ES2634643T3 - Derivados de 7-azaindol - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en los que R representa 2,7-naftiridin-4-ilo no sustituido o sustituido una o dos veces con R5, R1 representa H o A', R2 representa H, A' o -[C(R6)2]n-Ar, R3 representa H, A, Hal, CN, -[C(R6)2]n-Ar, -[C(R6)2]n-Het, -[C(R6)2]n-Cyc, OR6 o N(R6)2, R5 representa A, Hal, CN, -[C(R6)2]n-Ar, -[C(R6)2]n-Het, -[C(R6)2]n-Cyc, OCyc, OHet', OR6, N(R6)2, SO2A, SO2Ar o >=O, R6 representa H o A', A representa un alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de C en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos por átomos de O, N y/o S y/o por grupos -CH>=CH y/o también 1-7 átomos de H por F, A' representa un alquilo lineal o ramificado de 1-4 átomos de C o Cyc, Cyc representa un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, Ar representa un fenilo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, [C(R6)2]nOR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2 y/o S(O)nA, Het representa un heterociclo de uno o dos anillos saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S no sustituido o sustituido una o dos veces con Hal, A, [C(R6)2]nOR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2NR6 y/o S(O)nA, Het' representa un heterociclo saturado de un anillo con 1 o 2 átomos de N, O, y/o S no sustituido o sustituido una o dos veces con A y/o >=O, Hal representa F, Cl, Br o I, n representa 0, 1 o 2, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de 7-azaindol

La invencion se refiere a compuestos de la formula I

R

imagen1

R1

I

en los que

R representa 2,7-naftiridin—4-ilo no sustituido o sustituido una o dos veces con R5,

R1 representa H o A',

R2 representa H, A' o -[C(R6)2]n-Ar,

R3 representa H, A, Hal, CN, -[C(R6)2]n-Ar, -[C(R6)2]n-Het, -[C(R6)2]n-Cyc, OR6 o N(R6)2,

R5 representa A, Hal, CN, -[C(R6)2]n-Ar, -[C(R6)2]n-Het, -[C(R6)2]n-Cyc, OCyc, OHet', OR6, N(R6)2, SO2A, SO2Ar o

=O,

R6 representa H o A',

A representa un alquilo lineal o ramificado de 1-6 atomos de C en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos por atomos de O, N y/o S y/o por grupos -CH=CH y/o tambien 1-7 atomos de H por F,

A' representa un alquilo lineal o ramificado de 1-4 atomos de C o Cyc,

Cyc representa un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de C,

Ar representa un fenilo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, [C(R6)2]nOR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2 y/o S(O)nA,

Het un heterociclo de uno o dos anillos saturado, insaturado o aromatico con 1 hasta 4 atomos de N, O y/o S no sustituido o sustituido una o dos veces con Hal, A, [C(R6)2]nOR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, cOn(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2NR6 y/o S(O)nA,

Het' representa un heterociclo saturado de un anillo con 1 o 2 atomos de N, O, y/o S no sustituido o sustituido una o dos veces con A y/o =O,

Hal representa F, Cl, Br o I,

n representa 0, 1 o 2,

as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

La invencion tenia como tarea encontrar nuevos compuestos con valiosas propiedades, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la fabricacion de medicamentos.

Se ha observado que los compuestos de la formula I y sus sales, tautomeros y estereoisomeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, poseen propiedades farmacologicas muy valiosas y una buena compatibilidad.

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En particular, muestran una inhibicion de la proliferacion/vitalidad celular como antagonistas o agonistas. Los compuestos de la invencion pueden, por lo tanto, emplearse para la lucha y/o el tratamiento de tumores, crecimientos tumorales y/o metastasis tumorales. La actividad antiproliferativa puede evaluarse en un ensayo de proliferacion / ensayo de vitalidad.

Por lo tanto, se administran los compuestos de la invencion o una sal farmaceuticamente inocua de los mismos para el tratamiento del cancer, incluidos los carcinomas solidos, tales como por ejemplo los carcinomas (por ejemplo del pulmon, del pancreas, de la glandula tiroides, de la vejiga o del colon), las enfermedades mieloides (por ejemplo la leucemia mieloide) o los adenomas (por ejemplo el adenoma de colon velloso).

A estos tumores pertenecen ademas la leucemia monocltica, el carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfatico, del estomago, de la laringe y del pulmon, entre los cuales se encuentran el adenocarcinoma de pulmon y el carcinoma de pulmon de celulas pequenas, el carcinoma de pancreas y/o de mama.

Los compuestos tambien son utiles en el tratamiento de la inmunodeficiencia inducida por el VIH-1 (Human Immunodeficiency Virus tipo 1).

Se consideran enfermedades hiperproliferativas de tipo canceroso el cancer cerebral, el cancer de pulmon, el cancer del epitelio plano, el cancer de vejiga, el cancer de estomago, el cancer de pancreas, el cancer de hlgado, el cancer de rinon, el cancer colorrectal, el cancer de mama, el cancer de cabeza, el cancer de cuello, el cancer de esofago, el cancer ginecologico, el cancer de la glandula tiroides, los linfomas, la leucemia cronica y la leucemia aguda. En particular, el crecimiento celular de tipo canceroso es una enfermedad que representa un objetivo de la presente invencion. Por lo tanto, el objeto de la presente invencion son los compuestos segun la invencion como medicamentos y/o como principios activos para medicamentos para el tratamiento y/o para la profilaxis de las enfermedades citadas y el empleo de los compuestos segun la invencion para la fabricacion de un producto farmaceutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades citadas, as! como para su uso en un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades citadas que comprende la administracion de uno o de varios compuestos segun la invencion a un paciente que necesite una administracion de este tipo.

Puede demostrarse que los compuestos segun la invencion presentan una actividad antiproliferativa. Los compuestos segun la invencion se administran a un paciente con una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para la inhibicion del crecimiento tumoral, para impedir la inflamacion producida por la enfermedad linfoproliferativa, para la inhibicion del rechazo de los trasplantes o el deterioro neurologico debido a la reparacion tisular, etc. Los presentes compuestos son utiles para fines profilacticos o terapeuticos. Cuando se utilice aqul, el concepto de "tratamiento" se entendera que se hace referencia tanto al hecho de impedir las enfermedades as! como al tratamiento de las dolencias preexistentes. El impedimento de la proliferacion/vitalidad se consigue mediante la administracion de los compuestos segun la invencion antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para impedir el crecimiento tumoral. Como alternativa se emplean los compuestos para el tratamiento de enfermedades persistentes mediante la estabilizacion o la mejora de los slntomas cllnicos del paciente.

El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo a una especie de primate, especialmente seres humanos; a los roedores, incluidos los ratones, las ratas y los hamsteres; los conejos; los caballos, las vacas, los perros, los gatos, etc. Los modelos animales son interesantes para los ensayos experimentales y ofrecen un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas.

Puede determinarse la susceptibilidad de una celula determinada frente al tratamiento con los compuestos segun la invencion por medio de ensayos in vitro. De manera tlpica, se incuba un cultivo de la celula con un compuesto segun la invencion a diversas concentraciones durante un tiempo suficiente para que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o para que puedan inhibir la proliferacion celular, la vitalidad celular o la migracion, normalmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para el ensayo in vitro pueden emplearse celulas cultivadas procedentes de una muestra tomada por biopsia. Entonces se determina la cantidad de celulas que quedan despues del tratamiento.

La dosis varla en funcion del compuesto especlfico empleado, de la enfermedad especlfica, del estado del paciente, etc. Normalmente es suficiente una dosis terapeutica para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el tejido diana, mientras que se mantiene la supervivencia del paciente. El tratamiento se prosigue en general hasta que se presente una reduccion considerable, por ejemplo al menos una reduccion de aproximadamente el 50 % de la carga celular y puede proseguirse hasta que esencialmente ya no se detecten en el cuerpo celulas no deseadas.

Existe un gran numero de enfermedades asociadas con una desregulacion de la proliferacion celular y de la muerte celular (apoptosis). Las dolencias de interes abarcan las dolencias siguientes, pero sin embargo no estan limitadas a las mismas. Los compuestos segun la invencion son utiles para el tratamiento de una serie de diversas dolencias, en las que se presente la proliferacion y/o la migracion de celulas musculares lisas y/o de celulas de inflamacion en la

capa Intima de un vaso, dando como resultado un riego sangulneo limitado de este vaso, por ejemplo en el caso de las lesiones oclusivas neointimales. A las enfermedades oclusivas de los vasos de trasplantes de interes pertenecen la aterosclerosis, las enfermedades de los vasos coronarios despues de un trasplante, la estenosis de trasplante venoso, la estenosis de protesis perianastomotica, la restenosis tras angioplastia o la aplicacion de un stent y 5 similares.

Los compuestos de la formula I actuan de reguladores, moduladores o inhibidores de protelna quinasas, en particular del tipo serina/treonina quinasa, al cual pertenecen, entre otras, las quinasas dependientes de fosfoinosltidos 1 (PDK 1). Los compuestos segun la invencion muestran tal efecto en la inhibicion de las serina/treonina quinasas PDK1, IKKe y TBK1.

10 La PDK1 fosforila y activa un subgrupo de la familia de las protelnas quinasas AGC que incluye las isoformas PKB, SGK, S6K y PKC. Estas quinasas participan en la ruta de transmision de senales de la Pl3K y controlan las funciones celulares basicas como la supervivencia, el crecimiento y la diferenciacion. Por tanto, la PDK1 es un importante regulador de diversos efectos metabolicos, proliferativos y vitales.

Los compuestos segun la invencion tambien muestran propiedades de inhibicion de la quinasa I del receptor TGFp.

15 Una serie de enfermedades se han relacionado con la sobreproduccion de TGF-P1. Los inhibidores de la ruta de senalizacion de TGF-pintracelular son tratamientos apropiados para enfermedades fibroproliferativas. Las enfermedades fibroproliferativas incluyen especlficamente trastornos renales que van acompanados de una actividad no regulada de la TGF-p, y fibrosis intensa, incluida la glomerulonefritis (GN), tal como la GN proliferativa mesangial, la inmuno-GN y la GN rapidamente progresiva. Otros estados renales incluyen la nefropatla diabetica, la 20 fibrosis intersticial renal, la fibrosis renal en pacientes trasplantados que reciben ciclosporina y nefropatla acompanada de VIH. Los trastornos de vasos de colageno incluyen la esclerosis sistemica progresiva, la polimiositis, la esclerodermia, la dermatomiositis, la fascitis eosinofllica, la morfea o aquellos trastornos que van acompanados de la existencia del slndrome de Raynaud. Las fibrosis pulmonares que estan provocadas por una actividad excesiva de la TGF-p incluyen el slndrome de trastorno respiratorio en adultos, la fibrosis pulmonar 25 idiopatica y la fibrosis pulmonar intersticial, que a menudo va acompanada de trastornos autoinmunitarios tales como el lupus eritematoso sistemico y la esclerodermia, el contacto qulmico o las alergias. Otro trastorno autoinmunitario que va acompanado de propiedades fibroproliferativas es la artritis reumatoide.

Las enfermedades oculares que van acompanadas de un estado fibroproliferativo incluyen una vitreorretinopatla proliferativa que aparece en una operacion para volver a fijar la retina, la extraccion de cataratas con un implante de 30 lente intraocular y la operacion de drenaje postglaucoma y van acompanadas de una sobreproduccion de TGF-P1.

En el documento WO 2005/095400 A1 se describen otros derivados de azaindol como inhibidores de protelna quinasa.

En el documento WO 2008/079988 A2 se describen derivados de quinazolina como inhibidores de la PDK-1 para la lucha contra el cancer.

35 En el documento WO 2008/112217 A1 se describen derivados de benzonaftiridina como inhibidores de la PDK-1 para la lucha contra el cancer.

Se conocen derivados de piridinonilo como inhibidores de la PDK-1 para la lucha contra el cancer a partir del documento WO 2008/005457.

Se describen moduladores de la pirrolo-piridina quinasa para la lucha contra el cancer en el documento WO 40 2008/124849.

En los documentos WO 2006/106326 A1 y WO 2008/156726 A1 se describen otros compuestos heteroclclicos como inhibidores de la PDK-1 para la lucha contra el cancer.

En el documento WO 2009/054941 A1 se describen derivados de pirrolopiridina como inhibidores de la PDK-1 para la lucha contra el cancer.

45 El documento JP 2007-099640 A revela pirrolo[2,3-b]piridinas con un resto de quinoxalinona sustituida en la posicion 3 como inhibidores del VEGF.

El documento US 2007/0203142 A1 revela pirrolo[2,3-b]piridinas con un resto de pirazina o triazina sustituidas en la posicion 3 como inhibidores de la JAK.

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El documento WO 2012/000595 A1 describe compuestos de 1,8-naftiridina que llevan un resto arilo o heteroarilo en la posicion 4, donde el resto heteroarilo tambien puede ser, entre otros, un sustituyente pirrolo[2,3-b]piridina; los compuestos de 1,8-naftiridina se describen como inhibidores del TGF-beta.

Las IKKe y TBK1 son serina/treonina quinasas que presentan una elevada homologla entre ellas, as! como con otras quinasas IkB. Ambas quinasas desempenan un papel integral para el sistema inmunitario inmanente e innato. Los virus de ARN bicatenario se distinguen a traves de los receptores tipo Toll 3 y 4, as! como de las helicasas de ARN RIG-I y MDA-5 y provocan una activacion de la cascada de senalizacion de TRIF-TBK1/IKKe-IRF3, lo cual provoca una respuesta de interferones de tipo I.

En 2007 Boehm y colaboradores describen el IKKe como un oncogen del cancer de mama [J.S. Boehm y col., Cell 129, 1065-1079, 2007]. Se estudio la capacidad de 354 quinasas conjuntamente con una forma activada de la MAPK quinasa Mek para recapitular el fenotipo transformador de la Ras. Con esto se identifico el IKKe como un oncogen cooperativo. Ademas, los autores pudieron demostrar que el IKBKE amplifica un gran numero de llneas celulares de cancer de mama y muestras tumorales y esta presente de un modo sobreexpresado. La disminucion de la expresion genetica a traves del ARN de interferencia en celulas de cancer de mama induce la apoptosis y reduce su proliferacion. En 2005 Eddy y colaboradores llegaron a resultados similares, lo cual pone de relieve la importancia de la IKKe en las enfermedades de cancer de mama [S.F.Eddy y col., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].

Se informo por primera vez sobre un efecto protumorigenico de la TBK1 en 2006. Korherr y colaboradores, en un cribado de una biblioteca genetica que contenla 251000 ADNc con TRIF, TBK1 e IRF3, identificaron igualmente tres genes que normalmente estan implicados en la defensa inmunologica innata como factores proangiogenicos [C.Korherr y col., PNAS, 103, 4240-4245, 2006].

En 2006 Chien y colaboradores publicaron [Y.Chien y col., Cell 127, 157-170, 2006] que las celulas de TBK1 solo pueden transformarse en determinadas ocasiones con Ras oncogenica, lo que sugiere que la TBK1 esta implicada en la transformacion facilitada por la Ras. Ademas, pudieron demostrar que una reduccion de la apoptosis de la TBK1 mediada por el ARNi activa celulas MCF-7 y Panc-1. Recientemente Barbie y colaboradores publicaron que la TBK1 tiene una importancia fundamental en gran numero de llneas celulares de cancer con K-Ras mutada, lo que sugiere que una intervencion de la TBK1 en el tumor correspondiente podrla ser importante desde el punto de vista terapeutico [D.A.Barbie y col., Nature Letters 1-5, 2009].

Las enfermedades provocadas por protelna quinasas se caracterizan por una actividad anomala o una hiperactividad de tales protelna quinasas. Actividad anomala puede referirse a: (1) la expresion en celulas en las que normalmente estas protelna quinasas no se expresan; (2) una expresion de quinasas aumentada que provoca una proliferacion celular no deseada, como en el cancer; (3) una actividad de quinasas aumentada que provoca una proliferacion celular no deseada, como en el cancer, y/o una hiperactividad de las correspondientes protelna quinasas. Hiperactividad se refiere o bien a una amplificacion del gen que codifica una determinada protelna quinasa, o bien a la produccion de un nivel de actividad que puede estar correlacionado con una enfermedad de proliferacion celular (es decir, con el aumento del nivel de quinasa, aumenta la gravedad de uno o varios slntomas de la enfermedad de proliferacion celular) la disponibilidad biologica de una protelna quinasa tambien puede estar influida por la existencia o la ausencia de una parte de las protelnas de union de esta quinasa.

Los tipos de cancer mas importantes que pueden tratarse con el uso de un compuesto segun la invencion incluyen el cancer colorrectal, el cancer pulmonar de celulas pequenas, el cancer de pulmon no microcltico, el mieloma multiple, as! como el carcinoma de celulas renales y el carcinoma de endometrio, en especial tambien tipos de cancer en los que su PTEN esta mutado, entre otros, el cancer de mama, el cancer de prostata y el glioblastoma.

Ademas, los compuestos segun la invencion pueden emplearse para conseguir efectos aditivos o sinergicos en ciertas quimioterapias y radioterapias de cancer existentes y/o para restablecer la efectividad de ciertas quimioterapias y radioterapias de cancer existentes.

Se entiende por compuestos de la formula I tambien los hidratos y solvatos de estos compuestos, as! como sus derivados de uso farmaceutico.

El objeto de la invencion esta constituido tambien por las formas opticamente activas (estereoisomeros), por las sales, por los enantiomeros, por los racematos, por los diastereomeros as! como por los hidratos y por los solvatos de estos compuestos. Se entendera por solvatos de los compuestos, los compuestos de adicion de moleculas inertes de disolventes sobre los compuestos que se formen debido a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los alcoholatos.

Evidentemente la invencion incluye tambien los solvatos de las sales de los compuestos segun la invencion.

Se entendera por derivados de uso farmaceutico, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion y ademas los denominados compuestos profarmaco.

Por compuestos profarmaco se entiende compuestos de formula I que han sido modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azucares u oligopeptidos y que son rapidamente escindidos o liberados en el organismo para 5 formar los compuestos efectivos segun la invencion.

Estos tambien incluyen derivados de pollmeros biodegradables de los compuestos segun la invencion, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)..

El concepto de "cantidad activa" significa la cantidad de un medicamento o de un producto farmaceuticamente activo que provoca una respuesta biologica o medicinal en un tejido, en un sistema, en un animal o en un ser humano que 10 sea buscada y pretendida, por ejemplo, por el investigador o por el medico.

Por otra parte, el concepto de "cantidad terapeuticamente activa" significa una cantidad que, en comparacion con la de un sujeto correspondiente que no haya recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente:

un tratamiento curativo mejorado, la curacion, la prevencion o la eliminacion de una enfermedad, de un cuadro patologico, de un estado patologico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos secundarios o incluso la 15 disminucion del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

El concepto de "cantidad terapeuticamente activa" abarca tambien aquellas cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.

El objeto de la invencion esta constituido tambien por el uso de mezclas de los compuestos de la formula I, por ejemplo mezclas formadas por dos diastereomeros, por ejemplo en la proporcion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 20 1:1000.

De manera especialmente preferente se trata, en este caso, de mezclas de compuestos estereoisomeros.

El objeto de la invencion esta constituido por los compuestos de la formula I y sus sales, as! como por un procedimiento para la obtencion de compuestos de la formula I as! como por sus sales, sus tautomeros y sus estereoisomeros de uso farmaceutico, caracterizado porque

25 en una reaccion de Masuda un compuesto de la formula II

imagen2

R1

II

en el que R1 y R3 tienen los significados mencionados en la reivindicacion 1 y R2 representa un grupo protector de azaindol,

se hace reaccionar con 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, y el ester pinacollnico del acido boronico que se 30 obtiene como intermedio se hace reaccionar en una reaccion de Suzuki

con un compuesto de la formula III

X-R III,

en el que X representa Cl, Br o I, y R tiene el significado mencionado en la reivindicacion 1,

35 y/o transforma una base o acido de la formula I en una de sus sales.

En lo que precede y a continuacion, los restos R, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la formula I, mientras no se indique expresamente lo contrario.

A representa un alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A representa preferentemente metilo, ademas de etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc- butilo, 5 tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1- , 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, mas preferentemente, por ejemplo, trifluorometilo.

A representa muy preferentemente un alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo.

10 En A tambien pueden sustituirse uno o dos grupos CH y/o CH2 por atomos de N, O o S y/o por grupos -CH=CH. Por lo que A tambien representa, por ejemplo, 2-metoxi-etilo o 2-hidroxietilo.

A representa tambien preferentemente un alquilo lineal o ramificado de 1-6 atomos de C, donde 1-7 atomos de H tambien pueden sustituirse por F.

A' representa preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas 15 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

R representa preferentemente 2,7-naftiridin-4-ilo, no sustituido o sustituido una vez con R5.

R1 representa muy preferentemente H, metilo, etilo o propilo.

R2 representa muy preferentemente H, bencilo, metilo, etilo o propilo.

R3 representa preferentemente H, A o -[C(R6)2]n-Het.

20 R3 representa muy preferentemente H, metilo o 1 -metil-pirazol-4-ilo.

R5 representa preferentemente A, -[C(R6)2]n-Ar, OR6, OCyc, OHet', N(R6)2, =O o SO2Ar.

R5 representa muy preferentemente metilo, o-, m- o p-trifluorometilo-fenilo, metoxi, etoxi, propoxi o fenilsulfonilo.

R6 representa preferentemente H o metilo, muy preferentemente H.

Cyc representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

25 Ar representa, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p- isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-trifluorometilfenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-metilsulfonilfenilo, o-, m- o p- nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-metilaminofenilo, o-, m- o p-dimetilaminofenilo, o-, m- o p- aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-metilaminosulfonilfenilo, o-, m- o p-aminocarbonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- 30 o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p- cianofenilo,

mas preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-,

2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3- clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo o 2,5-dimetilo-4-clorofenilo.

35 Ar representa preferentemente un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces con A.

Het representa, independientemente de otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3- pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-ti azolilo,

3- , 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, mas preferentemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo,

1.2.4- triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o

40 -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo,

4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-

2H-benzo[1,4]oxazinilo, mas preferentemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.

Los restos heteroclclicos tambien pueden estar hidratados parcial o completamente.

Het no sustituido tambien puede representar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranililo, 1,4-dioxanilo, 1,3- dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 10 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-

isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, mas preferentemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4- metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o tambien 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, mas preferentemente 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.

15 Het representa mas preferentemente un heterociclo aromatico de un anillo con 1 hasta 4 atomos de N y/u O y/o S no sustituido o sustituido una o dos veces con A.

Het representa muy preferentemente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, piridazinilo o pirazinilo no sustituido o sustituido una o dos veces con A.

20 Het' representa preferentemente piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolidinilo o morfolinilo, que pueden estar sustituidos una o dos veces con A y/o =O (oxlgeno carbonllico).

Hal significa preferentemente F, Cl o Br, aunque tambien I, de manera especialmente preferente F o Cl.

En el conjunto de la invencion se cumple que todos los restos que aparezcan varias veces pueden ser iguales o diferentes, es decir que son independientes entre si.

25 Los compuestos de la formula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en diversas formas estereoisomeras. La formula I abarca todas estas formas.

Por lo tanto, constituyen el objeto de la invencion, de manera especial, aquellos compuestos de la formula I en los cuales, al menos uno de los restos citados, tenga uno de los significados preferentes que se han citado previamente. Algunos grupos preferentes de los compuestos pueden expresarse por medio de las siguientes formulas parciales Ia 30 hasta Ih que corresponden a la formula I y en las que los restos que no han sido descritos con mayor detalle tienen el significado indicado en el caso de la formula I, sin embargo

en Ia R2 representa H, bencilo o A';

en Ib R3 representa H, A o -[C(R6)2]n-Het;

en Ic Ar representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces con A;

35

en Id Het representa un heterociclo aromatico de un anillo con 1 hasta 4 atomos de N y/u O y/o S no sustituido o sustituido una o dos veces con A;

en Ie Het representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, piridazinilo o pirazinilo no sustituidos o sustituidos una o dos veces con A;

40

en If Het' representa piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolidinilo o morfolinilo que pueden estar sustituidos una o dos veces con A y/o =O (oxlgeno carbonllico);

en Ig A representa un alquilo lineal o ramificado de 1-6 atomos de C, donde 1-7 atomos de H pueden sustituirse por F;

en Ih R representa 2,7-naftiridin--4-ilo no sustituido o sustituido una o dos veces con R5,

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R1 representa H o A',

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R2

representa H, bencilo o A',

R3

representa H, A o -[C(R6)2]n-Het,

R5

representa A, Hal, CN, -[C(R6)2]n-Ar, -[C(R6)2]n-Het, OR6, OCyc, OHet', N(R6)2, SO2A, SO2Ar o =O,

R6

representa H o A',

A

representa un alquilo lineal o ramificado de 1-6 atomos de C, donde 1-7 sustituirse por F, atomos de H pueden

A'

representa un alquilo lineal o ramificado de 1-4 atomos de C o Cyc,

Ar

representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces con A,

Het

representa un heterociclo aromatico de un anillo con 1 hasta 4 atomos de N, sustituido una o dos veces con A, O y/o S no sustituido o

Het'

representa un heterociclo saturado de un anillo con 1 o 2 atomos sustituido una o dos veces con A y/o =O, de N, O , y/o S no sustituido o

Hal

representa F, Cl, Br o I,

n

representa 0, 1 o 2;

as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la formula I y tambien los productos de partida para su obtencion se preparan segun metodos usuales, en si conocidos, como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y, concretamente, bajo aquellas condiciones de la reaccion que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse tambien variantes en si conocidas, que no han sido citadas con mayor detalle.

Los compuestos de la formula I pueden obtenerse preferentemente haciendo reaccionar en una reaccion secuencial de Masuda/Suzuki un compuesto de la formula II con un compuesto de la formula III.

En los compuestos de la formula III, X representa preferentemente Cl, Br o I.

En la transformacion de los compuestos de la formula II con los compuestos de la formula III tambien se produce la eliminacion del grupo protector del aza-indol R2, preferentemente un grupo terc-butiloxicarbonilo.

La transformacion se realiza en las condiciones de un acoplamiento de Suzuki.

El tiempo de reaccion se encuentra, dependiendo de las condiciones empleadas, entre unos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion, entre aproximadamente

-30° y 140°, normalmente entre 0° y 110°, en particular entre aproximadamente 70° y aproximadamente 100°.

Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como el hexano, el eter de petroleo, el benceno, el tolueno o el xileno; hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc-butanol; eteres tales como el dietileter, el diisopropileter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; glicoleteres tales como el etilenglicolmonometileter o el etilenglicolmonoetileter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetileter (diglima); cetonas tales como la acetona o la butanona; amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); nitrilos tal como el acetonitrilo; sulfoxidos tal como el dimetilsulfoxido (DMSO); el sulfuro de carbono; acidos carboxllicos tales como el acido formico o el acido acetico; compuestos nitrogenados tales como el nitrometano o el nitrobenceno; esteres tal como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.

Se prefiere especialmente el dimetoxietano, el metanol y/o el dioxano.

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Sales farmaceuticas y otras formas

Los compuestos citados segun la invencion pueden emplearse en sus formas no salinas definitivas. Por otro lado, la presente invencion abarca tambien el empleo de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos organicos e inorganicos y de diversas bases organicas e inorganicas segun las formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas de los compuestos de la formula I farmaceuticamente inocuas se preparan en su mayor parte de manera convencional. Siempre y cuando el compuesto de la formula I contenga un grupo de acido carboxllico, podra formarse una de sus sales adecuadas mediante la reaccion del compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adicion de base. Tales bases son, por ejemplo, los hidroxidos de los metales alcalinos, entre los cuales se encuentran el hidroxido de potasio, el hidroxido de sodio y el hidroxido de litio; los hidroxidos de los metales alcalinoterreos tales como el hidroxido de bario y el hidroxido de calcio; los alcoholatos de los metales alcalinos, por ejemplo el metanolato de potasio y el propanolato de sodio; as! como diversas bases organicas tales como la piperidina, la dietanolamina y la N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la formula I pertenecen igualmente a este grupo. En el caso de determinados compuestos de la formula I pueden formarse las sales de adicion de acido mediante el tratamiento de estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo los acidos hidracidos halogenados tales como el acido clorhldrico, el acido bromhldrico o el acido yodhldrico, con otros acidos minerales y con sus sales correspondientes tales como el sulfato, el nitrato o el fosfato y similares as! como los sulfonatos de alquilo y de monoarilo tales como el etanosulfonato, el toluenosulfonato y el bencenosulfonato, as! como otros acidos organicos y sus sales correspondientes tales como el acetato, el trifluoroacetato, el tartrato, el maleato, el succinato, el citrato, el benzoato, el salicilato, el ascorbato y similares. Por lo tanto, pertenecen a las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I las siguientes: el acetato, el adipato, el alginato, el arginato, el aspartato, el benzoato, el bencenosulfonato (besilato), el bisulfato, el bisulfito, el bromuro, el butirato, el alcanforato, el alcanforsulfonato, el caprilato, el cloruro, el clorobenzoato, el citrato, el ciclopentanopropionato, el digluconato, el dihidrogenofosfato, el dinitrobenzoato, el dodecilsulfato, el etanosulfonato, el fumarato, el galacterato (procedente del acido mucico), el galacturonato, el glucoheptanoato, el gluconato, el glutamato, el glicerofosfato, el hemisuccinato, el hemisulfato, el heptanoato, el hexanoato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el hidroyoduro, el 2-hidroxietanosulfonato, el yoduro, el isetionato, el isobutirato, el lactato, el lactobionato, el malato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metafosfato, el metanosulfonato, el metilbenzoato, el monohidrogenofosfato, el 2-naftalinsulfonato, el nicotinato, el nitrato, el oxalato, el oleato, el pamoato, el pectinato, el persulfato, el fenilacetato, el 3-fenilpropionato, el fosfato, el fosfonato, el ftalato, lo cual no representa ningun tipo de limitacion.

De igual modo, a las sales con bases de los compuestos segun la invencion pertenecen las sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, ferricas(III), ferrosas(II), de litio, de magnesio, manganicas(III), manganosas(II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ningun tipo de limitacion. Entre las sales precedentemente citadas son preferentes el amonio; las sales de metales alcalinos de sodio y de potasio, as! como las sales de metales alcalinoterreos de calcio y de magnesio. Entre las sales de los compuestos de la formula I que se derivan de las bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables se encuentran las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas, entre las cuales se encuentran tambien las aminas substituidas de origen natural, las aminas clclicas as! como las resinas intercambiadoras de iones basicas, por ejemplo la arginina, la betalna, la cafelna, la cloroprocalna, la colina, la N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), la diciclohexilamina, la dietanolamina, la dietilamina, el 2-dietilaminoetanol, el 2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la etilendiamina, la N- etilmorfolina, la N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la histidina, la hidrabamina, la iso-propilamina, la lidocalna, la lisina, la meglumina, la N-metil-D-glucamina, la morfolina, la piperazina, la piperidina, las resinas poliamlnicas, la procalna, la purina, la teobromina, la trietanolamina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina as! como la tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no debe representar ningun tipo de limitacion.

Los compuestos de la presente invencion que contengan grupos nitrogenados basicos pueden cuaternizarse con agentes tales como los halogenuros de alquilo (C1-C4), por ejemplo con el cloruro, el bromuro y el yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de terc-butilo; los sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo el sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; los halogenuros de alquilo (C10-C18) , por ejemplo el cloruro, el bromuro y el yoduro de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo;

as! como los halogenuros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo el cloruro de bencilo y el bromuro de fenetilo. Con estas sales pueden prepararse compuestos segun la invencion tanto solubles en agua como tambien solubles en aceite.

Entre las sales farmaceuticas previamente citadas que se prefieren se encuentran el acetato, el trifluoroacetato, el besilato, el citrato, el fumarato, el gluconato, el hemisuccinato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el isetionato, el mandelato, la meglumina, el nitrato, el oleato, el fosfonato, el pivalato, el fosfato de sodio, el estearato, el sulfato, el sulfosalicilato, el tartrato, el tiomalato, el tosilato y la trometamina, lo cual no debe representar ningun tipo de limitacion.

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Las sales de adicion de acido de los compuestos basicos de la formula I se preparan poniendose en contacto la forma basica libre con una cantidad suficiente del acido deseado, con lo cual se prepara la sal de manera usual. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas basicas libres se diferencian en cierto sentido de las correspondientes formas salinas en lo que se refiere a determinadas propiedades flsicas tales como la solubilidad en disolventes polares; en el ambito de la invencion las sales corresponden, sin embargo, por lo demas a sus correspondientes formas basicas libres.

Tal como se ha mencionado, se forman las sales de adicion de base de los compuestos de la formula I farmaceuticamente aceptables con metales o con aminas tales como los metales alcalinos y los metales alcalinoterreos o con las aminas organicas. Los metales preferentes son el sodio, el potasio, el magnesio y el calcio. Las aminas organicas preferentes son la N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocalna, la colina, la dietanolamina, la etilendiamina, la N-metil-D-glucamina y la procalna.

Las sales de adicion de base de los compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendose en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, con lo cual se forma la sal de manera usual. Puede regenerarse el acido libre poniendo en contacto la forma salina con un acido y aislando el acido libre de manera usual. Las formas acidas libres se diferencian en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes en lo que se refiere a determinadas propiedades flsicas, tal como la solubilidad en disolventes polares; en el ambito de la invencion las sales corresponden, sin embargo, por lo demas a sus correspondientes formas acidas libres.

Cuando un compuesto segun la invencion contenga mas de un grupo que pueda formar tales sales farmaceuticamente aceptables, la invencion abarcara tambien sales multiples. Entre las formas salinas multiples tlpicas se encuentran, por ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato, la dimeglumina, el difosfato, el disodio y el trihidrocloruro, lo cual no debe representar ningun tipo de limitacion.

En lo que se refiere a lo que se ha dicho anteriormente se observa que debe entenderse por el concepto de "sal farmaceuticamente aceptable" en el presente contexto, un principio activo que contenga un compuesto de la formula I en forma de una de sus sales, especialmente cuando esta forma salina proporcione propiedades farmacocineticas mejoradas al principio activo en comparacion con la forma libre del principio activo o en comparacion con cualquier otra forma salina del principio activo que hubiera sido empleada con anterioridad. La forma salina farmaceuticamente aceptable del principio activo podra proporcionar primero a este principio activo una propiedad farmacocinetica deseada de la cual no disponla anteriormente e incluso la farmacodinamica de este principio activo en lo que se refiere a su actividad terapeutica puede influenciar positivamente en el cuerpo.

De igual modo, un objeto de la invencion esta constituido por los medicamentos que contengan al menos un compuesto de la formula I y/o sus sales, sus tautomeros y sus estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones as! como, dado el caso, vehlculos y/o excipientes.

Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion que contengan una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, entre 0,5 mg y 1 g, de manera preferente entre 1 mg y 700 mg, de manera especialmente preferente entre 5 mg y 100 mg de un compuesto segun la invencion, de acuerdo con el estado patologico tratado, de la via de administracion y de la edad, del peso y del estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion que contengan cantidades predeterminadas de principio activo por unidad de dosificacion. Las formulaciones de las unidades de dosificacion preferentes son aquellas que contengan una dosis diaria o una dosis parcial, como se ha indicado precedentemente, o una fraccion correspondiente de la misma de un principio activo. De igual modo, pueden prepararse tales formulaciones farmaceuticas con un procedimiento conocido en general en el sector farmaceutico.

Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para la administracion a traves de cualquier via adecuada, por ejemplo por via oral (incluida la via bucal o bien la via sublingual), la via rectal, la via nasal, la via topica (incluida la via bucal, la via sublingual o la via transdermica), la via vaginal o la via parenteral (incluida la via subcutanea, la via intramuscular, la via intravenosa o la via intradermica). Tales formulaciones pueden prepararse segun todos los procedimientos conocidos en el sector farmaceutico combinandose, por ejemplo, el principio activo con el o con los vehlculos o con el o con los excipientes.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral pueden administrarse como unidades independientes, tales como, por ejemplo, capsulas o comprimidos; en forma de polvo o de granulado; en forma de soluciones o de suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; en espumas comestibles o en alimentos en forma de espuma; o como emulsiones llquidas de aceite-en-agua o como emulsiones llquidas de agua-en-aceite.

De este modo pueden combinarse los componentes del principio activo con un vehlculo inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable, tal como por ejemplo el etanol, la glicerina, el agua y similares, por ejemplo en el caso de una administracion oral en forma de un comprimido o de una capsula. Los polvos se preparan mediante el

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desmenuzado del compuesto hasta un tamano de finura adecuada y la mezcla con un vehlculo farmaceutico desmenuzado de manera similar, tal como por ejemplo con un hidrato de carbono comestible tal como por ejemplo el almidon o la manita. De igual modo pueden estar presentes un saborizante, un conservante, un dispersante o un colorante.

Las capsulas se preparan mediante la preparacion de una mezcla en polvo tal como se ha descrito precedentemente y su envasado en envolturas de gelatina moldeadas. Pueden anadirse a la mezcla en polvo como paso previo al proceso de envasado agentes para mejorar el deslizamiento y lubrificantes tales como por ejemplo el acido sillcico altamente dispersado, el talco, el estearato de magnesio, el estearato de calcio o el polietilenglicol en forma solida. De igual modo puede anadirse un agente de desintegracion o un solubilizante tal como, por ejemplo, el agar-agar, el carbonato de calcio o el carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingestion de la capsula.

De igual modo, pueden incorporarse tambien en la mezcla, cuando esto sea deseable o necesario, agentes aglutinantes, lubrificantes y de desintegracion adecuados as! como colorantes. A los agentes aglutinantes adecuados pertenecen el almidon, la gelatina, los azucares naturales, tales como por ejemplo la glucosa o la beta- lactosa, los edulcorantes a partir del malz, las gomas naturales y sinteticas, tales como por ejemplo la acacia, el tragacanto o el alginato de sodio, la carboximetilcelulosa, el polietilenglicol, las ceras y similares. A los agentes lubrificantes empleados en estas formas de dosificacion pertenecen el oleato de sodio, el estearato de sodio, el estearato de magnesio, el benzoato de sodio, el acetato de sodio, el cloruro de sodio y similares. A los agentes desintegrantes pertenecen, sin que esto represente ningun tipo de limitacion, el almidon, la metilcelulosa, el agar, la bentonita, la goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan preparandose, por ejemplo, una mezcla en polvo que se granula o que se prensa en seco, anadiendose un agente lubrificante y un agente de desintegracion y el conjunto se prensa para dar comprimidos. Se prepara una mezcla en estado de polvo por mezcla de un compuesto, desmenuzado de manera adecuada, con un diluyente o con una base, tal como se ha descrito precedentemente y, en caso dado, con un agente aglutinante, tal como por ejemplo la carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, con un ralentizador de la disolucion, tal como por ejemplo la parafina, un acelerador de la resorcion, tal como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion, tal como por ejemplo la bentonita, el caolln o el fosfato dicalcico. La mezcla en estado de polvo puede granularse mediante humectacion de la misma con un agente aglutinante, tal como por ejemplo jarabe, pasta de almidon, mucllago de acacia o soluciones constituidas por materiales celulosicos o por materiales polimericos y prensado a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion puede hacerse pasar la mezcla en estado de polvo a traves de una maquina de comprimidos, formandose grumos de forma irregular que se rompen en granulados. Los granulados pueden engrasarse mediante la adicion de acido estearico, de una sal de estearato, de talco o de aceite mineral para impedir una adherencia sobre los moldes de colada para los comprimidos. La mezcla engrasada se prensa entonces para dar comprimidos. Los compuestos segun la invencion pueden combinarse tambien con un excipiente inerte de libre fluencia y a continuacion pueden prensarse directamente para dar comprimidos sin la realizacion de la fase de granulacion o la fase de prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente o no transparente compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa brillante de cera. Pueden anadirse colorantes a estos recubrimientos para distinguir entre diversas unidades de dosificacion.

Los llquidos orales tales como por ejemplo las soluciones, los jarabes y los ellxires pueden prepararse en forma de unidades de dosificacion de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse mediante la disolucion del compuesto en una solucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los ellxires se preparan mediante el empleo de un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse mediante la dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. De igual modo, pueden anadirse agentes solubilizantes y agentes emulsionantes, tales como por ejemplo alcoholes isoestearllicos etoxilados y polioxietilensorbitoleteres, conservantes, aditivos para mejorar el sabor, tales como por ejemplo la esencia de menta piperita o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes sinteticos, y similares.

Las formulaciones de las unidades de dosificacion para la administracion oral pueden incluirse, dado el caso, en microcapsulas. La formulacion puede prepararse tambien de tal manera que se prolongue o se ralentice la liberacion, por ejemplo mediante el recubrimiento o la incrustacion del material en forma de partlculas en pollmeros, ceras y similares.

Los compuestos de la formula I as! como las sales, los tautomeros y los estereoisomeros de los mismos pueden administrarse tambien en forma de sistemas de aporte en liposomas, tales como por ejemplo veslculas unilaminares pequenas, veslculas unilaminares grandes y veslculas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, tales como, por ejemplo, la colesterina, la estearilamina o las fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la formula I as! como las sales, los tautomeros y los estereoisomeros de los mismos pueden administrarse tambien mediante el empleo de anticuerpos monoclonales a tltulo de excipientes individuales a los que se acoplan las moleculas del compuesto. Los compuestos pueden acoplarse tambien a pollmeros solubles a tltulo de excipientes medicinales especlficos. Tales pollmeros pueden comprender la polivinilpirrolidona, los copollmeros de pirano, el polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el polihidroxietilaspartoamidofenol o el oxido de

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polietileno-polilisina substituido con restos de palmitoilo. Ademas, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de pollmeros biodegradables que sean adecuados para conseguir una liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo, el acido polilactico, la poliepsilon-caprolactona, el acido polihidroxibutlrico, los poliortoesteres, los poliacetales, los polidihidroxipiranos, los policianoacrilatos y los copollmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion transdermica pueden administrarse en forma de emplasto independiente para un contacto Intimo y prolongado con la epidermis del receptor. De este modo, el principio activo puede incorporarse al emplasto, por ejemplo, por medio de iontoforesis, como se ha descrito en general en la publicacion Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmaceuticos adaptados para la administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.

Las formulaciones se aplican en forma de unguentos o de cremas topicos para el tratamiento del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo, de la boca o de la piel. Cuando se realiza la formulacion para formar un unguento, el principio activo puede emplearse con una base para cremas paraflnica o con una base para cremas miscible con el agua. De manera alternativa, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base para cremas de aceite-en-agua o con una base de agua-en-aceite.

A las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la aplicacion topica en el ojo pertenecen las gotas oculares, en las cuales esta disuelto o suspendido el principio activo en un excipiente adecuado, especialmente en un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la aplicacion topica en la boca comprenden comprimidos para ser disueltos en la boca, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o de enemas.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a una administracion nasal, en las que la substancia excipiente es un producto solido, contienen un polvo grueso con un tamano de partlcula, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre 20 y 500 micras que se administra de la misma forma y manera en la que se toma el tabaco en polvo, es decir, mediante una inhalacion rapida a traves de la via nasal desde un recipiente con el polvo que se mantiene proximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administracion en forma de aerosol nasal o de gotas nasales con un llquido como substancia excipiente comprenden soluciones del principio activo en agua o en aceite.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion por inhalacion comprenden polvos o nebulizados de partlculas muy finas que pueden generarse por medio de diversos modos de dosificadores a presion con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal pueden administrarse en forma de pesarios, de tampones, de cremas, de geles, de pastas, de espumas o de formulaciones en forma de spray.

A las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parenteral pertenecen las soluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que contengan antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos mediante los cuales se vuelve isotonica la formulacion con la sangre del receptor que debe ser tratado; as! como las suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes que contengan una dosis individual o que contengan dosis multiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado secado por congelacion (liofilizado) de tal manera que unicamente se requiera la adicion de llquidos excipientes esteriles, por ejemplo, agua para inyectables, justo antes de su utilizacion. Pueden prepararse las soluciones para inyeccion y las suspensiones de acuerdo con una receta a partir de polvos, granulados y comprimidos esteriles.

Es evidente que las formulaciones pueden contener, ademas de los constituyentes citados precedentemente de manera especial, otros agentes usuales en el ramo con relacion al tipo correspondiente de la formulacion; de este modo las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden contener, por ejemplo, productos para mejorar el sabor.

Una cantidad terapeuticamente activa de un compuesto de la formula I depende de una serie de factores, incluidos, por ejemplo, la edad y el peso del animal, el estado patologico exacto que requiera el tratamiento, as! como el grado de gravedad, las caracterlsticas de la formulacion as! como la via de administracion y, finalmente, la determina el medico o el veterinario que realizan el tratamiento. Sin embargo, una cantidad activa de un compuesto de la formula I para el tratamiento del crecimiento neoplasico, por ejemplo del carcinoma del intestino grueso o del carcinoma de

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mama, se encuentra en general en el intervalo comprendido entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlferos) por dla y, de manera especialmente tlpica, en el intervalo comprendido entre 1 y 10 mg/kg de peso corporal por dla. De este modo, para un mamlfero adulto con un peso de 70 kg la cantidad real por dla estarla comprendida, usualmente, entre 70 y 700 mg, pudiendose administrar esta cantidad como dosis unitaria por dla o, usualmente, en una serie de dosis parciales (tal como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla de tal manera que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad activa de una sal o de un solvato o de un derivado fisiologicamente funcional del mismo puede determinarse en forma de proporcion de la cantidad activa del compuesto de la formula I per se. Puede suponerse que son adecuadas dosificaciones similares para el tratamiento de los otros estados patologicos precedentemente citados.

De igual modo, el objeto de la invencion esta constituido por medicamentos que contienen al menos un compuesto de la formula I y/o sus sales, sus tautomeros y sus estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro principio activo para medicamentos.

El objeto de la invencion esta constituido tambien por un estuche (Kit) constituido por envases independientes de

(a) una cantidad activa de un compuesto de la formula I y/o de sus sales, sus tautomeros y sus estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,

y

(b) una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos.

El estuche contiene recipientes adecuados tales como cajitas o envases de carton, viales individuales, bolsas o ampollas. El estuche puede contener, por ejemplo, ampollas independientes en las cuales esten presentes respectivamente una cantidad activa de un compuesto de la formula I y/o de sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,

y una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos disueltos o en forma liofilizada.

APLICACION

Los compuestos presentes son adecuados como principios activos farmaceuticos para mamlferos, especialmente para los seres humanos, para el tratamiento y la lucha contra enfermedades cancerosas.

Ademas, son objeto de la invencion los compuestos de la formula I, as! como sus sales, tautomeros y

estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el

tratamiento de tumores, el crecimiento tumoral, las metastasis tumorales y/o el SIDa.

Ademas, son objeto de la invencion los compuestos de la formula I, as! como sus sales, tautomeros y

estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el

tratamiento de la fibrosis, la restenosis, la infeccion por VIH, el alzheimer, la aterosclerosis y/o para estimular la

curacion de heridas.

La presente invencion abarca el empleo de los compuestos de la formula I y/o de sus sales, tautomeros y estereoisomeros fisiologicamente aceptables para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del cancer. Los carcinomas preferentes para el tratamiento proceden del grupo del carcinoma cerebral, el carcinoma del tracto urogenital, el carcinoma del sistema linfatico, el carcinoma de estomago, el carcinoma de laringe y el carcinoma pulmonar cancer de intestino. Otro grupo de formas de cancer preferentes esta constituido por la leucemia monocltica, el adenocarcinoma de pulmon, el carcinoma de pulmon de celulas pequenas, el cancer de pancreas, el glioblastoma y el carcinoma de mama.

De igual modo, esta abarcado el empleo de los compuestos de la formula I y/o de sus sales, sus tautomeros y sus estereoisomeros fisiologicamente aceptables para la obtencion de un medicamento para el tratamiento y/o para la lucha contra una enfermedad debida a tumores en un mamlfero, administrandose en este procedimiento una cantidad terapeuticamente activa de un compuesto segun la invencion a un mamlfero enfermo que requiera un tratamiento de este tipo. La cantidad terapeutica depende de la enfermedad correspondiente y puede determinarse por el tecnico en la materia sin un gran esfuerzo.

Es especialmente preferente el empleo para el tratamiento de una enfermedad en la que la enfermedad sea un tumor solido.

El tumor solido se elegira, de manera preferente, entre el grupo de los tumores del epitelio plano, de la vejiga, del estomago, de los rinones, de la cabeza y del cuello, del esofago, del cuello de la matriz, de la glandula tiroides, del intestino, del hlgado, del cerebro, de la prostata, del tracto urogenital, del sistema linfatico, del estomago, de la laringe y/o del pulmon.

5 El tumor solido se elegira, ademas, de manera preferente, entre el grupo formado por el adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar de celulas pequenas, el cancer de pancreas, el glioblastoma, el carcinoma de colon y el carcinoma de mama.

Ademas, es preferente el empleo para el tratamiento de un tumor del sistema sangulneo y del sistema inmunitario, de manera preferente para el tratamiento de un tumor elegido entre el grupo formado por la leucemia mieloide 10 aguda, la leucemia mieloide cronica, la leucemia linfatica aguda y/o la leucemia linfatica cronica.

Ademas, son objeto de la invencion los compuestos segun la invencion para uso en el tratamiento de patologlas oseas, encontrandose las patologlas oseas en el grupo formado por el osteosarcoma, la osteoartritis y la raquitis.

Los compuestos de la formula I pueden administrarse tambien junto con otros agentes terapeuticos perfectamente conocidos que se elegiran en base a su correspondiente adecuacion para las dolencias tratadas.

15 Los compuestos presentes son adecuados, de igual modo, para la combinacion con agentes anticancerosos conocidos. A estos agentes anticancerosos conocidos pertenecen los siguientes: moduladores del receptor de los estrogenos, moduladores del receptor de los androgenos, moduladores del receptor de los retinoides, agentes citotoxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la protelna prenil transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la VIH proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa, as! como otros inhibidores de la 20 angiogenesis. Los compuestos presentes son adecuados de manera especial para el empleo conjunto con radioterapia. El concepto de "moduladores del receptor de los estrogenos" se refiere a aquellos compuestos que perturban o inhiben el enlace de los estrogenos sobre el receptor y, concretamente, independientemente del modo en que esto se produzca. A los moduladores del receptor de los estrogenos pertenecen, por ejemplo, el tamoxifeno, el raloxifeno, el idoxifeno, el LY353381, el LY 117081, el toremifeno, el fulvestranto, el propanoato de 4-[7-(2,2- 25 dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenil-2,2-dimetilo, la 4,4'-

dihidroxibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazona y el SH646, lo cual no representa ningun tipo de limitacion.

El concepto de "moduladores del receptor de los androgenos" se refiere a aquellos compuestos que perturban o que inhiben el enlace de los androgenos sobre el receptor y, concretamente, independientemente del modo en que esto se produzca. A los moduladores del receptor de los androgenos pertenecen, por ejemplo, la finasterida y otros 30 inhibidores de la 5a-reductasa, la nilutamida, la flutamida, la bicalutamida, el liarozol y el acetato de abiraterona.

El concepto de "moduladores del receptor de los retinoides" se refiere a aquellos compuestos que perturban o inhiben el enlace de los retinoides sobre el receptor y, concretamente, independientemente del modo en que esto suceda. A tales moduladores del receptor de los retinoides pertenecen, por ejemplo, el bexaroteno, la tretinoina, el acido 13-cis-retlnico, el acido 9-cis-retlnico, la a-difluorometilornitina, el ILX23-7553, la trans-N-(4'- 35 hidroxifenil)retinamida y la N-4-carboxifenilretinamida.

El concepto de "citotoxicos" se refiere a aquellos compuestos que provocan la muerte celular, en primer lugar, mediante accion directa sobre la funcion celular o que inhiben o que perturban la miosis celular, entre los cuales se encuentran los agentes de alquilacion, los factores de la necrosis tumoral, los agentes intercalantes, los inhibidores de la microtubulina y los inhibidores de la topoisomerasa.

40 A los citotoxicos pertenecen, por ejemplo, la tirapazimina, el sertenef, la caquectina, la ifosfamida, la tasonermina, la lonidamina, el carboplatino, la altretamina, la prednimustina, el dibromodulcitol, la ranimustina, la fotemustina, el nedaplatino, el oxaliplatino, la temozolomida, el heptaplatino, la estramustina, el tosilato de improsulfano, la trofosfamida, la nimustina, el cloruro de dibrospidio, el pumitepa, el lobaplatino, el satraplatino, la profiromicina, el cisplatino, el irofulveno, la dexifosfamida, el cis-aminodicloro(2-metilpiridin)platino, la bencilguanina, la glufosfamida, 45 el GPX100, el tetracloruro de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(II)]bis- [diamina(cloro)platino(II)], la diarizidinilespermina, el trioxido de arsenio, la 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)- 3,7-dimetilxantina, la zorubicina, la idarubicina, la daunorubicina, el bisantreno, la mitoxantrona, la pirarubicina, el pinafido, la valrubicina, la amrubicina, el antineoplaston, la 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10- hidroxicarminomicina, la annamicina, la galarubicina, el elinafido, el MEN10755 y la 4-desmetoxi-3-desamino-3- 50 aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicina (vease la publicacion WO 00/50032), lo cual no representa ningun tipo de limitacion.

A los inhibidores de la microtubulina pertenecen, por ejemplo, el paclitaxel, el sulfato de vindesina, la 3',4'- dideshidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, el docetaxol, la rizoxina, la dolastatina, el isetionato de mivobulina, la auristatina, la cemadotina, el RPR109881, el BMS184476, la vinflunina, la criptoficina, la 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-

fluoro-4-metoxifenil)bencenosulfonamida, la anhidrovinblastina, la N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L- prolin-t-butilamida, el TDX258 y el BMS188797.

Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, el topotecano, la hicaptamina, el irinotecano, el rubitecano, la 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilidencartreusina, la 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazol[3,4,5-kl]acridin-2- 5 (6H)propanamina, la 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-

benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)-diona, el lurtotecano, la 7-[2-(N-isopropilamino)etil]- (20S)camptotecina, el BNP1350, el BNPI1100, el BN80915, el BN80942, el fosfato de etoposido, el teniposido, el sobuzoxano, el 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etoposido, el GL331, la N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H- pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, la asulacrina, la (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N- 10 metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, el 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, la 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-

5.10- diona, la 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazol[4,5,1-de]-acridin-6-ona, la N-[1-[2-(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, la N-(2-(dimetil-amino)-etil)acridin-4- carboxamida, la 6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y la dimesna.

15 A los "agentes antiproliferativos" pertenecen oligonucleotidos de ARN y ADN antisentido tales como el G3139, el ODN698, el RVASKRAS, el GEM231 y el INX3001, as! como antimetabolitos tales como la enocitabina, el carmofur, el tegafur, la pentostatina, la doxifluridina, el trimetrexato, la fludarabina, la capecitabina, la galocitabina, el ocfosfato de citarabina, el hidrato de sodio de la fosteabina, el raltitrexed, el paltitrexid, el emitefur, la tiazofurina, la decitabina, el nolatrexed, el pemetrexed, la nelzarabina, la 2'-desoxi-2'-metilidencitidina, la 2'-fluorometilen-2'-desoxicitidina, la 20 N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, la N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-

tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, la aplidina, la ecteinascidina, la troxacitabina, el acido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutamico, la aminopterina, el 5-fluorouracilo, la alanosina, el acetato de 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-

1.11- diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo, la swainsonina, el lometrexol, el dexrazoxano, la 25 metioninasa, la 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y la 3-aminopiridin-2-carboxaldehldo

tiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" contienen tambien otros anticuerpos monoclonales contra factores del crecimiento como los que se han indicado ya bajo el concepto de "inhibidores de la angiogenesis", tal como el trastuzumab, as! como genes supresores de los tumores, como el p53, que pueden liberarse mediante transferencia genetica recombinante inducida por virus (vease por ejemplo la publicacion de la patente norteamericana N.° 30 6.069.134).

Ensayo de eficacia de inhibidores farmacologicos en la proliferacion/vitalidad de celulas tumorales in vitro

1.0 Antecedentes

En la presente descripcion del experimento se describe la inhibicion de la proliferacion/vitalidad de celulas tumorales a traves de principios activos.

35 Las celulas se siembran en un grosor celular adecuado en placas de microtitulacion (formato de 96 pocillos) y se anaden las sustancias de ensayo en forma de una serie de concentraciones. Tras cuatro dlas mas de cultivo en un medio con suero puede determinarse la proliferacion/vitalidad de las celulas tumorales mediante un sistema de ensayo Alamar blue.

2.0 Realizacion del ensayo

40 2.1 Cultivo celular

Por ejemplo, llneas celulares de carcinoma de colon disponibles en el mercado, llneas celulares del ovario, llneas celulares de la prostata o llneas celulares de la mama, etc.

Las celulas se cultivan en el medio. A intervalos de varios dlas, las celulas se desprenden de los pocillos de cultivo mediante una solucion de tripsina y se siembran en un medio nuevo en una dilucion adecuada. Las celulas se 45 cultivan a 37° centlgrados y a un 10 % de CO2.

2.2 Siembra de las celulas

Se siembra un numero definido de celulas (por ejemplo, 2000 celulas) por cultivo/pocillo en un volumen de 180 pl de medio de cultivo en placas de microtitulacion (placas de cultivo celular de 96 pocillos) con una pipeta multicanal. A continuacion, las celulas se cultivan en una incubadora de CO2 (37 °C y 10 % CO2)

50 2.3 Adicion de las sustancias de ensayo

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35

40

Las sustancias de ensayo se disuelven, por ejemplo, en DMSO y a continuacion se anaden al medio de cultivo a una concentracion correspondiente (dado el caso, una dilucion en serie). Los niveles de dilucion pueden adaptarse segun la eficacia de los principios activos y del intervalo entre las concentraciones. Las sustancias de ensayo se mezclan con el medio de cultivo celular en concentraciones correspondientes. La adicion de las sustancias de ensayo a las celulas puede realizarse el mismo dla de la siembra de las celulas. Para esto se anaden respectivamente 20 pl de disolucion de la sustancia de las placas de predilucion a los cultivos/pocillos. Las celulas se cultivan otros 4 dlas a 37° centlgrados y a un 10 % de CO2.

2.4 Medicion de la reaccion de coloracion

Se anade a cada pocillo respectivamente 20 pl del reactivo Alamar Blue y las placas de microtitulacion se incuban, por ejemplo, siete horas mas en una incubadora de CO2 (a 37 °C y 10 % CO2). Las placas se miden en un lector con un filtro de fluorescencia a una longitud de onda de 540 nm. Las placas pueden agitarse ligeramente justo antes de la medicion.

3. Analisis

El valor de extincion del control del medio (sin emplear celulas ni sustancias de ensayo) se resta de todos los demas valores de extincion. Los controles (celulas sin sustancia de ensayo) se consideran iguales al 100 por cien y todos los demas valores de extincion se expresan en relacion a esto (por ejemplo en % de los controles):

Calculo:

100 * (valor con celulas y sustancia de ensayo - valor del control del medio)

(valor con celulas - valor del control del medio)

La determinacion de los valores CI50 (inhibicion del 50 %) se realiza mediante programas estadlsticos, como por ejemplo el RS1.

4.0 Ensayo para la inhibicion de la PDK1

Las cargas de ensayo se realizan en un sistema Flashplate con 384 pocillos por placa de microtitulacion.

En cada pocillo se incuban respectivamente la muestra de PDK1 Hisa-PDK1(D1-50)(3,4 nM), el sustrato de PDK1 biotina-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREP-RILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 nM), ATP 4 pM (con 0,2pCi 33P- ATP/pocillo) y la sustancia de ensayo en 50 pl de solucion de ensayo corriente durante 60 min a 30 °C. Las sustancias de ensayo se utilizan en las concentraciones correspondientes (dado el caso en una dilucion en serie). Los controles se realizan sin sustancia de ensayo. La reaccion se detiene y se lava con los metodos habituales. La actividad de la quinasa se mide a traves de la radioactividad inherente en un Topcount. Para determinar la reaccion no especlfica de la quinasa (blanco) se realizan las cargas de ensayo en presencia de estaurosporina 100 nM.

5.0 Analisis

La radioactividad (desintegraciones por minuto) del blanco (sin emplear sustancias de ensayo en presencia de estaurosporina) se resta de todos los demas valores de radioactividad. Los controles (actividad de la quinasa sin sustancia de ensayo) se consideran iguales al 100 por cien y todos los demas valores de radioactividad (tras restar el valor del blanco) se expresan en relacion a esto (por ejemplo en % de los controles):

Calculo:

100* (valor de la actividad quinasa con sustancia de ensayo - blanco)

( valor de los controles - blanco)

= % de los controles

La determinacion de los valores CI50 (inhibicion del 50 %) se realiza mediante programas estadlsticos, como por ejemplo el RS1. Los datos CI50 de los compuestos segun la invencion se muestran en la Tabla 1.

5

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15

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30

35

Material

N.° pedido

Fabricante

Placas de microtitulacion para el cultivo celular 167008 Nunc

(Nunclon Surface 96well Plate)

DMEM

PBS (10x) Dulbecco Placas de 96 pocillos (polipropileno)

AlamarBlue™

FCS

Solucion tripsina/EDTA 10x Frascos de cultivo de 75 cm2 A2780 Colo205 MCF7 PC3

Placas Flash de 384 pocillos APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.

Los datos CI50 de los compuestos segun la invencion se muestran en la Tabla 1.

Ensayo de la quinasa IKKe (IKKepsilon)

El ensayo de la quinasa se realiza en forma de un ensayo en Flashplate de 384 pocillos.

P04-03550

Pan Biotech

14200-067

Gibco

267334

Nunc

BUF012B

Serotec

1302

Pan Biotech GmbH

L 2153

Biochrom AG

353136

BD Falcon

93112519

ECACC

CCL222

ATCC

HTB22

ATCC

CRL-1435

ATCC

SMP410A001PK

Perkin Elmer

IKKe 1 nM, peptido IkBa(19-42) biotinilado (biotina-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) 800 nM y ATP 10 pM (con 0,3 pCi 33PATP/pocillo) se incuban en un volumen total de 50 pl (MOPS 10 mM, acetato de magnesio 10 mM, EGTA 0,1 mM, ditiotreitol 1 mM, Brij35 0,02 %, BSA 0,1 %, BioStab 0,1 %, pH 7,5) sin o con sustancia de ensayo durante 120 min a 30 °C. La reaccion se detiene con 25 pl de solucion de eDtA 200 mM, tras 30 min a temperatura ambiente se succiona y se limpian los pocillos 3 veces con 100 pl de una solucion de NaCl al 0,9 %. Se determina la proporcion no especlfica de reaccion quinasa (blanco) con EMD 1126352 (BX-795) 3 pM. Se mide la radioactividad en un Topcount. Se calculan los valores CI50 con RS1.

Ensayo de la quinasa TBK1

El ensayo de la quinasa se realiza en forma de un ensayo en Flashplate de 384 pocillos.

La quinasa de union a TANK (TBK1) 0,6 nM, el peptido derivado de MELK biotinilado (biotina-Ah-Ah- AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) 800 nM y ATP 10 pM (con 0,25 pCi 33PATP/pocillo) se incuban en un volumen total de 50 pl (MOPS 10 mM, acetato de magnesio 10 mM, EGTA 0,1 mM, DTT 1 mM, Brij35 0,02 %, BSA 0,1 %, pH 7,5) sin o con sustancia de ensayo durante 120 min a 30 °C. La reaccion se detiene con 25 pl de solucion de EDTA 200 mM, tras 30 min a temperatura ambiente se succiona y se limpian los pocillos 3 veces con 100 pl de una solucion de NaCl al 0,9 %. Se determina la proporcion no especlfica de reaccion quinasa (blanco) con estaurosporina 100 pM Se mide la radioactividad en un Topcount. Se calculan los valores CI50 con RS1.

Ensayo (enzimatico) in vitro para la determinacion de la eficacia de los inhibidores de la inhibicion de los efectos mediados por el TGF-beta

Como ejemplo se evalua la capacidad de los inhibidores para suprimir la inhibicion del crecimiento mediada por el TGF-beta.

5 Se siembran celulas de la llnea de celulas epiteliales de pulmon MvILu con un grosor de celula definido en una placa de microtitulacion de 96 pocillos y se cultivan durante la noche en condiciones convencionales. El dla siguiente se sustituye el medio por un medio que contiene FCS al 0,5 % y TGF-beta 1 ng/ml y se anaden las sustancias de ensayo a concentraciones definidas, normalmente en forma de series de dilucion diluyendo 5 veces a cada paso. La concentracion del disolvente DMSO se mantiene constante al 0,5 %. Tras dos dlas mas, se realiza la coloracion de 10 las celulas con violeta de metilo. Tras la extraccion del violeta de metilo de las celulas fijadas, se mide la absorcion espectrofotometricamente a 550 nm. Se puede utilizan como medida cuantitativa de las celulas adherentes existentes y, con ello, de la proliferacion celular durante el cultivo.

Metodo HPLC/EM:

Columna: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4,6 mm2 15 Gradiente: A:B = 96:4 hasta 0:100

Flujo: 2,4 ml/min

Eluyente A: agua + acido formico al 0,05 %

Eluyente B: acetonitrilo + acido formico al 0,04 %

Longitud de onda: 220 nm 20 Espectroscopia de masas: modo positivo

F. = punto de fusion

EM (ESI): Espectroscopia de masas (ionizacion por electronebulizacion)

EM (EI): Espectroscopia de masas (ionizacion por impacto electronico)

Obtencion de los productos intermedios 25 Ejemplo 1

Obtencion de 3-yodo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonato de terc-butilo

imagen3

KOH

DMF

imagen4

imagen5

NEt3 DMAP

CH2Cl2

imagen6

1.1 A una solucion de 4,00 g (20,2 mmol) de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 60 ml de DMF se anaden 2,80 g (49,9 mmol) de hidroxido de sodio solido y entonces se anade bajo agitacion lentamente gota a gota una solucion de 5,10 g (20,1 mmol) de yodo en 40 ml de DMF. La mezcla de reaccion se mezcla con agua y 300 mg de disulfito sodico y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca con sulfato sodico y se

5 evapora: 3-yodo-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en forma de cristales amarillentos; HPLC/EM: 1,89 min, [M+H] 325.

1.2 A una suspension de 5,85 g (18,0 mmol) de 3-yodo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 100 ml de diclorometano se anaden 7,5 ml (54,1 mmol) de trietilamina y 220 mg (1,80 mmol) de 4-(dimetilamino)- piridina. Entonces se anade lentamente gota a gota una solucion de 4,6 ml (21,5 mmol) de di-terc-butildicarbonato

10 en 50 ml de diclorometano. Tras 4 horas de agitacion a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se reparte entre agua y diclorometano. La fase organica se seca con sulfato sodico y se evapora al vaclo: 3-yodo-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonato de terc-butilo en forma de cristales incoloros; HPLC/EM: 2,45 min, [M+H] 425.

Se elaboran de forma analoga:

15 3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonato de terc-butilo;

3-yodo-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonato de terc-butilo;

3-yodo-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonato de terc-butilo;

3-yodo-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonato de terc-butilo;

2- ciclopropil-3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonato de terc-butilo;

20 3-yodo-6-metoxi-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonato de terc-butilo;

3- yodo-2,6-dimetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonato de terc-butilo.

Obtencion de los compuestos de la formula I

Ejemplo 5

Obtencion de 2-fenil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[1,8]naftiridina ("A5") (ejemplo comparativo)

25

imagen7

O

1. hb'

O

Pd(PPh3)4 dioxano NEt3

2.

imagen8

Cl

Na2CO3

H2O/DME

imagen9

Un tubo Schlenk se llena sucesivamente bajo nitrogeno con 189 mg (0,55 mmol) de 3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carbonato de terc-butilo, 9,5 mg (8,2 pmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 2,3 ml de dioxano, 0,23 ml (1,6 mmol) de trietilamina y 80 pml (0,55 mmol) de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. La mezcla de reaccion se agita durante 3 horas a 80 °C bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrla hasta temperatura ambiente; se anade bajo 30 atmosfera de nitrogeno 1 ml de agua, 175 mg (2,1 mmol) de carbonato de sodio, 22 mg (19 pmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 132 mg (0,55 mmol) de 5-cloro-2-fenil-1,8-naftiridina y 4,6 ml de 1,2-dimetoxietano. La mezcla de reaccion se agita durante 20 horas a 100 °C. La mezcla de reaccion se enfrla hasta temperatura ambiente y se evapora al vaclo. El residuo se cromatografla en una columna de gel de sllice con metanol/diclorometano como diluyente: 2-fenil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[1,8]naftiridina ("A5") en forma de cristales amarillentos; EM (ESI): 35 322 [M+H]+;

RMN-1H (d6-DMSO, 300 MHz): 5 [ppm] = 12,40 (sa, 1H), 9,11 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,41 - 8,32 (m, 3H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 7,9 Hz, J = 4,7 Hz, 1H).

Se elaboran de forma analoga:

5 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2,7]naftiridin-1-ilamina ("A24")

imagen10

EM (ESI) = 262 [M+H]+;

Ejemplo 17

Obtencion de 2-(2-hidroxietil)-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H-[2,7]naftiridin-1-ona ("A40")

imagen11

Ejemplo 5

PPh3/DIAD

THF

imagen12

HO O

imagen13

10 Una suspension de 2,11 g (7,74 mmol) de 4-yodo-2H-[2,7]naftiridin-1-ona (para la obtencion ver A. Zhang y col., J. Comb. Chem. 9, pagina 916, 2007) y 3,08 g (11,6 mmol) de trifenilfosfina en 30 ml de THF y 2,4 ml (77 mmol) de etano-1,2-diol se mezcla bajo refrigeracion externa con hielo con 2,40 ml (11,6 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La solucion resultante se agita 3 dlas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa por aspiracion, se lava con terc-butil-metileter y se seca al vaclo: 2-(2-hidroxi-etil)-4-yodo-2H-[2,7]naftiridin-1-ona en 15 forma de solido incoloro; EM (ESI): 317 [M+H]+;

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] = 9,28 (d, J=0,6, 1H), 8,84 (d, J=5,6, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,47 (dd, J=5,6, 0,7, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,05 (t, J=5,4, 2H), 3,67 (t, J=5,4, 2H).

De forma analoga al ejemplo 5 se hace reaccionar 3-yodo-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonato de terc-butilo con 2-(2-hidroxi-etil)-4-yodo-2H-[2,7]naftiridin-1-ona. Se obtiene 2-(2-hidroxietil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H- 20 [2,7]naftiridin-1-ona en forma de un solido incoloro; EM (ESI): 307 [M+H]+.

Inhibicion de PDK1, IKKepsilon, TBK1, TGF-beta

CI 50 de compuestos segun la invencion

5

10

15

20

25

30

N.° de

CI50 CI50 CI50 CI50

compuesto

[PDK1] [IKKepsilon] [TBK1] [TGF-beta]

"A24"

B A

CI50: 0,5 nM - 1 mM = A 1 mM - 10 mM = B

Ensayo de vitalidad / CI50 de compuestos segun la invencion

N.° de compuesto

CI50 A2780 CI50 HCT 116

"A24"

B B

CI50: 10 nM - 1 mM = A

1 mM - 10 mM = b

Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:

Ejemplo A: Viales para inyeccion

Se ajusta una solucion de 100 g de un principio activo de la formula I y 5 g de hidrogenofosfato disodico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con acido clorhldrico 2 N, se filtra en condiciones esteriles, se envasa en viales para inyeccion, se liofilizan bajo condiciones esteriles y se cierran en medio esteril. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de principio activo.

Ejemplo B: Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la formula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

Ejemplo C: Solucion

Se prepara una solucion a partir de 1 g de un principio activo de la formula I, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro y se esteriliza mediante irradiacion. Esta solucion se puede emplear en forma de colirio.

Ejemplo D: Unguento

Se mezclan 500 mg de un principio activo de la formula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asepticas.

Ejemplo E: Comprimidos

Se prensa de la forma convencional una mezcla de 1 kg de principio activo de la formula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidon de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnesico para formar comprimidos, de tal forma que cada una uno de ellos contenga 10 mg de principio activo.

Ejemplo F: Grageas

De forma analoga al ejemplo E se prensan comprimidos, los cuales a continuacion se recubren mediante metodos habituales con sacarosa, almidon de patata, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Capsulas

Se cargan de la forma habitual 2 kg de principio activo de la formula I en capsulas de gelatina dura de tal manera que cada capsula contenga 20 mg de principio activo.

Ejemplo H: Ampollas

Se filtra en condiciones esteriles una solucion de 1 kg de un principio activo de la formula I en 60 litros de agua 5 bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones esteriles y se cierran de manera esteril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   REIVINDICACIONES

   imagen1

   en los que

   R representa 2,7-naftiridin-4-ilo no sustituido o sustituido una o dos veces con R5,

   R1 representa H o A',

   R2 representa H, A' o -[C(R6)2]n-Ar,

   R3 representa H, A, Hal, CN, -[C(R6)2]n-Ar, -[C(R6)2]n-Het, -[C(R6)2]n-Cyc, OR6 o N(R6)2,

   R5 representa A, Hal, CN, -[C(R6)2]n-Ar, -[C(R6)2]n-Het, -[C(R6)2]n-Cyc, OCyc, OHet', OR6, N(R6)2, SO2A,

   SO2Ar o =O,

   R6 representa H o A',

   A representa un alquilo lineal o ramificado de 1-6 atomos de C en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos por atomos de O, N y/o S y/o por grupos -CH=CH y/o tambien 1-7 atomos de H por F,

   A' representa un alquilo lineal o ramificado de 1-4 atomos de C o Cyc,

   Cyc representa un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de C,

   Ar representa un fenilo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, [C(R6)2]nOR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2 y/o S(O)nA,

   Het representa un heterociclo de uno o dos anillos saturado, insaturado o aromatico con 1 hasta 4 atomos

   de N, O y/o S no sustituido o sustituido una o dos veces con Hal, A, [C(R6)2]nOR6, N(R6)2, NO2, CN,

   COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2NR6 y/o S(O)nA,

   Het' representa un heterociclo saturado de un anillo con 1 o 2 atomos de N, O, y/o S no sustituido o sustituido una o dos veces con A y/o =O,

   Hal representa F, Cl, Br o I,

   n representa 0, 1 o 2,

   as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
2. 2. Compuestos contemplados en la reivindicacion 1 en los que R2 representa H, bencilo o A',

   as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35
3. 3. Compuestos contemplados en la reivindicacion 1 o 2 en los que R3 representa H, A o -[C(R6)2]n-Het,

   as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
4. 4. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 3 en los que Ar representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces con A,

   as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
5. 5. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 4 en los que

   Het representa un heterociclo aromatico de un anillo con 1 hasta 4 atomos de N, O y/o S no sustituido o sustituido una o dos veces con A, preferentemente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, piridazinilo o pirazinilo no sustituidos o sustituidos una o dos veces con A,

   as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
6. 6. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 5 en los que

   Het' representa piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolidinilo o morfolinilo que pueden estar sustituidos una o dos veces con A y/o =O (oxlgeno carbonllico),

   as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
7. 7. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 6 en los que

   A representa un alquilo lineal o ramificado de 1-6 atomos de C en el que 1-7 atomos de H pueden sustituirse por F,

   as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
8. 8. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 7 en los que R representa 2,6-naftiridin-1- o -4-ilo no sustituido o sustituido una o dos veces con R5,

   R1 representa H o A',

   R2 representa H, bencilo o A',

   R3 representa H, A o -[C(R6)2]n-Het,

   R5 representa A, Hal, CN, -[C(R6)2]n-Ar, -[C(R6)2]n-Het, OR6, OCyc, OHet', N(R6)2, SO2A, SO2Ar o =O,

   R6 representa H o A',

   A representa un alquilo lineal o ramificado de 1-6 atomos de C, donde 1-7 atomos de H pueden sustituirse por F,

   A' representa un alquilo lineal o ramificado de 1-4 atomos de C o Cyc,

   Cyc representa un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de C,

   5

   10

   15

   20

   Ar

   representa un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces con A,

   Het

   representa un heterociclo aromatico de un anillo con 1 hasta 4 atomos de N, sustituido una o dos veces con A, O y/o S no sustituido o

   Het'

   representa un heterociclo saturado de un anillo con 1 o 2 atomos de N, O sustituido una o dos veces con A y/o =O, , y/o S no sustituido o

   Hal

   representa F, Cl, Br o I,

   n

   representa 0, 1 o 2,

   as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
9. 9. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionados del grupo

   N.° de compuesto

   Nombre y/o estructura

   "A24"

   4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2,7]naftiridin-1-ilamina

   "A40"

   2-(2-hidroxietil)-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2H-[2,7]naftiridi n-1-ona

   as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
10. 10. Procedimiento para la obtencion de compuestos de la formula I de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 9, as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, caracterizado porque en una reaccion de Masuda un compuesto de la formula II

    imagen2

    R1

    II

    en el que R1 y R3 tienen el significado mencionado en la reivindicacion 1 y R2 representa un grupo protector de aza-indol,

    se hace reaccionar con 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, y el ester pinacollnico del acido boronico que se obtiene como intermedio se hace reaccionar en una reaccion de Suzuki

    con un compuesto de la formula III

    X-R III,

    en el que X representa Cl, Br o I,

    y R tiene el significado mencionado en la reivindicacion 1,

    y/o

    se transforma una base o acido de la formula I en una de sus sales.

    5

    10

    15

    20
11. 11. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la formula I de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 9 y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, as! como, dado el caso, vehlculos y/o excipientes.
12. 12. Compuestos de la formula I de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 9, as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de tumores, del crecimiento tumoral, de metastasis tumorales y/o del SIDA.
13. 13. Compuestos de la formula I de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 9 y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros fisiologicamente aceptables para su uso en el tratamiento de tumores, administrandose una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la formula I en combinacion con un compuesto elegido entre el grupo formado por 1) un modulador del receptor de los estrogenos, 2) un modulador del receptor de los androgenos, 3) un modulador del receptor de los retinoides, 4) un citotoxico, 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de la protelna prenil transferasa, 7) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de la VIH proteasa, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa as! como 10) otro inhibidor de la angiogenesis.
14. 14. Compuestos de la formula I de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 9 y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros fisiologicamente aceptables para su uso en el tratamiento de tumores, administrandose una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la formula I en combinacion con radioterapia y un compuesto elegido entre el grupo formado por 1) un modulador del receptor de los estrogenos, 2) un modulador del receptor de los androgenos, 3) un modulador del receptor de los retinoides, 4) un citotoxico, 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de la protelna prenil transferasa, 7) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de la VIH proteasa, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa as! como 10) otro inhibidor de la angiogenesis.