JP2014508524A - シクロクラビンの生合成に関する遺伝子クラスター - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
a)配列番号1、3、5、7、9、11、13、15又は17に示されるヌクレオチド配列を有する核酸配列;
b)配列番号2、4、6、8、10、12、14、16又は18に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列;
c)配列番号1、3、5、7、9、11、13、15若しくは17に示される該核酸配列と少なくとも70%同一である核酸配列又は配列番号5に示される該核酸配列と少なくとも80%同一である核酸配列であって、シクロクラビン合成に関与するポリペプチドをコードする、核酸配列;
d)シクロクラビン合成に関与し、配列番号2、4、8、10、12、14、16若しくは18に示される該アミノ酸配列と少なくとも70%同一である又は配列番号6に示される該アミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列;及び
e)ストリンジェントな条件下でa)からd)のいずれか一つとハイブリダイズできる核酸配列であって、前記核酸配列は、シクロクラビン合成に関与するポリペプチドをコードする、核酸配列
からなる群から選択される1以上の核酸配列を含むポリヌクレオチドに関する。
(i)配列番号30若しくは31に示される核酸配列、
(ii)配列番号30若しくは31と少なくとも70%同一であり、シクロクラビン合成に関与するポリペプチドをコードする核酸配列であって、上記ポリペプチドは配列番号2、4、6、8、10、12、14、16若しくは18に示されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一であり、配列番号6に示される該アミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有する、核酸配列又は
(iii)ストリンジェントな条件下で(i)若しくは(ii)の該核酸配列とハイブリダイズする核酸配列
を含む。
a)前記ポリペプチドの産生を可能にさせる条件下で本発明の宿主細胞を培養するステップ;及び
b)ステップa)の該宿主細胞から該ポリペプチドを得るステップ
を含む。
a)宿主細胞においてシクロクラビン又はその前駆体の産生を可能にさせる条件下で本発明の宿主細胞を培養するステップ;及び
b)前記宿主細胞から前記シクロクラビン又はその前駆体を得るステップ
を含む。
[実施例1]
シクロクラビンの組換え産生のための発現カセットのクローニング
配列番号30の塩基58から塩基10057に示されるとおりのシクロクラビン遺伝子クラスターの第1の部分を以下のプライマーを使用して増幅する。
及び
P2_3': TCTCGGACCACCCTTCCCACAGCGGTGAAA(配列番号38)
配列番号30の塩基10072から塩基19947に示されるとおりのシクロクラビン遺伝子クラスターの第2の部分を以下のプライマーを使用して増幅する。
及び
P4_3': TTGGGGTTCTGGTGGGTTGGGTTGGTGGGTTCT(配列番号40)
Phusionポリメラーゼ(New England Biolabs Inc.)を使用し、手順書に記載のパラメータを使用してPCR増幅を行う。PCRは、以下のサイクルパラメータを使用して行う:98℃で1分(98℃で20秒、66℃で30秒、72℃で5分)を33サイクル及び72℃で5分。
異種プロモーター(heterologous promoter)を使用するシクロクラビンの組換え産生のための高発現カセットのクローニング
A.ニデュランス(配列番号32)からのPtrpcプロモーターなどの異種プロモーターを使用して、シクロクラビンの生合成をコードしている遺伝子を発現させる。プロモーター-遺伝子-ターミネーターの融合物は、当業者に既知のいくつかの技術によって得られる。技術は、プロモーター3'側と遺伝子5'側についてのオーバーラップしたプライマー並びにプロモーター5'プライマー及び遺伝子-ターミネーター3'プライマーを使用したPCR融合である。PCR融合を実施するための方法は、Nucl. Acids Res.(1989年)17: 4895ページから見つけることができる。プロモーター-遺伝子-ターミネーター-融合物を得るための別の可能な方法は、既知の方法によるDNA合成でもよい(Czarら、2009, Trends in Biotechnology、27、63ページ72及びその参考文献)。
糸状不完全菌に導入するための発現ベクターの作製
糸状不完全菌に導入するための発現ベクター、pHS Nat1、配列番号28及びpHS delta Nat1、配列番号29の作製を遺伝子合成によって行う。
シクロクラビンクラスターDNAのアスペルギルス・ヤポニクス及びペニキリウム・クリソゲヌムへのトランスフォーメーション
250μlの胞子懸濁液を、一つのバッフルを備え、100mlのCCM培地(一つのトランスフォーメーション実験に二つのフラスコ)を含む500mlのフラスコに接種し、27C及び120rpmで3日間インキュベートする。濾過によって菌糸体を回収し、20mlのPP-バッファ(0.9M NaCl)を添加することによってした。乾燥させた菌糸体を殺菌したフラスコに移す、30mlの3%Glucanex溶液を添加する。27C、100rpmにおいて2時間インキュベーションを行った後、生成されたプロトプラストを顕微鏡を用いて操作する。フリット(孔径1)を使用してプロトプラストを濾過する
プロトプラスト懸濁液の遠心分離を4C、2500rpmにおいて5分間行う。
上清を捨て、プロトプラストのペレットを10mlのPP-バッファに溶解させる。
プロトプラスト懸濁液を殺菌したチューブ中で4C、2500rpmにおいて5分間遠心分離する
そのペレットを5mlのTP1-バッファに溶解させる(0.9M NaCl、50mM CaCl2)。
シクロクラビンクラスターDNAのアスペルギルス・ニガー及びアスペルギルス・オリザエへのトランスフォーメーション
CD-Met(40μg/mlのL-メチオニンを含む)寒天培養培地でアスペルギルス・オリザエ(菌株)を30℃で1週培養する。分生子(>108)をペトリ皿から回収し、500mlのフラスコ中の100mlのYPD液体培養培地に接種する。20時間(30℃、180rpm)の培養後、毬藻様のバイオマスが得られる。そのバイオマスを3G-1ガラス濾過器により回収し、0.8M NaClで洗浄した後、完全に脱水し、TF溶液I(プロトプラスト化溶液)に懸濁し、30℃、60rpmで2時間振盪する。30分間毎に顕微鏡で材料を調べ、プロトプラストの存在を確認する。その後、その培養液を濾過し、遠心分離(2000rpm、5分間)によってプロトプラストを回収した後、TF溶液IIで洗浄する。洗浄後、0.8volのTF溶液II及び0.2volのTF溶液IIIを添加し、混合して、プロトプラスト懸濁液を得る。
ヤタラーゼ(Yatalase, タカラバイオ社製造) 25mg/ml
硫酸アンモニウム 0.65M
マレイン酸-NaOH 55mM
上記組成物を調製後(pH5.6)、濾過滅菌する。以下に詳述する組成を使用して、上記のTF溶液IIを調製する。
1.1M ソルビトール
50mM CaCl2 10ml 1M CaCl2(1/20)
35mM NaCl 1.4ml 5M NaCl
10mM Tris-HCl 2ml 1M Tris-HCl(1/100)
総量が200mlになるまで
上記の組成物を調製後、オートクレーブ滅菌する。以下に詳述する組成を使用して、上記のTF溶液IIIを調製する。
60%PEG 4000 6g
50mM CaCl2 500μl 1M CaCl2(1/20)
50mM Tris-HCl 500μl 1M Tris-HCl(1/100)
総量が10mlになるまで
上記の組成物を調製後、濾過滅菌する。
ソルビトール(MW=182.17) 218.6g 1.2M
NaNO3 3.0g 0.3%(w/v)
KCl 2.0g 0.2%(w/v)
KH2PO4 1.0g 0.1%(w/v)
MgSO4・7H2O 2mlの1M MgSO4 0.05% 2mM
微量元素溶液 1ml
グルコース 20.0g 2%(w/v)
総量が1Lになるまで
上記の組成物(pH5.6)を調製後、オートクレーブ滅菌する。
A.ニデュランス及びA.フミガツスのトランスフォーメーション
Ballanceら、Biochem. Biophys. Res. Commun. I I2(1983年)284-2X9に示されるとおりに、A.ニデュランス(ATCC 11414、ATCC 10864)又はA.フミガツス(ATCC 46645)の五つのセロファン培養物からプロトプラストを調製する。ナイロンフィルタークロス(Gallenkamp、GMX-500-V)及び焼結ガラス(多孔度I)を通して濾過した後、そのプロトプラストを、1000×gで5分間遠心分離し、その後、0.6M KClで2回、0.6M KCl、50mM CaClで1回洗浄する。そのプロトプラストを0.2mLの0.6M KCl、50mM CaCl(0.5〜5×108mlに再懸濁した後、スクリューキャップチューブ(Sarstedt)に50-4アリコートを分注する。DNA(1pg)を、その後、添加し、続いて12.5〜1 25%PEG 6000(BDH)、50mM CaCl、10mM Tris'HCl、pH7.5を添加する。氷上で20分インキュベーションした後、0.5mlの上記PEG溶液を添加し、その混合物をそのまま室温で5分間置く。1mlの0.6M KCl、50mM CaClを添加し、アリコートをKCl(0.6 M)及び寒天(2%w/v)を含む溶融した最小培地に添加した後、それに最小限の寒天プレートを注ぎ入れる。必要な場合、0.6M KCl、50mM CaCl中のトランスフォーメーション混合物の濃度を下げる。10-3希釈の最終的なトランスフォーメーション混合物のアリコートをKCl及びノーセオスリシンを含む完全培地に蒔くことによって再生効率を評価する。再生対照が期待されるすべてのプレートの表面を11mlのトップアガーII(0.8M NaCl、0.8%寒天+ノーセオスリシン50μg/ml)により覆い、27Cにおいて6日未満インキュベートする。
DNAによるトランスフォーメーション後の菌株の増殖
DNAによるトランスフォーメーション後の菌株の増殖 培地及び微生物の培養:
シクロクラビンクラスターの遺伝子でのトランスフォームが成功したA.ニデュランス、A.フミガツス、A.ヤポニクス、SAITO IFO 4060、ペニキリウム・クリソゲヌム(ATCC11500)及びA.ニガー(ATCC 10864)株を適切なインキュベーション温度(ペニキリウム・クリソゲヌムに対しては26℃、A.ニガー及びA.ヤポニクスに対しては30℃、A.フミガツス及びA.ニデュランスに対しては37℃)でYG(0.5%酵母エキス、2%グルコース)、完全培地又は炭素源として1%(w/v)グルコース及び窒素源として5mMのグルタミン酸ナトリウム及びトリプファン(Biophys Acta 113:51-56)を含むアスペルギルス用最小培地中で培養する。
グルコース-一水和物80g/l、脱脂小麦胚芽ミール10g/l、脱脂大豆ミール16g/l、L-グルタメート3g/l、NaCl 1.25g/l、CaCO3 1.5g/l、シリコンオイルKM-72 0.03g/l。あるいは、30g/lマンニトール、10g/lグルコース、10g/lコハク酸、1g/l KH2PO4 0.3g/l MgSO4*7H2O及びpHを5.6に調節するためのNH4OH。あるいは、エルゴタミンの合成を促進する培地で菌株を増殖させる(Hernandez、Process Biochemistry 1993年 28 23〜27ページ)あらゆる場合において、CCを含む経路からの生成化合物の量を増加させるのために適した量のL-トリプトファン及び 又はメバロン酸を添加してもよい。固体培地は、1.5%バクト-アガー又は最小限の寒天プレートの場合は、Difco-寒天を含んだものとした。必要であれば、p-アミノ安息香酸(0.11mM)、ノーセオスリシン(50μg/ml)を添加する)。
[実施例8]
トランスフォームされた菌株によって産生されたCCは、適したHPLC法によって分析することができる
Ccを以下のHPLC法によって分析する:2μlのサンプルサイズの注入量をROD-HLPCカラム、50x4.6mm(Merck KGa Darmstadt Germany)、に40℃の温度において注入する。溶出のために、次の溶媒を使用する:アセトニトリル+0.1%TFA;水+0.1%TFA。流速を1.8ml/分に設定する、溶出化合物の検出は電気化学検出によって行う。標準のA.ヤポニクス、SAITO IFO4060から得られるCCをHPLCの較正に使用する。
Claims (13)
- a)配列番号1、3、5、7、9、11、13、15又は17に示されるヌクレオチド配列を有する核酸配列;
b)配列番号2、4、6、8、10、12、14、16又は18に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列;
c)配列番号1、3、7、9、11、13、15若しくは17に示される核酸配列と少なくとも70%同一である核酸配列又は配列番号5に示される核酸配列と少なくとも80%同一である核酸配列であって、シクロクラビン合成に関与するポリペプチドをコードする、核酸配列;
d)シクロクラビン合成に関与し、配列番号2、4、8、10、12、14、16若しくは18に示されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一である、又は配列番号6に示されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸配列;及び
e)ストリンジェントな条件下でa)からd)のいずれか一つとハイブリダイズできる核酸配列であって、シクロクラビン合成に関与するポリペプチドをコードする、核酸配列
からなる群から選択される1以上の核酸配列を含むポリヌクレオチド。 - (i)配列番号30若しくは31に示される核酸配列、
(ii)配列番号30若しくは31と少なくとも70%同一であり、シクロクラビン合成に関与するポリペプチドをコードする核酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2、4、8、10、12、14、16若しくは18に示されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一であり、配列番号6に示されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有する、核酸配列、又は
(iii)ストリンジェントな条件下で(i)若しくは(ii)の核酸配列とハイブリダイズする核酸配列
を含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。 - 請求項1又は2に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 発現ベクターである、請求項3に記載のベクター。
- 請求項1若しくは2に記載のポリヌクレオチド又は請求項3若しくは4に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 細菌細胞、菌細胞、酵母細胞、植物細胞又は藻類細胞である、請求項5に記載の宿主細胞。
- 請求項1又は2に記載のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの製造方法であって、
a)前記ポリペプチドの産生を可能にさせる条件下で請求項5又は6に記載の宿主細胞を培養するステップ;及び
b)ステップa)の宿主細胞から前記ポリペプチドを得るステップ
を含む、方法。 - 請求項1若しくは2に記載のポリヌクレオチドによってコードされる、又は請求項7に記載の方法によって得られ得る、ポリペプチド。
- 請求項8に記載のポリペプチドと特異的に結合する、抗体。
- a)宿主細胞においてシクロクラビンの産生を可能にさせる条件下で請求項5又は6に記載の宿主細胞を培養するステップ;及び
b)前記宿主細胞から前記シクロクラビンを得るステップ
を含む、シクロクラビン又はその前駆体の製造方法。 - シクロクラビンの前記前駆体が、DMAT、メチル-DMAT、カノクラビンI、カノクラビンアルデヒド、アグロクラビン及びフェスツクラビンからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- シクロクラビン又はその前駆体の製造のための請求項1若しくは2に記載のポリヌクレオチド、請求項3若しくは4に記載のベクター又は請求項5若しくは6に記載の宿主細胞の使用。
- シクロクラビンの前記前駆体が、DMAT、メチル-DMAT、カノクラビンI、カノクラビンアルデヒド及びアグロクラビン及びフェスツクラビンからなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
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