JP2014508133A - 癌及び免疫抑制の処置のためのシロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、シロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤(例えば、メトホルミン又はオリゴマイシン)の組み合わせ、及び癌の処置及び臨床的免疫抑制の達成のためのシロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の組み合わせの使用に関する。
抗癌治療は、治療的介入(例えば、手術、放射線療法、及び化学療法)の組み合わせを利用する。手術及び放射線療法は、一般に、腫瘍成長の主要な部分に局所的に限られ、一方、化学療法は、腫瘍の再成長を予防するか、又は遠位の腫瘍病巣に対して適用される。放射線療法又は手術が選択肢にないとき、化学療法剤は、腫瘍成長を低減して、疾患の進行を管理するためにも用いられる。
本発明は、シロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤(例えば、メトホルミン(及び関連ビグアニドフェンホルミン、及びブホルミン)又はオリゴマイシン)の組み合わせ、及びシロシンゴピン及びミトコンドリア阻害剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、シロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤(例えば、メトホルミン又はオリゴマイシン)の組み合わせ、及びシロシンゴピン及びミトコンドリア阻害剤を含む医薬組成物に関する。
ミトコンドリア副作用を伴って肝臓又は胆嚢疾患に用いられる薬剤、例えば、テトラサイクリン、イブプロフェン、アミオダロン、ピルプロフェン、タモキシフェン、バルプロエート、クロロキン、キニジン、クロルプロマジン、ケトコナゾール、シクロスポリンA、リファンピシン(rifampicine)、及びグリブリン(glyburine);
電子伝達系複合体Iの阻害剤、例えば、アミタール、カプサイシン、ハロペリドール、リスペリドン、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、ブピバカイン、リドカイン、ハロタン、ダントロレン、フェニトイン、クロフィブラート、及びフェノフィブラート;
電子伝達系複合体IIの阻害剤、例えば、シクロホスファミド及びケトコナゾール;
電子伝達系複合体IIIの阻害剤、例えば、アンチマイシンA、アセトアミノフェン、イソフルレン、及びセボフルラン;
電子伝達系複合体IVの阻害剤、例えば、セファロリジン、セファゾリン、及びセファロチン;
ミトコンドリアDNA合成の阻害剤、例えば、AZT(イトブジジン(itovudidine))、d4T(スタブジン)、ddI(ディダノシン)、及びddC(ザルシタビン);
酸化的リン酸化の脱共役剤、例えば、ペンタミジン、インドメタシン、フルオキセチン、プロポフォール、アスピリン、ブビバカイン(bubivacaine)、トルカポン、及びジニトロフェノール;
酸化還元メカニズムを介して酸素分子をスーパーオキシドに還元する薬剤、例えば、ドキソルビシン、イソニアジド、ゲンタマイシン、及びフルオロキノロン;及び
ミトコンドリアの遺伝子転写の阻害剤、例えば、インターフェロン−α、及びインターフェロン−γ。
(式中、レセルピンの3,4,5−トリメトキシベンゾエート部分の4−メトキシ基は、4−エトキシカルボニルオキシ基により置換されている)のレセルピンの誘導体であり、式(4)
に示されるとおりである。
(5A)ロテノン(ミトコンドリア電子伝達系複合体Iの阻害剤):
(5B)ピエリシジンA(複合体I阻害剤):
(5C)エピベルベリン(複合体I阻害剤):
(5D)2−テノイルトリフルオロアセトン(複合体II阻害剤):
(5E)マロン酸ナトリウム(複合体II阻害剤):CH2(COONa)2
(5F)アンチマイシンA(複合体III阻害剤):
(5G)シアン化カリウム(複合体IV阻害剤):KCN
(5H)アジ化ナトリウム(複合体IV阻害剤):NaN3
(5I)オリゴマイシン(複合体V阻害剤):
(5J)カルボニルシアニド−p−トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン(FCCP)(ミトコンドリア膜脱共役剤):
及び(5K)スタブジン(ミトコンドリア遺伝毒性剤):
である。
組み合わせスクリーニング(細胞が、1000種類の薬剤及び薬剤様化合物について、高糖尿病剤であるメトホルミンプラスで併用処置される)が行われた。メトホルミン及びシロシンゴピンは、インビトロ及びインビボにおいて、協同して、種々の癌細胞を殺傷することが見出された。この効果は、2種の薬剤を併用したときにのみ観察され、それぞれの個々の化合物について最小細胞毒性を有している。
シロシンゴピンの癌治療への適用を見越して、癌細胞の感受性を予測するインビトロ試験を保有することが重要である。機能的標的は、ミトコンドリアであるとの良好な理由が存在する(メトホルミンと同様)ので、ミトコンドリア内膜の膜電位に対するシロシンゴピンの効果を試験した。ミトコンドリア呼吸は、内膜を介した膜間スペースへのミトコンドリア基質からの陽子の放出に関与するので、膜は、内側(ミトコンドリア基質中)より外側(すなわち、膜間スペース中)でより正に帯電している。より負に帯電している基質は、正に帯電した脂油性分子(例えば、TMRM(テトラメチルローダミンメチルエステル))を蓄積する。TMRMは蛍光性であるので、電位差測定色素として機能し、それ自体がミトコンドリアの膜電位の容易な評価に役立つ。図11(パネル3〜6)において、次第に増加する量のシロシンゴピンが、蛍光TMRMシグナルの増加(右にシフトする)を生じることが示され、このことは、正の膜極性の増加を示している。蛍光ピークは、403(パネル1)から955(パネル9)へと任意の単位でシフトする。対照(パネル2)のため用いた脱共役剤であるFCCPの使用は、膜電位の予測された崩壊(42任意単位まで低下した蛍光ピークの左へのシフトにより示される)を生じる。シロシンゴピンによるこの決定的な膜機能の混乱は、恐らく、既知の弱いミトコンドリア阻害剤であるメトホルミンとの相乗的な活性に寄与する一方で、シロシンゴピンのミトコンドリア効果の発見により、癌細胞のシロシンゴピン感受性について簡単な試験を実施することが可能になる。
(a)単一細胞懸濁液を調製し、適当な培地において癌細胞を培養し、
(b)癌細胞をシロシンゴピンと一緒にインキュベーションし、
(c)工程(b)の癌細胞を、正に帯電した蛍光色素と一緒にインキュベーションし、
(d)励起蛍光強度を測定し、次に、
(e)工程(d)の測定した蛍光強度を、正に帯電した蛍光色素単独とインキュベーションした癌細胞の測定し蛍光強度と比較する工程を含み、
ここで、シロシンゴピンと共に予めインキュベーションした癌細胞の蛍光強度の相対的増加は、シロシンゴピン処置応答性を示す、方法に関する。
細胞培養
マウス肥満細胞株6.5(Colombi et al., Oncogene 2011, 30:1551-65)を、IMDM、10% FCS、2mM L−グルタミン、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、及び50μM 2−メルカプトエタノールにて培養し、外因性IL−3を、X63マウスIL3分泌細胞由来の1%条件培地として加えた。ヒト白血病細胞株Jurkat、K562、OPM1、OPM2、RPMI8226を、10% FCS、2mM L−グルタミンを添加したRPMI−1640培地にて成長させた。組み換えヒトIL−6(Biomol)を、OPM2及びRPMI8226用の培地に10ng/mlで加えた。他のヒト癌株MDA−468、MDA−231、A549、H1299、AN3CA、JUSO、HT1080、ME−59、HL60、KG1、MOLT4、HeLa、PC3、DU145、LnCAP、LN229、U87、及びNA−8を、10% FCS、2mM L−グルタミン、及び50μM 2−メルカプトエタノールを含有するイスコブ培地にて成長させた。全細胞を、37℃、5% CO2にて成長させた。
メトホルミン及びフェンホルミン(Sigma)を、PBS中1Mのストックとして調製し、4℃で維持し、シロシンゴピン(Extrasynthese)及びレセルピン(Sigma)を、DMSO中5mMのストックとして調製し、−20℃で保存した。ピエリジシンA、エピベルベリン、TTFA、アンチマイシンA、オリゴマイシン(Sigma)、及びFCCPのストックを、DMSO中にて調製し;マロン酸ナトリウム、KCN、及びNaN3を、無菌の蒸留水に溶解し、そしてロテノン及びスタブジンストック溶液を、無水エタノール中にて作成した。
細胞株6.5については、最近記載されている(Colombi et al., Oncogene 2011, 30:1551-65)。これらの細胞を、15V4肥満細胞(Nair et al., Oncogene 1992, 7:1963-72)をPten腫瘍抑制遺伝子の欠損を導く変異原ICR191で処理することにより、作成した。この欠損は、細胞のIL−3依存性を無効にし、同系マウスにおいて腫瘍を形成した成長自律細胞を生じた。
マウス肥満細胞株6.5細胞を、nM濃度のmTOR−阻害剤ラパマイシン(Colombi et al., Oncogene 2011, 30:1551-65)、又はMEK阻害剤UO126への感受性に対して示されるように、PI3K−mTOR−Akt経路、並びにMAPキナーゼ経路に依存している。
細胞を、適当な密度(細胞の種類に依存して、1ウェル当たり5,000〜15,000細胞,1ウェル当たり培地150μl)にて、平底96ウェルプレートに播種し、化合物を所望の濃度で加えた。3日後、0.1用量のAlamarBlue(Invitrogen)を加えることにより、増殖をアッセイし、535/595nmの励起/放出にて、色素発生の4〜6時間後に、蛍光を読み取った。読み取り値を、無処理対照細胞に対して正規化し、対照の成長の割合として成長を表した。
アポトーシスを、アネキシンV−FITC(Invitrogen)、及びヨウ化プロピジウム対比染色により決定し、細胞をFACSにより分析し、生/早期アポトーシス/後期アポトーシス細胞亜集団を分けた。100,000細胞/培地5mlの密度で細胞を播種し、示した化合物を加えた。3日後に培養物500μlを回収し、細胞を洗浄し、FACS分析の前に、PI/アネキシンVで染色した。
4×105個の6.5細胞を、PBS150μl中にて、免疫適合性DBAマウスの側腹部に注射した。腫瘍の進行をモニターし、腫瘍が100mm2の大きさに達したとき、処置を開始した。マウスに、毎日、メトホルミン(250mg/kg体重)、シロシンゴピン(2mg/kg体重)、又は組み合わせを15日間、腹腔内注射し、その後、腫瘍組織の測定のため屠殺した。
市販の薬剤ライブラリー(Prestwick Chemical Library)を用いて、マウス6.5細胞にて、メトホルミン(2mM)の存在下で、薬剤併用スクリーニングを行い、これらの細胞を相乗的に殺傷するメトホルミン併用薬剤として作用し得る化合物を同定した。
倫理指針に従い、地元の献血センターから、正常ヒトバフィーコート細胞を得た。血液80mlを、イスコブ培地200mlで希釈し、Ficoll勾配上にオーバーレイした。勾配を、1400×gにて5分間遠心分離し、白血球分画を赤血球から分離した。接着細胞を取り除くために、細胞をコート組織培養ディッシュに1時間プレートし、残りの懸濁細胞を遠心分離により回収し、血球計算器によりカウントした。1ウェル当たり50,000個の細胞を、96ウェルディッシュに播種し、種々の処理計画に従い、化合物を最終用量150μlになるよう加えた。刺激のため、フィトヘマグルチニンを終濃度10μg/mlで加えた。3日目に、AlamarBlueアッセイにより、増殖を測定した。
マウス6.5細胞を、20分間、電位差測定用蛍光色素TMRM(テトラメチルローダミンメチルエステル,AbD Serotec,100nM)で処理し、488nmで励起後575nmでの放出にて、フローサイトメーター(CellLabQuanta, Beckman Coulter)を用いて、蛍光強度を測定した。この色素は、陽子の放出に起因して、内膜の電位が外側より正に帯電しているとき、ミトコンドリア基質に蓄積する。対照のため、細胞を、1時間、膜電位を消失させ、蛍光強度を無効にする脱共役剤FCCP(カルボニルシアニド−p−トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン)で予め処理した。示したとおり、細胞を次第に増加する濃度のシロシンゴピンで1時間予めインキュベーションし、続いてTMRM染色することにより、シロシンゴピンの効果を評価した。
Claims (19)
- シロシンゴピン及びミトコンドリア阻害剤を含む、医薬組成物。
- シロシンゴピン、及びメトホルミン又はフェンホルミンを含む、請求項1記載の医薬組成物。
- シロシンゴピン及びメトホルミンを含む、請求項1記載の医薬組成物。
- シロシンゴピン、及びロテノン、ピエリシジンA、エピベルベリン、2−テノイル−トリフルオロアセトン(TTFA)、アンチマイシンA、オリゴマイシン、カルボニルシアニド−p−トリフルオロメトキシ−フェニルヒドラゾン(FCCP)、及びスタブジンから選択されるミトコンドリア阻害剤を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- シロシンゴピン及びオリゴマイシンを含む、請求項1記載の医薬組成物。
- シロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の相対量(重量比)が、1対10と1対1,000の間である、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
- シロシンゴピンとメトホルミンの相対量(重量比)が、1対10と1対200の間である、請求項3記載の医薬組成物。
- シロシンゴピンとオリゴマイシンの相対量(重量比)が、1,000対1と10,000対1の間である、請求項5記載の医薬組成物。
- 癌又は自己免疫疾患の処置において用いるためのシロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の組み合わせ。
- ミトコンドリア阻害剤が、メトホルミンである、請求項9記載の組み合わせ。
- ミトコンドリア阻害剤が、オリゴマイシンである、請求項9記載の組み合わせ。
- 癌腫、肉腫、白血病、骨髄腫、リンパ腫、及び神経系の癌の処置に用いるための、請求項9記載のシロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の組み合わせ。
- 免疫抑制処置に用いるための、請求項9記載のシロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の組み合わせ。
- 皮膚、神経系、結合組織、筋肉、神経系、造血系、骨及び内蔵器官の自己免疫疾患の処置に用いるための、請求項13記載のシロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の組み合わせ。
- シロシンゴピン及びミトコンドリア阻害剤が、同一の医薬組成物の一部である、請求項10〜14のいずれか1項記載のシロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の組み合わせ。
- シロシンゴピン及びミトコンドリア阻害剤が、異なる医薬組成物におけるものである、請求項10〜14のいずれか1項記載のシロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の組み合わせ。
- 癌又は自己免疫疾患の処置用医薬組成物の製造のための、シロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の組み合わせの使用。
- 癌細胞がシロシンゴピン処置に応答するかどうかを決定する方法であって、
(a)単一細胞懸濁液を調製し、適当な培地において癌細胞を培養すること、
(b)癌細胞をシロシンゴピンと一緒にインキュベーションすること、
(c)工程(b)の癌細胞を、正に帯電した蛍光色素と一緒にインキュベーションすること、
(d)励起蛍光強度を測定すること、及び、
(e)工程(d)の測定した蛍光強度を、正に帯電した蛍光色素単独とインキュベーションした癌細胞の測定した蛍光強度と比較することを含み、
ここで、シロシンゴピンと共に予めインキュベーションした癌細胞の蛍光強度の相対的増加は、シロシンゴピン処置応答性を示す、方法。 - シロシンゴピンとミトコンドリア阻害剤の組み合わせ、又はシロシンゴピン及びミトコンドリア阻害剤を含む医薬組成物を、疾患に対して有効な量で、処置を必要とする温血動物に投与することを含む、癌又は自己免疫疾患の処置方法。
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