JP2014507393A - ３−アシル−イノゲノールｉｉ - Google Patents

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Abstract

本発明は、好中球の酸化バーストの刺激に応答性の、ケラチノサイトＩＬ−８放出の刺激に応答性の、又はネクローシスの誘導に応答性の疾患または状態を予防、処置または改善するために、単独使用または他の治療上薬学的に活性な１以上の化合物と共に組合せて使用する、一般式Ｉ：
Figure 2014507393

［式中、Ｒは、Ｒ３により置換されたアリールであるか；またはＲは、場合によりＲ４で置換された（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルもしくは（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロアルキニルである］の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

Description

（発明の分野）
本発明は、３−アシル−イノゲノールの新規誘導体およびその誘導体に、ならびにその医薬としての及び治療における使用に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物および前記化合物による疾患の治療方法も提供する。
（発明の背景）
イノゲノール−３−アンゲラート(PEP005, イノゲノールメブテート（mebutate）)は、様々なトウダイグサ属種（Euphorbia species）、特にチェボタイゲキ（Euphorbia peplus）から単離されるイノゲノールファミリーのジテルペン−エステルである。この化合物は、現在、光線性角化症および非黒色腫性の皮膚癌の処置に関する臨床開発の対象である。
イノゲノール−３−アシラート、主として長鎖飽和および不飽和脂肪族脂肪酸が、トウダイグサ属種から単離された[H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94; K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47]。さらに、少数のイノゲノール−３−アシラートが、半合成されている（B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56）。これらイノゲノール誘導体の幾つかは、強い刺激物および強い腫瘍促進物質（tumor-promoting agent）であると記載および検証されている[B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56; B. Sorg et. al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4]。
脂肪族インゲノールエステルの他にも、イノゲノールの芳香族エステルが知られている。ミリアミンＣ、イノゲノール−３−アントラニル酸塩（anthraniloate）誘導体が記載された(Marston, A. Planta Medica, (1983), 47, 141-47)。また、イノゲノール−３−ベンゾエート (Sorg, B.; Z Naturforschung , (1982), 37b, 748-56)、ならびにイノゲノール-3-(2-メチルアミノ)安息香酸塩(Mainieri, F.; Natural Product Communication, (2007), 2(4), 375-379)が記載されている。
アンゲリカ酸およびアンゲリカ酸エステルは、イノゲノール−３−アンゲラート（angelate）で存在するため、二重結合の異性化により、チグリン酸エステルを形成する傾向が、特に塩基性のｐＨの場合に、ある[Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et. al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563]。
さらに、イノゲノール−３−アシラートは、再編しイノゲノール−５−アシラートおよびイノゲノール−２０−アシラートを与えるため不安定であることが知られている[Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756]。
ＷＯ９９／０８９９４は、トウダイグサ属植物からの化合物群の単離および癌や他の腫瘍性疾患、下記するところの、光線性角化症または日光性角化症におけるそれらの使用を記載する。ＷＯ０１／９３８８３は、被検体におけるＰＫＣ関連の状態または障害の予防に関する、本願発明と異なるイノゲノール誘導体を記載する。ＷＯ０１／９３８８３に記載の疾患は、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、双極性障害、血液疾患、心肥大、抑うつ症、糖尿病、高血圧、過形成皮膚病、多発性硬化症、心筋虚血、変形性関節症、乾癬、関節リウマチ、移植および潜伏ウイルである。ＷＯ０１／９３８８４は、本願発明と異なるイノゲノール誘導体、および病原体、ウイルス、酵母、真菌、ワーム、昆虫、クモ形類、線虫、好気性細菌（aemobe）等により生じる結果としての炎症性状態を処置するにあたっての、それらの使用を開示する。ＷＯ０１／９３８８５は、免疫増強に関する、本願発明と異なるイノゲノール誘導体を記載する。ＷＯ０８／１３１４９１は、ＨＰＶウイルス感染に関する本発明と異なるイノゲノール誘導体を記載する。ＷＯ０６／０６３３８２は、固形癌の処置に関する、本願発明と異なるイノゲノール誘導体を開示する。ＡＵ ２００６２０１６６１は、イノゲノール−３−アンゲラートを用いる、急性骨髄性白血病を処置する方法を開示する。ＷＯ０２／１１７４３は、前立腺および膀胱がんにおける特定の使用を記載する。創傷治癒を促進するためのイノゲノール誘導体は、ＷＯ０７／０５９５８４に記載されている。ＷＯ２０１０／０９１４７２は、他の美容適用におけるイノゲノールおよび誘導体の使用を記載する。
イノゲノール−３−アンゲラートは、２つの作用モードを有すると考えられている：１）直接的な細胞毒性（cytoxicity）による細胞死の誘導またはアポトーシスの誘導、および２）好中球リクルートおよび活性化により支配される免疫活性化作用（Rosen, R.H., et al., J Am Acad Derm (2011), e-published Nov 2011; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194）。ナノモル濃度の前記試薬が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の典型的なアイソフォームおよび新規アイソフォームの活性化および調節を引き起こす。ＰＫＣデルタの特定の重要性が考慮される。ＰＫＣデルタの活性化を通じて、前記試薬は、感受性細胞にアポトーシスを引き起こす（Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, S.J.,et al., Cancer Res, (2006), 66, 10083-10091）。癌細胞に対する迅速な細胞毒性が、マイクロモルの高濃度で観察される（Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839）。様々なＰＫＣアイソフォームの活性化を通じて、前記試薬は、炎症促進性のメディエーターの放出（Challacombe, J.M., et al., J Immunol (2006), 177, 8123-8132）、脈管内皮の活性化（Hampson, P., et al., Cancer Immunol Immunother, (2008), 57, 1241-1251）；ケラチン生成細胞におけるインターロイキン８の導入を通じた好中球の化学誘導および動物モデルにおけるアジュバント特性を通じたＣＤ８＋細胞による特定の抗癌免疫応答の展開（Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062）を含む、炎症促進性作用も誘導する。
ＷＯ９９／０８９９４ ＷＯ０１／９３８８３ ＷＯ０１／９３８８４ ＷＯ０１／９３８８５ ＷＯ０８／１３１４９１ ＷＯ０６／０６３３８２ ＡＵ ２００６２０１６６１ ＷＯ０２／１１７４３ ＷＯ０７／０５９５８４ ＷＯ２０１０／０９１４７２
H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94 K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46 S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47 B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56 B. Sorg et. al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4 Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382 Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544 Bohlmann, F. et. al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563 Rosen, R.H., et al., J Am Acad Derm (2011), e-published Nov 2011 Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194 Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368 Cozzi, S.J.,et al., Cancer Res, (2006), 66, 10083-10091 Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839 Challacombe, J.M., et al., J Immunol (2006), 177, 8123-8132 Hampson, P., et al., Cancer Immunol Immunother, (2008), 57, 1241-1251 Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062
直接的な細胞死またはアポトーシスの誘導による細胞死の導入による、及び好中球のリクルートおよび活性化を含む免疫刺激作用による、２様式の作用を奏する化合物は、過形成または新形成に付随する状態の処置に有用であろう。一次的なおよび／または二次的なネクローシスによる細胞死を誘導する化合物および炎症促進性作用を発揮する化合物は、望ましくない細胞成長を低下させ、望ましくない細胞を除去し得るし、さらに、自然免疫反応の刺激およびアジュバント効果は、異常な又は形質転換細胞に対する生物学的応答を増大させ得る。
一次的および／または二次的なネクローシスによる細胞死を誘導する化合物は、美容状態を処置するのに有用であり得る。なぜならば、これらの化合物は、望ましくない組織または細胞を殺す又は除去し得るからである。
イノゲノール−３−アンゲラートと比較して、類似の又は改善された生物活性を有し、適切な安定性を示す、新規のイノゲノール誘導体を見出す必要性がある。さらに、細胞毒性もしくはアポトーシスによる細胞死を誘導する、及び／又は、免疫活性化作用を誘導する新規イノゲノール誘導体を見出す必要性がある。
本発明は、イノゲノール−３−アンゲラートの使用と関連した状態の処置に有用な、あるいは細胞毒性（cytoxicity）による細胞死誘導またはアポトーシスの誘導および／または免疫活性化作用により影響のある状態に有用な、芳香族もしくは炭素環式３−Ｏ−アシルイノゲノール誘導体を提供する。
本発明化合物は、自然免疫応答の一部である、好中球の酸化バーストを刺激する。
本発明化合物は、ケラチノサイトＩＬ−８放出を刺激し、かくして、免疫活性化作用を引き起こす。
本発明化合物の幾つかは、迅速なネクローシスを誘導する。
本発明化合物は、好適な安定性を有する。
本発明化合物の幾つかは、イノゲノール−３−アンゲラートと比較して、改善された安定性を示す。
本発明化合物の幾つかは、イノゲノール−３−アンゲラートと比較して、好中球の酸化バーストにおける改善された活性を示す。
本発明化合物の幾つかは、イノゲノール−３−アンゲラートと比較して、ＩＬ−８放出アッセイにおいて改善された活性を示す。
本発明化合物の幾つかは、イノゲノール−３−アンゲラートと比較して、ネクローシスアッセイにおいて改善された活性を示す。
（発明の要約）
実施形態において、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 2014507393
 ［式中、Ｒは、Ｒ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールであるか；または
Ｒは、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルまたは（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロアルキニルであり、その各々は場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノもしくはヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａもしくは−ＮＲｄＲｅであり；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または
Ｒ５は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノもしくはヒドロキシルであるか;または
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、その各々は場合によりＲ６から独立して選択される１以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ４は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｏもしくは−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは場合により、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されるか；または
ＲａおよびＲｂが同一の窒素に結合する場合、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する前記窒素と一緒になって複素環を形成してよく、前記複素環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる２個までのヘテロ原子を含み、前記複素環は場合により（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換され；
Ｒｃは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−であり、
ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルは場合により、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されるか、または
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成してよく、前記複素環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる２個までのヘテロ原子を含む複素環であり、前記複素環は場合により（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されてよく；
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＲｆＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｆ、−ＯＣＯＲｆ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣＯＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＯＲｇ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、−ＳＯ２Ｒｆもしくは−Ｓ（Ｏ）Ｒｆであり；
ＲｆおよびＲｇは独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
の化合物（但し、イノゲノール−３−（２−メチルアミノ−ベンゾエート）ではない）、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
実施形態において、本発明は、治療における医薬として使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤と共に含む、局所投与に適した医薬組成物を提供する。
実施形態において、本発明は、過形成または新形成に付随する生理学的障害または疾患の処置、防止、改善または予防に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
実施形態において、本発明は、過形成または新形成に付随する生理学的障害または疾患の処置、改善または予防用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、過形成または新形成に付随する生理学的障害または疾患の防止、処置、改善または予防方法を提供する。
実施形態において、本発明は、美容指標の処置または改善に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
実施形態において、本発明は、美容指標の処置または改善用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、美容指標の処置または改善方法を提供する。
実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを１以上の他の治療上の活性薬剤と組合せて含む、医薬組成物を提供する。
（発明の詳しい説明）
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、前記（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｒ７は上記定義のものであるか、あるいは、
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成してよく、前記複素環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる２個までのヘテロ原子を含む複素環であり、前記複素環は場合により（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されてよい。］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒは、Ｒ３から独立して選択される２以上の置換基で置換され；ここで、Ｒ３は上記定義のものであるか；または
Ｒは、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルもしくは（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロアルキニルであり、その各々は場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく;ここで、Ｒ４は上記定義のものである。］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒは、Ｒ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールであるか；または
Ｒは、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルであり、その各々は場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されるか;または
Ｒ３は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａもしくは−ＳＲａであり;
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または
Ｒ５は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり;
Ｒ４は、ハロゲン、シアノもしくはヒドロキシルであるか;または
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、その各々は場合によりＲ６から独立して選択される１以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ４は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり;
Ｒ６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり;
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒｃは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒがアリールである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から選択される置換基で、カルボニル基に対してオルト置換もしくはメタ置換されたアリールである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、フェニルまたはナフチルである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒ３が、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＯＲａ、−ＮＲａＣＯＲｂ、ヒドロキシル、シアノおよびハロゲンから独立して１回以上選択される］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒ３およびＲ４が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒ５およびＲ６が、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂおよび−ＳＯ２Ｒａから独立して選択される］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１３）−シクロアルケニルまたは（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロアルキニルである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルもしくはノダラマンチル（noradamantyl）である］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒ３およびＲ４は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂおよび−ＳＯ２Ｒａから独立して選択される］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、ＲｄおよびＲｅは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、ＲｄおよびＲｅは、水素、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から独立して選択される２以上の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から選択される１以上の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルであり；および、ここで、Ｒ３の少なくとも１つは、カルボニル基に対してオルト位にある］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒは、Ｒ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルであり；および、ここで、Ｒ３の少なくとも１つは、カルボニル基に対してオルト位にある］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から独立して選択される２個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Rが、Ｒ３から選択される１個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、その各々が、場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａもしくは−ＳＲａである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から独立して選択される２個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａもしくは−ＳＲａである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から選択される１個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであり；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は、−ＯＲａもしくは−ＮＲｄＲｅを表す］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から独立して選択される２個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は−ＯＲａもしくは−ＮＲｄＲｅを表す］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から選択される１個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は、−ＯＲａもしくは−ＮＲｄＲｅを表し；ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはアリールアルキルを表し；ここで、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から独立して選択される２個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は、−ＯＲａもしくは−ＮＲｄＲｅを表し；ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはアリールアルキルを表し；ここで、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す」を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、Ｒ３から選択される１個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は、−ＯＲａを表す］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒは、Ｒ３から独立して選択される２個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は、−ＯＲａを表す］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒはフェニルである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒは、フェニルであり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、シアノもしくはヒドロキシルを表すか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は−ＯＲａを表す］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒは、Ｒ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルであるか；または
Ｒは、場合により、Ｒ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［Ｒは、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルであり、その各々は場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよい］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはノラダマンチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはノラダマンチルは場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒ４はハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘキセニルであり、前記シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘキセニルは場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；ここで、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［式中、Ｒは、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルであり、その各々は場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）-アルキルから選択される］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［ここで、Ｒは、場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルである］を提供する。
実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物［ここで、Ｒは、Ｒ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールであるか；または
Ｒは、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルであり、その各々は場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは−ＮＲｄＲｅを表し；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または
Ｒ５は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノもしくはヒドロキシルであるか；または
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、その各々は場合によりＲ６から独立して選択される１以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ４は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｏもしくは−ＮＲａＲｂを表し；
Ｒ６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
ＲａおよびＲｂは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは場合によりＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
ＲａおよびＲｂが同じ窒素に結合し、ＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し得る場合、前記複素環はＯ、ＮもしくはＳから選ばれる２個までのヘテロ原子を含み、前記複素環は場合により（Ｃ１−Ｃ４）-アルキルで置換され;
Ｒｃは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−を表し、
ＲｄおよびＲｅは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりＲ７から選択される１以上の置換基で置換されていてよく、または
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成してよく、前記複素環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる２個までのヘテロ原子を含む複素環であり、前記複素環は場合により（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されてよく;
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＲｆＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｆ、−ＯＣＯＲｆ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣＯＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＯＲｇ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、−ＳＯ２Ｒｆもしくは−Ｓ（Ｏ）Ｒｆを表し；
ＲｆおよびＲｇは独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］（但し、前記化合物はイノゲノール−３−（２−メチルアミノ−ベンゾエート）ではない）、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物［式中、Ｒは、Ｒ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールであるか；または
Ｒは、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルであり、その各々は場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであるか；または
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されるか;または
Ｒ３は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａもしくは−ＳＲａであり;
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または
Ｒ５は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり;
Ｒ４は、ハロゲン、シアノもしくはヒドロキシルであるか;または
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、その各々は場合によりＲ６から独立して選択される１以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ４は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
Ｒ６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
ＲａおよびＲｂは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］を提供する。
式Ｉの化合物の具体的な例は、以下からなる群より選択され得る：
イノゲノール３−（２−フェニル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（ナフタレン−１−カルボキシラート）、
イノゲノール３−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２，６−ジクロロ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２，６−ジメトキシ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２，６−ジメチル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２，４−ジフルオロ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（４−メトキシ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−メトキシ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（４−フルオロ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−メチル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（１−シアノ−シクロヘキサンカルボキシラート）、
イノゲノール３−（１−メチル−シクロヘキサンカルボキシラート）、
イノゲノール３−（ノルアダマンタン−３−カルボキシラート）、
イノゲノール３−（１−メトキシカルボニル−シクロプロピルカルボキシラート）、
イノゲノール３−（シクロへキセン−１−カルボキシラート）、
イノゲノール３−（シクロペンタンカルボキシラート）、
イノゲノール３−（シクロブタンカルボキシラート）、
イノゲノール３−（シクロヘキサンカルボキシラート）、
イノゲノール３−（シクロプロパンカルボキシラート）、
イノゲノール３−（２−ブロモ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−フェノキシ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−イソプロピル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−イソプロポキシ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２，４，６−トリメチル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−アリルオキシ−６−メチル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２，４−ジメトキシ−６−メチル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−アミノ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−ベンジルアミノ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−ベンジルアミノ−６−メチル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−ベンジルアミノ−６−メトキシ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−アミノ−６−メトキシ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−アミノ−６−メチル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−フェニルアミノ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−アセチルアミノ−６−メチル−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−メチル−６−（２−メチルプロパノイルアミノ）−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−メチル−６−メチルアミノ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−アミノ−６−クロロ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−クロロ−６−メチルアミノ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２−フルオロ−６−メチルアミノ−ベンゾエート）、
イノゲノール３−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボキシラート）および
イノゲノール３−（２，６，６−トリメチルシクロへキセン−１−カルボキシラート）。
本発明の実施形態は、イノゲノール３−（２−アミノ−６−クロロ−ベンゾエート）である式Ｉの化合物を提供する。
本発明の実施形態は、イノゲノール３−（２，６−ジメチル−ベンゾエート）である式Ｉの化合物を提供する。
本発明の実施形態は、イノゲノール３−（２−フルオロ−６−メチルアミノ−ベンゾエート）である式Ｉの化合物を提供する。
本発明の実施形態は、イノゲノール３−（２−アミノ−６−メチル−ベンゾエート）である式Ｉの化合物を提供する。
本発明の実施形態は、イノゲノール３−（２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾエート）である式Ｉの化合物を提供する。
本発明の実施形態は、イノゲノール３−（２−メチル−６−メチルアミノ−ベンゾエート）である式Ｉの化合物を提供する。
本発明の実施形態は、イノゲノール３−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾエート）である式Ｉの化合物を提供する。
本発明の実施形態は、イノゲノール３−（２−クロロ−６−メチルアミノ−ベンゾエート）である式Ｉの化合物を提供する。
本発明の実施形態は、イノゲノール３−（ナフタレン−１−カルボキシラート）である式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１以上の実施形態において、一般式Ｉの化合物は、８００ダルトン未満、例えば７５０ダルトン未満、例えば７００ダルトン未満、または６５０、６００または５５０ダルトン未満の分子量を有する。
（定義）
本明細書の文脈において、用語「（Ｃａ−Ｃｂ）アルキル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂ個の炭素原子、例えば１−７、１−６、１−５、１−４、１−３、１−２、２−３、２−４もしくは２−５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を意味する。かくして、ａが１であり、ｂが７の場合、例えば、前記用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびヘプチルを含む。
用語「炭素環式」は、最大１３個の環原子、例えば最大１２、１０もしくは８個の環原子、例えば３−１３、３−１０、３−８、３−６、３−５、５−１０もしくは６−９個の環原子を有し、その全てが炭素である縮合、架橋およびスピロ環式基を含む単環式、二環式または三環式基を意味し、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。
用語「シクロアルキル」は、３〜１３個の炭素原子、例えば３−１０、３−８、３−６もしくは３−５個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式の飽和シクロアルカン基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタノニル（heptanyl）およびアダマンチルを含む。
用語「（Ｃａ−Ｃｂ）アルケニル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂ個の炭素原子、例えば２−７、２−６、２−５、２−４もしくは２−３個の炭素原子を有するモノ−、ジ−もしくはトリ−不飽和または分岐鎖アルケニル基を意味する。かくして、ａが２であり、ｂが７の場合、例えば、前記用語は、エテニル、アリル、プロペニル；１−、２−もしくは３−ブテニル；１−、２−、３−もしくは４−ペンテニル；１−、２−、３−、４−もしくは−ヘキセニルを含む。
用語「シクロアルケニル」は、３〜１３個の炭素原子、例えば５−１３、５−１０、５−８もしくは５−６個の炭素原子を含み、多環式基を含むモノ−、ジーもしくはトリ−不飽和非芳香族環式炭化水素基を意味し、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニルを含む。
用語「シクロアルキニル」は、１〜２個のＣ−Ｃ三重結合を含み、７〜１３個の炭素原子、例えば７−１２、７−１０もしくは７−９個の炭素原子を含む多環式基を有する非芳香族環式炭化水素を意味する。
用語「（Ｃａ−Ｃｂ）アルキニル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、１〜２個のＣ−Ｃ三重結合を含み、ａ〜ｂ個の炭素原子、例えば２−７、２−６、２−５、２−４もしくは２−３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を意味する。かくして、ａが２であり、ｂが７の場合、例えば、前記用語は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルもしくはヘキシニルを含む。
用語「複素環式」は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子、例えば１−３、１−２もしくは２−３個のヘテロ原子を含む上記定義の炭素環式基を意味し、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子、例えば１−３、１−２もしくは２−４個のヘテロ原子を有する、場合により炭素環式環と縮合した以上で定義した多環式基を含むシクロアルキル基を意味し、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニルもしくは５−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンがある。
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子、例えば１−３、１−２もしくは２−４個のヘテロ原子を有する、場合により炭素環式環と縮合した以上で定義した多環式基を含む、シクロアルケニル基を意味し、例えば、ジヒドロピラニルがある。
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環式環基を意味し、特に、フェニルであり、場合により少なくとも１つの芳香環との縮合炭素環式環を意味し、該環式環は、炭素環式環のいずれかの位置の水素を除くことにより得られる。かくして、前記用語は、例えばフェニル、ナフチル、インデニルもしくはインダニルを含む。
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子、例えば１−３、１−２もしくは２−４個のヘテロ原子および１〜１２個の炭素原子を有する、場合により炭素環式環または複素環と縮合した、複素環式芳香環基を意味し、特に１〜４個のヘテロ原子、例えば１−３、１−２もしくは２−４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員環、または場合により１〜４個のヘテロ原子、例えば１−３、１−２もしくは２−４個のヘテロ原子を有する縮合二環式環であって、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であるものを意味する。かくして、前記用語は、例えば、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、テトラゾリル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリミジニル、１，２，３−トリアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリルを含む。
用語「ハロゲン」は、周期表第７族の置換基を示すことを意図し、好ましくはフルオロ、クロロおよびブロモである。
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは上記定義のアルキルである）で表される基を示すことを意図し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどがある。
用語「ヒドロキシアルキル」は、式−Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは上記定義のアルキルである）で表される一次、二次もしくは三次ラジカルを示すことを意図し、例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルがある。
用語「シアノアルキル」は、式−Ｒ−ＣＮ（式中、Ｒは上記定義のアルキルである）で表される一次、二次もしくは三次ラジカルを示すことを意図し、例えば、シアノメチルまたはシアノエチルがある。
用語「ハロアルキル」は、式−Ｒ−Ｘ（１−３）（式中、Ｒは上記定義のアルキルであり、及びＸは上記定義のハロゲンである）で表される一次、二次もしくは三次ラジカルを示すことを意図し、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルもしくはジフルオロメチルがある。
用語「アルコキシアルキル」は、上記定義のアルコキシ基で置換された上記定義のアルキル基、即ち−Ｒ−Ｏ−Ｒ（式中、各Ｒは、上記定義のアルキルであって、同じものか又は異なるものである）を示すことを意図し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチルがある。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、式：−Ｒ−Ｈｅｔ（式中、Ｒは上記定義のアルキルであり、Ｈｅｔは上記定義のヘテロアリールである）の基を示すことを意図し、例えば（４−ピリジル）メチル−；がある。
用語「アリールアルキル」は、式：−Ｒ−Ａｒ（式中、Ｒは上記定義のアルキルであり、Ａｒは上記定義のアリールである）の基を示すことを意図し、例えばベンジルがある。
用語「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ−シクロアルキル（式中、Ｒ’は上記定義のアルキルである）の基を示すことを意図し、例えばシクロヘキシルメチル−もしくはシクロプロピルメチル−；がある。
特に明記しない限り、本明細書中で明確に定義されない置換基の命名は、官能性（functionality）の末端部分（terminal portion）を命名し、続いて、結合部分に対して近接の官能性（adjacent functionality）を命名することにより行われる。例えば、「アリールアルキル」は、基（アリール）−（アルキル）−を意味する。
本明細書中でいずれかの部分に対して用いられる用語「置換（された）」は、適合する置換基による置換を示すことを意図する。
用語「Ｒは、１以上の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルである」は、以下の構造を有する化合物を示すことを意図する：
Figure 2014507393
用語「Ｒは、２個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルである」は、以下の構造を有する化合物を示すことを意図する：
Figure 2014507393
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基部分を含む式Ｉの化合物を適切な無機酸もしくは有機酸と反応させることにより調製される塩を示すことを意図し、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、コリン、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸である。酸部分を含む式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、カルシウムヒドロキシド、アンモニア，または適切な無毒性アミン、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミンもしくはベンジルアミン、例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびジベンジルアミン、またはＬ−アルギニンもしくはＬ−リジンとの反応によっても調製され得る。
本明細書の文脈において、用語「プロドラッグ」は、例えばヒドロキシル基またはカルボン酸基が、患者に投与された際に式Ｉの化合物を与えるように、生体内でそれぞれヒドロキシル基またはカルボン酸基に回復され得る基としてマスクされた化合物を示すことを意図する。そのような基の例としては、例えば、エステル、例えばカルボン酸エステル（ヒドロキシル基とカルボン酸基から）およびリン酸エステル（ヒドロキシル基から）またはアミド（カルボン酸基から）またはエーテル（ヒドロキシル基から）、例えばアセタールおよびケタールがある。
本発明は、一般式Ｉの化合物のプロドラッグ、例えばエステル、アセタール、ケタールまたは他の誘導体をさらに含み、それらは、インビボで生体内変化を受け、その後その薬理作用を奏する。
用語「溶媒和物」は、ある化合物、例えば式Ｉの化合物と溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水との相互作用により形成される化学種を示すことを意図し、前記化学種は、固形である。水が溶媒である場合、前記化学は、水和物と称される。
式Ｉの化合物は、有機溶媒からの濃縮、或いは、有機溶媒または該溶媒と有機もしくは無機であってよい共溶剤（例えば水）との混合物からの結晶化または再結晶のいずれかによって直接、結晶形で得ることができる。結晶は、本質的に溶媒を含まない形態で単離され得るし、または溶媒和物、例えば水和物として単離され得る。本発明は、すべての結晶形の改変および形態を包含し、またその混合物も包含する。
本発明における用語「癌」は、皮膚癌、例えば非黒色腫皮膚癌、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌を包含することを意図する。基底細胞癌は、結節性基底細胞癌（nodular basal cell carcinoma）などの表面型基底細胞癌も同様に包含する。扁平上皮癌は、インサイチュ扁平上皮癌（ボーエン病）、浸潤扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、粘膜扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌を包含する。他の癌のタイプは、血液系癌、例えば骨髄の癌、特に例えば急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病；良性前立腺肥大症、前立腺上皮内癌、膀胱癌、前立腺の腺癌および腎細胞癌を含む前立腺および膀胱の癌を含む。他の癌は、ＡＩＤＳ関連癌、聴神経腫(acoustic neoma)、腺嚢癌腫、副腎皮質癌、特発性骨髄化生、脱毛症、胞巣状軟部肉腫、肛門癌、血管肉腫、再生不良性貧血、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調症、基底細胞癌(ｂｃｃ)、膀胱癌、骨の癌、腸の癌、脳幹部神経膠腫、脳およびＣＮＳ癌、乳癌、ＣＮＳ癌、カルチノイド癌、子宮頸癌、小児脳癌、小児癌、小児軟部組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、隆起性皮膚線維肉腫（dermatof[iota]brosarcoma-protuberans）、線維形成性小円形細胞腫瘍（desmoplastic small round cell cancer）、腺管癌、内分泌癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝臓外胆管癌、眼の癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、ファロピウス管癌、ファンコニ貧血、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、尿生殖器癌、生殖細胞癌、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、婦人科の癌、血液系腫瘍、including 急性骨髄性白血病, 頭頚部癌、肝細胞癌、遺伝性乳癌、組織球増殖症、ホジキン病、ヒトパピローマウイルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島Ｔ細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、平滑筋肉腫、リー・フラウメニ症候群、口唇癌、脂肪肉腫、肝がん、肺癌、リンパ浮腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、腎臓の悪性ラブドイド腫瘍、髄芽腫、中皮腫、転移癌、口の癌、多発性内分泌腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖性障害、鼻腔癌、鼻咽頭癌、腎芽腫、神経芽腫、神経線維腫症、ナイミーヘン染色体不安定症候群、非肺小細胞癌(ｎｓｃｌｃ)、眼の癌、食道癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、オストミー卵巣癌(ostomy ovarian cancer)、膵臓癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、耳下腺癌、陰茎癌、末梢性神経外胚葉性腫瘍、下垂体癌、真性赤血球増加症、前立腺癌、稀な癌および関連障害、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ロトムンド・トムソン症候群、唾液腺癌、肉腫、シュワン腫、セザリー症候群、肺小細胞癌(ｓｃｌｃ)、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄の癌、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺の癌、甲状腺癌、移行上皮癌(膀胱)、移行上皮癌(腎臓−骨盤−／−輸尿管)、絨毛性癌、尿道癌、泌尿器系の癌、ウロプラキン、子宮肉腫、子宮癌、膣の癌、外陰部癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびウイルムス癌を含む。本発明の方法を用いて処置される固形癌は、原発性病変であっても、原発性癌の転移の結果であってもよい。さらに、固形癌が原発性癌の転移ならば、原発性癌は、上記の原発性固形癌または分散型原発性癌のいずれであってもよい。
本発明の一つの実施形態において、「癌」は皮膚癌である。本発明の実施液体において、皮膚癌は、非黒色腫皮膚癌、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、扁平上皮癌または基底細胞癌、例えば表在型基底細胞癌または結節性基底細胞癌である。
用語「光線性皮膚障害」は、本発明の内容において、小皺、皺およびＵＶ老化を包含することを意図している。ＵＶ老化は、しばしば、上皮の厚さ又は表皮萎縮の増加によって顕在化し、最も顕著には、皮膚−上皮接合部直下へのエラスチン含有物質の蓄積である日光弾力線維症によって表される。コラーゲンおよび弾性繊維は、フラグメント化され、組織崩壊する。美容レベルでは、これは、皮革様外観、皮膚脆弱性および不規則な色素沈着をもたらす皮膚の発赤および／または肥厚、張りおよび弾力の低下、ならびに皺の形成、乾燥、そばかすおよび深い皺の形成として観察され得る。
用語「ウイルス感染」は、本発明の内容において、身体、例えば皮膚、生殖器および口に疣贅の形成を引き起こすＨＰＶ感染を包含することを意図している。ＨＰＶは、ヒトパピローマウイルスを意味する。他のウイルスは、アデノウイルス、パポバウイルス、ヘルペスウイルス（例えば単純ヘルペスウイルス）、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ＣＭＶウイルス、ポックスウイルス（例えば天然痘ウイルス）、ワクチニアウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、風疹ウイルス、アルボウイルス、狂犬病ウイルス、Ａ型およびＢ型インフルエンザ、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ Ｉ型およびＩＩ型から選択される。本発明の一つの実施形態において、ＨＰＶ感染は、尋常性疣贅または生殖器疣贅を意味する。
用語「細菌感染」は、本発明の内容において、原核生物および真核生物細菌感染、および、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびグラム不定菌、および細胞内細菌を包含することを意図している。細菌の例は、トレポネーマ、ボレリア、ナイセリア、レジオネラ、ボルデテラ、エシェリキア、サルモネラ、シゲラ、クレブシエラ、エルシニア、ビブリオ、ヘモフィルス、リケッチア、クラミジア、マイコプラズマ、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、バチルス、クロストリジウム、コリネバクテリウム、プロピオニバクテリウム、マイコバクテリウム、ウレアプラズマおよびリステリアを含む。特に、下記の種である：梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia Burgdorferi)、ナイセリア・ゴノレー(Neisseria gonorrhoea)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、ボルデテラ・パータシス(Bordetella pertussis)、大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)、サルモネラ・チフィリウム(salmonella typhimurium)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、エルシニア・ペスチス(Yersinia pestis)、ビブリオ・コレラエ(Vibrio cholerae)、ヘモフィルス・インフルエンザエ(Hemophilus influenza)、リケッチア・リケッチイ(Rickettsia rickettsii)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、マイコプラズマ・ニューモニエ(Mycoplasma pneumonia)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(clostridium perfringens)、コリネバクテリウム・ジフテリエ(Corynebacterium diphteriae)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Proprionibacterium acne)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、ライ菌(Mycobacterium leprae)およびリステリア・モノサイトゲネス(Listeriare monocytogenes)を含む。下等真核生物は、酵母および真菌類、例えばニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis nerinii)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、アスペルギルス(Aspergillus)、ヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、トリコフィトン(Trichophyton)およびミクロスポルム(Microsporum)を含む。複雑な真核生物（complex eukaryotic organism）は、ワーム、昆虫、蜘蛛、線虫、アメーバ(aemobe)、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、トリコモナス原虫(Trichonomonas vaginalis)、ガンビアトリパノソーマ(Trypanosoma brucei gembiense)、トリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)、大腸バランチジウム(Blantidium coli)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)およびリーシュマニア(Leishmania)を含む。
成句「過形成または新形成に付随する生理学的障害または疾患」は、本発明の内容において、皮膚のいぼ、例えば尋常性いぼ（尋常性ゆうぜい）、足底いぼ（足底ゆうぜい）および扁平いぼ（扁平ゆうぜい）；性器いぼ（尖形コンジローム）、膿原性肉芽腫、血管腫、強皮症：癌および前癌性病変、例えば光線性角化症、扁平上皮癌、例えばインサイチュ扁平上皮癌（ボーエン病）、浸潤扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、粘膜扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌；基底細胞癌、例えば表在型基底細胞癌および結節性基底細胞癌；膀胱癌、悪性黒子、子宮頸部形成異常、外陰異形成および肛門の形成異常、インサイチュ原発性黒色腫、頭頚部癌、いずれかの癌の皮膚転移、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、メルケル細胞腫、前立腺癌、菌状息肉腫、肛門の上皮内新形成、頚部の上皮内新形成、管の上皮内新形成、口の上皮内新形成、肛門周辺の上皮内新形成、前立腺の上皮内新形成、陰茎の上皮内新形成、膣の上皮内新形成および外陰部の上皮内新形成を含む上皮内新形成のような障害または疾患を包含することを意図する。
用語「美容指標（cosmetic indication）」は、本発明の内容において、以下の指標を包含することを意図する：例えば、光線性皮膚障害、脂漏性角化症、傷跡、ケロイド、黒皮症、シヴォーテ（Civatte）のポイキロデルマ、タトューの除去、母斑、糸状線維腫。
本発明の内容において、用語「創傷治癒」は、瘢痕組織を縮小もしくは最小化すること、又は創傷および瘢痕の縮小において美容もしくは機能的結果を改善することを意味し、ここで、創傷は、皮膚創傷、慢性的な傷、例えば糖尿病関連の創傷であり、そして、切傷および裂傷、外科的切開、穿刺、グレース、掻き傷、圧迫による創傷、擦傷、摩擦による創傷、慢性的な創傷、潰瘍、熱による創傷（thermal effect wound）、化学的創傷、感染症の結果としての創傷、皮膚グラフト／移植ドナーおよびレシピエント部位、免疫応答状態、口腔創傷、胃もしくは腸の創傷、創傷による軟骨もしくは骨、切断側および角膜病変を含む。
本発明の化合物は、癌、光線性角化症、脂漏性角化症、ウイルス感染症、細菌感染、創傷治癒の処置、および光線性皮膚障害の処置が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、表在型基底細胞癌（ＢＣＣ）、結節性ＢＣＣ、扁平上皮癌またはインサイチュ扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ）の処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、光線性角化症の処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、脂漏性角化症の処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、光線性皮膚障害の処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、ＨＰＶ感染が原因の病変の処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、病変は、尋常性いぼ又は性器いぼである。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、インサイチュ扁平上皮癌または浸潤扁平上皮癌の処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚扁平上皮癌、粘膜扁平上皮癌または頭頸部扁平上皮癌の処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、表在型基底細胞癌または結節性基底細胞癌の処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚のいぼ又は生殖器のいぼ（genitial wart）の処置における使用が考えられる。.
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、尋常性いぼ、足底いぼ及び扁平いぼの処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、悪性黒子の処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、頸部上皮内がん、肛門上皮内腫瘍または外陰上皮内腫瘍の処置における使用が考えられる。
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、急性骨髄性白血病の処置における使用が考えられる。
実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、癌、光線性角化症、脂漏性角化症、ウイルス感染症、細菌感染、創傷治癒の処置方法、および光線性皮膚障害の処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、光線性角化症の処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、脂漏性角化症の処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、光線性皮膚障害の処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、ＨＰＶ感染が原因の病変の処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、尋常性いぼ又は性器いぼの処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、皮膚扁平上皮癌、粘膜扁平上皮癌または頭頸部扁平上皮癌の処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、尋常性いぼ、足底いぼ及び扁平いぼの処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、悪性黒子の処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、頸部上皮内がん、肛門上皮内腫瘍または外陰上皮内腫瘍の処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、急性骨髄性白血病の処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、好中球の酸化バーストの刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善用の医薬組成物の製造における上記式Ｉに係る化合物の使用を提供する。
実施形態において、本発明は、ケラチノサイトＩＬ−８放出の刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善用の医薬組成物の製造における上記式Ｉに係る化合物の使用を提供する。
実施形態において、本発明は、ネクローシスの誘導に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善のための医薬組成物の製造のおける上記式Ｉに係る化合物の使用を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉに係る化合物を、その必要のある対象に投与することによる、好中球の酸化バーストの刺激に応答性の生理学的障害または疾患の防止、処置、改善または予防方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉに係る化合物を、その必要のある対象に投与することによる、ケラチノサイトＩＬ−８放出の刺激に応答性の生理学的障害または疾患の防止、処置、改善または予防方法を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉに係る化合物を、その必要のある対象に投与することによる、ネクローシスの誘導に応答性の生理学的障害または疾患の防止、処置、改善または予防方法を提供する。
実施形態において、本発明は、好中球の酸化バーストの刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善に使用するための、上記式Ｉに係る化合物を提供する。
実施形態において、本発明は、ケラチノサイトＩＬ−８放出の刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善に使用するための、上記式Ｉに係る化合物を提供する。
実施形態において、本発明は、ネクローシスの誘導に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善に使用するための、上記式Ｉに係る化合物を提供する。
実施形態において、本発明は、上記式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、急性骨髄性白血病の処置方法を提供する。
実施形態において、本発明は、光線性角化症、脂漏性角化症、癌、光線性皮膚障害またはＨＰＶ感染が原因の病変に付随する生理学的障害または疾患の処置、防止、改善または予防に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
実施形態において、本発明は、光線性角化症、脂漏性角化症、癌、光線性皮膚障害またはＨＰＶ感染が原因の病変に付随する生理学的障害または疾患の処置、改善または予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を、その必要のある対象に投与することによる、光線性角化症、脂漏性角化症、癌、光線性皮膚障害またはＨＰＶ感染が原因の病変に付随する生理学的障害または疾患の防止、処置、改善または予防方法を提供する。
医薬組成物
治療での使用に関して、本発明の化合物は、典型的に医薬組成物の形態である。したがって、本発明は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、当該組成物の他の成分と適合し、かつその受容者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
本発明の医薬組成物は、錠剤、ピル剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、アンプル剤、坐剤もしくは非経口液剤、または懸濁剤などの単位剤形であってよく；経口、非経口、目、経皮、関節内、局所、肺、鼻、口腔もしくは直腸投与用の剤形であってよく、または本発明化合物の製剤化に適した他の様式であってもよく、もしくはRemingtonに開示されるような許容される実地に従ったものであってもよい: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins。
錠剤またはカプラセル剤の剤形の経口投与に関して、式Ｉの化合物は、 好ましくは、経口性で非毒性の薬学的に許容される担体、例えば、エタノール、グリセロール、水またはその類似物と共に組み合わされてよい。さらに、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、香味料および着色料を、必要に応じて、前記混合物に加えてもよい。適切な結合剤は、例えば、ラクトース、グルコース、澱粉、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスまたはその類似物を含む。潤滑剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはその類似物を含む。崩壊剤は、例えば、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムまたはその類似物を含む。カプセル剤のための更なる賦形剤は、マクロゴールまたは脂質を含む。
固体組成物、例えば錠剤の調製例については、式Ｉの活性化合物を、１種以上の賦形剤、例えば上記記載のものと、他の薬学的な希釈剤、例えば水とを混合し、均質な式Ｉの化合物の混合物を含む固体の予備的な製剤化組成物を作製する。用語「均質な」は、式Ｉの化合物が、均等な有効な単位剤形、例えば錠剤またはカプセル剤に容易に再分割できるように、組成物全体に完全に分散されていることを意味するものと理解される。
単位用量の形態で、化合物を１日に適当な間隔で１回以上投与してもよいが、慣例のように、患者の状態に応じて、または医師に作成される処方に従って投与される。便利には、製剤の投薬単位は、０．０１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば０．０１〜５ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
本発明化合物の適切な投薬量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置される疾患の重篤度、ならびに医師に周知の他の要素に拠るであろう。該化合物は、種々の投薬スケジュールに応じて、例えば毎日または１週間間隔で、経口、非経口または局所のいずれかで投与されてよい。一般に、単回用量は、体重１ｋｇあたり０．０１〜２００ｍｇの範囲であってよい。該化合物は、ボーラスとして（即ち、全日用量を１回で投与する）、または１日に２回以上の投薬に分けて投与されてよい。
処置が治療上の他の活性化合物の投与を含む場合、該化合物の有用な投薬のために、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995を調べることが推奨される。１種以上の他の活性化合物を伴う本発明化合物の投与は、同時または逐次のいずであってもよい。
本発明化合物の経口または非経口投与のための液体製剤は、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油を含む、水溶剤、シロップ剤、水性または油性懸濁剤およびエマルジョンを含む。水性懸濁剤用の適切な分散剤または懸濁化剤は、合成ゴムまたは天然ゴム、例えばトラガカント、アルギナート、アカシア、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンを含む。
非経口投与、例えば筋肉内、腹膜内、皮下または静脈内注射もしくは注入に関して、医薬組成物は、好ましくは、適当な薬学的に許容される溶媒中に溶解または可溶化された式Ｉの化合物を含む。非経口投与に関して、本発明の組成物は、治療上の活性物質の非経口投与に慣用される、滅菌水性もしくは非水性溶媒、特に水、等張食塩水、等張性グルコース溶液、緩衝液または他の溶媒を含んでもよい。組成物は、例えば、細菌捕捉フィルター（bacteria-retaining filter）を通じた濾過、組成物への殺菌剤の添加、組成物の放射、または組成物を加熱することにより、滅菌することができる。あるいは、本発明の化合物は、使用直前に滅菌溶媒に溶かされる、無菌の固体調剤、例えば凍結乾燥粉剤として提供されてよい。非経口投与を目的とする組成物は、さらに慣用の添加剤、例えば安定剤、緩衝剤または防腐剤、例えばオキシ安息香酸メチルなどの抗酸化物質またはその類似物を含んでもよい。
直腸投与用の組成物は、活性成分および担体、例えばカカオ脂を含む坐剤形、または浣腸剤形であってよい。関節内投与に適した組成物は、微晶質形であってよい活性成分の無菌の水性調剤形、例えば水性微晶質懸濁液の形であってよい。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系は、関節内および眼投与の両方に活性成分を存在させるために用いてもよい。
眼の処置を含む、局所投与に適した組成物は、液体調剤または半流動体調剤、例えば塗布剤（liniment）、ローション剤、ゲル、塗布薬（applicant）、水中油もしくは油中水型の乳剤、例えばクリーム、軟膏またはペースト；あるいは、液剤または懸濁剤、例えば点滴剤を含む。眼処置用の組成物は、好ましくは、シクロデキストリンをさらに含んでいてよい。鼻腔もしくは口腔への投与に適した組成物または吸入に適した組成物は、粉剤、自航式（self-propelling）のスプレー剤、例えばエアロゾルおよび噴霧器を含む。
ヒトの皮膚、特に表皮（outer layer）、角質層は、微生物病原体および有毒な化学物質の透過に対する効果的なバリアを提供する。この皮膚の性質は一般的には有益であるが、皮膚の疾患を有する患者の皮膚に塗布される活性成分が、ほとんどでないにしても、その大部分が活性を奏する皮膚の作用層（viable layer）へ透過できないという点で、医薬の経皮投与を難しくする。
皮膚透過は、イソプロピルアルコール、スルホキシド、アゾン、ピロリジン、アルカノールおよびグリコールを含む透過促進剤の添加により促進される。本発明の実施形態において、透過促進剤は、ＤＭＳＯ、ラウロカプラム（laurocapram）、２‐ピロリドン、デカノールおよびプロピレングリコールを含む。本発明の実施形態において、透過促進剤は、イソプロピルアルコールである。
本発明の実施形態において、治療上の活性化合物は、適切な溶媒中に溶解される。適切な溶媒は、グリコール、ケトン、アセテートおよびエーテルである。イノゲノール化合物は、アルコール類、例えばベンジルアルコールおよびイソプロピルアルコール中で良好な安定性を有することが示された。一般に、イノゲノール化合物は、低ｐＨで良好な安定性を有することが、これまでに示されている。本発明の実施形態において、医薬製剤のｐＨは７未満である。本発明の実施形態において、医薬製剤のｐＨは６未満である。本発明の実施形態において、医薬製剤のｐＨは４．５未満である。本発明の実施形態において、医薬製剤のｐＨは４．０未満である。本発明の実施形態において、医薬製剤のｐＨは４．５未満であり、２．５以上である。本発明の実施形態において、医薬製剤のｐＨは４．０未満であり、２．５以上である。好ましいｐＨ範囲は、適当な緩衝液を含めることにより得ることができる。本発明の実施形態において、緩衝液は、酢酸緩衝液である。本発明の実施形態において、クエン酸緩衝液が用いられる。本発明の実施形態において、クエン酸−リン酸の混合緩衝液が用いられる。
１つの実施形態において、組成物は軟膏である。現在のＦＤＡ分類によれば、軟膏は、２０重量％までの量で水および揮発物質を含んでよく、かつ、ビヒクルで５０重量％超の炭化水素、ワックスまたはポリオルを含む、半固体の剤形である。従って、本発明によれば、軟膏は油中水型の組成物であってよく、この場合、ナノ分散液を、組成物が水相の１０重量％まで、好ましくは５重量％まで含むよう、組成物の新油性成分に加えることができる。あるいは、組成物は、組成物重量につき約２％未満、好ましくは１％未満の水を含むか、または水を含まない、非水性軟膏であってよい。
軟膏担体は、好ましくは、鎖長Ｃ５−６０の炭化水素からなるパラフィン類およびその混合物から選択されるパラフィンを含んでもよい。頻繁に用いられる軟膏担体は、約Ｃ４０−４４のピークを有する様々な鎖長の炭化水素からなるペトロラタムまたは白色ワセリン、またはペトロラタムおよび流動パラフィン（Ｃ２８−４０のピークを有する様々な鎖長の炭化水素からなる）の混合物である。ペトロラタムは、処置した皮膚表面に関して閉鎖性（occlusion）を提供し、組成物中の水の経皮性消失を低減し、かつ活性成分の治療効果を強化する一方で、塗布後、非常に長期に渡って持続する油っぽさ及び／又は粘り気の感覚を与える傾向があり、また、容易には延伸できない。したがって、幾分か短い炭素鎖からなるパラフィン、例えばＣ１４−１６、Ｃ１８−２２、Ｃ２０−２２、Ｃ２０−２６のピークを有する鎖長の炭化水素からなるパラフィン、またはその混合物を用いることが好ましいであろう。前記パラフィンは、塗布に関して着性および／または油っぽさがほとんどなく、そして、より容易に広げることができる点で、美容上さらに許容されることが見出された。したがって、これらは、改善された患者コンプライアンスをもたらすことが期待される。この種の適切なパラフィンは、Sonnebornにより製造され、商標Sonnecone、例えばSonnecone CM、Sonnecone DM1、Sonnecone DM2およびSonnecone HVのもとで市販されている。さらに、これらのパラフィンは、ＷＯ０８／１４１０７８（引用により本明細書中に組み込まれる）に開示され、キャラクタライズされている（パラフィン炭化水素組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定された）。
組成物に所望の粘性を与えるために、好ましくは、ワックスなどの親油性の粘度増加剤（lipophilic viscosity-increasing ingredient）を含めてよい。ワックスは、高分子量炭化水素、例えば飽和Ｃ３５−７０アルカンの混合物からなるミネラルワックス、例えば微結晶ワックスであってよい。あるいは、ワックスは、植物ろう又は動物ろう、例えばＣ１４−３２の脂肪酸とＣ１４−３２の脂肪アルコールのエステル、例えば蜜ろうであってよい。粘度増加剤の量は、成分の粘性付与力（viscosifying power）に応じて変わり得るが、典型的には、組成物の約１〜２０重量％の範囲であり得る。粘性増加剤成分が微結晶ワックスである場合、該成分は典型的には、組成物の約５〜１５重量％の範囲、例えば約１０重量％の量で存在する。
組成物の良好な物理的安定性を維持するために、特に、組成物中の水相と油相の分離を避けるために、３〜８のＨＬＢ値を有する油中水型の乳化剤を含めることは有益であろう。そのような乳化剤の例としては、ポリオキシエチレンＣ８−２２アルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルまたはポリオキシエチレンラウリルエーテルがある。乳化剤の量は、典型的には、組成物の２〜１０％ｗ／ｗの範囲にある。
他の実施形態において、組成物は、前記軟膏と類似の成分を含んでいてよいクリームであるが、典型的には相当量の水を含有する水中油型の乳剤である。
組成物は、経皮製剤で一般に用いられる他の成分、例えば抗酸化剤（例えばアルファ−トコフェロール）、防腐剤、例えばベンジルアルコール、エデト酸ナトリウム、色素、皮膚スムージング剤（skin soothing agent）、皮膚治療剤（skin healing agent）および皮膚条件調節剤（conditioning agent）、例えば尿素、アラントインまたはビサボロールを含んでいてもよい。CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992を参照のこと。本発明の実施形態において、防腐剤はベンジルアルコールである。
実施形態において、組成物はゲルである。適切なゲル化剤は、水溶性セルロース誘導体ポリマー、例えばヒドロキシアルキルセルロースポリマーを含む。本発明の実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他のゲル化剤は、セルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロース、カルボマー、例えばカルボポールおよびカラギナンである。本発明の実施形態において、ゲル化剤は、セルロース誘導体（cellulose derived）である。本発明の実施形態において、セルロースは、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロースである。
本発明の実施形態において、組成物は、活性化合物、透過促進剤、防腐剤、ゲル化剤および緩衝液を含み、４未満で２．５以上のｐＨである。局所投与に関して、式Ｉの化合物は、典型的には、組成物の０．００１〜２０重量％の量で存在し、例えば、０．０１重量％〜約１０重量％で存在する。本発明の実施形態において、活性化合物は、０．０５〜１％で存在する。本発明の実施形態において、活性化合物は、０．０１〜０．５％で存在する。本発明の実施形態において、活性化合物は、約０．１％の濃度で存在する。本発明の実施形態において、組成物は、０．００５〜０．１％の活性化合物、２０−４０％のイソプロピルアルコール、０．５〜１０％のベンジルアルコール、０．５−５％のヒドロキシルエチルセルロース、および１００％となるクエン酸緩衝液を含む。
局所適用用のゲル中でのイノゲノール誘導体の製剤化は、ＷＯ０７／０６８９６３（引用により本願明細書中に組み込まれる）に記載されている。
調製方法
式Ｉの化合物は、例えば、下記する反応および技術を、合成有機化学の分野で公知の方法または当業者に認識されるそれらの変法と共に用いて、調製することができる。好ましい方法は、限定するものではないが、下記する方法を含む。反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒および変換を行うのに好適な溶媒中で行われる。また、下記する合成方法では、提供される反応条件、例えば、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および詳細な手順の選択はすべて、その反応に標準的な条件であるものが選ばれ、それは当業者には容易に認識されるであろう。所定のクラスにある化合物のすべてが、下記する幾つかの方法に要求される幾つかの反応条件に適合できるというわけではない。反応条件に適合する置換体に対するこのような制限は、当業者には容易に理解されるであろうし、代替方法を用いることができる。本願発明の化合物またはいずれかの中間体は、要すれば、合成有機化学者に周知の標準的な方法、例えば、W. Armarego “Purification of Laboratory Chemicals”, Butterworth-Heinemann , 第6版. 2009に記載の方法を用いて精製してもよい。出発物質は、商業的に入手可能な公知の化合物、または当業者に周知の慣例の合成方法により調製できるもののいずれであってもよい。
本発明の化合物は、例えば、以下の非限定的な一般方法および実施例に従って調製することができる。
スキームＩ
Figure 2014507393
スキーム２
Figure 2014507393
一般式Ｉの化合物は、例えば、限定するものではないが、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第4版. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 またはP.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 第3版. G. Thieme, 2003 および本明細書中で引用する文献に記載される方法に従い、イノゲノールをヒドロキシル保護剤またはジヒドロキシル保護剤と反応させて保護されたイノゲノール誘導体ａまたはｃを得るためのスキーム１または２に従って、合成することができる。
例えば、保護基（Ｐｇ）がトリフェニルメチルである化合物ａは、イノゲノールを、トリフェニルメチル試薬、例えばトリフェニルメチルピリジニウムフルオロボレートまたはトリフェニルメチルクロライドと、適切な溶媒、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中で、塩基の存在下または非存在下で反応させることにより合成できる（例えば、Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878)。保護基（Ｐｇ）がシリルである化合物ａは、例えば、イノゲノールを、シリルクロリド、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドまたはトリイソプロピルシリルクロリドと、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で、適切な塩基、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で反応させることによって（例えば、Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 1640-47)、あるいは、化合物（ＩＩ）、シリルトリフラート、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることによって、合成することができる。
Ｐｇが２−テトラヒドロピラニルである化合物ａは、例えば、イノゲノールを、ジヒドロピランと、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中で、適切な酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させることにより合成することができる。
保護基（Ｐｇ）がアセタール、例えばベンジリデンアセタールである化合物ｃは、例えば、イノゲノールを、ベンズアルデヒドまたはベンズアルデヒドジメチルアセタールと、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、適切な酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させることにより、調製することができる。
保護基（Ｐｇ）がケタール、例えばイソプロピリデンケタールを表す化合物ｃは、例えば、イノゲノールを、アセトンなどのケトンまたは２，２−ジメトキシプロパンなどのジメトキシケタールと、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、適切な酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させることによって合成することができる（例えば、B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756）。アセトンおよび２,２−ジメトキシプロパンも溶媒として用いることができる。
スキーム１および２で示されるように、保護されたイノゲノール誘導体ａまたはｃは、限定するものではないが、J. Otera, Wiley-VCH, 2003による“エステル化”および本明細書中で引用される文献に記載されるヒドロキシル基のエステル化方法に従って、エステル化して、一般式ｂまたはｄの化合物を得てもよい。化合物ｂまたはｄは、例えば、化合物ａまたはｃを、活性酸誘導体（activated acid derivative）、例えば酸クロリドなどの酸ハロゲン化物と反応させることによって合成することができる。酸クロリドとの反応によるエステル化は、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中で、活性剤を用いずに行うことができるし、あるいは塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で行うことができる（例えば、B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756）。
化合物ｂまたはｄは、例えば、化合物ａまたはｃを、活性酸誘導体、例えば酸無水物と反応させることによって合成することができる。酸無水物を用いた反応によるエステル化は、触媒を用いずに行うことができるし（例えば、Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878）、あるいは、過塩素酸などの酸またはスカンジウム（ＩＩＩ）トリフレートもしくはビスマス（ＩＩＩ）トリフレートなどのルイス酸を用いた酸性触媒の存在下、または炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。
化合物ｂまたはｄは、例えば、化合物ａまたはｃを、活性酸誘導体、例えばトリクロロ安息香酸などの酸の混合無水物と反応させることによって合成することができる。混合無水物との反応によるエステル化は、適切な溶媒中で、触媒を用いずに行うことができるし、あるいは、過塩素酸などの酸またはスカンジウム（ＩＩＩ）トリフレートもしくはビスマス（ＩＩＩ）トリフレートなどのルイス酸を用いた酸性触媒の存在下、または炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。
化合物ｂまたはｄは、例えば、化合物ａまたはｃを酸と、カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下で、塩基、例えば４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下もしくは非存在下で、触媒、例えば４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを用いる若しくは用いずに、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることによって合成することができる（例えば、Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413）。固体担持(solid-supported)カップリング試薬も、このエステル化工程に用いることができる（Nam, N.-H., Journal of Combinatorial Chemistry, (2003), 5, 479-545, または“Esterification” by J. Otera, Wiley-VCH, 2003）。
化合物ｂまたはｄは、例えば化合物ａまたはｃを、活性性酸誘導体（activated acid derivative）、例えば３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンなどの環状無水物と反応させることにより合成することができる。環状無水物との反応によるエステル化は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、触媒を用いずに、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、ナトリウム炭酸水素塩またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、行うことができる。
化合物ｂまたはｄは、一般式Ｉの化合物に脱保護される前に、基Ｒが修飾されてよい。そのような修飾の例には、イノゲノール−５，２０−アセトニド−３−（２−アミノ−ベンゾエート）の還元的アルキル化により、Ｎ−アルキル置換イノゲノール−５，２０−アセトニド−３−（２−アミノ−ベンゾエート）を形成することが挙げられる。還元的アルキル化は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、酢酸およびナトリウム−トリ（アセトキシ）−ホウ素化水素の存在下で行うことができる。中間体化合物ｂまたはｄは、精製を行わずに後の脱保護反応に用いて、一般式Ｉの化合物を得ることができる。
式Ｉの化合物は、限定するものではないが、“Protective Groups in Organic Synthesis”,第４版. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 またはP.J. Kocienski, “Protecting Groups”,第3版. G. Thieme, 2003および本明細書中で引用する文献に記載されるヒドロキシルまたはジヒドロキシ保護基の脱保護に関する方法に従って、一般構造ｂまたはｄの化合物から保護基Ｐｇの選択的除去により調製することができる。
一般式Ｉの化合物は、例えば、Ｐｇがベンジリデンアセタールなどのアセタール、イソプロピリデンケタールなどのケタールを表す一般式ｄの化合物から、適切な酸、例えば水性塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、適切な溶媒、例えばメタノールまたは水性テトラヒドロフラン中で前記保護基の開裂により調製することができる。
一般式Ｉの化合物は、例えば、Ｐｇが２−テトラヒドロピラニルなどのアルコキシアルキルを表す一般式ｂの化合物から、アセタール部分の開裂によって、例えばｐートルエンスルホン酸などの適切な酸の存在下で、メタノールなどの適切な溶媒中の酸触媒開裂によって調製することができる。
一般式Ｉの化合物は、例えば、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリルを表す一般式ｂの化合物から、化合物ｂを塩化水素などの適切な酸と、メタノールなどの適切な溶媒中で反応させることによって、または、フッ化物供給源、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムフッ化物またはテトラフルオロシランと、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で反応させることによって、調製することができる。
一般式Ｉの化合物は、例えば、Ｐｇがトリフェニルメチルを表す一般式ｂの化合物から、化合物ｂを適切な酸、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸と、適切な溶媒、エーテル、メタノールまたはジクロロメタン中で反応させることによって、調製することができる。
上記スキーム１または２の式ｂ、ｄまたはＩの化合物は、例えば、化合物ａ、ｃまたはイノゲノールを、アシル供与体、例えば酸無水物、ビニルエステルもしくはチオエステルなどのエステルと、酵素、例えばリパーゼまたはエステラーゼの存在下で反応させることによって、酵素的エステル化で合成することができる。
実施例
概要
用いられる出発物質はすべて、特に記載しない限り、商業的に入手できる。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルに関して、ケミカルシフト値（δ）（ｐｐｍ）が提示される；標準としてテトラメチルシラン（δ＝０．００）がある。明確なダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ））または範囲（ｍ）の値を提示する。交換可能なプロトンのケミカルシフト（しばしば、ブロードシングレット（ｂｓ））は、時々スペクトルで位置づけるのが困難である。用いられる有機溶媒はすべて、別に明記しない限り、無水であった。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。酢酸エチルおよびヘプタンの適当な混合物を、特に明記しない限り、溶出液として用いた。化合物は、水性過マンガン酸カリウム溶液で展開するＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）プレート上で検出した。
Figure 2014507393
イノゲノール−５，２０−アセトニド
イノゲノール(1.00g、2.30mmol)を、アセトン中のp-トルエンスルホン酸一水和物の溶液中に溶解した(0.47 mg/mL, 22.5 mL)。該溶液を、室温で２５分間攪拌した。この溶液に、飽和水性NaHCO3溶液(0.2 mL)を加えた。得られた混合液を、真空にて濃縮した。残渣を塩水中に採り、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル 19:1 −＞ ヘプタン/酢酸エチル 0:1）により精製し、標記化合物を白色固体として得た(616mg、69%)。(また、Opferkuch, H. J. et.al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887も参照のこと)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.91 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 − 4.07 (m, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.57 − 2.41 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 15.7, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.77 (dt, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 − 0.87 (m, 4H), 0.70 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H).
一般式ＩＩの化合物の調製例に関する一般的な手順
Figure 2014507393
 ＩＩ
手順ａ
カルボン酸 (0.100 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド (0.100 mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン (0.0025 mmol)およびイノゲノール-5,20-アセトニド (0.050 mmol)の混合物を、ジクロロメタン中、室温で２０〜２４時間攪拌した。該混合物を、酢酸エチルと混合し、ろ過し、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン −＞ ヘプタン/酢酸エチル 7:3)により精製し、標記化合物を白色固体として得た。
手順ｂ
アシル塩化物塩 (0.0625 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.075 mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン (0.070 mmol)およびイノゲノール-5,20-アセトニド (0.050 mmol)の混合物を、テトラヒドロフラン中、５５℃で６〜２０時間攪拌した。該混合物を、酢酸エチルと混合し、ろ過し、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン −＞ ヘプタン/酢酸エチル 7:3)により精製し、標記化合物を白色固体として得た。
手順ｃ
カルボン酸 (0.100 mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド (0.100 mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン (0.025 mmol)およびイノゲノール-5,20-アセトニド (0.050 mmol)の混合物を、アセトニトリル中、マイクロ波加熱器にて１５０℃で５分間攪拌した。該混合物を、酢酸エチルと混合し、ろ過し、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン −＞ ヘプタン/酢酸エチル 7:3)により精製し、標記化合物を白色固体として得た。
手順ｄ
アシル塩化物塩 (0.125 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.250 mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン (0.025 mmol)およびイノゲノール-5,20-アセトニド (0.050 mmol)の混合物を、アセトニトリル中、マイクロ波加熱器にて１５０℃で２０分間攪拌した。該混合物を、酢酸エチルと混合し、ろ過し、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン −＞ ヘプタン/酢酸エチル 7:3)により精製し、標記化合物を白色固体として得た。
手順ｆ
アセトニトリル中のイノゲノール−５，２０−アセトニド（０．１０ｍｍｏｌ）、３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（０．２５ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（０．０５ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波反応器中、１６０℃で８分間攪拌した。混合液を濾過し、１ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−＞ヘプタン／酢酸エチル ７：３）により精製し、標記化合物を得た。
一般式Ｉの化合物の調製例に関する一般的な手順
Figure 2014507393
 Ｉ
手順ｅ
イノゲノール−５，２０−アセトニド−３−アシレート（０．１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．４７ｍＬ）中にアルゴン下で溶解した。ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、４．７μＬ）を加えた。該溶液を、室温で２０〜２７時間攪拌した。該溶液を、真空にて濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ５：１−＞ヘプタン／酢酸エチル ３：７）により精製し、標記化合物を得た。
手順ｇ
ジクロロメタン中のイノゲノール−５，２０−アセトニド−３−（２−アミノ−ベンゾエート）（０．０２ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．０３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍｍｏｌ）およびナトリウム−トリ（アセトキシ）−ホウ素化水素（０．０３ｍｍｏｌ）の混合液を、室温にて１時間攪拌した。混合液を真空にて濃縮し、テトラヒドロフラン（３００μＬ）に続いて、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、３０μＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。ヘプタン（３００μＬ）を加え、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−＞ヘプタン／酢酸エチル ７：３）で精製し、標記化合物を得た。
手順ｈ
アセトニトリル中の、イノゲノール−５，２０−アセトニド−３−（２−アミノ−６−メチル−ベンゾエート）（０．０３８）ｍｍｏｌ）、酸クロリド（０．０５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７６ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で３時間攪拌した。２滴の水滴およびジクロロメタン（１ｍｌ）を加え、混合液を濾過し、真空にて濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−＞ヘプタン／酢酸エチル ６：４）により精製し、白色固体として標記化合物を得た。
１−メチル−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンの製造手順
手順ｉ
ジメチルホルムアミド中、３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３０ｍｍｏｌ）の混合液を、氷浴上で０℃にまで冷却した。硫酸ジメチル（０．３３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合液を０℃で２時間攪拌した。２滴の水滴および１ｍｌのジクロロメタンを加え、混合液を濾過し、真空にて濃縮し、１−メチル−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンを得た。
Figure 2014507393
調製例401:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(シクロプロパンカルボキシラート) (化合物401)
化合物401は、手順ａに従って調製した。
出発物質： シクロプロパンカルボン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.04-6.03 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.23-4.10 (m, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.82-1.61 (m, 5H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04-0.85 (m, 5H), 0.99 (d, 3H), 0.73-0.66 m, 1H).
Figure 2014507393
調製例402:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(シクロヘキサンカルボキシラート) (化合物402)
化合物402 は、手順ａに従って調製した。
出発物質： シクロヘキサンカルボン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.04-6.03 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.23-4.10 (m, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 7H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.53-1.21 (m, 5H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例403:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(シクロブタンカルボキシラート) (化合物403)
化合物403は、手順ａに従って調製した。
出発物質： シクロブタンカルボン酸.
Figure 2014507393
調製例404:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(シクロペンタンカルボキシラート) (化合物404)
化合物404は、手順ａに従って調製した。
出発物質： シクロペンタンカルボン酸.
Figure 2014507393
調製例405:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(シクロへキセン-1-カルボキシラート) (化合物405)
化合物405 は、手順ａに従って調製した。
出発物質： シクロへキセン-1-カルボン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.98 (m, 1H), 6.04-6.03 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 5H), 1.82-1.60 (m, 8H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.94-0.88 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例406:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(1-メトキシカルボニル−シクロプロピルカルボキシラート) (化合物406)
化合物406は、手順ａに従って調製した。
出発物質： 1-メトキシカルボニル−シクロプロパンカルボン酸.
Figure 2014507393
調製例407:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(ノルアダマンタン-3-カルボキシラート) (化合物407)
化合物407 は、手順ｂに従って調製した。
出発物質： ノルアダマンタン-3-カルボン酸クロリド塩.
Figure 2014507393
調製例408:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(1-メチル−シクロヘキサンカルボキシラート) (化合物408)
化合物408 は、手順ｂに従って調製した。
出発物質： 1-メチル−シクロヘキサンカルボン酸クロリド塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.04-6-03 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.78-1.69 (m 4H), 1.60-1.20 (m, 8H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.93-0.86 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例409:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(1-シアノ−シクロヘキサンカルボキシラート) (化合物409)
化合物409 は、手順ｃに従って調製した。
出発物質： 1-シアノ−シクロヘキサンカルボン酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.12 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.88-1.60 (m, 12H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.93-0.85 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例410:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-メチル−ベンゾエート） (化合物410)
化合物410は、手順ａに従って調製した。
出発物質： 2-メチル-安息香酸.
Figure 2014507393
調製例411:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(4-フルオロ−ベンゾエート） (化合物411)
化合物411 は、手順ａに従って調製した。
出発物質： 4-フルオロ-安息香酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.01 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.11-6.13 (m, 1H), 5.81-5.79 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.23 (s, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例412:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-メトキシ−ベンゾエート） (化合物412)
化合物412は、手順ａに従って調製した。
出発物質： 2-メトキシ-安息香酸.
Figure 2014507393
調製例413:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(4-メトキシ−ベンゾエート） (化合物413)
化合物413は、手順ａに従って調製した。
出発物質： 4-メトキシ-安息香酸.
Figure 2014507393
調製例414:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2,4-ジフルオロ−ベンゾエート） (化合物414)
化合物414は、手順ａに従って調製した。
出発物質： 2,4-ジフルオロ-安息香酸.
Figure 2014507393
調製例415:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2,6-ジメチル−ベンゾエート） (化合物415)
化合物415 は、手順ｄに従って調製した。
出発物質： 2,6-ジメチル-ベンゾイル塩化物塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.17 (m, 1H), 7.05-7.02 (d, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.82-5.81 (m, 2H), 4.28-4.09 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例416:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2,6-ジメトキシ−ベンゾエート） (化合物416)
化合物416 は、手順ｄに従って調製した。
出発物質： 2,6-メトキシ-ベンゾイル塩化物塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.04-6.04 (m, 1H), 5.76-5.74 (m, 1H), 4.32-4.09 (m, 4H), 3.99 (s, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.82 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99-0.89 (m, 4H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例417:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2,6-ジクロロ−ベンゾエート） (化合物417)
化合物417 は、手順ｄに従って調製した。
出発物質： 2,6-ジクロロ-ベンゾイル塩化物塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (m, 3H), 6.09 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.81-5.80 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95-0.85 (m, 4H), 0.72-0.64 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例418:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2,4,6-トリクロロ−ベンゾエート） (化合物418)
化合物418 は、手順ｄに従って調製した。
出発物質： 2,4,6-トリクロロ-ベンゾイル塩化物塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 2H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.90 (m, 2H), 4.27-4.15 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 4H), 0.72-0.64 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例419:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(ナフタレン-1-カルボキシラート) (化合物419)
化合物419は、手順ｃに従って調製した。
出発物質： ナフタレン-1-カルボン酸.
Figure 2014507393
調製例420:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-フェニル−ベンゾエート） (化合物420)
化合物420 は、手順ｃに従って調製した。
出発物質： 2-フェニル-安息香酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 1H), 7.53 (dt, 1H), 7.45-7.31 (m, 7H), 5.95 (m, 1H), 5.76-5.74 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.21-4.09 (m, 3H), 3.95 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.91-0.84 (m, 4H), 0.70-0.62 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例421:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-ブロモ−ベンゾエート） (化合物421)
化合物421 は、以下の変更を除き、手順ｂに従って調製した：
溶媒: ジクロロメタン; 温度: 45 ℃ (密封容器); 時間: 3 h.
出発物質： 2-ブロモ-ベンゾイル塩化物塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7-78 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 6.11-6.10 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 3H), 4.07 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.82-1.73 (m,1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例422:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-フェノキシ−ベンゾエート） (化合物422)
化合物422は、手順ｃに従って調製した。
出発物質： 2-フェノキシ-安息香酸.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.85-6.82 (d, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.24-3.99 (m, 4H), 3.92 (s, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.80 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.88-0.80 (m, 4H), 0.60-0.52 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例423:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-イソプロピル−ベンゾエート） (化合物423)
化合物423は、手順ｃに従って調製した。
出発物質： 2-イソプロピル-安息香酸.
Figure 2014507393
調製例424:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-イソプロポキシ−ベンゾエート） (化合物424)
化合物424は、手順ｃに従って調製した。
出発物質： 2-イソプロポキシ-安息香酸.
Figure 2014507393
調製例425:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2,4,6-トリメチル−ベンゾエート） (化合物425)
化合物425は、手順ｄに従って調製した。
出発物質： 2,4,6-トリメチル-ベンゾイル塩化物塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 2H), 6.07 (m, 1H), 5.80 (m, 2H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.93-0.85 (m, 4H), 0.71-0.63 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例426:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-アリルオキシ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物426)
化合物426 は、クロロホルム中１００℃で６０分のマイクロ波加熱器を用いたことを除き、手順ｂに従って調製した。
出発物質：過剰量の塩化チオニル中で１時間還流し、続いて溶媒の蒸発、そして真空にて揮発により２−アリルオキシ−６−メチル−安息香酸から調製した、2-アリルオキシ-6-メチル-ベンゾイル塩化物塩。
Figure 2014507393
調製例427:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-ヒドロキシ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物427)
ジエチルアミン (0.1 ml)を、ジオキサン(5 ml)中の、脱気した化合物426 (260 mg) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20 mg)の溶液に加えた。室温での１時間の攪拌後、混合液を濃縮し、手順ａ〜ｄで記載したようにクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 2014507393
調製例428:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-クロロ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物428)
化合物428 は、以下の変更を行った手順ｄに従って調製した： 時間: 40 分.
出発物質： 2-クロロ-6-メチル-ベンゾイル塩化物塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.19 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.82-5.80 (m, 2H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.41 (s, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.94-0.86 (m, 4H), 0.72-0.64 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例429:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2,4-ジメトキシ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物429)
化合物429は、以下の変更を行って手順ｄに従って調製した： 時間: 40 分.
出発物質： 2,4-ジメトキシ-6-メチル-ベンゾイル塩化物塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.38 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.05-6.04 (m, 2H), 5.77-5.75 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 4.00 (bs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98-0.91 (m, 4H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例430:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-アミノ−ベンゾエート） (化合物430)
化合物430 は、手順ｆに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.80-5.73 (m, 4H), 4.26-4.12 (m, 3H), 4.06 (bs, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例434:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-アミノ-6-メトキシ−ベンゾエート） (化合物434)
化合物434 は、3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンを5-メトキシ-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンに換え、手順ｆに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 5.39 (bs, 2H), 4.83 (d, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.99 (bs, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00-0.90 (m, 4H), 0.76-0.68 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例435:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-アミノ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物435)
化合物435 は、3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンを5-メチル-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンに換え、手順ｆに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (t, 1H), 6.55-6.51 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.83-5.82 (m, 1H), 5.04 (bs, 2H), 4.30-4.10 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
調製例436:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-フェニルアミノ−ベンゾエート） (化合物436)
化合物436は、手順ｃに従って調製した。
出発物質： 2-フェニルアミノ-安息香酸.
Figure 2014507393
調製例439:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-メチル-6-メチルアミノ−ベンゾエート） (化合物439)
化合物439は、3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンを5-メチル-1-メチル-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンに換え、手順ｆに従って調製した。5-メチル-1-メチル-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンは、3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンを5-メチル-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンに換え、手順ｉに従って調製した。
Figure 2014507393
調製例440:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-アミノ-6-クロロ−ベンゾエート） (化合物440)
化合物440 は、3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンを5-クロロ-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンに換えたことを除き、手順ｆに従って調製した。
Figure 2014507393
調製例441:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-アミノ-6-フルオロ−ベンゾエート） (化合物441)
化合物441 は、3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンを5-フルオロ-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンに換えたことを除き、手順ｆに従って調製した。
Figure 2014507393
調製例442:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-クロロ-6-メチルアミノ−ベンゾエート） (化合物442)
化合物442は、3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンを5-クロロ-1-メチル-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンに換えたことを除き、手順ｆに従って調製した。この化合物は、3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンを5-クロロ-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンに換え、手順ｉに従って調製した。
Figure 2014507393
調製例443:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-フルオロ-6-メチルアミノ−ベンゾエート） (化合物443)
化合物443 は、3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンを5-フルオロ-1-メチル -3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンに換えたことを除き、手順ｆに従って調製した。この化合物は、3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンを5-フルオロ-3,1-ベンゾオキサジン-2,4(1H)-ジオンに換え、手順ｉに従って調製した。
Figure 2014507393
調製例444:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボキシラート) (化合物444)
化合物443は、手順ｃに従って調製した。
出発物質： 2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボン酸.
Figure 2014507393
調製例445:
イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2,6,6-トリメチルシクロへキセン-1-カルボキシラート) (化合物445)
化合物445 は、反応時間４５分としたことを除き、手順ｄに従って調製した。
出発物質： ジクロロメタン中1.25当量の塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドの液滴を用いた、室温、30分間の反応、続いて真空下での揮発により、2,6,6-トリメチルシクロへキセン-1-カルボン酸から調製した、2,6,6-トリメチルシクロへキセン-1-カルボニル塩化物塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.03 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.25-4.12 (m, 3H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.99 (t, 2H), 1.80 (d, 3H), 1.77-1.62 (m, 6H), 1.48-1.40 (m, 8H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例301:
イノゲノール３-(シクロプロパンカルボキシラート) (化合物301)
化合物301は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物401.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.02 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.9-2.4 (bs, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 5H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.09-0.88 (m, 8H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例302:
イノゲノール３-(シクロヘキサンカルボキシラート) (化合物302)
化合物302は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物402.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.01 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.16-4.09 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.43 (bs, 1H), 2.9-2.2 (bs, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 7H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.97-0.90 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例303:
イノゲノール３-(シクロブタンカルボキシラート) (化合物303)
化合物303は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物403.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6-05-6.02 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.47 (bs, 1H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.8-2.2 (bs, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.38-2.19 (m, 5H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例304:
イノゲノール３-(シクロペンタンカルボキシラート) (化合物304)
化合物305は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物404.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.02 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.45 (bs, 1H), 3-2 (bs, diffuse, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.95-1.56 (m, 12H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.73-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
 実施例305:
イノゲノール３-(シクロへキセン-1-カルボキシラート) (化合物305)
化合物306は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物405.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.03 (m, 1H), 6.05-6.02 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.16-4.09 (m, 3H), 4.04 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 5H), 1.85-1.62 (m, 8H), 1.09 s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例306:
イノゲノール３-(1-メトキシカルボニル−シクロプロピルカルボキシラート) (化合物306)
化合物306は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物406.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.09-6.07 (m, 1H), 6.05-6.03 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 4.89 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (d, 1H), 2.42-2.27 (m, 3H), 1.85-1.77 (m, 6H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (d, 3H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例307:
イノゲノール３-(ノルアダマンタン-3-カルボキシラート) (化合物307)
化合物307は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物407.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.06-6.05 (m, 1H), 6.01-6.00 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.21-4.19 (d, 1H), 4.16-4.09 (m, 3H), 4.05-4.03 (d, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.75-2.71 (t, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 7H), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00-0.90 (4H), 0.73-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例308:
イノゲノール３-(1-メチル−シクロヘキサンカルボキシラート) (化合物308)
化合物308は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物408.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.06-6.05 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.15-4.10 (m, 3H), 4.05-4.04 (d, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.60-1.20 (m, 8H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.96-0.91 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例309:
イノゲノール３-(1-シアノ−シクロヘキサンカルボキシラート) (化合物309)
化合物309は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物409.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.11 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 4.04 (d, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 4H), 1.91-1.60 (m, 11H), 1.27 (bs, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例310:
イノゲノール３-(2-メチル−ベンゾエート） (化合物310)
化合物310は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物410.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.11-6.09 (m, 1H), 6.07-6.06 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.20-4.09 (m, 4H), 3.61 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.27 (bs, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
 実施例311:
イノゲノール３-(4-フルオロ−ベンゾエート） (化合物311)
化合物311は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物411.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.03 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.12-6.10 (m, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 4H), 3.60 (s, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.27 (bs, 1H), 1.05-1.02 (m, 9H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例312:
イノゲノール３-(2-メトキシ−ベンゾエート） (化合物312)
化合物312は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物412.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.08-6.05 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 3.95 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.39.2.29 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.27 (bs, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02-0.89 (m, 5H), 0.77-0.69 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例313:
イノゲノール３-(4-メトキシ−ベンゾエート） (化合物313)
化合物313は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物413.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.97 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.09-6.08 (m, 1H), 6.04-6.03 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.27 (bs, 1H), 1.04-1-02 (m, 9H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
 実施例314:
イノゲノール３-(2,4-ジフルオロ−ベンゾエート） (化合物314)
化合物314は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物414.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.05-7.99 (m, 1H), 7.02-6.87 (m, 2H), 6.11-6.10 (m, 1H), 6.07-6.05 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.27 (bs, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例315:
イノゲノール３-(2,6-ジメチル−ベンゾエート） (化合物315)
化合物315は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物415.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.19 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.09-6.08 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.34 (bs, 1H), 4.23-4.12 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.85 (bs, 3H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95-0.89 (m, 4H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例316:
イノゲノール３-(2,6-ジメトキシ−ベンゾエート） (化合物316)
化合物316は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物416.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (t, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.06-6.04 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.17-4.11 (m, 3H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.20 (d, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
 実施例317:
イノゲノール３-(2,6-ジクロロ−ベンゾエート） (化合物317)
化合物317は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物417.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 3H), 6.10-6.05 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.21-4.13 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.88 (d, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97-0.85 (m, 4H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例318:
イノゲノール３-(2,4,6-トリクロロ−ベンゾエート） (化合物318)
化合物318は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物418.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 2H), 6.11-6.10 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.26-4.13 (m, 3H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.88 (d, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97-0.85 (m, 4H), 0.73-0.85 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例319:
イノゲノール３-(ナフタレン-1-カルボキシラート) (化合物319)
化合物319は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物419.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.64-7.50 (m, 3H), 6.13-6.14 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.23-4.16 (m, 3H), 3.73 (s, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.52 (bs, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.27 (bs, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.97-0.86 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例320:
イノゲノール３-(2-フェニル−ベンゾエート） (化合物320)
化合物320は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物420.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, 1H), 7.56 (dt, 1H), 7.49-7.35 (m, 7H), 5.99 (d, 1H), 5.92, (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91-0.81 (m, 5H), 0.69-0.60 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例321:
イノゲノール３-(2-ブロモ−ベンゾエート） (化合物321)
化合物321 は、反応温度を３７℃に変更したことを除き、手順ｅに従って調製した.
出発物質： 化合物421.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.82 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 6.11-6.10 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.23-4.14 (m, 4H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 2H), 1.86 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (d, 3H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例322:
イノゲノール３-(2-フェノキシ−ベンゾエート） (化合物322)
化合物322は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物422.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.99 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.05-6.04 (m, 1H), 6.00-5.99 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 7H), 0.58-0.50 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例323:
イノゲノール３-(2-イソプロピル−ベンゾエート） (化合物323)
化合物323は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物423.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.71 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.10-6.05 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.22-4.12 (m, 4H), 3.75 (septet, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.84 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.26 (2d, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (d, 3H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例324:
イノゲノール３-(2-イソプロポキシ−ベンゾエート） (化合物324)
化合物324は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物424.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.07-6.04 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.70 (septet, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.18-4.09 (m, 3H), 3.96 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.86 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.01-0.94 (m, 4H), 0.75-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例325:
イノゲノール３-(2,4,6-トリメチル−ベンゾエート） (化合物325)
化合物325は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物425.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.88 (s, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.22-4.10 (m, 4H), 3.73 (s, 1H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96-0.88 (m, 4H), 0.72-0.64 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例326:
イノゲノール３-(2-アリルオキシ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物326)
化合物326は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物426.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.09-5.94 (m, 3H), 5.39-5.29 (m, 3H), 4.65-4.63 (m, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.19-4.07 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.37-2.32 (m, 5H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99-0.91 (m, 4H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例327:
イノゲノール３-(2-ヒドロキシ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物327)
化合物427 (30 mg)を、メタノール (1.0 mL)中に溶解させ、２滴の濃ＨＣｌを加えた。溶液を室温で0.5時間攪拌し、トルエン (5 ml)を加えた。この溶液を真空にて濃縮し、残渣を手順ｅに記載のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 4H), 3.89 (s, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.5-2.2 (bs, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例328:
イノゲノール３-(2-クロロ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物328)
化合物328は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物428.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.23 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.09-6.07 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 5H), 3.78 (s, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.40-2-35 (m, 4H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.88 (d, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97-0.90 (m, 4H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例329:
イノゲノール３-(2,4-ジメトキシ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物329)
化合物329は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物429.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.41 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.06-6.04 (m, 2H), 4.93 (d, 1H), 4.17-4.11 (m, 3H), 3.95 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.24 (d, 1H), 2.40-2.23 (m, 6H), 1.82 (s, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00-0.93 (m, 4H), 0.75-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例330:
イノゲノール３-(2-アミノ−ベンゾエート） (化合物330)
化合物330は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物430.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.10-6.09 (m, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.76 (bs, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.34 (bs, 1H), 4.19-4.11 (m, 4H), 3.57 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.83 (d, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例331:
イノゲノール３-(2-ベンジルアミノ−ベンゾエート） (化合物331)
化合物331は、手順ｇに従って調製した。
出発のアルデヒド材料: ベンズアルデヒド.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.38-7.24 (m, 6H), 6.67-6.60 (m, 2H), 6.01-6.05 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.32 (bs, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.58 (s, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.83 (d, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例332:
イノゲノール３-(2-ベンジルアミノ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物332)
化合物332 は、イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-アミノ−ベンゾエート）をイノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-アミノ-6-メチル−ベンゾエート）に換えたことを除き、手順ｇに従って調製した。
出発のアルデヒド材料: ベンズアルデヒド.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 6H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 (bs, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.08-6.06 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.03 (s, 6H), 0.93-0.85 (m, 4H), 0.68-0.60 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例333:
イノゲノール３-(2-ベンジルアミノ-6-メトキシ−ベンゾエート） (化合物333)
化合物333 は、イノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-アミノ−ベンゾエート）をイノゲノール-5,20-アセトニド-3-(2-アミノ-6-メトキシ−ベンゾエート）に換えたことを除き、手順ｇに従って調製した。
出発のアルデヒド材料: ベンズアルデヒド.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (t, 1H), 7.36-7.17 (m, 6H), 6.31 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.07-6.05 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.18-4.12 (m, 3H), 3.94 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (d, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H), 1.85 (d, 3H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.77-0.69 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例334:
イノゲノール３-(2-アミノ-6-メトキシ−ベンゾエート） (化合物334)
化合物334は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物434.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (t, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.07-6.05 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.37 (bs, 2H), 5.29 (d, 1H), 4.16-4.11 (m, 3H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (d, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.86 (d, 3H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例335:
イノゲノール３-(2-アミノ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物335)
化合物335は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物435.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.08-6.07 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.00 (bs, 3H), 4.20-4.12 (m, 4H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.70 (bs, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98-0.90 (m, 4H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例336:
イノゲノール３-(2-フェニルアミノ−ベンゾエート） (化合物336)
化合物336は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物436.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.21-4.11 (m, 4H), 3.63 (s, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.85 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05-1.03 (m, 6H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例337:
イノゲノール３-(2-アセチルアミノ-6-メチル−ベンゾエート） (化合物337)
化合物337は、手順ｈに従って調製した。
出発物質： 塩化アセチル.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (bs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.11-6.09 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.67 (bs, 1H), 4.224.12 (m, 5H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33-2.16 (m, 5H), 1.84 (d, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98-0.85 (m, 4H), 0.75-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例338:
イノゲノール３-(2-メチル-6-(2-メチルプロパノイルアミノ)−ベンゾエート） (化合物338)
化合物338は、手順ｈに従って調製した。
出発物質： 2-メチル-プロパノイル塩化物塩.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.20 (m, 5H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.86 (d, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.23 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.91-0.86 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例339:
イノゲノール３-(2-メチル-6-メチルアミノ−ベンゾエート） (化合物339)
化合物339は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物439.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, 1H), 6.53-6.40 (m, 3H), 6.08-6.07 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.23-4.11 (m, 4H), 3.96 (bs, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.97-0.90 (m, 1H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
 実施例340:
イノゲノール３-(2-アミノ-6-クロロ−ベンゾエート） (化合物340)
化合物340は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物440.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.08-6.07 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.04 (m, 2H), 4.23-4.09 (m, 5H), 5.61-5.56 (m, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.63 (bs, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98-0.90 (m, 4H), 0.75-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例341:
イノゲノール３-(2-アミノ-6-フルオロ−ベンゾエート） (化合物341)
化合物341は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物441.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.09-6.06 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.80 (bs, 2H), 4.22-4.11 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.60 (bs, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.86 (d, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.65 (bs, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00-0.90 (m, 4H), 0.76-0.69 (m, 1H).
Figure 2014507393
 実施例342:
イノゲノール３-(2-クロロ-6-メチルアミノ−ベンゾエート） (化合物342)
化合物342は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物442.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.21 (bs, 1H), 6.09-6.07 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.33 (bs, 1H), 4.23-4.10 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.43 (bs, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.65 (bs, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99-0.90 (m, 4H), 0.75-0.67 (m, 1H).
Figure 2014507393
 実施例343:
イノゲノール３-(2-フルオロ-6-メチルアミノ−ベンゾエート） (化合物343)
化合物343は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物443.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.37-6.30 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.90 (d, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.85 (d, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99-0.90 (m, 4H), 0.76-0.69 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例344:
イノゲノール３-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボキシラート) (化合物344)
化合物344 は、化合物427を化合物444に換えたことを除き、実施例327の手順に従って調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05-6.04 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 2H), 1.98-1.85 (bs, 1H), 1.82-1.58 (m, 5H), 1.26-1.25 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99-0.86 (m, 4H), 0.74-0.66 (m, 1H).
Figure 2014507393
実施例345:
イノゲノール３-(2,6,6-トリメチルシクロへキセン-1-カルボキシラート) (化合物345)
化合物345は、手順ｅに従って調製した。
出発物質： 化合物445.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.06-6.03 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.20-4.06 (m, 4H), 3.69 (s, 1H), 2.68 (bs, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.00 (t, 2H), 1.81 (d, 3H), 1.78-1.63 (m, 6H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.97-0.89 (m, 4H), 0.72-0.65 (m, 1H).
実施例1
好中球の酸化バーストアッセイ:
ＰＭＮ（多形核白血球）を、新鮮なバフィコートから、連続沈降（sequential sedimentation）、密度遠心分離および混入する赤血球の溶解により単離および精製した。バフィコートを、２％メトセル（methocel）と共に３０〜４５分インキュベートし、赤血球を別個にに沈降させた。白血球に富む上清を、Lymphoprepチューブに移し、密度遠心分離（400×ｇ、30分）により単核球を除去した。ペレットを再懸濁し、残留する赤血球を0.2% NaClを用いて30秒間溶解し、1.2% NaClの添加により等張に戻した。この工程は、細胞ペレットが割合的に赤血球を含まないようになるまで繰り返した。細胞を、ＤＰＢＳ（ダルベッコ・リン酸緩衝生理食塩水）（w.o. Ca2+, Mg2+）中に再懸濁し、濃度を、アッセイ開始直前に、０．１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および５ｍＭ グルコースを含有するＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）（w Ca2+, Mg2+）中で１．４×１０６細胞／ｍｌに調整した。滴定される参照化合物および試験化合物をＨＥ（ヒドロエチジン）（１０μＭ 最終アッセイ濃度）中に予め混合し、２．５×１０５細胞を含む９６ウェルプレートに加えた。４０分の室温でのインキュベーションに続いて、レスピラトリーバーストにおける変化を、Envisionプレートリーダーを用いて579 nm (励起: 485 nm)の蛍光を測定することにより評価した。
試験化合物の効果を陽性対照（5×10-7 M PEP0005）の効果に対して規格化した後に、試験化合物滴定曲線を４パラメータ・シグモイド曲線でフィッティングした。Rel EC50は、フィッティングした上限と下限の中間の効果を与える試験化合物濃度を意味する。Abs EC50は、陽性対照(5×10-7 M PEP0005)に関連する最大の効果の５０％に相当する反応を引き起こす試験化合物濃度である。
実施例２
HeKaサイトカイン放出（ＩＬ−８）アッセイ:
初代ヒト表皮ケラチン生成細胞ＨｅＫａを、アッセイの前日に９６ウェルプレート中に播種した(10,000細胞/ウェル)。試験化合物を、ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)中に希釈し、さらにアッセイメディウム中に希釈し、Ｈｅｋａ細胞を含む９６ウェルプレートのウェルにピペットで移した。プレートを、５％ＣＯ２を含む加湿空気中、３７℃で６時間インキュベートした。プレートを４℃で遠心分離し、簡略的に細胞をスピンダウンし、上清を取り出し、そしてMeso Scale Discovery (MSD) 4-スポット・サイトカイン・アッセイ(Pro-inflammatory II Ultra Sensitive kit, MSD, MD, USA)により分析した。ＭＳＤアッセイは、抗体を、４スポットマルチＭＳＤプレートのウェル底面上にパターン化アレイ（patterned array）にてコートするサンドウィッチ・イムノアッセイ形式を用いる。標準試料を、同様にMULTI-SPOTウェルにてインキュベートし、サイトカイン(IL-8)がその対応する捕捉抗体スポットに結合する。このサイトカインレベルを、MSD SULFO-TAGTM試薬を標識化したサイトカイン特異検出抗体を用いてSECTOR（商標）Imagerにて定量した。
試験化合物の効果を陽性対照(1.5×10-7 M PEP0005)の効果に対して規格化した後に、試験化合物滴定曲線を、４パラメータ・シグモイド曲線でフィッティングした。Rel EC50は、フィッティングした上限と下限の中間の効果を与える試験化合物濃度を意味する。Abs EC50は、陽性対照(1.5×10-7 M PEP0005)と関連した最大の効果の５０％に相当する応答を引き起こす試験化合物の濃度である。
実施例３
ネクローシスアッセイ
HeLa細胞(ATCC CCL-002)を、10% ウシ胎児血清、100IU/ml ペニシリンおよび100μg/ml ストレプトマイシンを含有する最小必須培地(Invitrogen catalog no. 42360)中で増殖させた。4,000−6,000細胞を、96ウェルの透明底面の黒ViewPlates-プレート (Perkin Elmer)中、100μlの培地に播種し、一晩インキュベートした。化合物を、96ウェル・ポリプロピレンプレート(Greiner)中、15μＭ〜600μＭの濃度範囲に溶解および前希釈した。実験時に、細胞プレートを３７℃の加熱ブロック上に置き、培地を取り除き、４０μｌの新鮮な予め温めた培地をウェルごとに加えた。細胞を１５分間インキュベートした後に、化合物を添加した。並行して、高濃度化合物溶液の水相による効果的な混合を確実にするために、３μｌの化合物を、250μｌ／秒のピペッティング速度のTecanフリーダム-EVOピペッティング・ステーション上で197μｌの増殖培地で希釈した。次いで、これらの事前希釈プレートを、加熱ブロック上で３７℃で１０分間平衡化した。80μlの予め希釈した化合物を、化合物濃度１０μＭ〜４００μＭを生成するHeLa細胞を含有する対応のウェルに手動で移した。対照条件は、増殖培地中の１％ ＤＭＳＯ(100% 生存率)および増殖培地中の400μＭ イノゲノールメブテート（0％ 生存率）であった。プレートを、加熱ブロック上３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベートの最後に、10μｌのPrestoBlue試薬(Invitrogen)を各ウェルに加え、プレートを黒シールで密封し、続いて３７℃で１０分間、穏やかに振盪（150rpm）しながらインキュベートした。続いて、プレートを室温に２０〜３０分間置いた。その後、すぐにプレートを、535ｎｍ励起および630ｎｍ発光のEnvision Fluorescenceリーダー(Perkin Elmer)にて読み込んだ。試験化合物の効果を陽性対照(4 10-4 M PEP0005/イノゲノールメブテート)の効果に対して規格化した後に、試験化合物滴定曲線を、４パラメータ・シグモイド曲線にフィッティングした。AbsEC50は、５０％の効果を与える試験化合物の濃度を意味する。
本発明の化合物を、実施例１の記載に従って好中球の酸化バーストアッセイで、実施例２の記載に従ってHeKaサイトカイン放出アッセイで、ならびに、実施例３の記載に従ってネクローシスアッセイで試験した。
好中球の酸化バーストRel EC50範囲
* Rel EC50値が≧100 nMであることを示す
** Rel EC50値が≧20 nMであり＜100 nMであることを示す
*** Rel EC50値が＜20 nMであることを示す
HeKaサイトカイン放出(IL-8) Rel EC50範囲
* Rel EC50値が≧100 nMであることを示す
** Rel EC50値が≧20 nMであり＜100 nMであることを示す
*** Rel EC50値が＜20 nMであることを示す
HeLa ネクローシスEC50範囲
* EC50値が≧350 μMであることを示す
** EC50値が≧150 μMであり＜350 μMであることを示す
*** EC50値が＜150 μMであることを示す
Figure 2014507393
Figure 2014507393
Figure 2014507393
実施例４
室温、緩衝液ｐＨ７．４での化学物質安定性アッセイ
ストック溶液を、〜１０ｍＭの化合物 ＤＭＳＯ溶液５０μｌを１．１５ｍｌのアセトニトリル（分析等級）で希釈することにより調製した。0.75mlのストック溶液に、2.25mlのリン酸緩衝液 (0.067 M) pH 7.4を加えた。濾過(Milliporeフィルター: Millex-LCR (SLCR013NL))後に、溶液をHPLCオートサンプラー(室温)に移した。溶液を、１６時間かけて繰り返し注入した。
ＨＰＬＣシステム：
固定相: クロモリス・パフォーマンス（Chromolith Performance）RP18(4.6 × 100mm, 2μm)
移動相: Ａ： 25mM リン酸緩衝液 B: アセトニトリル
化合物シグナル（UV検出、適切な波長）のエリア減少に基づいて、時間に対する化合物の回収を評価した。
データ分析：
検出: UV: 235 nm
曲線下絶対面積はｔ＝０時で１００％回収に等しい。
測定時間でのシングル回収値の計算：
ｔｘでの回収率［％］： ［曲線下面積（ｔｘ）／曲線下面積（ｔ０）］×１００
本発明化合物の幾つかを、室温、緩衝液ｐＨ７．４の化学物質安定性アッセイにより試験した。このアッセイで、イノゲノール−３−アンゲラートと比較して向上した化学物質安定性を示した、本発明に係る試験化合物を、以下の表に示す：
Figure 2014507393

Claims (41)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 2014507393
     ［式中、Ｒは、Ｒ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールであるか；または
    Ｒは、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルまたは（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロアルキニルであり、その各々は場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
    Ｒ３は、ハロゲン、シアノもしくはヒドロキシルであるか；または
    Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；または
    Ｒ３は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａもしくは−ＮＲｄＲｅであり；
    Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または
    Ｒ５は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノもしくはヒドロキシルであるか；または
    Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、その各々は場合によりＲ６から独立して選択される１以上の置換基で置換されるか、または
    Ｒ４は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｏもしくは−ＮＲａＲｂであり；
    Ｒ６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
    ＲａおよびＲｂは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは場合により、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されるか；または
    ＲａおよびＲｂが同一の窒素に結合する場合、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する前記窒素と一緒になって複素環を形成してよく、前記複素環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる２個までのヘテロ原子を含み、前記複素環は場合により（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換され；
    Ｒｃは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−であり、
    ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルは場合により、Ｒ７から選択される１以上の置換基で置換されるか、または
    ＲｄおよびＲｅは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成してよく、前記複素環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる２個までのヘテロ原子を含む複素環であり、前記複素環は場合により（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されてよく；
    Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＲｆＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｆ、−ＯＣＯＲｆ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣＯＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＣＯＯＲｇ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、−ＳＯ２Ｒｆもしくは−Ｓ（Ｏ）Ｒｆであり；
    ＲｆおよびＲｇは独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
    の化合物（但し、イノゲノール−３−（２−メチルアミノ−ベンゾエート）ではない）、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物。
  2. ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、前記（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルは場合により、Ｒ７から選択される１以上の置換基により置換され、ここで、Ｒ７は請求項１で定義されたものであるか、または
    ＲｄおよびＲｅは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成してよく、前記複素環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる２個までのヘテロ原子を含む複素環であり、前記複素環は場合により（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒは、Ｒ３から独立して選択される２以上の置換基で置換され；ここで、Ｒ３は請求項１で定義されたものであるか；または
    Ｒは、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルもしくは（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロアルキニルであり、その各々は場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；ここで、Ｒ４は請求項１で定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒは、Ｒ３から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリールであるか；または
    Ｒは、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルケニルであり、その各々は場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてよく；
    Ｒ３は、ハロゲン、シアノもしくはヒドロキシルであるか；または
    Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々は場合によりＲ５から独立して選択される１以上の置換基で置換されるか；または
    Ｒ３は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａもしくは−ＳＲａであり；
    Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または
    Ｒ５は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノもしくはヒドロキシルであるか；または
    Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、その各々は場合によりＲ６から独立して選択される１以上の置換基で置換されるか、または
    Ｒ４は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
    Ｒ６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａもしくは＝Ｏであり；
    ＲａおよびＲｂは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
    Ｒｃは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはシアノ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒがアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒが、Ｒ３から独立して選択される１または２個の置換基で、カルボニル基に対してオルト置換されたフェニルである、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒが、フェニルまたはナフチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＯＲａ、−ＮＲａＣＯＲｂ、ヒドロキシル、シアノまたはハロゲンから独立して１回以上選択される、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３およびＲ４が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５およびＲ６が、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂおよび−ＳＯ２Ｒａから独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒが、（Ｃ３−Ｃ１３）−シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１３）−シクロアルケニルまたは（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロアルキニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはノラダマンチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはノラダマンチルは場合によりＲ４から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒ４はハロゲンまたはシアノであるか、またはＲ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３およびＲ４は、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂおよび−ＳＯ２Ｒａから独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ＲｄおよびＲｅは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ＲｄおよびＲｅは、水素、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  16. 以下の化合物である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    イノゲノール３−（２−フェニル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（ナフタレン−１−カルボキシラート）、
    イノゲノール３−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２，６−ジクロロ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２，６−ジメトキシ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２，６−ジメチル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２，４−ジフルオロ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（４−メトキシ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−メトキシ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（４−フルオロ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−メチル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（１−シアノ−シクロヘキサンカルボキシラート）、
    イノゲノール３−（１−メチル−シクロヘキサンカルボキシラート）、
    イノゲノール３−（ノルアダマンタン−３−カルボキシラート）、
    イノゲノール３−（１−メトキシカルボニル−シクロプロピルカルボキシラート）、
    イノゲノール３−（シクロへキセン−１−カルボキシラート）、
    イノゲノール３−（シクロペンタンカルボキシラート）、
    イノゲノール３−（シクロブタンカルボキシラート）、
    イノゲノール３−（シクロヘキサンカルボキシラート）、
    イノゲノール３−（シクロプロパンカルボキシラート）、
    イノゲノール３−（２−ブロモ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−フェノキシ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−イソプロピル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−イソプロポキシ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２，４，６−トリメチル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−アリルオキシ−６−メチル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２，４−ジメトキシ−６−メチル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−アミノ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−ベンジルアミノ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−ベンジルアミノ−６−メチル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−ベンジルアミノ−６−メトキシ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−アミノ−６−メトキシ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−アミノ−６−メチル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−フェニルアミノ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−アセチルアミノ−６−メチル−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−メチル−６−（２−メチルプロパノイルアミノ）−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−メチル−６−メチルアミノ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−アミノ−６−クロロ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−クロロ−６−メチルアミノ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２−フルオロ−６−メチルアミノ−ベンゾエート）、
    イノゲノール３−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボキシラート）または
    イノゲノール３−（２，６，６−トリメチルシクロへキセン−１−カルボキシラート）。
  17. 治療における医薬として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 過形成または新形成に付随する生理学的障害または疾患の処置、防止、改善または予防における使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 障害または疾患が、皮膚のいぼ、生殖器のいぼ、光線性角化症、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、悪性黒子、頸部上皮内がん、肛門上皮内腫瘍または外陰上皮内腫瘍から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. 過形成または新形成に付随する生理学的障害または疾患の処置、改善または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. 障害または疾患が、皮膚のいぼ、生殖器のいぼ、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、悪性黒子、頸部上皮内がん、肛門上皮内腫瘍または外陰上皮内腫瘍から選択される、請求項２０に記載の使用。
  22. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を、その必要のある患者に投与することによる、過形成または新形成に付随する生理学的障害または疾患の防止、処置、改善または予防方法。
  23. 障害または疾患が、皮膚のいぼ、生殖器のいぼ、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、悪性黒子、頸部上皮内がん、肛門上皮内腫瘍または外陰上皮内腫瘍から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 美容指標の処置または改善に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 美容指標が、光線性皮膚障害または脂漏性角化症から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. 美容指標の処置または改善のための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  27. 美容指標が、光線性皮膚障害または脂漏性角化症から選択される、請求項２６に記載の使用。
  28. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を、その必要のある対象に投与することによる、美容指標の処置または改善方法。
  29. 美容指標が光線性皮膚障害または脂漏性角化症から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 好中球の酸化バーストの刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善用の医薬組成物の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  31. ケラチノサイトＩＬ−８放出の刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善用の医薬組成物の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  32. ネクローシスの誘導に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善用の医薬組成物の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  33. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を、その必要のある対象に投与することによる、好中球の酸化バーストの刺激に応答性の生理学的障害または疾患の防止、処置、改善または予防方法。
  34. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を、その必要のある対象に投与することによる、ケラチノサイトＩＬ−８放出の刺激に応答性の生理学的障害または疾患の防止、処置、改善または予防方法。
  35. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を、その必要のある対象への投与による、ネクローシスの誘導に応答性の生理学的障害または疾患の防止、処置、改善または予防方法。
  36. 好中球の酸化バーストの刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  37. ケラチノサイトＩＬ−８放出の刺激に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. ネクローシスの誘導に応答性の疾患、障害または状態の処置または改善に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物。
  40. 局所投与に適した、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される立体異性体、塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および１以上の他の治療上の活性薬剤を含む、医薬組成物。
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