JP2014506933A - Ｐａｓｋの阻害のための複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

本明細書に開示されるものは、新規複素環化合物および組成物であり、疾患の処置のための医薬組成物のその用途である。ヒトまたは動物の対象におけるPASキナーゼ(PASK)活性を阻害する方法はまた、(真性)糖尿病などの疾患の処置を提供するものである。

Description

本出願は、あたかもそれらの全体が本明細書中に記載されているかのようにその開示を引用により本明細書に含め、2011年3月2日出願の米国仮出願第61/448,527号、2011年3月3日出願の第61/449,009号および2011年3月2日出願の第61/448,533号の優先権の利益を主張する。
新規な複素環化合物および組成物、およびそれらの疾患の治療のための医薬としての適用が本明細書に開示される。疾患、例えば、糖尿病の治療のために、ヒトまたは動物対象においてPAS キナーゼ(PASK)活性を阻害する方法もまた提供される。
グリコーゲン代謝の調節は、哺乳類におけるグルコースおよびエネルギー恒常性の維持にとって重要である。グルコースの高分岐ポリマーであるグリコーゲンは、様々な生物において炭素およびエネルギーの蓄えとして作用する。哺乳類において、最も重要な貯蔵所は肝臓および骨格筋において見られる(1)。肝臓グリコーゲンは、絶食時の血糖値を効率的に緩衝する(buffer)ために必要であるが、一方で筋グリコーゲンは、主に筋肉収縮のための燃料として局所的に使用される(2)。グリコーゲン代謝の調節異常は、2型糖尿病を含む多くの疾患の発症に関与している(3、4)。
グリコーゲンの合成は、大部分のグリコーゲン合成を触媒する酵素であるグリコーゲン合成酵素(GYS、様々なアイソフォーム)の調節を介して主に制御される(5、6、7)。グリコーゲン合成酵素(GYS1)の筋肉アイソフォームは、酵素内の９の異なる部位において起こる可逆的リン酸化により不活性化される(8、9、10)。グリコーゲン合成酵素の最も特徴的な形態では、リン酸化部位は、NおよびC末端に集まっている(14)。グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3(GSK-3)は、Ser-640(哺乳類グリコーゲン合成酵素における最も重要な内因性調節リン酸化部位の一つ(15、32))およびSer-644を含むグリコーゲン合成酵素のC末端における４つの重要な部位の段階的リン酸化に長く関与してきたインスリン依存性キナーゼである(10、11-13、24、25)。しかしながら、GSK-3は、C-末端調節部位をリン酸化する唯一のキナーゼではなく;GSK-3-非依存性機構も存在する。というのは、Ser-7およびSer-10のセリンからアラニンへの置換は、重要な調節部位であるSer-640およびSer-644のGSK-3-媒介リン酸化をブロックしても、これらの部位でのリン酸化が依然として起こるからである。
PASK(プリン類似体感受性キナーゼ、PAS キナーゼ)は、PASドメインを含有しているセリン/トレオニンキナーゼであり、サッカロマイセス・セレヴィシエ(S. cerevisiae)酵母における遺伝実験により、PASKはグリコーゲン合成酵素およびグリコーゲン蓄積の生理的調節因子であることが示唆された(16、17)。グリコーゲン合成酵素調節系全体と同様に、PASKは、酵母からヒトまで高度に保存されている。ヒトPASK(hPASK)は、グリコーゲン合成酵素を主にSer-640においてリン酸化し、ほぼ完全な不活性化を引き起こす。PASK-依存性リン酸化の正確な部位は、酵母および哺乳類グリコーゲン合成酵素において類似しているが、同一ではないということに注目することは興味深い(18、19);酵母 PASKは、グリコーゲン合成酵素を、Ser-644に類似した部位、４残基のC-末端においてリン酸化する(18)。hPASK 中央領域(残基444-955)が、グリコーゲン合成酵素のインビトロでの効率的なリン酸化および細胞におけるグリコーゲン合成酵素との相互作用のために必要なようである:非触媒N末端を欠くhPASK 突然変異体(Δ955)は、グリコーゲン合成酵素を効率的にリン酸化することができなかった。この領域は一般的な、非生理的基質、例えば、ヒストンおよび合成ペプチドのリン酸化には必要ではないため、hPASKの中央領域が基質-標的化にとって必須であることが提案された。同様の基質領域が、多くのタンパク質キナーゼにおいて発見されている(26-29)。GSK-3とは異なり、hPASKの活性は、インスリンに依存しないことが示されており、おそらくより直接的な代謝シグナルによって、その代わりに制御されているのであろう(23)。
酵母PASKを用いた遺伝子およびプロテオミクススクリーニングにより、多くの基質が同定され、炭水化物代謝および翻訳の調節においてこのキナーゼが関与しているとされた(18)。以前に、酵母PASKはグリコーゲン合成酵素をインビトロでリン酸化すること、そしてPASK遺伝子を欠く株(PSK1 およびPSK2)ではグリコーゲン合成酵素活性が上昇し、野生型株と比較してグリコーゲンはおよそ5〜10倍蓄積することが示されており、これはインビボでグリコーゲン合成酵素をリン酸化する能力の低下と一致している(18)。グリコーゲン合成および翻訳は、栄養素の利用性に応じて厳密に調節されている２つのプロセスであるため、またPASドメインはしばしば代謝センシングに関与しているため、代謝状態に対する細胞応答におけるPASKの役割が提案されてきた。実際、最近、哺乳類PASKが、栄養素に対する細胞応答において役割を果たしていることが実証された。膵島β-細胞におけるPASKの触媒活性は、グルコース添加に応答して迅速に上昇し、PASKは、プレプロインスリンを含むいくつかのβ-細胞遺伝子のグルコース-応答性発現のために必要である(23)。
しかし、PASK 触媒活性はグルコースのみに応答性であるわけではない。hPASK 中央領域とグリコーゲン合成酵素との間の相互作用は、少なくとも二つの因子によって調節されている。第一に、PASキナーゼのPASドメインは、この相互作用の調節において負の役割を果たしている。PASドメインが欠失または破壊されると、hPASKはグリコーゲン合成酵素とより安定に結合する(associate)。PASドメイン機能は、PASK PAS ドメインについて示唆されてきたように、通常、宿主細胞の代謝状態によって制御される(23)。この観察は、hPASK-グリコーゲン合成酵素相互作用が細胞の代謝状態によって調節され、それによりグリコーゲン合成の代謝調節のさらなる層を可能としているという興味深い可能性を生じさせる。第二に、グリコーゲンはhPASK-グリコーゲン合成酵素相互作用を負に調節し、これは最初は直観に反しているようにみえる。というのは、グリコーゲンはそれによりその独自の継続的な合成を刺激するためである。しかし、この機構がグリコーゲンの合成を空間的に協調させるために存在するという可能性はある。グリコーゲンが高度に組織だった空間的パターンにおいて細胞において合成されているということが次第に明らかになってきた(30)。おそらく、hPASKの一つの機能は、遊離の、局在化されていないグリコーゲン合成酵素を、それが既存の正しく組織だったグリコーゲン粒子へと正しく局在化されるまで、リン酸化された不活性形態にて維持することである。これらのデータは、hPASK 中央領域が、細胞内の特異的基質へのhPASK触媒活性を標的化する際に重要な役割を果たしていることを強く示唆している。
最近、hPASKは、グルコース-センシングおよびグルコース-応答性転写に関係づけられてきたので、hPASKによるグルコースシグナル伝達がグリコーゲン代謝にインビボで影響を与えているように見受けられる。グリコーゲン代謝における乱れが、1型および2型糖尿病の両方(20)ならびに関連症状(21)、例えば、生命を脅かす心血管疾患(22)一連の特徴の一つであることがよく確立されている。PASK1マウスを用いて、PASKが膵臓β細胞による正常なインスリン分泌に実際に必要であること、およびPASK欠失の結果、高脂肪食によってもたらされる表現型、例えば、肥満、インスリン抵抗性および肝臓脂肪蓄積に対するほぼ完全な抵抗性が生じることがさらに実証されてきた。それゆえ、PASK阻害は、哺乳類細胞におけるグルコース利用および貯蔵の代謝制御のためのシステムを構成し得、そして代謝性疾患（例えば、これらに限定されないが、糖尿病およびその合併症、メタボリック・シンドローム、インスリン抵抗性、および様々な心血管疾患）の治療のための新しい方法を提供しうる。
癌、細胞の過剰成長および過剰増殖の特徴は、タンパク質および脂質を含む全ての細胞形質成分の急速な合成を要する。これらの合成プロセスの双方は、ある程度までPASKにより制御される。これらの観察の結果として、PASK阻害が、多くの癌についての価値のある実施可能な治療上の方策であり得る。タンパク質および脂質の急速な合成を防止することにより、かかる阻害剤は、多くの癌に特徴的な急速かつ非制御の細胞増殖および分裂を防止するはずである。
PASKを阻害することが判明したいくつかの新規化合物および医薬組成物が、それとともに該化合物を合成する方法、および例えば、該化合物を投与することにより患者におけるPASK-媒介疾患を治療する方法を含めた該化合物を使用する方法も見出された。
本発明の特定の態様において、化合物は構造式Iを有する化合物:

(I)
[式中、
R1は、所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、オキソ、アミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、SO2R12、SO2NHR12、CF3、およびハロアルコキシから選択される一以上の置換基により置換されていてもよい、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1-C5 アルキル、およびC1-C5アルコキシから選択されており、これらはいずれも所望により置換されていてもよい;
R5およびR6は、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6 アルケニル、C1-C6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、およびヘテロアラルキルから独立して選択されているか、または一緒になってR5およびR6は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成してもよく、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；および
R12、R12aおよびR12bは、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、CF3およびヘテロアラルキルから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい]
であるか、またはその塩、立体異性体、エステル、またはプロドラッグである。
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なPASK調節活性を有し得、PASKが積極的役割を果たす疾患または症状の治療または予防において使用することができる。したがって、広い側面において、特定の態様はまた、本明細書に開示される一以上の化合物を医薬上許容される担体とともに含む医薬組成物、ならびに、該化合物および組成物を製造および使用する方法を提供する。特定の実施態様は、PASKを調節する方法を提供する。別の態様は、かかる治療を必要とする患者におけるPASK-媒介障害を治療する方法を提供し、その方法は、該患者に治療上有効量の本発明による化合物または組成物を投与することを含む。PASKの阻害によって改善される疾患または症状の治療のための医薬の製造における使用のための、本明細書に開示される特定の化合物の使用もまた提供される。
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、
式中、
R1は、フェニルであり、かつ水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される一以上の置換基を有し;および
R12、R12aおよびR12bは、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択される、これらはいずれも所望により置換されていてもよい、
であるものが提供される。
特定の実施態様において、式Iの化合物が提供される：式中、R5およびR6は、独立して、C1-C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアリールであるか、または一緒になってR5およびR6はヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらはいずれも所望により置換されていてもよい。
特定の実施態様において、式Iの化合物が提供される：式中、R3が水素である。
特定の実施態様において、式Iの化合物が提供される：式中、R5およびR6は、独立してC1-C6アルキルであるか、または一緒になってR5およびR6は所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、構造式IIを有する化合物：

(II)
[式中、
R1は、所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、CF3、SO2R12、NHSO2R12、およびOCF3から選択される一以上の置換基により置換されていてもよいアリールから選択される；
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1-C5 アルキル、およびC1-C5 アルコキシから選択されており、これらはいずれも所望により置換されていてもよい;
R12、R12aおよびR12bは、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい;
R16は、非存在、水素、アルキル、COR18、SO2R18、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；
R17は、水素、C1-C6アルキルおよびC1-C6 ハロアルキルから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい;
R18は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6 シクロアルキル、C1-C6 ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；および
X3は、CH、N、O、および結合から選択される]
であるか、またはその塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグである。
さらなる実施態様において、式IIの化合物が提供される：式中、R1はフェニルであり、これは所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、CF3、SO2R12、NHSO2R12、およびOCF3から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい。
さらなる実施態様において、式IIの化合物が提供される：式中、R1が所望により一以上のハロ置換基により置換されていてもよいフェニルである。
さらなる実施態様において、式IIの化合物が提供される：式中、X3が、CHおよびNから選択される。
さらなる実施態様において、式IIの化合物が提供される：式中、R16が水素である。
さらなる実施態様において、式IIの化合物が提供される：式中、X3がOであり、R16が非存在である。
特定の実施態様において、本発明の化合物は構造式IIIを有する：

(III)
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、SO2R12、SO2NHR12、CF3、およびOCF3から選択される所望により一以上の置換基により置換されていてもよいアリールから選択される;
R5およびR6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；および
R12、R12aおよびR12bは、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、CF3およびヘテロアラルキルから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい]
または、その塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグ。
別の実施態様において、式IIIの化合物が提供される：式中、R1が、所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、CF3、SO2R12、NHSO2R12、およびOCF3から選択される一以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
別の実施態様において、式IIIの化合物が提供される：式中、R1がフェニルは、所望により一以上のハロ置換基により置換されていてもよい。
別の実施態様において、式IIIの化合物が提供される：式中、R5およびR6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、およびアリールから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい。
別の実施態様において、構造式IVを有する化合物:

(IV)
[式中、
R1がヘテロアリールであり、これらは、所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、SO2R12、およびSO2NHR12から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；
R3が水素であり；
R5およびR6が、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6分枝鎖アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキルから選択されているか、または一緒になってR5およびR6がヘテロシクロアルキルを形成し得て、これらはいずれも所望により一以上のC1-C6アルキル、アルコキシアルキル、およびC1-C6 ハロアルキルにより置換されていてもよい；および
R12、R12aおよびR12bは、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、CF3およびヘテロアラルキルから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい]
であるか、またはその塩、エステル、エナンチオマーまたはプロドラッグである。
R5およびR6が、独立してC1-C6アルキル、C1-C6分枝鎖アルキル、およびC1-C7シクロアルキルから選択される、構造式IVを有する化合物がさらに提供される。
医薬として使用するための上記の化合物がさらに提供される。
PASKの阻害によって改善される疾患または症状の予防または治療のための医薬の製造における使用のための、上記の化合物がさらに提供される。
PASKの阻害によって改善される疾患または症状の予防または治療のための医薬の製造における使用のための、上記の化合物がさらに提供される。
上記の化合物を医薬上許容される担体とともに含む医薬組成物がさらに提供される。
PASKと上記の化合物とを接触させることを含む、PASKを阻害する方法がさらに提供される。
治療上有効量の上記の化合物のそれを必要とする患者への投与を含む、疾患の治療方法がさらに提供される。
該疾患が、癌および代謝性疾患から選択される上記の方法がさらに提供される。
該疾患が代謝性疾患である上記の方法がさらに提供される。
該代謝性疾患が、メタボリック・シンドローム、糖尿病、脂質異常症(dyslipidemia)、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、およびインスリン抵抗性から選択される上記の方法がさらに提供される。
該糖尿病が2型糖尿病である上記の方法がさらに提供される。
該脂質異常症が高脂血症(hyperlipidemia)である上記の方法がさらに提供される。
治療上有効量の上記の化合物の患者への投与を含む、患者において効果を達成する方法がさらに提供され、ここで該効果は、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、およびヘモグロビンA1cの低下からなる群から選択される。
該コレステロールが、LDLおよびVLDLコレステロールから選択される上記の方法がさらに提供される。
該トリグリセリドが血漿トリグリセリドおよび肝臓トリグリセリドから選択される上記の方法がさらに提供される。
a.治療上有効量の上記の化合物;および、
b.別の治療薬
の投与を含む、PASK-媒介疾患の治療方法がさらに提供される。
いかなる理論またはメカニズムにも拘束されずに、本明細書に開示された化合物を使用して、代謝性疾患(糖尿病、代謝異常、脂質異常症(dyslipidemia)、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、およびインスリン抵抗性、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、およびヘモグロビンA1cの低下を含むが、これらに限定するものではない)および癌を処置または緩和できる。
本明細書において用いる場合、以下の用語は示された意味を有する。
値の範囲が開示され、かつ「n1 から・・・ n2まで」という表記が用いられ、n1およびn2が数である場合に、特に断りのない限り、この表記は、それらの数自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は末端の値の間およびそれらを含む整数または連続数であり得る。例えば、「２から６の炭素原子」という範囲は、２、３、４、５、および６の炭素を含むことが意図される。というのは、炭素は整数単位で存在するからである。比較として、例えば、「１から３μM」という範囲は、１μM、３μM、およびあらゆる有効数字の間にあるすべて(例えば、１.２５５ μM、２.１ μM、２.９９９９ μM等)を含む意図である。
「約」という用語は、本明細書において用いる場合、用語が修飾する数値の表現を限定するように意図され、かかる値を誤差の範囲内にある変数として示すものである。特定の誤差の範囲、例えば、データのチャートまたは表に与えられた平均値に対する標準偏差が示されていない場合、「約」という用語は、示された値および有効数字を考慮して四捨五入することにより含まれる範囲を包含する範囲を意味すると理解すべきである。
本明細書において用いる場合、「アシル」という用語は、単独でまたは組み合わせにおいて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはいずれかのその他の部分に結合したカルボニルであって、カルボニルに結合した原子が炭素であるものをいう。「アセチル」基は、-C(O)CH3基をいう。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基をいう。かかる基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが含まれる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、一以上の二重結合を有し、2から20の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。特定の態様において、該アルケニルは、2 から6の炭素原子を含むであろう。「アルケニレン」という用語は、2以上の位置にて結合した炭素-炭素二重結合系をいい、例えば、エテニレン [(-CH=CH-)、(-C::C-)]が挙げられる。好適なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、2-メチルプロペニル、1,4-ブタジエニル等が挙げられる。特に断りのない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含みうる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、アルキルエーテルラジカルをいい、ここで、アルキルという用語は、以下に定義する通りである。好適なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。
「アルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、1から20の 炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルラジカルをいう。特定の態様において、該アルキルは1から10の炭素原子を含むであろう。さらなる態様において、該アルキルは、1から6の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、本明細書において定義する通り、置換されていてもよい。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル(noyl)等が挙げられる。「アルキレン」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、2以上の位置にて結合した直鎖または分枝鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基をいい、例えば、メチレン(-CH2-)である。特に断りのない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含みうる。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、アミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基をいう。好適なアルキルアミノ基は、モノ-またはジアルキル化、形成(forming)基であり得、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-エチルメチルアミノ等が挙げられる。
本明細書において用いる場合、「アルキリデン」という用語は、単独でまたは組み合わせにおいて、炭素-炭素二重結合の一つの炭素原子がアルケニル基が結合している部分に属しているアルケニル基をいう。
本明細書において用いる場合、「アルキルチオ」という用語は、単独でまたは組み合わせにおいて、アルキルチオエーテル(R-S-) ラジカルをいい、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は、一重または二重に(singly or doubly)酸化されていてもよい。好適なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル等が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、一以上の三重結合を有し、2から20の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。特定の態様において、該アルキニルは2 から 6 の炭素原子を含む。さらなる態様において、該アルキニルは、2から4の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、二つの位置にて結合した炭素-炭素三重結合をいい、例えば、エチニレン(-C:::C-、-C≡C-)が挙げられる。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシン-2-イル等が挙げられる。特に断りのない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含みうる。
「アミド」および「カルバモイル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、カルボニル基を介して親分子部分に結合している、またはその逆も同様であるアミノ基をいう。本明細書において用いる場合、「C-アミド」という用語は、単独でまたは組み合わせにおいて、Rが本明細書において定義する通りである-C(=O)-NR2基をいう。「N-アミド」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、RC(=O)NH-基をいい、Rは本明細書において定義する通りである。「アシルアミノ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、親部分にアミノ基を介して結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例としては、アセチルアミノ(CH3C(O)NH-)が挙げられる。
「アミノ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-NRR’をいい、ここで、RおよびR’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、そのいずれもそれら自体置換されていてもよい。さらに、R およびR’は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、そのいずれも置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、１、２または３の環を含む炭素環芳香族系を意味し、ここで、かかる多環式(polycyclic)環系は共に縮合している。「アリール」という用語は、芳香族基を包含し、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルが挙げられる。
「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、アルケニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基をいう。
「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、アルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリール基をいう。
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、アルキル基を介して親分子部分に結合しているアリール基をいう。
「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、アルキニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基をいう。
「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、アリール-置換アルカンカルボン酸に由来するアシルラジカルをいい、例えば、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4-フェニルブチリル、(2-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル等が挙げられる。
アリールオキシという用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、オキシを介して親分子部分に結合しているアリール基をいう。
「ベンゾ(benzo)」および「ベンズ(benz)」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、ベンゼンに由来する二価ラジカル C6H4= をいう。例としては、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールが挙げられる。
「カルバメート(carbamate)」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、窒素または酸末端(acid end)から親分子部分に結合していてよく、本明細書において定義する通りに置換されていてもよい、カルバミン酸(-NHCOO-)のエステルをいう。
「O-カルバミル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-OC(O)NRR’をいい、RおよびR’という基は本明細書において定義する通りである。
「N-カルバミル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、ROC(O)NR’-基をいい、RおよびR’は本明細書において定義する通りである。
「カルボニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独の場合ホルミル [-C(O)H]を含み、組み合わせにおいては-C(O)- 基である。
「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、本明細書において用いる場合、-C(O)OHまたは対応する「カルボキシレート(carboxylate)」アニオンをいい、例えばカルボン酸塩におけるものである。「O-カルボキシ」 基はRC(O)O-基をいい、ここでRは本明細書において定義する通りである。「C-カルボキシ」基は、-C(O)OR基をいい、ここで、Rは本明細書において定義する通りである。
「シアノ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-CNをいう。
「シクロアルキル」あるいは「炭素環(carbocycle)」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基であって、各環状部分が3 から12の炭素原子環メンバーを含み、本明細書において定義する通りに置換されていてもよいベンゾ縮合環系であってもよい基をいう。特定の態様において、該シクロアルキルは、3〜7の炭素原子を含む。かかるシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、アダマンチル等が挙げられる。「二環式」および「三環式」は、本明細書において用いる場合、縮合環系、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンならびに飽和または部分的に不飽和のタイプの多環式(multicyclic)(多中心(multicentered))の両方を含む意図である。後者のタイプの異性体は、一般的に、ビシクロ[1,1,1]ペンタン、樟脳、アダマンタン、およびビシクロ[3,2,1]オクタンにより例示される。
「エステル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、炭素原子において連結している２つの部分を架橋するカルボキシ基をいう。
「エーテル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、炭素原子において連結している２つの部分を架橋するオキシ基をいう。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基をいう。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、上記の通りの意味を有するアルキルラジカルであって、一以上の水素がハロゲンにより交換(replaced)されているラジカルをいう。具体的に含まれるのとしては、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルが挙げられる。モノハロアルキルラジカルは、一例として、ラジカル内に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有しうる。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、二以上の同一のハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有しうる。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」とは、2以上の位置にて結合したハロアルキル基をいう。例としては、フルオロメチレン(-CFH-)、ジフルオロメチレン(-CF2-)、クロロメチレン(-CHCl-)等が挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、安定な直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカル、またはその組み合わせであって、完全に飽和であるかまたは１から３の不飽和度を含み、規定された数の炭素原子および１から３のO、N、およびSから選択されるヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が置換されていても、四級化されていてもよいラジカル、またはその組み合わせをいう。ヘテロ原子であるO、NおよびSは、ヘテロアルキル基のいずれの内部位置に位置していてもよい。２までのヘテロ原子は連続していてもよく、例えば、-CH2-NH-OCH3が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、3から7員の不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、または三環式環系であって、縮合環の少なくとも一つが芳香族であり、O、S、および N から選択される少なくとも一つ原子を含むものをいう。特定の態様において、該ヘテロアリールは5から7の炭素原子を含む。該用語はまた、縮合多環式(polycyclic)基であって、複素環がアリール環に縮合しており、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環に縮合しており、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環に縮合しているか、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環に縮合しているものをいう。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル(tetrazolopyridazinyl)、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル(thienopyridinyl)、フロピリジニル(furopyridinyl)、ピロロピリジニル等が挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」および、互換的に「複素環」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、それぞれ、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、単環式、二環式、または三環式複素環基であって、環メンバーとして少なくとも一つのヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子のそれぞれが窒素、酸素、および硫黄から独立してから選択されうるものをいう。特定の態様において、該ヘテロ(heter)シクロアルキルは、環メンバーとして1から4のヘテロ原子を含む。さらなる態様において、該ヘテロシクロアルキルは、環メンバーとして1から2のヘテロ原子を含む。特定の態様において、該ヘテロシクロアルキルは、各環において3から8の環メンバーを含む。さらなる態様において、該ヘテロシクロアルキルは、各環において3から7の環メンバーを含む。さらに別の態様において、該ヘテロシクロアルキルは、各環において5から6の環メンバーを含む。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、三級窒素環メンバーのN-オキシド、および炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図される;さらに、両方の用語はまた、複素環が本明細書において定義する通りのアリール基または、さらなる複素環基に縮合している系をも含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、3,4-メチレンジオキシフェニル等が挙げられる。複素環基は、特に禁止されていない限り置換されていてもよい。
「ヒドラジニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、単結合によって連結した２つのアミノ基、即ち、-N-N-であって、環中に統合されて(embodied)いないものをいう。
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-OHをいう。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、アルキル基を介して親分子部分に結合しているヒドロキシ基をいう。
「イミノ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、=N-をいう。
「イミノヒドロキシ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、=N(OH)および=N-O-をいう。
「主鎖において」という表現は、本明細書に開示される式のいずれかの化合物への基の結合点から開始する炭素原子の最も長い連続または隣接する鎖をいう。
「イソシアナート」という用語は、-NCO基をいう。
「イソチオシアナート」という用語は、-NCS基をいう。
「原子の直鎖」という表現は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖をいう。
「低級」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、特に具体的な定義が他にない限り、1から6の炭素原子を含むという意味である。
「低級アリール」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、規定されている場合(as provided)、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
「低級ヘテロアリール」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、以下のいずれかを意味する：1)５または６の環メンバーを含み、そのなかの１から４の該メンバーがO、S、およびNから選択されるヘテロ原子であってもよい単環式ヘテロアリール、または、2)縮合環のそれぞれが、O、S、およびNから選択される１から４のヘテロ原子をその間に含む、５または６の環メンバーを含む、二環式ヘテロアリール。
「低級シクロアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、３から６の環メンバーを有する単環式シクロアルキルを意味する。 低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、３から６の環メンバーを有し、そのなかで１から４がO、S、およびNから選択されるヘテロ原子であってもよい、単環式ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
「低級アミノ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-NRR’をいい、ここで、RおよびR’は、独立して、そのいずれも置換されていてもよい、水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから選択される。さらに、低級アミノ基のRおよびR’は一緒になって、そのいずれも置換されていてもよい、５または６員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。
「メルカプチル(mercaptyl)」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、RS-基をいい、ここでRは本明細書において定義する通りである。
「ニトロ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-NO2をいう。
「オキシ」または「オキサ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-O-をいう。
「オキソ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、=Oをいう。
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子のすべてがハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基をいう。
「ペルハロアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、水素原子のすべてがハロゲン原子によって置換されているアルキル基をいう。
「スルホネート」、「スルホン酸」および「スルホン基(sulfonic)」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-SO3H基、およびスルホン酸が塩形成において用いられる場合、そのアニオンをいう。
「スルファニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-S-をいう。
「スルフィニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-S(O)-をいう。
「スルホニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-S(O)2-をいう。
「N−スルホンアミド」という用語は、RS(=O)2NR’-基をいい、RおよびR’は、本明細書において定義する通りである。
「S−スルホンアミド」という用語は、-S(=O)2NRR’基をいい、RおよびR’は、本明細書において定義する通りである。
「チア」および「チオ」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-S- 基または酸素が硫黄に置換されているエーテルをいう。チオ基の酸化された誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
「チオール」という用語は、本明細書において用いる場合、単独でまたは組み合わせにおいて、-SH基をいう。
「チオカルボニル」という用語は、本明細書において用いる場合、単独の場合、チオホルミル -C(S)Hを含み、組み合わせにおいては-C(S)- 基である。
「N−チオカルバミル」という用語は、ROC(S)NR’-基をいい、RおよびR’は本明細書において定義する通りである。
「O−チオカルバミル」という用語は、-OC(S)NRR’基をいい、RおよびR’は本明細書において定義する通りである。
「チオシアナート」という用語は、-CNS基をいう。
「トリハロメトキシ」という用語は、X3CO-基をいい、ここでXはハロゲンである。
本明細書中のあらゆる定義は、複合構造基を説明するために、あらゆるその他の定義と組み合わせて用いることができる。慣例により、任意のそのような定義の後ろにくる構成部分は、親部分に結合している要素である。例えば、複合基であるアルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合しているアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合しているアルコキシ基を表す。
基が「空白(null)」であると定義されている場合、該基が存在しないことを意味する。
「置換されていてもよい」という用語は、先行する基が置換されていても非置換であってもよいことを意味する。置換されている場合、「置換されていてもよい」基の置換基には、限定されないが、単独でまたは組み合わせにおいて、以下の基または特定の示された基のセットから独立して選択される一以上の置換基が挙げられる:低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸エステル(suofonate)、スルホン酸、トリ置換シリル、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級ウレア。２つの置換基は一緒になって結合して、０から３のヘテロ原子からなる縮合５-、６-、または７員炭素環または複素環を形成していてもよく、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していてもよい。置換されていてもよい基は非置換(例えば、-CH2CH3)、完全に置換(例えば、-CF2CF3)、モノ置換(例えば、-CH2CH2F)のいずれであってもよいし、あるいは、完全に置換およびモノ置換の間のいずれかのレベルにて置換されていてもよい(例えば、-CH2CF3)。置換についての限定なしに置換基が記載されている場合、置換および非置換の両方の形態が包含される。置換基が「置換されている」と限定されている場合、置換された形態が具体的に意図される。さらに、特定の部分に対する任意の置換基の様々なセットが必要である場合規定されうる；これらの場合では、任意の置換は、しばしば「により置換されていてもよい」という表現の直後に規定される通りとなろう。
Rという用語またはR’という用語は、単独で現れて数の指定がない場合、特に断りのない限り、そのいずれも置換されていてもよい、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される部分をいう。かかるRおよびR’基は、本明細書において定義する通り置換されていてもよいと理解されるべきである。R 基が数の指定を有しても有さなくても、あらゆるR基、例えば、R、R’およびRn、ここでn=(1、2、3、...n)、すべての置換基、およびすべての用語は群からの選択に関して互いに非依存性であると理解すべきである。いずれかの変数、置換基、または用語(例えば、アリール、複素環、R等)が式または一般構造において2回以上現れる場合、存在するたびにその定義はそれぞれの存在の定義について非依存性である。当業者であれば、特定の基が親分子に結合しうること、または記載されたいずれかの末端から元素の鎖におけるある位置を占有しうることをさらに認識している。従って、単に例示的に、非対称基、例えば-C(O)N(R)-は、親部分に炭素または窒素のいずれかにおいて結合しうる。
本明細書に開示される化合物において不斉中心が存在する。それらの中心は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて、記号「R」または「S」により示される。本発明は、すべての立体化学異性体形態、例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにd-異性体および1-異性体、およびそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。個々の化合物の立体異性体は、不斉中心を含む市販の出発物質から合成により調製することができるし、または、エナンチオマー生成物の混合物の調製、次いで、分離、例えばジアステレオマー混合物への変換に次ぐ分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野において公知のいずれかのその他の好適な方法により調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当該技術分野において公知の技術によって製造し、分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は幾何異性体として存在しうる。本発明はすべての、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、およびツザンメン(Z)異性体ならびにそれらの適当な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在しうる;すべての互変異性体が本発明により提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和ならびに医薬上許容される溶媒との溶媒和形態において存在し得、医薬上許容される溶媒としては、例えば、水、エタノール等が挙げられる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
「結合」という用語は、２つの原子、または結合により連結される原子がより大きい部分構造の一部とみなされる場合は２つの部分の間の共有結合をいう。結合は、特に断りのない限り、単結合、二重結合、または三重結合でありうる。分子の図における２つの原子の間の破線は、その位置においてさらなる結合が存在しても非存在であってもよいことを示す。
「疾患」という用語は、本明細書において用いる場合、正常な機能を損なうヒトまたは動物体またはその部分の一つの異常な症状が、典型的には特徴的な兆候および症候により呈され、ヒトまたは動物の寿命または生活の質を低下させることを、いずれの用語も反映する点で、一般的に「障害」および「症状」(医学的状態における)という用語と同義であることが意図され、互換的に用いられる。
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療学的症状または障害を治療するための二以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、例えば、固定された比の活性成分を有する単一カプセルにおいて、またはそれぞれの活性成分のための複数の、分離したカプセルにおいての実質的に同時の様式におけるこれら治療薬の共-投与を包含する。さらに、かかる投与はまた、逐次的方法における各タイプの治療薬の使用も包含する。いずれの場合においても、治療計画は本明細書において記載される症状または障害の治療において薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
「PASK 阻害剤」は、本明細書において用いる場合、本明細書において一般的に以下に記載されるPASK アッセイにおいて測定して、PASK活性についてわずか約100μMおよびより典型的には多くて約50 μM の(IC50/EC50)を示す化合物をいう。IC50は、PASK活性を最大半量レベルまで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、PASKに対する阻害を示すことが判明した。
「治療上有効な」という表現は、疾患または障害の治療において使用する活性成分の量を限定する(qualify)意図である。この量は、該疾患または障害を低減または解消する目的を達成するものであろう。
「治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応がなく患者の組織と接触させることにおいて使用するために好適であり、合理的なリスク対効果比に相応であり、それらの意図された使用のために有効な化合物(または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態等)をいう。
本明細書において用いる場合、患者の「治療」という言及は、予防を含む意図である。「患者」という用語は、ヒトを含むすべての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
「プロドラッグ」という用語は、インビボにおいてより活性とされる化合物をいう。本明細書に開示される特定の化合物はまた、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry、Biochemistry、and Enzymology(Testa、Bernard and Mayer、Joachim M. Wiley-VHCA、Zurich、Switzerland 2003) において記載されるように、プロドラッグとしても存在しうる。本明細書において記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を経て当該化合物を提供する化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、生体外(ex vivo)環境において化学的または生化学的方法によって化合物へと変換されうる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチ貯蔵所に配置された場合、好適な酵素または化学的試薬によってゆっくりと化合物へと変換されうる。プロドラッグは、いくつかの状況においては、化合物、即ち親薬物よりも投与が容易であり得るので、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物において、親薬物よりも改善された溶解度を有しうる。多種多様なプロドラッグ誘導体が当該技術分野において公知であり、例えば、プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものが挙げられる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後代謝的に加水分解されて活性実体であるカルボン酸となる化合物であろう。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
本明細書に開示される化合物は、治療上許容される塩として存在しうる。本発明は、塩、例えば、酸付加塩の形態における先に列挙した化合物を含む。好適な塩としては、有機および無機酸の両方により形成されるものが含まれる。かかる酸付加塩は通常は医薬上許容されるものであろう。しかし、医薬上許容されない塩も、問題の化合物の調製および精製において有用であり得る。塩基性付加塩も形成され得、医薬上許容されるものであり得る。塩の調製および選択のより完全な議論については、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)を参照されたい。
「治療上許容される塩」という用語は、本明細書において用いる場合、水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書において定義する通り治療上許容される、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製の際に調製され得るか、または別々に遊離塩基の形態における適当な化合物を好適な酸と反応させることによって調製され得る。
本発明の化合物を化学原料(raw chemical)として投与することは可能であるが、それらを製剤処方として提供することも可能である。したがって、本明細書に開示される一以上の特定の化合物、またはその一以上の医薬上許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒和物を、一以上のその医薬上許容される担体とともに含み、所望により一以上のその他の治療成分を含んでいてもよい製剤処方が本明細書において提供される。（一または複数の）担体は、製剤のその他の成分と適合性であり、かつ、その受容者に有害でない、という意味で「許容される」ものでなければならない。適切な製剤は選択された投与経路に依存する。周知技術、担体、および賦形剤のいずれも好適なものとして使用することができ、当該技術分野において、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて理解されている通りである。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において公知のあらゆる方法によって製造され得、例えば、常套の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル封入、封入または圧縮プロセスによる方法が挙げられる。
製剤には、経口、非経口(例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内)、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所(例えば、皮膚、口腔、舌下および眼球内)投与のために好適なものが含まれるが、もっとも好適な経路は、例えば、受容者の症状および障害に依存しうる。製剤は、便宜には単位用量形態において存在し得、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは溶媒和物(「活性成分」)と一以上の補助的成分を構成する担体とを一緒にする工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分と、液体担体または微粉化した固体担体あるいはその両方とを均一にかつ密接に一緒にし(bringing into association)、次いで、必要である場合、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
経口投与のために好適な本明細書に開示される化合物の製剤は、不連続単位、例えば、それぞれあらかじめ決められた量の活性成分を含有する、カプセル、カシェーまたは錠剤として;粉末または顆粒として;溶液または水性液体または非-水性液体における懸濁液として;あるいは水中油型液体乳濁液または油中水滴型液体乳濁液として存在しうる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても存在しうる。
経口的に使用されうる医薬製剤としては、錠剤、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールでできた軟らかい密閉カプセルが挙げられる。錠剤は、所望により一以上の補助的成分とともに圧縮または成形することにより製造されうる。圧縮錠は、好適な機械において、自由流動性形態、例えば、粉末または顆粒における活性成分を圧縮し、所望により、結合剤、不活性希釈剤、または平滑剤、界面活性剤または分散剤と混合することにより調製されうる。湿製錠は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって製造されうる。錠剤は、所望によりコーティングされてもよいし、溝を付けてもよく、そのなかの活性成分の遅延または制御放出を提供するように製剤されてもよい。経口投与のための製剤はすべて、かかる投与に好適な用量におけるものでなければならない。押し込み型カプセルは、充填材、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、でんぷん、および/または、潤滑剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび、所望により、安定剤と混合して活性成分を含有していてもよい。軟カプセルにおいて、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁されうる。さらに、安定剤を添加してもよい。糖衣錠の芯は好適なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、これは所望により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい。染料または顔料を、活性化合物用量の異なる組み合わせを同定または特徴付けるために錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による、非経口投与のために製剤してもよい。注射のための製剤は、単位用量形態において、例えば、アンプル中または複数回投与容器中において、保存料を添加して提供されうる。組成物は、油性または水性媒体中の、懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとるものであり得、製剤化剤、例えば、懸濁、安定および/または分散剤を含有していてもよい。製剤は、単位用量または複数回投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにおいて提供することができ、使用直前に、無菌液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質除去蒸留水を添加することだけを必要とする粉末形態または凍結乾燥状態において保存されうる。即時注射溶液および懸濁液は、先に記載された種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
非経口投与のための製剤は、活性化合物の水性および非-水性(油性)無菌注射溶液を含み、それは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および、製剤を意図される受容者の血液と等張にするための溶質を含んでいてもよく;ならびに水性および非-水性無菌懸濁液を含み、それは懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい。好適な親油性溶媒または媒体としては、脂肪油、例えば、ごま油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランを含有していてもよい。所望により、懸濁液はまた、高濃縮の溶液の調製を可能とするために、好適な安定剤または化合物の溶解度を上昇させる剤を含んでいてもよい。
以前に記載された製剤に加えて、化合物はまた、持効性製剤としても製剤されうる。かかる長時間作用型の製剤は、埋め込みにより(例えば、皮下または筋肉内に)または筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適なポリマー性または疎水性材料(例えば、許容される油中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤することができる。
口腔または舌下投与のために、組成物は、常套の方法で製剤された錠剤、薬用キャンディー、トローチ、またはゲルの形態をとり得る。かかる組成物は、風味付けされた基剤、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含みうる。
化合物はまた、直腸組成物、例えば、常套の坐薬基剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、またはその他のグリセリドを含有する坐薬または停留浣腸剤において製剤することもできる。
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、即ち、非全身投与により投与されうる。これには、化合物が著しく血流に入らないように、本明細書に開示される化合物の外部から表皮または口腔への適用およびかかる化合物の耳、眼および鼻への点滴が含まれる。一方、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
局所投与のために好適な製剤としては、皮膚を通って炎症部位に浸透させることに好適な液体または半-液体調製物、例えば、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および、眼、耳または鼻への投与に好適な点滴薬が挙げられる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の0.001%から10％ w/w(重量％)を構成しうる。特定の態様において、活性成分は、10％ w/wと同程度の量を構成しうる。別の態様において、それは5％ w/w未満を構成しうる。特定の態様において、活性成分は2％ w/w から5％ w/wを構成しうる。別の態様において、それは製剤の0.1％ から1％ w/wを構成しうる。
吸入による投与のために、化合物は便宜には、吸入器、ネブライザー加圧パックまたはエアゾール・スプレーを送達するその他の便利な手段から送達されうる。加圧パックは、好適な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の好適なガスを含みうる。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって測定されうる。あるいは、吸入または吹送による投与のために、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物および好適な粉末ベース、例えば、ラクトースまたはでんぷんの粉末混合物の形態をとり得る。粉末組成物は、単位用量形態において、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスター・パックにおいて提供され得、そこから粉末が吸入具または吸入器の補助により投与されうる。
好ましい単位用量製剤は、本明細書において下記に記載する活性成分の有効な用量、またはその適当な画分を含むものである。
先に具体的に言及した成分に加えて、上記の製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野において常套のその他の剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与のために好適な製剤は香料添加剤を含んでいてもよいということを理解すべきである。
化合物は、経口的にまたは注射を介して0.1 から500 mg/kg/日の用量にて投与されうる。成人のための用量範囲は、一般的に5 mg から 2 g/日である。個別単位にて提供される錠剤またはその他の提示形態は、便宜上かかる用量またはその倍数として有効な量の一以上の化合物を含み得る、例えば、5 mgから500 mg、通常、約10 mgから200 mgを含む単位が挙げられる。
担体材料と一緒に組み合わせて単一用量形態を生じさせ得る活性成分の量は、治療すべき宿主および特定の投与方法に応じて変動する。
化合物は様々な方法にて投与することができ、例えば、経口的、局所的、または注射により投与できる。患者に投与すべき化合物の正確な量は、主治医の責任となる。いずれかの特定の患者のための特定の用量レベルは様々な因子に依存し、因子としては、例えば、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物組み合わせ、治療すべき正確な障害、および治療すべき兆候または症状の重篤度が挙げられる。また、投与経路も症状およびその重篤度に依存しうる。
特定の例において、本明細書において記載される化合物(またはその医薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグ)の少なくとも一つを別の治療薬と組み合わせて投与することが好適であり得る。単なる例として、もし本明細書における化合物の一つを与えられた際に患者によって経験された副作用の一つが高血圧である場合、初期治療薬と組み合わせて抗高血圧薬を投与することが適当であり得る。あるいは、単なる例として、本明細書において記載される化合物の一つの治療的有効性がアジュバントの投与により増進されうる場合がありうる(即ち、単独でアジュバントは最小の治療的有用性しか有さないが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する全体としての治療的有用性が増進しうる)。あるいは、単なる例として、患者によって経験される利益が本明細書において記載される化合物の一つと治療的有用性を同様に有する別の治療薬(治療計画も含む)とを投与することにより増進されうる場合がある。単なる例として、本明細書において記載される化合物の一つの投与を伴う糖尿病の治療において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより治療的有用性が上昇しうる場合がある。いずれの場合においても、治療すべき疾患、障害または症状にかかわらず、患者によって経験される全体としての利益は単に２つの治療薬の相加的なものである場合もあるし、患者が相乗的利益を経験しうる場合もある。
可能な併用療法の具体的かつ非限定的な例としては、本明細書に開示される化合物、および以下を含む群から選択される少なくとも一つのその他の剤の使用が挙げられる:
a) 抗糖尿病薬、例えば、インスリン、インスリン誘導体および模倣薬;インスリン分泌促進剤、例えば、スルホニル尿素、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール;インスリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド、例えば、メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド;インスリン増感剤、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ-lB(PTP-1B)阻害剤、例えば、PTP-112；GSK3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3) 阻害剤、例えば、SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441および NN-57-05445；RXR リガンド、例えば、GW-0791およびAGN-194204;ナトリウム-依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えば、T-1095;グリコーゲンホスホリラーゼ A 阻害剤、例えば、BAY R3401；ビグアニド、例えば、メトホルミン；アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース；GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)、GLP-1類似体、例えば、エキセンジン-4およびGLP-1 模倣薬;DPPIV(ジペプチジルペプチダーゼ IV) 阻害剤、例えば、DPP728、LAF237(ビルダグリプチン-WO 00/34241の実施例 1)、MK-0431、サクサグリプチン、GSK23A；AGE 遮断剤(breaker)；チアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン)、例えば、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン；および非-グリタゾン型 PPARδアゴニスト、例えば、GI-262570;
b) 脂質低下薬、例えば、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル補酵素A(HMG-CoA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイド X 受容体)およびLXR(肝臓X 受容体)リガンド；コレスチラミン;フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン;
c) 抗肥満薬または食欲制御剤、例えば、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デクスアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム、エフェドリン、プソイドエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニスト;
d) 抗高血圧薬、例えば、ループ利尿薬、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトラセミド；利尿薬、例えば、チアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロリド；アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Na-K-ATPase 膜ポンプの阻害剤、例えば、ジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、例えば、チオルファン、テルテオ(terteo)-チオルファン、SQ29072；ECE 阻害剤、例えば、SLV306；ACE/NEP阻害剤、例えば、オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリル；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テーニサルタン(tehnisartan)およびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、RO 66-1132、RO-66-1168；β-アドレナリン受容体遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心薬、例えば、ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤;
e) HDL 上昇化合物;
f) コレステロール吸収調節剤、例えば、エゼチミブ（etizimibe）およびKT6-971;
g) Apo-Al 類似体および模倣薬;
h) トロンビン阻害剤、例えば、キシメラガトラン;
i) アルドステロン阻害剤、例えば、アナストラゾール、ファドラゾール、およびエプレレノン;
j) 血小板凝集の阻害剤、例えば、アスピリン、およびクロピドグレル硫酸水素塩;
k) エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体調節剤、および選択的アンドロゲン受容体調節剤;
1) 化学療法剤、例えば、アロマターゼ阻害剤、例えば、フェマーラ、抗-エストロゲン、トポイソメラーゼ I 阻害剤、トポイソメラーゼ II 阻害剤、微小管活性薬剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗物質、白金(platin)化合物、およびタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えば、PDGF 受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ミアチニブ(miatinib)；および
m) 5-HT3 受容体と相互作用する剤および/または5-HT4 受容体と相互作用する剤、例えば、米国特許第5510353号において実施例 13として記載されるテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、およびシランセトロン。
いずれの場合においても、複数の治療薬(少なくともその一つは、本明細書に開示される化合物である)は、あらゆる順序でまたは同時にさえ投与することができる。同時に投与する場合、複数の治療薬を、単一の、統合された形態において提供してもよいし、あるいは複数の形態において提供してもよい(単なる例として、単一の丸薬として、または２つの別々の丸薬として)。治療薬の一方を複数用量にて与えてもよいし、あるいは両方を複数用量として与えてもよい。同時に投与しない場合は、複数の用量の間のタイミングは、数分間から四週間の範囲のいずれの時間(duration of time)であってもよい。
したがって、別の側面において、特定の態様は、ヒトまたは動物対象におけるPASK-媒介障害を治療する方法を提供し、該方法は、対象における該障害を低減または防止するために、かかる治療を必要とする該対象に、所望により当該技術分野において公知の少なくとも一つの追加の剤と組み合わせて、有効な量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。関連する側面において、特定の態様は、本明細書に開示される少なくとも一つの化合物を、PASK-媒介障害の治療のための一以上の追加の剤と組み合わせて含む治療用組成物を提供する。
最近の研究により、上昇した培地のグルコース濃度はPASKの翻訳後活性化を引き起こすことが判明した。PASK1マウスにおける研究によって示されるように、グルコース-刺激インスリン発現のためにPASK活性が必要であることも実証された。PASK欠失により高脂肪食によりもたらされる表現型、例えば、肥満、インスリン抵抗性および肝臓脂肪蓄積に対するほぼ完全な抵抗性がもたらされることも実証された。PASK阻害は、疾患、例えば、2型糖尿病、一般的にインスリン抵抗性、およびメタボリック・シンドロームの治療のための有効な治療戦略を提供することができるようである。
メタボリック・シンドローム(メタボリック・シンドローム Xとしても知られる)は、以下の症候の少なくとも3つを有することによって特徴付けられる:インスリン抵抗性；腹部脂肪-男性では40インチ以上のウエストとして規定されており、女性では35インチ以上のウエストとして規定されている；高血糖レベル-少なくとも絶食後110 ミリグラム/デシリットル(mg/dL)；高トリグリセリド-少なくとも血流中150 mg/dL；低HDL-40 mg/dL未満；血栓形成前状態(例えば、血液中の高フィブリノゲンまたはプラスミノゲン活性化因子阻害剤)；または130/85 mmHg以上の血圧。メタボリック・シンドロームとその他の症状、例えば、肥満、高血圧および高レベルのLDLコレステロールとの間の関連性が判明しており、これら症状のすべては、心血管疾患の危険因子である。例えば、メタボリック・シンドロームとアテローム性動脈硬化との間の関連性の上昇が示されている。メタボリック・シンドロームの人々はまた、2型糖尿病、ならびに女性においてはPCOS(多嚢胞性卵巣症候群)および男性においては前立腺癌を発症する傾向がより強い。
上記のように、インスリン抵抗性は様々なように呈されることがあり得、例えば、2型糖尿病が挙げられる。2型糖尿病は、インスリン抵抗性ともっとも明白に関連づけられる症状である。代償性高インスリン血症は、正常なグルコースレベルを維持することを-しばしば数十年間、顕性糖尿病が発症する前に助ける。最終的に、膵臓のベータ細胞が過剰分泌を介してインスリン抵抗性を克服することができなくなる。グルコースレベルは上昇し、糖尿病の診断がなされうる。2型糖尿病患者は疾患の進行期におけるまで高インスリン血症のままである。上記のように、インスリン抵抗性はまた、高血圧とも相関しうる。本態性高血圧患者の半数はインスリン抵抗性および高インスリン血症であり、血圧がインスリン抵抗性の程度と関連づけられるという証拠がある。高脂血症もまた、インスリン抵抗性に関連する。2型糖尿病患者の脂質プロフィールは、上昇した血清超低密度リポタンパク質コレステロールおよびトリグリセリドレベルおよび、時折、低下した低密度リポタンパク質コレステロールレベルを含む。インスリン抵抗性は低レベルの高密度リポタンパク質を有するヒトにおいて判明した。インスリン抵抗性における増加したインスリンレベルはまた、高い超低密度リポタンパク質合成および増加した血漿トリグリセリドレベルとも直接的に関連している。
したがって、対象においてインスリン抵抗性を治療する方法も開示され、該方法は、インスリン抵抗性の治療を必要とする対象を選択すること;および、PASKを阻害するのに有効量の化合物を対象に投与することを含む。
本明細書に開示される化合物、組成物、および方法によって治療される特定の疾患は、少なくとも部分的には、直接的または間接的にPASKによって媒介されるものである。したがって、以下の方法が本明細書に開示される:対象におけるグリコーゲン蓄積を低下させる方法;HDLまたは HDLcを上昇させる方法、LDLまたはLDLcを低下させる方法、LDL 粒径を低密度 から正常LDLへとシフトさせる方法、VLDLを低下させる方法、トリグリセリドを低下させる方法、または対象におけるコレステロール吸収を阻害する方法;インスリン抵抗性を低下させる方法、対象においてグルコース利用を増進する方法または血圧を低下させる方法;対象における内臓脂肪を低下させる方法;対象における血清アミノ基転移酵素を低下させる方法;対象におけるヘモグロビンA1cを低下させる方法;または、疾患を治療する方法;これら方法はすべて、治療量の本明細書において記載される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。さらなる態様において、治療される疾患は代謝性疾患であり得る。さらなる態様において、代謝性疾患は以下から選択され得る:肥満、糖尿病(diabetes melitus)、特に2型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、メタボリック・シンドローム X、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および肝脂肪変性。別の態様において、治療される疾患は以下から選択され得る:心血管疾患、例えば、血管疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、心不全および末梢血管疾患。好ましい態様において、上記方法は低血糖状態の誘導または維持をもたらさない。
さらなる実施態様において、代謝疾患は、代謝疾患および／またはインスリン抵抗性（例えば、アルツハイマー病）と関連があることが知られる神経学的疾患であり得る。
さらに、本明細書に開示されるPASK調節剤は、増殖性疾患、例えば、癌を治療するために用いることができる。治療または予防されうる血液および非血液癌としては、これらに限定されないが、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病、例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、および慢性骨髄性白血病(CLL)、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫(低悪性度、中程度悪性度、および高悪性度)、脳、頭頸部、胸部、肺、生殖器官、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺 および結腸/直腸の悪性腫瘍が挙げられる。
ヒト治療のために有用であることのみならず、本明細書に開示される特定の化合物および製剤は、ペット、珍しい動物および家畜、例えば、哺乳類、齧歯類等の獣医学的治療のためにも有用であり得る。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
引用文献
本発明は、2010年9月2日に提出した非仮出願番号12/874,967号を引用により組み込み、この開示内容は、あたかも本明細書においてそれらの全体が記載されているかのように引用により本明細書に含まれる。以下は、必ずしも網羅的ではないが、読者の便宜のために提供される、本明細書において引用される文献のリストである。本明細書において引用されるすべての引用文献、特許、および特許出願は、あたかも本明細書においてそれらの全体が記載されているかのように引用により本明細書に含まれる。これら引用文献の教示が本明細書において明確に提示されている教示と矛盾する場合は、本開示が優先する。
1. Roach, P. J. et al.(2001) in The Endocrine Pancreas and Regulation of Metabolism, eds. Cherrington, A. D. & Jefferson, L. S.(Oxford Univ. Press, New York), pp. 609-647.
2. Bergstrom, J. et al.(1967) Acta Physiol. Scand. 71:, 140-150.
3. Cline, G. W. et al.(1994) J. Clin. Invest. 94:, 2369-2376.
4. Shulman, G. I. et al. G.(1990) N. Engl. J. Med. 322:, 223-228.
5. Cohen, P.(1982) Nature 296:, 613-620.
6. Roach, P. J.(1986) in The Enzymes, eds. Boyer, P. D. & Krebs, E. G.(Academic, Orlando, FL), Vol. 17:, pp. 499-539.
7. Cohen, P.(1986) in The Enzymes, eds. Boyer, P. D. & Krebs, E. G.(Academic, Orlando, FL), Vol. 17:, pp. 461-497.
8. Friedman, D. L. & Larner, J.(1963) Biochemistry 128:, 669-675.
9. Larner, J.(1990) Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 63:, 173-231.
10. Roach, P. J.(1990) FASEB J. 4:, 2961-2968.
11. Skurat, A. V., et al.(1994) J. Biol. Chem. 269:, 25534-25542.
12. Flotow, H. & Roach, P. J.(1989) J. Biol. Chem. 264:, 9126-9128.
13. Nakielny, S., Campbell, D. G. & Cohen, P.(1991) Eur. J. Biochem. 199:, 713-722.
14. Wilson WA et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Nov 15;102(46):16596-601, Fig. 6
15. Skurat, A. V. & Roach, P. J.(1995) J. Biol. Chem. 270:, 12491-12497.
16. Hardy, T. A. & Roach, P. J.(1993) J. Biol. Chem. 268:, 23799-23805
17. Francois, J. & Parrou, J. L.(2001) FEMS Microbiol. Rev. 25:, 125-145.
18. Rutter, J., Probst, B. L. & McKnight, S. L.(2002) Cell 111:, 17-28.
19. Rutter, J et al.(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:, 8991-8996.
20. Roden M, Bernroider E: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003 Sep;17(3):365-83
21. Van Steenbergen W, Lanckmans S: Int J Obes Relat Metab Disord. 1995 Sep;19 Suppl 3:S27-36.
22. Arad M et al., Circ Res. 2007 Mar 2;100(4):474-88
23. da Silva Xavier, G. et al.(2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:, 8319-8324.
24. Picton, C. et al.(1982) FEBS Lett. 150:, 191-196.
25. DePaoli-Roach, A. A. et al.,(1983) J. Biol. Chem. 258:, 10702-10709.
26. Elia, A. E.et al.(2003) Science 299:, 1228-1231.
27. Gao, T. et al.(1997) Neuron 19:, 185-196.
28. Wilson, W. A. et al.(1999) Mol. Cell. Biol. 19:, 7020-7030.
29. Yedovitzky, M. et al.(1997) J. Biol. Chem. 272:, 1417-1420.
30. Fernandez-Novell, J. M., et al.(2002) FEBS Lett. 531:, 222-228.
31. Hao H-X. et al., "PAS kinase is required for normal cellular energy balance," Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) v104, pp15466-15471, 2007.
32. Horton JD. et al., "Regulation of sterol regulatory element binding proteins in livers of fasted and refed mice," Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) v95, pp5987-5992, 1998.
33. Evans MJ et al., "A synthetic farnesoid X receptor(FXR) agonist promotes cholesterol lowering in models of dyslipidemia," Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. V296, G543-G552, 2009.
34. Hartman, HB. Et al., "Activation of farnesoid X receptor prevents atherosclerotic lesion formation in LDLR-/- and apoE-/- mice," J. Lipid Res., v50, 1090-1100, 2009.
35. Zhang, S. et al., "Farnesoid X receptor agonist WAY-362450 attenuates liver inflammation and fibrosis in murine model of non-alcoholic steatohepatitis," J. of Hepatology, v51, 380-388, 2009.
36. Flatt, B. et al., "Discovery of XL335(WAY-362450), a Highly Potent, Selective, and Orally Active Agonist of the Farnesoid X Receptor," J. Med. Chem., v52, 904-907, 2009.
化合物を調製するための一般的合成方法
以下のスキームを一般的に本発明を実施するために用いることができる。
スキーム I
工程 1.メチル 4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート(benzoate)の合成
塩化チオニル(6.5 g、54.62 mmol、1.01 当量) を、250-mL の丸底フラスコ中の4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(10 g、54.05 mmol、1.00 当量)のメタノール溶液(60 mL)に、撹拌しながら0℃で滴加し、次いで油浴中で3時間還流にて攪拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、100 mLのEtOAcで希釈し、溶液のpHをNaHCO3水溶液(飽和)を用いて7-8に調整した。溶液を次いで6x50 mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、12.42 g(粗製)のメチル 4-フルオロ-3-ニトロベンゾエートを白色固体として得た。
工程 2. メチル 4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-3-ニトロベンゾエートの合成
DMF(30 mL)中のメチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート塩酸塩(2.5 g、12.38 mmol、1.00 当量)の溶液、メチル 4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート(5 g、25.13 mmol、2.00 当量)、およびDIEA(5 g、38.76 mmol、3.13 当量) を100-mLの丸底フラスコ中で一晩30℃で反応させた。反応を次いで200 mLの水の添加によりクエンチし、固体をろ過により収集した。シリカゲルカラム(石油エーテル /EtOAc(50:1))での精製により、3.82 g(90％)のメチル 4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-3-ニトロベンゾエート を黄色固体として得た。LC-MS(ES、m/z): 345 [M+H]+。
工程 3.メチル 3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4- テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートの合成
鉄(34.89 g、623.04 mmol、5.00 当量)をメタノール(300 mL)中の、メチル 4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-3-ニトロベンゾエート(42.87 g、124.62 mmol、1.00 当量)およびNH4Cl水溶液(32.1 g、600.00 mmol、5.00 当量、80 mL)の攪拌溶液に一部ずつ添加した。結果として得られた溶液を還流下で5時間加熱した。冷却により、固体を濾去した。結果として得られたろ液を減圧下で濃縮し、19.81 g(56％)のメチル 3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4- テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体として得た。LC-MS(ES、m/z): 283 [M+H]+。
工程 4. メチル 3-オキソ-2-フェニル-3，4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートの合成
DDQ(21.25 g、93.6 mmol、2.62 当量)を、ジオキサン(750 mL)中のメチル 3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(10.07 g、35.7 mmol、1.00 当量)の攪拌溶液に添加し、撹拌しながら、一晩室温で反応させた。該固体をろ過により収集した。ろ過ケーキを2x500 mLの K2CO3水溶液(飽和) により洗浄した。この結果、7.29 g(粗)のメチル 3-オキソ-2-フェニル-3，4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートがオフホワイト固体として得られた。LC-MS(ES、m/z): 281 [M+H]+。
工程 5. メチル 3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシレートの合成
1000-mLの丸底フラスコ中のCH3CN(120 mL)中の、メチル 3-オキソ-2-フェニル-3，4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(2.1 g、7.50 mmol、1.00 当量)およびPOBr3(21.5 g、74.91 mmol、10.00 当量)の溶液を油浴中で還流下に一晩加熱した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し；pH値を重炭酸ナトリウム水溶液(飽和)を用いて7-8に調整し、溶液を4x100 mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2 g(78％)のメチル 3-ブロモ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキシレートを白色固体として得た。LC-MS(ES, m/z): 343 [M+H]+。 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) 8.620-8.615(d, J=1.5Hz, 1H)、8.38-8.35(q、J=3.3Hz, 1H)、8.28-8.25(d, J=8.7Hz, 1H)、7.85-7.82(q, J=6Hz, 2H)、7.60-7.58(t, J=2.4Hz, 3H)、3.99(s, 3H)。
スキーム II

スキーム III

スキーム IV
スキーム V
スキーム VI

ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、そのいずれも置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアミノから選択され；およびR3 は、水素および置換されていてもよいアルキルから選択される。
スキーム VII

スキーム VIII

スキーム IX

スキーム X
本発明をさらに以下の実施例により例証するが、これらは本明細書において記載される方法によりまたは当業者により過度の実験なく作ることができ、あるいは商業的供給源から購入することができる。実験プロトコールを通じて、以下の略語が使用されうる。以下のリストは便宜のために提供するものであり、包括的なものであることを意図する訳ではない。
実施例1
2-(ベンゾフラン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(ベンゾフラン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

1,4-ジオキサン(3 mL)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 150 mg, 0.51 mmol) の溶液に、2-(ベンゾフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(312 mg, 1.28 mmol)、K3PO4(326 mg, 1.53 mmol)、Pd(PPh3)4(30 mg, 0.03mmol)および水(3滴)を添加した。窒素雰囲気下に95℃で40分間攪拌した後に、該反応混合物を、水に溶解して(10 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを、石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(ベンゾフラン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(110 mg, 57%)。
LC/MS:(ES, m/z): [M+H]+ 376.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.75(s, 1H), 8.25 - 8.31(m, 2H), 7.98 - 8.06(m, 2H), 7.72 - 7.75(m, 1H), 7.41 - 7.46(m, 2H), 4.24 - 4.28(t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.76(s, 3H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(ベンゾフラン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸


テトラヒドロフラン(20 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(ベンゾフラン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.27 mmol) の溶液に、水酸化ナトリウム(105 mg, 2.62 mmol) を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(10 mL)、pHをHCl(3N)を用いて6に調整して、濾過して、2-(ベンゾフラン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(35.7 mg, 37%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 362.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.75(s, 1H), 8.25 - 8.28(t, J = 4.2 Hz, 2H), 8.00(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72 - 7.75(t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.46(m, 2H), 4.17 - 4.23(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.76(s, 3H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例2
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(3 mL)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 200.0 mg, 0.68 mmol) の溶液に、1H-ピラゾール-4-イルボロン酸(172.0 mg, 1.54 mmol)、K3PO4(326.0 mg, 1.54 mmol)、Pd(PPh3)4(29.6 mg, 0.03 mmol)および3滴の水を添加した。得られる溶液を、不活性窒素雰囲気下に20分間90℃で攪拌し、次いで水により希釈し(20 mL)、ジクロロメタンで抽出し(4 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮した。該残渣を、石油エーテル中2% - 10% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(130 mg, 58.6%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 326.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO), δ 13.2(s, 1H) , 8.26(d, J = 1.5 Hz, 3H), 7.69 - 7.99(m, 2H), 4.14 - 4.23(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.76(s, 3H), 1.12(d, J = 6.6 Hz, 2H)
工程2. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)および水(1 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(130.0 mg, 0.40 mmol,)の溶液に、水酸化リチウムの水和物(50.0 mg, 1.12 mmol) を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで真空下で濃縮した。該残渣を、水で希釈して(10 mL)、クエン酸(1N)によりpH 5に調整した。該生成物を、濾過により回収して、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を黄色固体(64.7mg, 52%)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 312.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO), 13.2(s, 1H) , 8.25 - 8.28(t, J = 1.8 Hz, 3H), 7.96 - 7.99(m, 1H), 7.87(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.20(m, 1H), 2.76(s, 3H), 1.11(d, J = 6.6 Hz, 2H).
実施例3
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(3 mL)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 120 mg, 0.41 mmol) の溶液に、不活性窒素雰囲気下で油浴中1時間90℃で攪拌しながら、K3PO4(257 mg, 1.22 mmol)、6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(187 mg, 1.22 mmol)およびPd(PPh3)4(23.54 mg, 0.02 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、石油エーテル中1% -2% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(120 mg, 80%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.01(m, 1H), 8.27(t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.21(m, 1H), 7.96(m, 2H), 6.97 - 7.01(m, 2H), 4.17 - 4.26(m, 1H), 3.92(t, 6H), 2.68(s, 3H), 1.08(d, J = 6.60 Hz, 6H)
工程2. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(25 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(140 mg, 0.38 mmol) の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(45.9 mg, 1.15 mmol) を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮し、水(30 mL)に溶解して、HCl(3N)を用いてpH 6に調整した。該生成物を、濾過により回収して、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(105 mg, 78%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 352.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.15(s, 1H), 8.70(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.27(m, 2H), 7.95(d, J = 1.20 Hz, 2H), 6.97 - 7.00(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.69(s, 3H), 1.08(d, J = 6.60 Hz, 6H)
実施例4
2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

1,4-ジオキサン(1 mL)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 200.0 mg, 0.68 mmol) の溶液に、窒素雰囲気下に1H-インダゾール-6-イルボロン酸(386.0 mg, 2.38 mmol)、K3PO4(434.0 mg, 2.05 mmol)、Pd(PPh3)4(39.0 mg, 0.03 mmol)を添加した。20分間90℃で攪拌の後、該反応混合物を、ジクロロメタンに溶解して(30 mL)、水で洗浄し(3 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1%-10% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(200 mg, 78%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 376.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.05 - 8.10(m, 2H), 7.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.65(m, 1H), 4.27 - 4.31(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 2.77(s, 3H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸


テトラヒドロフラン(20 mL)中のメチル 2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(195.0 mg, 0.52 mmol) の溶液に、LiOH.H2O(25.0 mg, 1.04 mmol)および水(1 mL)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水(30 mL)に溶解して、塩酸(3N)によりpH6に調整し、濾過して、2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(121.5 mg, 65%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 362.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.23(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.16(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.05(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.99(m, 3H), 7.57 - 7.62(m, 1H), 4.17 - 4.22(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 1.01(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例5
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(1 mL)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 180.0 mg, 0.61 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に1-メチル-1H-インダゾール-6-イルボロン酸(276.0 mg, 1.57 mmol)、K3PO4(391.2 mg, 1.85 mmol)、およびPd(PPh3)4(35.0 mg, 0.03 mmol) を添加した。20分間90℃で攪拌の後、該反応混合物を、ジクロロメタンに溶解して(30 mL)、水で洗浄して(3 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中0.05% - 0.2% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(70 mg, 29%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 390.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 - 8.09(m, 4H), 7.82 - 7.85(m, 1H), 7.65 - 7.68(m, 1H), 4.25 - 4.32(m, 1H), 4.18(s, 3H), 4.01(s, 3H), 2.77(s, 3H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

テトラヒドロフラン(20 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(70 mg, 0.18 mmol) の溶液に、LiOH.H2O(9.0 mg, 0.36 mmol)および水(1 mL) を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水(30 mL)に溶解して、塩酸(3N)によりpHを6に調整して、濾過して、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(20.5 mg, 30%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 376.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.20(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.20(d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.88 - 7.99(m, 2H), 7.59(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.27(m, 1H), 4.12(s, 3H), 2.68(s, 3H), 1.01(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例6
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(1 mL)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(200.0 mg, 0.68 mmol) の溶液に、窒素雰囲気下に1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イルボロン酸(320.0 mg, 1.40 mmol)、K3PO4(440.0 mg, 2.08 mmol)、Pd(PPh3)4(40.0 mg, 0.03 mmol)を添加した。1時間90℃で攪拌した後、該反応混合物を、ジクロロメタンに溶解して(50 mL)、水で洗浄し(3 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中0.1% -1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(280.0 mg, 81%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 505.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.61(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 - 8.13(m, 2H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 7.10(m, 2H), 6.94(s, 1H), 4.21 - 4.25(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.90(s, 3H), 2.82(s, 3H), 1.28(d, J = 7.5 Hz, 9H), 1.07(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

20% TFA/DCM(30 mL)中のメチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル) アミノ) キノキサリン-6-カルボキシレート(180.0 mg, 0.36 mmol)の溶液を、終夜室温にて攪拌し、次いで水(100ml)の添加により反応停止させた。反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH7に調整して、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮した。該残渣を、ジクロロメタン中の0.1 %-1% メタノールによりシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(100.0 mg, 69%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 405.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.64(s, 1H), 8.29(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 - 8.03(m, 2H), 7.41(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.88(m, 1H), 4.28 - 4.33(t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.85(s, 3H), 1.16(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程3. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100.0 mg, 0.25 mmol)の溶液に、水中(1 mL)の水酸化ナトリウム(20.0 mg, 0.50 mmol)を添加して、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(10 mL)、塩酸(3N)によりpH6に調整した。該固体を沈殿させて、濾過して、淡黄色固体として3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を得た(23.5 mg, 24%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 391.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.55(s, 1H), 8.25(s 1H), 8.04(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.13(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.86(m, 1H), 4.16 - 4.23(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.83(s, 3H), 1.14(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例7
2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中の5-ブロモピリジン-3-イルボロン酸(288.0 mg, 1.43 mmol)の溶液に、メチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 140.0 mg, 0.48 mmol)、K3PO4(302.0 mg, 1.43 mmol)、Pd(PPh3)4(27.6 mg, 0.02 mmol)および3滴の水を添加した。該反応混合物を、不活性窒素雰囲気下にて1時間90℃で攪拌し、次いで真空下で濃縮して、残渣を得、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(150.0 mg, 72%)を淡黄色固体として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 414.9
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.02(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 - 8.51(t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31(d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.96 - 8.05(m, 2H), 4.07 - 4.06(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.69(s, 3H), 1.04(d, J = 6.60 Hz, 6H)
工程2. 2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(30 mL)中のメチル 2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(150.0 mg, 0.36 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(43 mg, 1.08 mmol)および水(1 mL) を添加した。該反応混合物を、終夜室温にて攪拌した、真空下で濃縮した。該残渣を 水(30 mL)に溶解して、HCl(3 N)によりpH 5に調整した。該生成物を、濾過により回収して、2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(120.0 mg, 80%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 400.9
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.24(s, 1H), 9.02(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 - 8.52(t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28(d, J = 0.50 Hz, 1H), 7.96 - 8.03(m, 2H), 4.02 - 4.11(m, 1H), 2.70(s, 3H), 1.20(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例8
2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1. メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(1 mL)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 200.0 mg, 0.68 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に1H-インダゾール-5-イルボロン酸(386.0 mg, 2.38 mmol)、K3PO4(434.0 mg, 2.05 mmol)、Pd(PPh3)4(39.0 mg, 0.03 mmol)および水(3滴)を添加した。90℃で20分間攪拌した後に、該反応混合物を、水に溶解し(30 mL)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中2% - 10% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(110.0 mg, 45%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 376.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.27(s, 1H), 8.29(d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.22(s, 1H), 7.86 - 7.99(m, 3H), 7.67(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.23(t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.70(s, 3H), 1.01(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(20 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(110.0 mg, 0.29 mmol)の溶液に、LiOH.H2O(50 mg, 2.08 mmol)を添加した。室温にて2日間攪拌した後に、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(10 mL)、塩酸(1N)を用いてpH6に調整して、濾過し、2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(47.4 mg, 45%)。
LCMS(ES, m/z): [M+H]+ 362.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.27(s, 1H), 8.21 - 8.32(t, J = 16.2 Hz, 3H), 7.95 - 7.98(t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.16(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.70(s, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例9
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DME(5 mL)および水(0.5 mL)中の4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(536.0 mg, 2.05 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下で油浴中攪拌しながら、0.5時間90℃でメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(200.0 mg, 0.68 mmol)、炭酸ナトリウム(217.0 mg, 2.05 mmol)およびPd(PPh3)4(39 mg, 0.03 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油中の2%-10% 酢酸エチルによるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-(イソプロピル(メチル) アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(80 mg, 30%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 394.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.14(m, 2H), 7.98(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.24(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.76(s, 3H), 1.13(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


メタノール(30 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(80.0 mg, 0.20 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(24 mg, 0.60 mmol)および水(1 mL)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮し、水(30 mL)に溶解し、次いで塩酸(3N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、減圧下でオーブン内で乾燥させて、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(64.0 mg, 79%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.42(s, 1H), 8.26(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.98(m, 1H), 7.86(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.20(m, 1H), 2.66(s, 3H), 1.04(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例10
2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中の6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イルボロン酸(316.0 mg, 1.33 mmol)の溶液に、メチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(130.0 mg, 0.44 mmol)、K3PO4(280.0 mg, 1.33 mmol)およびPd(PPh3)4(25.6 mg, 0.02 mmol)および3滴の水を添加した。該反応混合物を、不活性窒素雰囲気下において油浴中1時間90℃で攪拌し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(160 mg, 80%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.95(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 - 8.60(m, 2H), 8.29 - 8.45(m, 1H), 8.06 - 8.17(m, 2H), 7.53 - 7.74(m, 1H), 4.21 - 4.28(m, 1H), 4.00(s, 3H), 1.58(s, 9H), 1.14(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸


メタノール(30 mL)中のメチル 2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(160.0 mg, 0.35 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(43.0 mg, 1.06 mmol)および水(1 mL) を添加した。該反応混合物を、終夜室温にて攪拌して、真空下で濃縮した。該残渣を水(30 mL)に溶解して、HCl(3N)によりpH 6に調整した。該固体を、回収して、減圧下にオーブン内で乾燥させて、2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(53.5 mg, 33%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 438.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.11(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.76(t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.26(m, 2H), 7.95 - 7.98(t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.19(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 1.50(s, 9H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例11
2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(300.0 mg, 1.02 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下に、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸(289.0 mg, 2.06 mmol)、K3PO4(435.0 mg, 2.05 mmol)、Pd(PPh3)4(60 mg, 0.05 mmol)および3滴の水を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌して、次いで水(50 mL)の添加により停止させた。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出して(5 x 20 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% -5% 酢酸エチルによるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(250 mg, 69%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 355.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3), δ 8.58(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.12(m, 1H), 7.98(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.74(m, 1H), 7.51(s, 1H), 4.22 - 4.26(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 2.78(s, 3H), 1.15(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(25 mL)およびクロロホルム(10 mL)中のメチル 2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(125.0 mg, 0.35 mmol) の溶液に、水中(1 mL)の水酸化ナトリウム(56.0 mg, 1.40 mmol) を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空下で濃縮した。該残渣を水(20 mL)に溶解し、塩酸(1N)によりpH6に調整した。該生成物を沈殿させて、濾過により回収して、2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(50 mg, 42%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 341.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.44(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 - 8.02(m, 2H), 7.77 - 7.79(m, 1H), 7.60(s, 1H), 4.17 - 4.21(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 1.07(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例12
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)中の6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルボロン酸(244.9 mg, 1.28 mmol) の溶液に、不活性窒素雰囲気にて0.5時間100℃で、2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(170.0 mg, 0.58 mmol)、Pd(OAc)2(17.2 mg, 0.03 mmol)、DPPF(28.3 mg, 0.05 mmol)、CuCl(50.5 mg, 0.51 mmol)およびCs2CO3(332.4 mg, 1.02 mmol)を添加した。該反応混合物を、冷却して、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮した。該残渣を、石油エーテル中2.5% 酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムにより精製し、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(130.0 mg, 55%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 406.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.69(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.99(m, 1H), 7.66 - 7.70(m, 1H), 6.59(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.31(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.40 - 3.49(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.93 - 1.99(m, 4H), 1.18(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程2. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(130.0 mg, 0.32 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(64.3 mg, 1.61 mmol)および水(1 mL)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解した(20 mL)、塩酸(1N)によりにpH7に調整した。該固体を回収して、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(60.3 mg, 48%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 392.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.70(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.95(m, 2H), 6.60(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.31(m, 4H), 2.72(s, 3H), 1.96 - 2.00(t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例13
2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(6-フルオロピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(1 mL)中の6-フルオロピリジン-2-イルボロン酸(289.0 mg, 2.05 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(300.0 mg, 1.02 mmol)、K3PO4(434.0 mg, 2.05 mmol)、およびPd(PPh3)4(27.6 mg, 0.02 mmol)を添加した。1時間90℃で攪拌した後、該反応混合物を、水に溶解して(50 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮し、残渣を得て、これを石油エーテル中0.05% - 0.2% 酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(6-フルオロピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(260.0 mg, 72%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 355.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.56(s, 1H), 8.42 - 8.44(t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 7.94 - 8.01(m, 2H), 7.32 - 7.39(m, 1H), 4.12 - 4.21(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.67
工程2. 2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

テトラヒドロフラン(10 mL)中のメチル 2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg, 0.37 mmol)の溶液に、LiOH.H2O(35 mg, 0.83 mmol)および水(1 mL)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮し、残渣を得て、これを水に溶解して(10 mL)、塩酸(1N)を用いてpH値を6に調整した。該固体を沈殿させて、濾過して、2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(81.6 mg, 65%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 341.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.28(s, 1H), 8.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 - 8.48(m, 1H), 8.28(s, 1H), 7.98(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.40(m, 1H), 4.09 - 4.22(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.05(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例14
(S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(6 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1, 2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(500.0 mg, 粗生成物)の溶液に、DIEA(543.0 mg, 4.20 mmol)、および(S)-2-メチルピロリジン(268.0 mg, 3.15 mmol)を添加した。該溶液を、100℃で10時間攪拌して、次いで水の添加により停止させ(25 mL)、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮した。該残渣を、石油エーテル中1% -5% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(216.0 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 288.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.87(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.77 - 7.81(m, 1H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.23(m, 1H), 3.93(s, 3H), 1.98 - 2.12(m, 4H), 1.74 - 1.76(m, 2H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程2.(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート


ジクロロメタン(30 mL)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(130.0 mg, 0.45 mmol)の溶液に、ピリジン(164.0 mg, 2.08 mmol)を添加し、次いでTf2O(293 mg, 1.04 mmol)を0℃で攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、室温にて12時間攪拌し、次いで氷水の添加により停止し(50 mL)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 20 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(200 mg, 粗生成物)。
工程3.(S)-メチル 2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(6 mL)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 粗生成物)の溶液に、ベンゾフラン-2-イルボロン酸(113.0 mg, 0.70 mmol)、K3PO4(220.0 mg, 1.04 mmol)、Pd(PPh3)4(20.1 mg, 0.02 mmol)および水(3滴)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌し、次いで真空下で濃縮して、残渣を得、これを石油エーテル中1% -5% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、(S)-メチル 2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(100.0 mg)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 388.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.27(s, 1H), 8.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.67(m, 4H), 5.10(s, 1H), 4.02(s, 3H), 3.69 - 3.77(m, 1H), 3.41 - 3.51(m, 1H), 2.31 - 2.37(m, 2H), 1.77 - 1.98(m, 2H), 1.42 - 1.69(m, 3H)
工程4.(S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

MeOH(20 mL)中の(S)-メチル 2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル) キノキサリン-6-カルボキシレート(100.0 mg, 0.39 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(49.2 mg, 1.23 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空下で濃縮した。該残渣を水に溶解し(20 mL)、塩酸(1N)によりpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(50.9 mg, 53%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 374.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.23(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.92(m, 1H), 7.71 - 7.79(m, 2H), 7.39 - 7.45(m, 2H), 7.30 - 7.35(m, 1H), 4.29 - 4.35(m, 1H), 3.31 - 3.33(m, 1H), 3.04 - 3.10(t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.10 - 2.21(m, 1H), 1.75 - 1.89(m, 1H)，1.52 - 1.67(m, 2H), 1.35(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例15
2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(6 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(1.0 g, 4.20 mmol)の溶液に、DIEA(1.35 g, 10.47 mmol)、およびN-メチルシクロプロパンアミンハイドロクロライド(490 mg, 4.58 mmol)を添加した。該溶液を、室温にて10分間攪拌し、75℃で2時間攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させて(100 mL)、該固体を、濾過により回収して、メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(405 mg, 35%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 274.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.25(s, 1H), 7.96(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.75(m, 1H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85(d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.23(s, 3H), 3.03 - 3.11(m, 1H), 0.76 - 0.82(m, 2H), 0.57 - 0.63(m, 2H)
工程2. メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(34 mL)中のメチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(126.0 mg, 0.46 mmol)の溶液に、ピリジン(145.0 mg, 1.84 mmol)を添加し、次いでTf2O(259 mg, 0.92 mmol)を0℃で攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、室温にて3時間攪拌し、次いで氷水(50 mL)の添加により停止し、ジクロロメタン(2 x 20 mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(180mg, 粗生成物)。
工程3. メチル 2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(6 mL)中のメチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(180.0 mg, 粗生成物)の溶液に、ベンゾフラン-2-イルボロン酸(149.0 mg, 0.92 mmol)、K3PO4(195.0 mg, 0.92 mmol)、Pd(PPh3)4(30.0 mg, 0.03 mmol)および水(3滴)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌し、次いで真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中の5% - 20% 酢酸エチルによるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(95.0 mg, 39% 2 工程)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 374.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.68(s, 1H), 8.08 - 8.16(m, 2H), 7.63 - 7.72(m, 2H), 7.50(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.45(m, 1H), 7.28 - 7.40(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.21(s, 3H), 2.96 - 3.01(m, 1H), 0.53 - 0.74(m, 4H)
工程4. 2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(15 ml)およびCHCl3(10 mL)中のメチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(95.0 mg, 0.25 mmol)の溶液に、LiOH.H2O(35.0 mg, 0.83 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空下で濃縮した。該残渣を水に溶解し(10 mL) 、塩酸(1N)によりpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(43.6 mg ,48%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 360.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.28(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 - 8.06(m, 2H), 7.50(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.45(m, 1H), 7.28 - 7.40(m, 2H), 7.75 - 7.80(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.41 - 7.46(t, J = 7.2 Hz, 1H),7.31 - 7.36(t, J = 7.2Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 2.87 - 2.90(t, J = 3.6 Hz, 1H), 0.51 - 0.55(t, J = 7.2 Hz, 4H)
実施例16
2-(6-アミノピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

ジクロロメタン(50 mL)中の2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸(140.0 mg, 0.32 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながらCF3COOH(182.6 mg, 1.60 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解して(10 mL)、重炭酸ナトリウムによりpH6に調整した。該生成物を、濾過により回収して、2-(6-アミノピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(88.6mg, 78%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 338.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.98(m, 3H), 6.51 - 6.59(m, 3H), 4.18 - 4.25(m, 1H), 2.73(s, 3H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例17
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 5-メトキシベンゾフラン-2-イルボロン酸
乾燥テトラヒドロフラン(50 mL)中の5-メトキシベンゾフラン(1.0 g, 6.76 mmol)溶液を、BuLi(8.10 mmol, ヘキサン中の2.5M 溶液)を滴加している間、窒素下で-60℃以下で保持した。それを45分間-10℃まで昇温させて、この温度でさらに30分間攪拌した。該混合物を、-60℃以下に再度冷却して、その後ボロン酸トリイソプロピル(3.8 g, 20.21 mmol)を滴加した。室温に昇温後、該混合物を、塩酸(30 mL, 2N)で停止させ、1時間攪拌した。該アルカリ性の水層を、pH5にして、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。全ての有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、5-メトキシベンゾフラン-2-イルボロン酸を得て(986 mg, 76%)、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.52(s, 2H), 7.45(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.95(m, 1H), 3.78(s, 3H)
工程2. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシベンゾフラン-2-イル)-4a,8a-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)中の5-メトキシベンゾフラン-2-イルボロン酸(275.0 mg, 1.43 mmol)の溶液に、油浴中で不活性窒素雰囲気にて維持して1時間90℃で攪拌しながらエチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(140.0 mg, 0.48 mmol)、K3PO4(302.0 mg, 1.43 mmol)およびPd(PPh3)4(27.5 mg, 0.02 mmol)および水(3滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルによるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシベンゾフラン-2-イル)-4a,8a-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(150.0 mg, 73%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 406.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.56(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 - 8.12(m, 2H), 7.54 - 7.58 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.13(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 7.05(m, 1H), 4.32 - 4.36(m, 1H), 4.01(s, 3H), 390(s, 3H), 2.93(s, 3H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程3. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(1 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(150.0 mg, 0.37 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(44.4 mg, 1.11 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、HCl(3N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(100.0 mg, 66%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 392.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.26(s, 1H), 7.95 - 7.99(m, 2H), 7.62 - 7.66(t, J = 2.7 Hz, 2H), 7.30(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 - 7.05(m, 1H), 4.15 - 4.23(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.82(s, 3H), 1.16(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例18
2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 1-(ジメトキシメトキシ)-4-フルオロベンゼン
無水N,N-ジメチルホルムアミド(500 mL)中の水素化ナトリウム(11.24 g, 281.00 mmol)の懸濁液に、0℃で4-フルオロフェノール(26.21 g, 233.96 mmol)を添加した。水素発生が止んだ後に、ブロモ-アセトアルデヒドジエチルアセタール(55 g, 280.60 mmol)を添加した。該反応を、120℃で終夜加熱して、該混合物を氷水に注ぎいれて、酢酸エチルで抽出し(3 x 150 mL)、1N 水酸化ナトリウム(3 x 100 mL) および塩水(3 x 100 mL)で洗浄した。該有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。該溶媒を、真空下で除去して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、1-(ジメトキシメトキシ)-4-フルオロベンゼンを油状物として得た(45 g , 84%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 6.84 - 7.01(m, 4H), 4.81 - 4.85(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.99(d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.69 - 3.83(m, 2H), 3.59 - 3.67(m, 2H), 1.24 - 1.31(m, 6H)
工程2. 5-フルオロベンゾフラン

ポリリン酸(80 g, 236.69 mmol)を含有するベンゼン(200 mL)の混合物に、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-アセトアルデヒドジエチルアセタール(45 g, 197.37 mmol)を添加した。該混合物を、還流下で2.5時間加熱しながら激しく攪拌した。該反応混合物を、室温に冷却して、ポリリン酸からデキャンテーションした。該溶媒を、真空下で除去して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、5-フルオロベンゾフランを無色油状物として得た(14.0 g, 粗生成物)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.67(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.48(m, 1H), 7.27 - 7.30(m, 1H), 7.01- 7.08(m, 1H), 6.76 - 6.77(m, 1H)
工程3. 5-フルオロベンゾフラン-2-イルボロン酸

乾燥テトラヒドロフラン(250 mL)中の5-フルオロベンゾフラン(10 g, 73.53 mmol)の溶液に、テトラメチルエチレンジアミン(10.2 g, 87.93 mmol)を添加した。該溶液を、BuLi(93.75 mmlo, ヘキサン中の2.5M 溶液)を滴加している間、窒素下で-60℃以下に保持した。それを、45分間の間-10℃まで昇温させて、この温度でさらに30分間攪拌した。該混合物を、-60℃以下に再度冷却して、その後ボロン酸トリイソプロピル(41.4 g, 220.21 mmol)を滴加した。室温に昇温後、該混合物を、塩酸で停止させて(70 mL, 2N)、1時間攪拌した。該アルカリ性の水層を、pH5とし、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。全ての有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、5-フルオロベンゾフラン-2-イルボロン酸(3.5 g, 26%)を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.63(s, 2H), 7.58 - 7.62(m, 1H), 7.44 - 7.49(m, 2H), 7.15 - 7.22(m, 1H)
工程4. メチル 2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(5.5 mL)中の5-フルオロベンゾフラン-2-イルボロン酸(258.0 mg, 1.43 mmol)の溶液に、1時間90℃で攪拌しながら、エチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(140.0 mg, 0.48 mmol)、K3PO4(302.0 mg, 1.43 mmol)およびPd(PPh3)4(27.5 mg, 0.02 mmol)および水(3滴)を添加して、これを油浴中不活性窒素雰囲気で維持した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(160.0 mg, 81%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 394.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.61(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 - 8.14(m, 2H), 7.57 - 7.62(m, 2H), 7.34 - 7.37(m, 1H), 7.11 - 7.18(m, 1H), 4.29 - 4.38(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.94(s, 3H), 1.21(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程5. 2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(160 mg, 0.41 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(48.85 mg, 1.22 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、HCl(3N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(120.0 mg, 74%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 13.28(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.96 - 8.03(m, 2H), 7.77 - 7.82(m, 1H), 7.59 - 7.64(m, 1H), 7.26 - 7.34(m, 1H), 4.15 - 4.24(m, 1H), 2.83(s, 3H), 1.16(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例19
2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1. 1-クロロ-4-(2,2-ジメトキシエトキシ)ベンゼン
無水N,N-ジメチルホルムアミド(500 mL)中の水素化ナトリウム(11.24 g, 281 mmol)の懸濁液に、0℃で4-クロロフェノール(30 g, 234 mmol)を添加した。水素発生が止んだ後に、ブロモ-アセトアルデヒドジエチルアセタール(55 g, 281 mmol)を添加した。該反応を、120℃で終夜加熱した。該混合物を、氷水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出し(3 x 150 ml)、1N 水酸化ナトリウム(3 x 100 ml)および塩水(3 x 100 ml)で洗浄した。該有機層 を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。該溶媒を、真空下で除去した。該残渣を、石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、1-クロロ-4-(2,2-ジメトキシエトキシ)ベンゼンを油状物として得た(45 g , 75%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.24 - 7.28(m, 1H), 7.21 - 7.23(m, 1H), 6.84 - 6.89(m, 2H), 4.81 - 4.85(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.99(d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.69 - 3.83(m, 2H), 3.59 - 3.67(m, 2H), 1.23 - 1.30(m, 6H)
工程2. 5-クロロベンゾフラン

ベンゼン(200 mL)中の1-クロロ-4-(2,2-ジメトキシエトキシ)ベンゼン(45 g, 184 mmol,)の溶液に、90℃で2.5時間油浴中で攪拌しながらポリリン酸(25 g, 221 mmol)を添加した。該反応混合物を、室温に冷却して、ポリリン酸をデキャンテーションした。該溶媒を、真空下で除去した。該残渣を、石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム上に重層し、5-クロロベンゾフランを無色油状物(14.0 g, 粗生成物)として得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.66(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.29(m, 1H), 6.73 - 7.75(m, 1H)
工程3. 5-クロロベンゾフラン-2-イルボロン酸

乾燥テトラヒドロフラン(250 mL)中の5-クロロベンゾフラン(14 g,粗生成物)の溶液に、テトラメチルエチレンジアミン(12.82 g, 110 mmol)を添加した。該溶液を、ヘキサン(44 ml, 2.5 M)中のブチルリチウムの溶液を滴加している間、アルゴン下に-60℃以下で保持した。45分間-10℃まで昇温させて、この温度でさらに30分間攪拌した。該混合物を、再度-60℃以下に冷却し、その後ボロン酸トリイソプロピル(51.88 g, 276 mmol)を滴加した。室温に昇温後、該混合物を、塩酸で停止させて(70 ml, 2N)、1時間攪拌した。該アルカリ性の水層を、pH5とし、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。全ての有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下に濃縮し、5-クロロベンゾフラン-2-イルボロン酸(7.5 g)を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.66(s, 2H), 7.78(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.71(m, 1H), 7.42 - 7.44(m, 1H), 7.27 - 7.37(m, 1H)
工程4. メチル 2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(6 mL)中の5-クロロベンゾフラン-2-イルボロン酸(281 mg, 1.43 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気により維持して油浴中90℃で3時間攪拌しながら、エチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(140 mg, 0.48 mmol)、K3PO4(303 mg, 1.44 mmol)、Pd(PPh3)4(27.5 mg, 0.02 mmol)および水(3滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムに適用して、メチル 2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(152 mg, 78%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.58(s, 1H), 8.04 - 8.13(m, 2H), 7.67(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.60(t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.39(m, 1H), 4.26 - 4.34(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.92(s, 3H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程5. 2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

テトラヒドロフラン(30 mL)中のメチル 2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(152 mg, 0.37 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(48.6 mg, 1.22 mmol)および水(2 ml)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(30 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、淡黄色固体として2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た(60 mg, 41%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 396.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 13.28(s, 1H), 8.26 - 8.27(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 - 8.03(m, 2H), 7.89(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.48(m, 1H), 4.14 - 4.23(m, 1H), 2.82(s, 3H), 1.16(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例20
2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.メチル 2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イルボロン酸(200.0 mg, 1.03 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気で維持して、油浴中1時間90℃で攪拌しながら、メチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 150.0 mg, 0.52 mmol)、K3PO4(325.9 mg, 1.54 mmol)およびPd(PPh3)4(29.7 mg, 0.03 mmol)および水(3滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(140.0 mg, 63%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 408.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.56(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 - 8.07(dd, J1 = J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.51(m, J1 = 2.4 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.31(m, 5H), 3.99(s, 3H), 390(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.24 - 2.29(m, 2H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(140.0 mg, 0.34 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(42.0 mg, 1.03 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解して、HCl(3N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(120.0 mg, 84%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 392.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.23 - 8.24(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92(s, 2H), 7.45 - 7.49(m, 2H), 7.09(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.22(m, 5H), 2.69(s, 3H), 2.13 - 2.17(t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例21
2-(クロマン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 2-(クロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
N,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中の6-ブロモクロマン(400 mg, 1.88 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気を維持して、油浴中3時間95℃で攪拌しながら、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(620 mg, 2.44 mmol)、KOAc(552.1 mg, 5.63 mmol)およびPd(dppf)Cl2(155 mg, 0.19 mmol)を添加した。該反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチルで抽出し(80 mL x 3)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用して、2-(クロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを無色油状物として得た(320 mg, 59%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.54(d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.78(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.23(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.83(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 - 2.05(m, 2H), 1.28(s,12H)
工程2. メチル 2-(クロマン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(5.0 mL)中の2-(クロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(320 mg, 1.23 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気を維持して、油浴中95℃で4時間攪拌しながらメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 180 mg, 0.61 mmol)、K3PO4(392 mg, 1.86 mmol)、Pd(PPh3)4(35.8 mg, 0.03 mmol)および水(3滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中2% 酢酸エチルによりシリカゲルカラム上に適用して、メチル 2-(クロマン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(130 mg, 51%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 392.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.76(s, 1H), 8.07 - 8.16(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.47(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.30(t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 2.88 - 2.94(m, 5H), 2.05 - 2.12(m, 2H), 1.16(d, J = 6.60 Hz, 6H)
工程3.2-(クロマン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

水(1 mL)およびテトラヒドロフラン(5 mL)中のメチル 2-(クロマン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg, 0.33 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(53 mg, 1.33 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(30 mL)、HCl(3N)を用いてpH4に調整し、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(クロマン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(80 mg, 61%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 378.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 13.06(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.88 - 7.95(m, 2H), 7.61 - 7.65(t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.23(m, 3H), 2.81 - 2.85(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70(d, J = 7.8 Hz, 3H),1.95 - 2.01(m, 2H), 1.05(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例22
2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
10 mLの密封管に、窒素雰囲気下でメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 400 mg, 1.36 mmol)、6,7-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール(400 mg, 3.31 mmol)、AcOK(268 mg, 3.31 mmol)、およびPd(PPh3)4(40 mg, 0.03 mmol)を入れた。150℃で2時間攪拌した後に、該反応混合物を、水に溶解し(10 mL)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中10% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製し、メチル 2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(100 mg, 21%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 377.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 - 8.11(m, 2H), 7.87 - 7.90(m, 1H), 7.69 - 7.72(m, 1H), 7.41 - 7.46(m, 2H), 4.37 - 4.46(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.87(s, 3H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

テトラヒドロフラン(20 mL)および水(2 mL)中のメチル 2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.27 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(21 mg, 0.53 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(20 mL)、塩酸(3N)によりpHを6に調整して、濾過して、2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(21.9 mg, 23%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 363.0.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.31(s, 1H), 8.27(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.97(m, 3H), 7.50 - 7.56(m, 2H), 4.33 - 4.42(m, 1H), 2.77(s, 3H), 1.16(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例23
2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 6-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-ナフトエート
ジオキサン(6 mL)中のベンゾ[b]チオフェン-2-イルボロン酸(180 mg, 1.01 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気にて油浴中1時間90℃で攪拌しながら、メチル 6-クロロ-7-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-ナフトエート(120 mg, 0.41 mmol)、K3PO4(259 mg, 1.23 mmol)、Pd(PPh3)4(24.0 mg, 0.02 mmol)および水(3滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、次いで石油エーテル中の1%-4% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 6-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-ナフトエートを、淡黄色固体として得た(140 mg, 87.5%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 392.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.57(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.09 - 8.13(m, 1H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.93(m, 1H), 7.83 - 7.87(m, 1H), 7.39 - 7.43(m, 2H), 7.32 - 4.41(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.93(s, 3H), 1.24(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

テトラヒドロフラン(25 mL)中のメチル 2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(140 mg, 0.36 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(43.2 mg, 1.08 mmol)および水(2 mL)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(20 mL)、塩酸(3 N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(80 mg, 59%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 378.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.28(s, 1H), 7.98 - 8.05(m, 3H), 7.90 - 7.94(m, 1H), 7.42 - 7.45(m, 2H), 4.18 - 4.27(m, 1H), 2.85(s, 3H), 1.17(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例24
2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(6 mL)中の5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルボロン酸(202 mg, 1.03 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気にて油浴中90℃で0.5時間攪拌しながら、メチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.41 mmol)、K3PO4(259 mg, 1.23 mmol)、Pd(PPh3)4(24.0 mg, 0.02 mmol)および水(3滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、次いで石油エーテル中1% -2% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(148 mg, 88%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 410.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.15(m, 2H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.86(m, 1H), 7.43 - 7.53(m, 1H), 7.14 - 7.21(m, 1H), 4.27 - 4.36(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

テトラヒドロフラン(25 mL)中のメチル 2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(148 mg, 0.36 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら、水酸化ナトリウム(43.4 mg, 1.08 mmol)および水(2 mL)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(20 mL)、塩酸(3N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸(69 mg, 49%)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 396.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.29(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.06 - 8.11(m, 1H), 7.95 - 8.03(m, 2H), 7.84 - 7.89(dd, J = 2.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.38(m, 1H), 4.19 - 4.28(m, 1H), 2.84(s, 3H), 1.17(d, J = 6.3 Hz, 6H)
実施例25
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(3 mL)中の1-メチル-1H-インダゾール-5-イルボロン酸(180 mg, 1.02 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気にて油浴中1時間90℃で攪拌しながら、メチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 109 mg, 0.37 mmol)、K3PO4(175 mg, 0.83 mmol)、Pd(PPh3)4(29 mg, 0.03 mmol)および水(3滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、次いで石油エーテル中10% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(110 mg, 76%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 390.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.68(s, 1H), 8.35(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 - 8.11(m, 3H), 7.96 - 8.00(m, 1H), 7.52(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.39(m, 1H), 4.16(s, 3H), 4.01(s, 3H), 2.81(s, 3H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)およびCHCl3(6 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(110 mg, 0.28 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(20 mg, 0.50 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空下で濃縮した。該残渣を水に溶解して(10 mL)、塩酸(3N)によりpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸(50 mg, 47%)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 376.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.31(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.28(t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.95(m, 3H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.23(m, 1H), 4.11(s, 3H), 2.69(s, 3H), 1.01(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例26
2-(1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 5-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール
テトラヒドロフラン(30 mL)中の5-ブロモ-1H-インダゾール(1 g, 5.10 mmol)の溶液に、0℃で30分間攪拌しながら水素化ナトリウム(330 mg, 8.25 mmol)を添加して、ヨードエタン(1.72 g, 11.04 mmol)を滴加した。該反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。次いで該反応を、水で停止させて(50 mL)、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出し、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、残渣を得て、これを石油エーテル中1%-5% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、5-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾールを、黄色油状物として得た(598 mg, 52%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 225
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.95(d, J = 0.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.89(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.48(m, 1H), 7.28 - 7.33(m, 1H), 4.40 - 4.47(m, 2H), 1.48 - 1.55(m, 3H)
工程2. 1-エチル-1H-インダゾール-5-イルボロン酸

乾燥テトラヒドロフラン(30 mL)中の5-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール(598 mg, 2.67 mmol)の溶液を、-60℃に冷却した。次いで、ヘキサン(2.5 ml, 2.5M)中のブチルリチウム溶液を滴加した。それを45分間-10℃まで昇温させて、この温度でさらに30分間攪拌した。該混合物を、-60℃以下に再度冷却して、ボロン酸トリイソプロピル(1.5 g, 7.98 mmol)を滴加した。室温まで昇温後、該混合物を、塩酸(3N)で停止させて、1時間攪拌した。該アルカリ性水層を、pH5とし、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。全ての有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮して、1-エチル-1H-インダゾール-5-イルボロン酸(450 mg, 89%)を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.29(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.07(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.80(m, 1H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.46(m, 2H), 1.29 -1.41(m, 3H)
工程3. メチル 2-(1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(6 mL)中の1-エチル-1H-インダゾール-5-イルボロン酸(196 mg, 1.03 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下に油浴中、90℃で4時間攪拌しながら、メチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(スキームI, 120 mg, 0.41 mmol)、K3PO4(259 mg, 1.23 mmol)、Pd(PPh3)4(20 mg, 0.02 mmol)および水(5drops)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、次いで石油エーテル中1%-5% 酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(80 mg, 49%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 404.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.10 - 8.13(m, 3H), 7.93 - 7.97(m, 1H), 7.58(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.55(m, 3H), 4.01(s, 3H), 2.87(s, 3H), 1.55 -1.61(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程4. 2-(1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

テトラヒドロフラン(25 mL)中のメチル 2-(1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(80 mg, 0.20 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(34 mg, 0.85 mmol)および水(2 mL)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(20 mL)、HCl(3N)を用いてpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を黄色固体として得た(18.6 mg, 24%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 390.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.32(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.79 - 7.98(m, 4H), 4.46 - 4.53(m, 2H), 4.13 - 4.21(m, 1H), 2.69(s, 1H), 1.42 - 1.47(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01(d, J = 6.3 Hz, 6H)
実施例27
2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ジエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(5 mL)中のメチル 3-クロロ-2-ヒドロキシキノキサリン-6-カルボキシレート(450 mg, 粗生成物)の溶液に、ジエチルアミン(550 mg, 7.52 mmol)、DIEA(492 mg, 3.81 mmol)を添加した。70℃で2時間攪拌の後に、得られる溶液を、水で希釈して(50 mL)、酢酸エチルで抽出し(4 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中5% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシキノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(160 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 276.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.86(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.77 - 7.81(m, 1H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92(s, 1H), 3.85 - 3.89(m, 4H), 1.29 - 1.34(m, 6H)
工程2. メチル 3-(ジエチルアミノ)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(20 mL)中のメチル 3-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシキノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.54 mmol)の溶液に、ピリジン(260 mg, 3.29 mmol)およびTf2O(460 mg, 1.63 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌の後、該反応を、水/氷(50 mL)の添加により停止させて、ジクロロメタンで抽出し(2 x 10 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(ジエチルアミノ)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(200 mg, 粗生成物)。
工程3. メチル 2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ジエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン中の(4 mL)メチル 3-(ジエチルアミノ)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 粗生成物)の溶液に、窒素雰囲気下に(1-ベンゾフラン-2-イル)ボロン酸(170 mg, 1.05 mmol)、K3PO4(230 mg, 1.08 mmol)、Pd(PPh3)4(30 mg, 0.03 mmol)および水(3滴)を添加した。1時間90℃で攪拌した後、該反応混合物を、水に溶解し(40 mL)、ジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中2%酢酸エチルによりシリカゲルカラムにより精製して、淡黄色固体としてメチル 2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ジエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを得た(70 mg, 38%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 376.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.12(d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.68- 7.76(m, 3H), 7.40- 7.45(m, 1H), 7.30- 7.35(t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.49 - 3.56(m, 4H), 1.18 - 1.22(m, 6H)
工程4. 2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ジエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(10 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ジエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(65 mg, 0.17 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(13 mg, 0.33 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(10 mL)、3N HClによりpHを6に調整し、濾過して、淡黄色固体として2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ジエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を得た(32.2 mg, 51%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 362.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.23(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.99 - 8.05(m, 2H), 7.74- 7.83(m, 3H), 7.43- 7.49(m, 1H), 7.33- 7.38(t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.47(m, 4H), 1.10 - 1.15(m, 6H)
実施例28
2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(6 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1, 2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(500 mg, 粗生成物)の溶液に、DIEA(543 mg, 4.20 mmol)、(2S)-2-メチルピペリジン(104 mg, 1.05mmol)を添加した。該溶液を、6時間100℃で攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させた(50 mL)。得られる溶液を、酢酸エチルで抽出して(4 x 30 mL)、該有機層を、真空下で濃縮した。該残渣を、石油エーテル中1% -5% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体としてメチル 3-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを得た(98 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 302.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.39(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.83 - 7.86(m, 1H), 7.05(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.40(m, 1H), 4.88(d, J =13.5 Hz, 1H), 3.94(s, 1H), 3.16 - 3.25(t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.50 - 1.94(m, 6H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程2.(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(30 mL)中のメチル 3-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(98 mg, 0.33 mmol)の溶液に、ピリジン(104 mg, 1.31 mmol)を添加して、次いで0℃で攪拌しながらTf2O(186 mg, 0.66 mmol)を滴加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで氷水の添加により停止して(20 mL)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 10 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、赤色油状物として(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを得た(200mg, 粗生成物)。
工程3. メチル 2-(6-フルオロ-1H-インデン-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 3-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 粗生成物)の溶液に、油浴中不活性窒素雰囲気下にて維持し、1時間90℃で攪拌しながら、2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(250 mg, 0.95 mmol)、Pd(PPh3)4(27 mg, 0.02 mmol)、K3PO4(291 mg, 1.37 mmol)および水(5滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油中1%-2% 酢酸エチルと共にシリカゲルカラム上に適用して、黄色固体としてメチル 2-(6-フルオロ-1H-インデン-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを得た(50 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 420.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 8.12 - 8.20(m, 2H), 7.97(s, 1H), 7.63 - 7.68(m,1H), 7.39 - 7.43(m, 1H), 7.07 - 7.15(m,1H), 4.19(s, 1H), 4.02(s, 3H), 3.39(s, 1H), 1.65 - 1.85(m, 6H), 1.19(d, J = 6.3 Hz, 3H)
工程4. 2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(25 mL)および水(5 mL)中のメチル 2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(50 mg, 0.12 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(14.4 mg, 0.36 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解して(30 mL)、HCl(3N)を用いてpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸(36.6 mg, 76%)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 406.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.29(s, 1H), 8.03(s, 2H), 7.96(s, 1H), 7.81 - 7.86(m,1H), 7.65(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.25(m,1H), 4.00(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.27(s, 1H),1.80 - 1.95(m, 1H), 1.47 - 1.66(m, 5H), 1.05(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例29
3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
DCM(50 mL)中のメチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(240 mg, 0.88 mmol)の溶液に、ピリジン(280 mg, 3.54 mmol)およびTf2O(496 mg, 1.76 mmol)を添加した。得られる溶液を、室温にて3時間攪拌し、次いで水/氷(100 mL)に溶解して、ジクロロメタンで抽出し(3 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、赤色油状物としてメチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg , 粗生成物)を得て、これを直接次の工程に使用した。
工程2. 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(10 mL)中のメチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 粗生成物)の溶液に、1H-インダゾール-5-イルボロン酸(430 mg, 1.76 mmol)、K3PO4(370 mg, 1.76 mmol)、およびPd(PPh3)4(51mg, 0.04 mmol)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌した。得られる混合物を真空下に濃縮して、残留物を得て、これを石油エーテル中5%〜50%酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(40 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 374.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.96(s, 1H), 8.28(s, 2H), 8.10 - 8.18(m, 2H), 7.88(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 2.70 - 2.80(m, 1H), 0.83- 0.92(m, 4H)
工程3. 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(15 ml)および水(1 mL)中の3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(40.0 mg, 0.11 mmol,)の溶液に、NaOH(20 mg, 0.50 mmol)の溶液を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空下で濃縮した。該残渣を水に溶解して(5 mL)、塩酸(3N)を用いてpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(18.2 mg, 47%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 360.0
1H-NMR(300 MHz, CD3OD), δ 8.48(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27(d, J = 0.3 Hz, 1H), 8.19(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.08(m, 1H), 7.91 - 7.99(m, 2H), 7.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.07(s, 3H), 2.55(d, J = 5.4 Hz, 1H), 0.50(d, J = 5.4 Hz, 4H)
実施例30
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(1-ベンゾフラン-5-イル)ボロン酸
乾燥テトラヒドロフラン(50 mL)中の5-ブロモ-1-ベンゾフラン(1.0 g, 5.08 mmol)の溶液を、BuLi(6.09mmol, ヘキサン中の2.5M 溶液)を滴加する間、窒素下で-60℃以下に保持した。それを、45分間-30℃に温めて、この温度でさらに30分間攪拌した。該混合物を、-60℃以下に再度冷却して、ボロン酸トリイソプロピル(1.44 g, 7.66 mmol)を滴加した。室温に昇温後、該混合物を、塩酸で停止させて(30 mL, 2N)、1時間攪拌した。該アルカリ性の水層を、pH5とし、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。全ての有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(1-ベンゾフラン-5-イル)ボロン酸(500 mg, 粗生成物)を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程2. メチル 2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)中のメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.34 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下で油浴中1時間90℃で攪拌しながら(1-ベンゾフラン-5-イル)ボロン酸(215.6 mg, 1.33 mmol)、K3PO4(280.6 mg, 1.33 mmol)、Pd(PPh3)4(25.56 mg, 0.02 mmol)および水(3滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(105 mg, 粗生成物)。LC/MS(ES, m/z): 376.0
工程3. 2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)中のメチル 2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(105 mg, 粗生成物)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(59.7 mg, 1.49 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、HCl(3N)によりpH5に調整して、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出し、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、残渣を得て、これを以下の条件下でPrep-HPLCにより精製して[(Agilent 1200 prep HPLC): カラム, SunFire Prep C18, 19 * 50 mm 5 um；移動相, 0.05% NH3 .H2O およびCH3CN(10% CH3CN〜45%まで、10分間で)を含む水；検出器, UV 220nm]、2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(26.3 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 362.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.23(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17(d, J = 1.5 Hz, 1H ), 8.08(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.98(dd, J1 = 1.8 Hz, J2= 1.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.88(m, 2H), 7.72(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.09(m, 1H), 4.09 - 4.16(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例31
2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾエート
メタノール(500 mL)中の4-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸(20 g, 115.90 mmol)の溶液に、塩化チオニル(26 mL)を添加した。3時間還流した後に、該反応混合物を、真空下で濃縮し、石油エーテル(300 mL)に溶解して、濾過して、メチル 4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾエートを白色固体として得た(21 g, 95%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.88(s, 1H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.90(m, 1H), 3.97(s, 3H)
工程2. メチル 4-クロロ-2-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ベンゾエート

アセトン(200 mL)中のメチル 4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾエート(21 g, 112.55 mmol)の溶液に、エチル 2-ブロモアセテート(28.3 g, 169.46 mmol)および炭酸カリウム(23.4 g, 169.31 mmol)を添加した。3時間還流の後に、該固体を濾過により回収した。得られる混合物を、真空下で濃縮して、石油エーテル(300 mL)に溶解し、濾過して、赤色固体としてメチル 4-クロロ-2-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ベンゾエートを得た(26 g, 85%)。
工程3. 2-(カルボキシメトキシ)-4-クロロ安息香酸
メタノール(250 mL)および水(50 mL)中のメチル 4-クロロ-2-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ベンゾエート(10 g, 36.67 mmol)の溶液に、水酸化カリウム(4 g, 71.43 mmol)を添加した。25℃で1.5時間攪拌の後に、得られる混合物を、真空下で濃縮し、水に溶解して(50 mL)、HCl(3N)によりpH6に調整し、濾過して、2-(カルボキシメトキシ)-4-クロロ安息香酸を、白色固体として得た(7 g, 80%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.50(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.11(m, 1H), 4.62(s, 2H)
工程4. 6-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル アセテート

HOAc(80 mL)およびAc2O(100 mL)中の4-クロロ-2-(2,3-ジオキソブトキシ)安息香酸(5 g, 19.48 mmol)の溶液に、NaOAc(4.2 g, 51.22 mmol)を添加した。150℃で3時間攪拌後、得られる混合物を、水に溶解して(1000 mL)、酢酸エチルで抽出して(3 x 200 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、6-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル アセテートを、オフホワイトの油状物として得た(3.8 g, 85%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.25(s, 1H), 7.82(d, J = 1.8 Hz, 1H),7.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.39(m, 1H), 2.38(s, 3H)
工程5. 6-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オン

HCl(4 mL, conc)、メタノール(160 mL)、および水(40 mL)中の6-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル アセテート(3.8 g, 19.98 mmol)の溶液を、還流下に1.5時間加熱して、該反応混合物を、室温に冷却し、水に溶解し(200 mL)、濾過して、6-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オンを、白色固体として得た(2.5 g, 82%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ7.65 - 7.69(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.22(m, 1H), 4.85(s, 2H)
工程6. 6-クロロ-1-ベンゾフラン

メタノール(50 mL)中の6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オン(2.5 g, 14.83 mmol)の溶液に対して、TLC(1 h)による追跡により該反応が完了するまで、室温にて4等量部のNaBH4(1.2 g, 31.58 mmol)を用いて処理した。該反応混合物を、アセトンの添加により停止した(10 mL)。この混合物を、次いでHCl(3N, 20 mL)により処置した。さらに1時間攪拌した後に、得られる溶液を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、6-クロロ-1-ベンゾフランを油状物として得た(2 g, 粗生成物)。
工程7. 2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
テトラヒドロフラン(30 mL)中の6-クロロ-1-ベンゾフラン(2 g, 13.11 mmol)の溶液に 、n-BuLi(10 mL, 2.5N)を-78℃で添加して、1.5時間攪拌した。次いで、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.4 g, 23.65 mmol)を添加して、1.5時間攪拌した。該反応溶液を、水により停止して(100 mL)、酢酸エチルで抽出し(3 x 50 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを赤みを帯びた粗製固体(3 g, 粗生成物)として得た。
工程8. メチル 2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(1 mL)中のメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.34 mmol)の溶液に、2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(300 mg, 粗生成物)、およびK3PO4(140 mg, 0.66 mmol)、Pd(PPh3)4(20 mg, 0.02 mmol)を窒素雰囲気下に添加した。1時間95℃で攪拌した後、該反応混合物を、水に溶解して(50 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムにより石油エーテル中2% 酢酸エチルにより精製して、メチル 2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色固体として得た(60 mg, 43%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 410.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.60(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 - 8.13(m, 2H), 7.60 - 7.67(m, 3H), 7.30 - 7.33(m, 1H), 4.31 - 4.35(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 2.93(s, 3H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程9. 2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(60 mg, 0.15 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(16 mg, 0.40 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水(20 mL)に溶解し、3N HClを用いてpHを6に調整して、濾過し、2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を淡黄色固体として得た(25.2 mg, 43%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 396.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.28(s, 1H), 7.96 - 8.00(m, 3H), 7.81(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.42(m, 1H), 4.16 - 4.21(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.82(s, 3H), 1.15(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例32
(S)-2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1.(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(30 mL)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.70 mmol)の溶液に、ピリジン(220 mg, 2.78 mmol)を添加し、続いて0℃で攪拌しながらTf2O(393 mg, 1.39 mmol)を滴加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで氷水(50 mL)の添加により停止し、ジクロロメタンで抽出した(3 x 10 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(292 mg, 粗生成物)。
工程2. メチル 2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
1,2-ジメトキシエタン(6 mL)中のメチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(292 mg, 粗生成物)の溶液に、不活性窒素雰囲気下に油浴中1時間90℃で攪拌しながら、2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(365 mg, 1.39 mmol)、Pd(PPh3)4(40 mg, 0.03 mmol)、K3PO4(440 mg, 2.07 mmol)および水(5滴)を添加し。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油中の1%-5% 酢酸エチルによるシリカゲルカラム上に適用して、メチル 2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体として得た(78 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 406.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(s, 1H), 8.04(s, 2H), 7.60 - 7.65(m, 1H), 7.37 - 7.41(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.06 - 7.13(m, 1H), 4.44 - 4.53(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.51 - 3.60(m, 1H), 3.06 - 3.12(m, 1H), 2.22 - 2.32(m, 1H), 1.89 - 1.94(m, 1H), 1.70 - 1.73(m, 2H), 1.45(d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程3.(S)-2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(25 mL)および水(5 mL)中のメチル 2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(78 mg, 0.19 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(23 mg, 0.57 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解して(10 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、(S)-2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸(37.3 mg, 52%)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 392.0
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.39(s, 1H), 8.02 - 8.14(m, 1H), 7.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.80(m, 1H), 7.43 - 7.47(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.12 - 7.19(m, 1H), 4.42 - 4.53(m, 1H), 3.50 - 3.62(m, 1H), 3.11 - 3.17(m, 1H), 2.18 - 2.26(m, 1H), 1.83 - 1.94(m, 1H), 1.63 - 1.79(m, 2H), 1.41(d, J = 6.0 Hz, 3H)
実施例33
2-(5,6-ジフルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 398.0.
実施例34
(S)-2-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 414.0
実施例35
2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 374.0
実施例36
3-(アゼパン-1-イル)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 388.0
実施例37
3-(アゼパン-1-イル)-2-(1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 387.0
実施例38
3-(ジエチルアミノ)-2-(1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 361.0
実施例39
3-(アゼパン-1-イル)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 406.0
実施例40
(S)-2-(1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 373.0
実施例41
(S)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 392.0
実施例42
2-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 402.0
実施例43
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 312.0
実施例44
2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール
AcOH(20 mL)中の4-ブロモ-2-エチルベンゼンアミン(1.5 g, 7.50 mmol)の溶液に、NaNO2(570 mg, 8.14 mmol)を添加した。室温にて2.5時間攪拌した後に、得られる混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタン中の1%メタノールを用いて、シリカゲルカラムにより精製して、5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾールを淡赤色固体(700 mg, 44%)として得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.45 - 7.49(m, 1H), 7.33(d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.59(s, 3H)
工程2. 3-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
DMSO(10 mL)中の5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(400 mg, 1.90 mmol)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(959 mg, 3.78 mmol)、KOAc(400 mg, 4.08 mmol)、Pd(dppf)Cl2(100 mg)を添加した。85℃で6時間攪拌した後に、該混合物を、水に溶解して(50 mL)、酢酸エチルで抽出し(3 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中10% 酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムにより精製して、3-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールを、オフホワイトの固体(700 mg, 粗生成物)として得た。
工程3. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(1 mL)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(180 mg, 0.61 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に、3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(440 mg, 粗生成物)、K3PO4(360 mg, 1.71 mmol)、Pd(PPh3)4(40 mg, 0.03 mmol)を添加した。95℃で4時間攪拌の後に、該反応混合物を、水に溶解して(50 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3x30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを、ジクロロメタン中の0.5% メタノールによるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(85 mg, 35%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 390.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.85(s, 1H), 8.26 - 8.29(t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.92 - 7.99(m, 2H), 7.85 - 7.88(m, 1H), 7.60(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.18 - 4.24(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.54(s, 3H), 0.88(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程4. 2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(3-メチルブタン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(85 mg, 0.22 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(18 mg, 0.45 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(20 mL)、3N HClによりpH値を6に調整して、濾過し、2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(50.1 mg, 61%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 376.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.27(s, 2H), 7.85 - 7.94(m, 3H), 7.57 - 7.60(d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.21(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.72(s, 3H), 2.54(s, 3H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例45
2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 2-(2,2-ジブロモエテニル)-5-フルオロフェノール
ジクロロメタン(100 mL)中のCBr4(5.6 g, 17.1 mmoL)の溶液に、0℃で30分間の後PPh3(7 g, 26.69 mmol)を添加し、NEt3(4.3 g, 42.6 mmol)および4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1 g, 7.14 mmol)をゆっくりと添加した。室温にて30分間攪拌の後に、該得られる混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中5% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、2-(2,2-ジブロモエテニル)-5-フルオロフェノールを、白色固体として得た(0.58 g, 27%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.72(m, 4H)
工程2. 2-ブロモ-6-フルオロ-1-ベンゾフラン
テトラヒドロフラン(20 mL)中の2-(2,2-ジブロモエテニル)-5-フルオロフェノール(580 mg, 1.96 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にCuI(30 mg, 0.16 mmol)、K3PO4(800 mg, 3.77 mmol)を添加した。80℃で終夜攪拌の後に、該反応混合物を、水に溶解して(50 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3x30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、6-フルオロ-1-ベンゾフランを、白色固体として得た(0.16 g, 38%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.65(m, 2H). 7.15 - 7.22(m, 2H)
工程3.2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

DMSO(10 mL)中の2-ブロモ-6-フルオロ-1-ベンゾフラン(450 mg, 2.09 mmol)の溶液に、KOAc(410 mg, 4.18 mmol)、Pd(dppf)Cl2(150 mg, 0.21 mmol)を添加して、15分後に室温にて4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1 g, 3.94 mmol)を添加した。85℃で2時間攪拌の後に、該反応混合物を、水に溶解し(100 mL)、酢酸エチルで抽出して(3 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを黒色固体(0.6 g, 粗生成物)として得た。
工程4. メチル 2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(2 mL)中のメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.34 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(600 mg, 粗生成物)、Pd(PPh3)4(20 mg, 0.02 mmol)、K3PO4(140 mg, 0.66 mmol)を添加した。95℃で40分間攪拌の後、該反応混合物を、水に溶解して(50 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中2% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(55 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 394.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.08 - 8.12(m, 2H), 7.61 - 7.66(m, 2H), 7.37 - 7.40(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.35(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 2.93(s, 3H), 1.26(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程5. 2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(55 mg, 0.14 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(12 mg, 0.30 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(10 mL)、3N HClによりpH値を5に調整して、濾過し、2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(28.8 mg, 54%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.23(s, 1H), 8.00 - 8.03(t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.82(t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.76(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.20 - 7.27(m, 1H), 4.11 - 4.16(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.82(s, 3H), 1.14 - 1.17(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例46
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(キノリン-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 373.00
実施例47
2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. tert-ブチル 5-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート

アセトニトリル(40 mL)中の5-ブロモ-1H-インダゾール(3 g, 15.23 mmol)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(373 mg, 3.05 mmol)、(Boc)2O(3.67 g, 16.82 mmol)およびトリエチルアミン(1.55 g, 15.32 mmol)を添加した。該溶液を、終夜室温にて攪拌し、真空下で濃縮した。該残渣を、酢酸エチル(200 mL)に溶解し、水で洗浄して(3 x 50 mL)、該有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下に濃縮した。該残渣を、石油エーテル中1% -2% 酢酸エチルによりシリカゲルカラムにより精製して、tert-ブチル 5-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレートを、黄色油状物として得た(3.88 g, 86%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.13(m, 2H), 7.89 - 7.90(m, 1H), 7.61 - 7.65(m, 1H), 1.74(s, 9H)
工程2. tert-ブチル 5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート

DMSO(10 mL)中のtert-ブチル 5-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(750 mg, 2.52 mmol)の溶液に、KOAc(666 mg, 6.79 mmol)およびPd(dppf)Cl2(250 mg, 0.34 mmol)を添加した。該溶液を、室温にて15分間攪拌し、次いで4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.72 g, 6.77 mmol)を添加した。得られる溶液を、85℃で2.5時間攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させ(100 mL)、酢酸エチルで抽出し(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1%-2% 酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムにより精製し、tert-ブチル 5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレートを白色固体として得た(500 mg, 粗生成物)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.25(s, 1H), 8.17 - 8.20(m, 2H), 7.94 - 7.98(m, 1H), 2.14(s, 9H), 1.38(s, 12H)
工程3.(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(30 mL)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.70 mmol)の溶液に、ピリジン(220 mg, 2.78 mmol)を添加し、次いでTf2O(393 mg, 1.39 mmol)を0℃で攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで氷水の添加により停止し(20 mL)、ジクロロメタンで抽出し(2 x 20 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(292 mg, 粗生成物)。
工程4. メチル 2-[1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1H-インダゾール-5-イル]-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン中の(12 mL)メチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(292 mg, 粗生成物)の溶液に、tert-ブチル 5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(300 mg), Pd(PPh3)4(40 mg, 0.03 mmol)、K3PO4(221 mg, 1.05 mmol)および水(3 mL)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌して、次いで水の添加により停止させて(50 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 20 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中25% 酢酸エチルによるシリカゲルカラムにより精製して、メチル 2-[1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1H-インダゾール-5-イル]-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体として得た(105 mg, 粗生成物)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 488.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.63(s, 1H), 8.29 - 8.34(t, J = 8.7 Hz, 2H), 8.20(s, 1H), 7.96 - 8.07(m, 3H), 4.44(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.09(s, 1H), 2.97(s, 1H), 2.20(s, 1H), 1.78(s, 9H), 1.38 - 1.44(m, 3H), 1.25 - 1.30(m, 3H)
工程5. メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン中の(20 mL)メチル 2-[1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1H-インダゾール-5-イル]-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(105 mg, 粗生成物)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(4 mL)を添加して、該溶液を、室温にて3時間攪拌し、真空下で濃縮した。該残渣を、水の添加により停止して(50 mL)、NaHCO3(aq.)を用いてpHを9に調整し、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(69 mg, 粗生成物)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 388.0
工程6. 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

MeOH(20 mL)中のメチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(69 mg, 0.18 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(21.6 mg, 0.54 mmol)および水(2 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、真空下で濃縮した。該残渣を水に溶解して(5 mL)、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(29 mg, 43%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 374.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.27(s, 1H), 8.25(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.86 - 7.95(m, 2H), 7.76 - 7.79(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.26(m, 1H), 2.92 - 3.06(m, 2H), 2.07 - 2.16(m, 1H), 1.60 - 1.68(m, 1H), 1.52 - 1.57(m, 2H), 1.36(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例48
3-(アゼパン-1-イル)-2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(6 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(500 mg, 粗生成物)の溶液に、DIEA(543 mg, 4.20 mmol)およびアゼパン(208 mg, 2.10mmol)を添加した。該溶液を、90℃で終夜攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させて(50 mL)、酢酸エチルで抽出し(5 x 2 0 mL)、該有機層を真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中1% -5% 酢酸エチルを用いてメチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体として(165 mg)得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 302.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.74(s, 1H), 8.16(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.82(m, 1H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04(s, 4H), 3.94(s, 3H), 1.91(s, 4H), 1.54 - 1.66(m, 4H)
工程2. メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(30 mL)中のメチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.33 mmol)の溶液に、ピリジン(104 mg, 1.31 mmol)を添加し、次いでTf2O(186 mg, 0.66 mmol)を0℃で攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで氷水の添加により停止し(20 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 10 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(200mg, 粗生成物)。
工程3. メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
1,2-ジメトキシエタン(5 mL)中のメチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 粗生成物)の溶液に、油浴中不活性窒素雰囲気下に1時間90℃で攪拌しながら2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(250 mg, 0.95 mmol)、Pd(PPh3)4(27 mg, 0.02 mmol)、K3PO4(291 mg, 1.37 mmol)および水(5滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油中1%-2% 酢酸エチルにてシリカゲルカラム上に適用して、メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体として得た(73 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 420.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.00 - 8.08(m, 2H), 7.60 - 7.65(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34 - 7.38(m,1H), 7.06 - 7.13(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.64 - 3.68(t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.83 - 1.90(m, 4H), 1.60 - 1.76(m, 4H)
工程4. 3-(アゼパン-1-イル)-2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(25 mL)およびクロロホルム(5 mL)中のメチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(73 mg, 0.17 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(13.6 mg, 0.34 mmol)および水(2 mL)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(15 mL)、HCl(3 N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、3-(アゼパン-1-イル)-2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸(39 mg, 55%)を得た。
LCMS(ES, m/z): [M+H]+ 406.0
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.38(s, 1H), 8.01 - 8.04(m, 1H), 7.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.77(m,1H), 7.48(s,1H), 7.41 - 7.45(m,1H), 7.12 - 7.19(m, 1H), 3.62 - 3.66(t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.82 - 1.90(m, 4H), 1.58 - 1.62(m, 4H)
実施例49
3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(10 mL)中のメチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.44 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にピリジン(135 mg, 1.71 mmol)およびTf2O(230 mg, 0.82 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応を、水/氷(50 mL)の添加により停止させて、ジクロロメタンで抽出し(2 x 10 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(130 mg, 粗生成物)。
工程2. メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(2 mL)中のメチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg, 粗生成物)の溶液に、窒素雰囲気下に2-(6-フルオロ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(175 mg, 0.66 mmol)、K3PO4(140 mg, 0.66 mmol)、Pd(PPh3)4(20 mg, 0.02 mmol)および水(3滴)を添加した。90℃で40分間攪拌した後に、該反応混合物を、水(40 mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出し(3 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中2% 酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムにより精製して、メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(55 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 392.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.30(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 - 8.08(m, 2H), 7.73 - 7.83(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.20 - 7.27(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.09(s, 3H), 2.89(s, 1H), 0.51 - 0.57(m, 4H)
工程3. 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)および水(1 mL)中のメチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(6-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(55 mg, 0.15 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(10 mg, 0.25 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(10 mL)、3N HClによりpHを5に調整して、濾過して、3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(28.7 mg, 50%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 378.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.28(s, 1H), 7.98 - 8.05(m, 2H), 7.72 - 7.82(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.19 - 7.27(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.87 - 2.91(m, 1H), 0.47 - 0.60(m, 4H)
実施例50
2-(1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.2-ヒドロキシ-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
1,4-ジオキサン(20 mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5 g, 24.87 mmol)の溶液に、KOAc(6.2 g, 63.18 mmol)およびPd(dppf)Cl2(1.6 g, 2.19 mmol)を添加した。該溶液を、室温にて15分間攪拌して、次いで4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(7.7 g, 30.32 mmol)を添加した。得られる溶液を、85℃で2時間攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させた(300 mL)。得られる溶液を、酢酸エチルで抽出し(4 x 60 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテルを用いる溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ヒドロキシ-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(4.8 g, 78%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.23(s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.06(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.97(m, 1H), 6.98(d, J = 8.4Hz, 1H), 1.36(s, 12H)
工程2.(4-メトキシフェニル)メチル 2-ブロモ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート

トルエン(10 mL)中の(4-メトキシフェニル)メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(550 mg, 1.07 mmol)の溶液に、TBAB(350 mg, 1.17 mmol)を添加した。該溶液を、110℃で3時間攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させた(100 mL)。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出して(3 x 30 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4-メトキシフェニル)メチル 2-ブロモ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(400 mg, 84%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.48(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.11(m, 1H), 7.88(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.36(s, 2H), 4.46 - 4.55(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.74(s, 3H), 2.98(s, 3H), 1.28(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程3.(4-メトキシフェニル)メチル 2-(3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート

1,2-ジメトキシエタン(10 mL)中の(4-メトキシフェニル)メチル 2-ブロモ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(400 mg, 0.90 mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(444 mg, 2.26mmol)、Et3N(273 mg, 2.7 mmol)、Pd(dppf)Cl2(58 mg, 0.08 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌し、油浴中不活性窒素雰囲気下で維持した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油中1%-5% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4-メトキシフェニル)メチル 2-(3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(190 mg, 43%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 486.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.24(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.18(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 -7.48(m, 2H), 7.12 - 7.18(m, 1H), 6.95 - 7.01(m, 2H), 5.38(s, 2H), 4.09 - 4.35(m, 1H), 3.86(s, 3H), 2.81(s, 3H), 1.10(d, J = 6.3 Hz, 6H)
工程4.(4-メトキシフェニル)メチル 2-(1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート

水(5 mL)中の(4-メトキシフェニル)メチル 2-(3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(190 mg, 0.39 mmol)の溶液に、アミノオキシスルホン酸(83 mg, 0.48 mmol)およびメタノール(5 mL)を添加した。得られる溶液を、25℃で終夜攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させ(200 mL)、酢酸エチルで抽出し(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、石油中1%-5% 酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4-メトキシフェニル)メチル 2-(1,2-ベンゾオキサゾール5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(50 mg, 26%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 483.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.83(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.09 - 8.19(m, 2H), 7.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.98(m, 2H), 5.39(s, 2H), 4.15 - 4.21(m, 1H), 3.86(s, 3H), 2.79(s, 3H), 1.10(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程5. 2-(1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

ジクロロメタン(10 mL)中の(4-メトキシフェニル)メチル 2-(1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(50 mg, 0.10 mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。該溶液を、室温にて30分間攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させ(100 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをメタノール中の5% ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(12.3 mg, 33%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 363.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.15(s, 1H), 9.37(s, 1H), 8.42(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.29(s, 1H),8.15 - 8.19(m, 1H), 7.93 - 7.97(m, 3H), 4.12 - 4.17(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例51
3-(アゼパン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(20 mL)中のメチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(190 mg, 0.63 mmol)の溶液に、室温にて窒素雰囲気下で終夜攪拌しながら、ピリジン(300 mg, 3.79 mmol)およびTf2O(534 mg, 1.89 mmol)を添加した。得られる溶液を、水で希釈し(50 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 20 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色油状物として得た(273 mg, 粗生成物)。
工程2.メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中のメチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(273 mg, 0.63 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で90℃で1時間攪拌しながら2-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(358 mg, 1.26 mmol)、Pd(PPh3)4(37 mg, 0.03 mmol)、K3PO4(266 mg, 1.25 mmol)を添加した。該得られる混合物を、真空で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いる溶出によりシリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用して、メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体として得た(110 mg , 40%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 442.0
工程3. 3-(アゼパン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(1 mL)中のメチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(110 mg, 0.25 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(40 mg, 1.00 mmol)を添加した。得られる混合物を、真空で濃縮した水に溶解し(10 mL)、HCl(3 N)を用いて6に調整し、濾過により回収して、3-(アゼパン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(70 mg, 66%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 428.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.23(s, 1H), 7.87(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.82(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.60(m, 2H), 3.41 - 3.45(m, 4H), 1.65 - 1.75(m, 4H), 1.42 - 1.50(s, 4H)
実施例52
3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(4-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 3-フェニルフラン
ジオキサン(150.0 mL)および水(3.0 mL)中のフェニルボロン酸(15 g, 123.02 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気を維持して油浴中90℃で2時間攪拌しながら、3-ブロモフラン(16.3 g, 110.91 mmol)、K3PO4(43 g, 202.57 mmol)およびPd(PPh3)4(6.0 g, 5.19 mmol)を添加した。該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いる溶出によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-フェニルフランを、白色固体として得た(15 g, 85%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.76(s, 1H), 7.51 - 7.54(m, 3H), 7.40 - 7.47(m, 2H), 7.29 - 7.38(m, 1H), 6.73(d, J = 0.9 Hz, 1H)
工程2. 4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-フェニルフラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン

n-BuLi(6.2 mL,ヘキサン中の2.5 M 溶液)の溶液を、窒素下に-78℃で乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)中の3-フェニルフラン(1.5 g, 10.40 mmol)の溶液に滴加した。-40℃まで45分間ゆっくりと昇温させて、この温度で、さらに30分間攪拌した。該混合物を、-78℃に再度冷却して、その後4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.72 g, 19.99 mmol)を滴加した。室温に昇温後、該混合物を、NH4Cl(aq)により停止して、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。該合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、該残渣を得て、これを冷却して沈殿させて、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-フェニルフラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロランを、白色固体として得た(400 mg, 14.0%)。母液を、石油エーテル中2% 酢酸エチルを用いる溶出によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-フェニルフラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(200 mg, 粗生成物)を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程3.メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(4-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.5 mL)および水(3滴)中の4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-フェニルフラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(200 mg, 粗生成物)の溶液に、油浴中1時間95℃で攪拌しながらメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(72 mg, 0.25 mmol)、K3PO4(156 mg, 0.73 mmol)およびPd(PPh3)4(14 mg, 0.01 mmol)を添加して、これを不活性窒素雰囲気下に維持した。該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中2% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(5-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(50 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 401.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.54(s, 1H), 8.03 - 8.13(m, 2H), 7.96(s, 1H), 7.58 - 7.63(m, 3H), 7.43 - 7.47(m, 3H), 4.28 - 4.32(m, 1H), 4.00(s, 1H), 2.93(s, 3H), 1.25(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程4.3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(4-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(2 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(4-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(50 mg, 0.12 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(19.9 mg, 0.50 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、HCl(3 N)によりpH 5に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(5-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(40 mg, 83%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 388.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 13.23(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.94 - 7.99(m, 2H), 7.71 - 7.76(m, 3H), 7.42 - 7.47(m, 2H), 7.30 - 7.35(m, 1H), 4.15 - 4.24(m, 1H), 2.83(s, 3H), 1.18(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例53
2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(ピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(30 mL)中のメチル 2-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.70 mmol)の溶液に、ピリジン(220 mg, 2.8 mmol)を添加し、次いで0℃で攪拌しながらTf2O(393 mg, 1.4 mmol)を滴加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで水の添加により反応停止させ(50 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 10 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(ピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色固体として得た(280 mg, 粗生成物)。
工程2. メチル 2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 3-(ピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(280 mg, 粗生成物)の溶液に、ベンゾ[b]チオフェン-2-イルボロン酸(357 mg, 2.0 mmol)、K3PO4(425 mg, 2.0 mmol)、Pd(PPh3)4(39 mg, 0.033 mmol)および水(3滴)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌し、次いで真空で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中3.3% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(100.0 mg, 37% 2 工程)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 404.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.75(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.15 - 8.19(m, 1H), 8.04(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.94(m, 2H), 7.37 - 7.47(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.50 - 3.47(m, 4H), 1.82 - 1.71(m, 6H)
工程3. 2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

MeOH(20 mL)中のメチル 2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(70 mg, 0.17 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(28 mg, 0.69 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解した(10 mL)、HCl(1N)を用いてpH4に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(60 mg, 89%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 390.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO+ D2O) δ 8.50(s, 1H), 8.31(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 8.06(m, 4H), 7.43 - 7.46(m, 2H), 3.38 - 3.32(m, 4H), 1. 63 - 1.73(m, 6H)
実施例54
3-(アゼパン-1-イル)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(50 mL)中のメチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-オキソ-1,2,4a,8a-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(150.0 mg, 0.50 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で室温にて終夜攪拌しながらピリジン(210 mg, 2.64 mmol)およびTf2O(375 mg, 1.32 mmol)を添加した。該反応混合物を、次いで水(50 mL)により停止させて、ジクロロメタンで抽出し(3 x 15 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空で濃縮して、メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得て(250 mg, 粗生成物)、これを次の工程で直接使用した。
工程2. メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(2 mL)中のメチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(250 mg, 粗生成物)の溶液に、窒素雰囲気下にベンゾ[b]チオフェン-2-イルボロン酸(180 mg, 1.00 mmol)、K3PO4(210 mg, 1.00 mmol)およびPd(PPh3)4(29 mg, 0.025 mmol)を添加した。90℃で1時間攪拌の後に、該反応混合物を、水に溶解して(25 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これにより石油エーテル中2% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(82 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 417.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.06 - 8.10(m, 1H), 7.98(d, J = 5.4 Hz, 1H) 7.84 - 7.93(m, 3H), 7.36 - 7.48(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.58 - 3.61(t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.82 - 1.90(m, 4H), 1.52 - 1.65(m, 4H)
工程3. 3-(アゼパン-1-イル)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(15mL)中のメチル 3-(アゼパン-1-イル)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(82 mg, 0.2 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(80 mg, 2 mmol)および水(1 mL)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(10 mL)、HCl(3 N)を用いてpH値を6に調整し、濾過し、3-(アゼパン-1-イル)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(70.1 mg, 88%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 404.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.21(s, 1H), 7.95 - 8.21(m, 4H), 7.85 - 7.87(m, 1H), 7.36 - 7.48(m, 2H), 3.58 - 3.61(t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.74 - 1.80(m, 4H), 1.45 - 1.55(m, 4H)
実施例55
(S)-2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(30 mL)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.70 mmol)の溶液に、ピリジン(220 mg, 2.78 mmol)を添加し、次いで0℃で攪拌しながらTf2O(393 mg, 1.39 mmol) を滴加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで氷水の添加により停止して(20 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 20 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(300mg, 粗生成物)。
工程2.(S)-メチル 2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(6 mL)中のメチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 粗生成物)の溶液に、油浴中不活性窒素雰囲気を維持して1時間90℃で攪拌しながら、5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルボロン酸(176 mg, 0.90 mmol)、Pd(PPh3)4(21 mg, 0.018 mmol)、K3PO4(228 mg, 1.08 mmol)および水(5滴)を滴加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油中1%-5% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用して、(S)-メチル 2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(89 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 422.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 7.98 - 8.08(m, 2H), 7.82 - 7.86(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.49 - 7.54(m, 1H), 7.15 - 7.22(m, 1H), 4.54 - 4.61(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.54 - 3.63(m, 1H), 3.03 - 3.09(m, 1H), 2.28 - 2.3(m, 1H), 1.89 - 1.95(m, 1H), 1.65 - 1.78(m, 2H),1.44(d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程3.(S)-2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(25 mL)およびクロロホルム(5 mL)中の(S)-メチル 2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(89 mg, 0.21 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(25.2 mg, 0.63 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(15 mL)、HCl(3 N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、(S)-2-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸(56 mg, 65%)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 408.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.27(s, 1H), 8.06 - 8.11(m, 1H), 7.94(s, 2H), 7.87(s, 1H), 7.80 - 7.85(m, 1H), 7.30 - 7.37(m, 1H), 4.37 - 4.43(m, 1H), 3.46 - 3.55(m, 1H), 2.96 - 3.01(t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.67(m, 1H), 1.50 - 1.68(m, 2H), 1.39(d, J = 6.0 Hz, 3H)
実施例56
2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.37 mmol)の溶液に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(288 mg, 1.1 mmol)、K3PO4(234 mg, 1.1 mmol)、Pd(PPh3)4(21 mg, 0.018 mmol)および水(3滴)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌して、次いで真空で濃縮し、残渣を得て、これを石油エーテル中2% -5% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(120 mg, 83%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 393.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.10(s, 1H), 8.70(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.63(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 8.13(m, 4H), 4.29 - 4.38(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.81(s, 3H), 1.10(d, J = 6.6 Hz, 6H
工程2. 2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

MeOH(10 mL)中のメチル 2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.31 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(49 mg, 1.2 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解して(10 mL)、HCl(1 N)を用いてpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(99 mg, 86%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 379.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.49(s, 1H), 8.56(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 - 8.35(t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 - 8.00(m, 3H), 4.18 - 4.23(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.01(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例57
2-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(6 mL)中のメチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.36 mmol)の溶液に、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール(280 mg, 1.07 mmol)、Pd(PPh3)4(21 mg, 0.02 mmol)、K3PO4(228 mg, 1.07 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、油浴中不活性窒素雰囲気を維持して90℃で1時間攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油中1%-5% 酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用して、メチル 2-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(100 mg, 69%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 405.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.12(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.92 - 8.14(m, 4H), 4.50 - 4.60(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.17 - 3.24(m, 1H), 2.95 - 3.05(m, 1H), 2.15 - 2.25(m, 1H), 1.81 - 1.91(m, 1H), 1.60 - 1.75(m, 2H), 1.45(d, J = 5.7 Hz, 3H)
工程2. 2-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(15 ml)中のメチル 2-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.25 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(30.0 mg, 0.75 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を、水に溶解して(15 mL)、塩酸(3 N)を用いてpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(80 mg, 82%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 391.0
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 9.37(s, 1H), 8.43 - 8.48(m, 2H), 8.25(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 - 8.03(m, 3H), 4.36 - 4.43(m, 1H), 2.96 - 3.11(m, 2H), 2.15 - 2.25(m, 1H), 1.75 - 1.80(m, 1H), 1.59 - 1.69(m, 2H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H)
実施例58
2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.メチル 2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
10 mLの密閉物中に、窒素雰囲気下でメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(400 mg, 1.36 mmol)、1,3-ベンゾチアゾール(368 mg, 2.72 mmol)、Pd(PPh3)4(80 mg, 0.06 mmol)およびAcOK(272 mg, 2.72 mmol)を入れた。150℃で4時間攪拌した後に、該反応混合物を、石油エーテル中10% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(50 mg, 9.4%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 393.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.81(s, 1H), 8.01 - 8.19(m, 4H), 7.51 - 7.63(m, 2H), 4.51 - 4.64(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.08(s, 3H), 1.31(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2.2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)中のメチル 2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(50 mg, 0.13 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(50 mg, 1.25 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(10 mL)、3 N HClを用いてpH値を6に調整して、濾過し、2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(19.4 mg, 40%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 379.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.20 - 8.27(m, 2H), 8.12(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.53 - 7.63(m, 2H), 4.36 - 4.43(m, 1H), 2.86(s, 3H), 1.20(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例59
2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-クロロ-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
オキシ塩化リン(100 mL)中のメチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(5.9 g, 20.54 mmol,)の溶液を、油浴中120℃で終夜攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、ジクロロメタン(500 mL)および氷水(500 mL)で希釈し、NaHCO3 溶液を用いてpH 7に調整した。該溶液を、ジクロロメタン(3 x 200 mL)で抽出して、該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、残渣を得て、これを石油エーテル中2% 酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-クロロ-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(5 g, 80%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 306.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.46(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 - 8.02(m, 1H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62 - 6. 69(m, 1H), 4.04 - 4.14(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.78 - 3.88(m, 1H), 2.20 - 2.29(m, 1H), 2.03 - 2.12(m, 1H) ,1.81 - 1.95(m, 1H), 1.72 - 1.79(m, 1H), 1.32 - 1.42(m, 3H)
工程2. メチル 2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート

1,3-ベンゾチアゾール(266 mg, 1.97 mmol)中のメチル 2-クロロ-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 0.98 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でPd(PPh3)4(57 mg, 0.05 mmol,)および酢酸カリウム(193 mg, 1.97 mmol)を添加した。得られる溶液を、170℃で2時間攪拌して、次いでNH4Cl溶液の添加(150 mL)により停止させて、ジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出し、該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% -5% 酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル 2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(80 mg, 20%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.16(d, J = 7.5 Hz,1H), 7.98 - 8.02(m, 3H), 7.47 - 7.59(m, 2H), 4.53 - 4.60(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.68 - 3.77(m, 1H), 2.26 - 2.31(m, 1H), 1.92 - 1.93(m, 1H), 1.75 - 1.77(m, 2H), 1.45(d, J = 6.0 Hz, 3H).
工程3. 2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸
テトラヒドロフラン(20 mL)中のメチル 2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(80 mg, 0.20 mmol)の溶液に、NaOH(23.8 mg, 0.60 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで真空で濃縮して、HCl(3 N)によりpHを7に調整した。該生成物を、回収して、濾過して、淡黄色固体として2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸を得た(43.8 mg, 57%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 391.0
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.40(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.14(m, 2H), 7.92 - 8.02(m, 2H), 7.51 - 7.62(m, 2H), 4.49 - 4.55(m, 1H), 3.60 - 3.69(m, 1H), 3.05 - 3.10(m, 1H), 2.25 - 2.31(m, 1H), 1.91 - 1.92(m, 1H),1.65 - 1.80(m, 2H) ,1.42(d, J = 6.0 Hz , m, 3H)
実施例60
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2,7'-ビキノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2,7'-ビキノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.37 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノキサリン(141.5 mg, 0.55 mmol)、Pd(PPh3)4(21.3 mg, 0.02 mmol)、K3PO4(155.5 mg, 0.73 mmol)および水(3滴)を添加した。1時間90℃で攪拌した後、該反応混合物を、真空下で濃縮して、石油エーテル中2% - 10% 酢酸エチルを用いて溶出しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2,7'-ビキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(90 mg, 63%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 388.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.00 - 9.04(m, 2H), 8.58(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.39(m, 3H), 7.96 - 8.07(m, 2H), 4.20 - 4.26(m, 1H), 3.95(s, 3H), 2.70(s, 3H), 1.06(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2,7'-ビキノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(1 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2,7'-ビキノキサリン-6-カルボキシレート(90 mg, 0.23 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(54 mg, 1.35 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(10 ml)、pH値を6にHCl(3N)を用いて調整し、濾過し、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2,7'-ビキノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(43.6 mg, 50%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 374.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.57(d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.57(d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.38(m, 3H), 7.96 - 8.04(m, 2H), 4.17 - 4.26(m, 1H), 2.71(s, 3H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例61
3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(10 mL)中のメチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.44 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にピリジン(139 mg, 1.76 mmol)およびTf2O(248 mg, 0.88 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応を、水/氷(50 mL)の添加により停止させて、ジクロロメタンで抽出し(2 x 10 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(150 mg, 粗生成物)。
工程2. メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 粗生成物)の溶液に、窒素雰囲気下に、(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ボロン酸(167 mg, 0.93 mmol)、K3PO4(234 mg, 1.11 mmol)、Pd(PPh3)4(22 mg, 0.02 mmol)を添加した。1時間90℃で攪拌した後、該反応混合物を、水に溶解し(10 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを、石油エーテル中2% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(79 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 392.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.07 - 8.15(m, 2H), 7.58 - 7.63(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.33 - 7.36(m, 1H), 7.07 - 7.17(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.19(s, 3H), 2.84 - 2.94(m, 1H), 0.61 - 0.70(m, 2H), 0.54 - 0.55(m, 2H)
工程3. 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(15 mL)および水(1 mL)中のメチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(79 mg, 0.20 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(24 mg, 0.60 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(20 mL)、3N HClによりpH値を5に調整して、濾過して、3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(60 mg, 79%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 378.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.25(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.98 - 8.05(m, 2H), 7.78 - 7.83(m, 1H), 7.56 - 7.60(m, 2H), 7.24 - 7.32(m, 1H), 3.10(s, 3H), 2.87 - 2.95(m, 1H), 0.50 - 0.55(m, 4H)
実施例62
2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-オキソ-3-(ピロリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.84 mmol)の溶液に、ピロリジン(90 mg, 1.27 mmol)およびDIEA(163 mg, 1.26 mmol)を添加した。終夜70℃で攪拌した後、該反応混合物を、水に溶解し(50 mL)、次いで濾過して、メチル 2-オキソ-3-(ピロリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(200 mg, 87%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 274.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.15(s, 1H), 7.82(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.35 - 3.40(m, 4H), 1.85 - 1.95(m, 4H)
工程2.メチル 3-(ピロリジン-1-イル)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(40 mL)中のメチル 2-オキソ-3-(ピロリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.73 mmol)の溶液に、ピリジン(400 mg, 5.06 mmol)を添加し、0℃で攪拌しながらTf2O(400 mg, 1.42 mmol)を滴加した。窒素雰囲気下に終夜室温にて攪拌の後に、該反応混合物を、水に溶解して(100 mL)、ジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、メチル 3-(ピロリジン-1-イル)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(500 mg, 粗生成物)。
工程3.メチル 2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(2 mL)中のメチル 3-(ピロリジン-1-イル)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(500 mg, 粗生成物)の溶液に、(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ボロン酸(264 mg, 1.47 mmol)、Pd(PPh3)4(309 mg, 0.27 mmol)、K3PO4(42 mg, 0.20 mmol)、および水(5滴)を添加した。窒素雰囲気下に90℃で40分間攪拌した後、該反応混合物を、水に溶解し(100 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これにより石油エーテル中2% 酢酸エチルを用いる溶出によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色固体として得た(150 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 392.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 7.98 - 8.06(m, 2H), 7.55 - 7.62(m, 1H), 7.33 - 7.37(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.09 - 7.16(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.53 - 3.57(m, 4H), 1.93 - 1.97(m, 4H)
工程4.2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(50 mL)中のメチル 2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.38 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(150 mg, 3.75 mmol)および水(2 mL)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(10 mL)、HCl(3N)を用いてpH6に調整して、濾過し、2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を淡黄色固体として得た(36.5 mg, 25%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 378.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1H), 8.02 - 8.10(m, 2H), 7.56 - 7.62(m, 1H), 7.35 - 7.38(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.11 - 7.18(m, 1H), 3.55 - 3.61(m, 4H), 1.97 - 2.05(m, 4H)
実施例63
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

メチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.68 mmol)、1H-ベンゾ[d]イミダゾール(500 mg, 4.24 mmol)、AcOK(200 mg, 2.05 mmol)およびPd(PPh3)4(39 mg, 0.03 mmol)の該混合物を、3時間170℃で攪拌して、次いでジクロロメタン中の2% -5% メタノールを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を黄色固体として得た(18.0 mg, 7%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 362.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.69(d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.20(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 - 8.03(m, 3H), 7.44 - 7.47(t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.13 - 4.17(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.15(d, J = 6.3 Hz, 6H)
実施例64
3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 1.26 mmol)の溶液に、油浴中2時間75℃で攪拌しながら、N-メチルシクロプロパンアミンハイドロクロライド(175 mg, 1.63 mmol)およびDIEA(325 mg, 2.52 mmol)を添加した。次いで、該反応を、水の添加により停止させて(10 mL)、該沈殿物を得て、これを、濾過により回収して、メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た(297 mg, 86%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+273.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.26(s, 1H), 7.92(d, J = 1.8 Hz 1H), 7.71 - 7.75(m, 1H), 7.19(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.05 - 3.12(m, 1H), 0.76 - 0.82(m, 2H), 0.60 - 0.63(m, 1H)
工程2.メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(30 mL)中のメチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.55 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下にピリジン(173.8 mg, 2.20 mmol)を添加した。これに、終夜室温にて攪拌しながらTf2O(316 mg, 1.12 mmol)を添加した。該反応混合物を、次いで水(50 mL)により停止させ、ジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出し、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色油状物( 200 mg, 粗生成物)として得た。
工程3. メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(4.0 mL)および水(3滴)中のメチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 粗生成物)の溶液に、不活性窒素雰囲気下で油浴中維持して、1時間90℃で攪拌しながら(1H-インドール-5-イル)ボロン酸(238 mg, 1.48 mmol)、K3PO4(312 mg, 1.47 mmol)およびPd(PPh3)4(28 mg, 0.02 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油中2%-10% 酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(71 mg, 35% 、2工程)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 372.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ11.29(s, 1 H ), 8.29(s, 1H), 7.92 - 8.04(m, 3H), 7.62 - 7.71(m, 1H), 7.48 - 7.59(m, 1H), 7.41 - 7.48(m, 1H), 6.60 - 6.84(m, 1H), 6.21 - 6.22(m, 1H), 4.02 - 4.07(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.96(s, 3H), 0.43 - 0.45(m, 4H )
工程4.3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)および水(1.0 mL)中のメチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(71 mg, 0.19 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(22.9 mg, 0.57 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(10 mL)、HCl(3N)によりpH4に調整して、沈殿物を得て、これを濾過により回収して、3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を黄色固体(20.4 mg, 30%)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 358.0
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.47(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 - 8.06(m, 2H), 7.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.63(m, 1H), 7.41(d, J = 9.3 Hz , 1H), 7.33(d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.58(d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.01(s, 3H), 2.55 - 2.59(m, 1H), 0.51 - 0.54(m, 4H)
実施例65
2-(1H-インドール-5-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(ピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(50 mL)中のメチル 2-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(180 mg, 0.63 mmol)の溶液に、ピリジン(220 mg, 2.8 mmol)を添加し、次いでTf2O(393 mg, 1.4 mmol)を、0℃で攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで水で洗浄し(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(ピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色油状物として得た(290 mg, 粗生成物)。
工程2. メチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 3-(ピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(290 mg, 粗生成物)の溶液に、1H-インドール-5-イルボロン酸(337 mg, 2.1 mmol)、K3PO4(443 mg, 2.1 mmol)、Pd(PPh3)4(40 mg, 0.03 mmol)および水(0.5 mL)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌し、次いでCH2Cl2(100 mL)の添加により反応を停止し、水で洗浄し(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中5% 酢酸エチルを用いる溶出によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(90.0 mg, 33%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 387.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ8.55(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.06 - 8.09(m, 1H), 7.99(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.93(m, 1H), 7.50(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.31(m, 1H), 6.67 - 6.69(t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.25 - 3.31(m, 4H), 1.55 - 1.62(m, 6H)
工程3. 2-(1H-インドール-5-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

MeOH(20 mL)中のメチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(90 mg, 0.23 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(40 mg, 0.93 mmol)および水(2 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解し(5 mL)、塩酸(1N)によりpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(1H-インドール-5-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を茶色固体(65.8 mg, 76%)として得た。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 373.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.32(s, 1H), 8.27(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.99(m, 2H), 7.77 - 7.81(m, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 3.15 - 3.24(m, 4H), 1.45 - 1.53(m, 6H)
実施例66
(S)-2-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチルモルホリノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 3-(3-メチルモルホリノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中の(3S)-3-メチルモルホリン(127 mg, 1.26 mmol)の溶液に、メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.84 mmol)およびDIEA(217 mg, 1.68 mmol)を添加した。得られる溶液を、70℃で3時間攪拌して、次いで水により停止させた(10 mL)。該固体を、濾過により回収して、(S)-メチル 3-(3-メチルモルホリノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(200 mg, 粗生成物)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 304.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.29(s, 1H), 8.22(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.90(m, 1H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 - 5.23(m, 1H), 4.69 - 4.74(m, 1H), 3.95 - 4.02(m, 4H), 3.67 - 3.88(m, 3H), 3.46 - 3.55(m, 1H), 1.42(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程2.(S)-メチル 3-(3-メチルモルホリノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(30 mL)中の(S)-メチル 3-(3-メチルモルホリノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 粗生成物)の溶液に、ピリジン(79 mg, 2.64 mmol)を添加した。次いで、Tf2O(372 mg, 1.32 mmol)を添加して、終夜室温にて攪拌した。次いで該反応を、氷水の添加により停止させて(100 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 15 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-メチル 3-(3-メチルモルホリノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として(250 mg, 粗生成物)得た。
工程3.(S)-メチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチルモルホリノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中の(S)-メチル 3-(3-メチルモルホリノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(250 mg, 粗生成物)の溶液に、Pd(PPh3)4(33 mg, 0.03 mmol)、1H-インドール-5-イルボロン酸(230 mg, 1.43 mmol)、K3PO4(361 mg, 1.71 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、不活性窒素雰囲気下で1時間90℃で攪拌し、次いで真空で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1%-10% 酢酸エチルを用いる溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-メチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチルモルホリノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体として得た(110 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 403.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.02 - 8.14(m, 2H), 7.87 - 7.91(m, 1H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.33(t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.70(t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.91 - 3.96(m, 1H), 3.81 - 3.86(m, 1H), 3.64 - 3.76(m, 2H), 3.41 - 3.51(m, 3H), 1.17(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程4.(S)-2-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチルモルホリノ)キノキサリン-6-カ
ルボン酸

メタノール(15 mL)およびCHCl3(5 mL)中の(S)-メチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチルモルホリノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(110 mg, 0.27 mmol)の溶液に、NaOH(32.4 mg, 0.81 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解し(15 mL)、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-2-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メチルモルホリノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(81 mg, 76%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 389.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.28(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.95 - 8.01(m, 2H), 7.74 - 7.77(m, 1H), 7.53(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.43(t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.82(m, 2H), 3.53 - 3.60(m, 2H), 3.26 - 3.42(m, 3H),1.02(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例67
2-(1H-インドール-5-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸


工程1. メチル 3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(8 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1, 2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(600 mg, 2.51 mmol)の溶液に、DIEA(650 mg, 5.03 mmol)および(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(318 mg, 2.76 mmol)を添加した。該溶液を、4時間75℃で攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させ(50 mL)、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、メチル 3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを灰色固体(650 mg, 81%)として得た。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 317.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.09(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.79 - 7.82(m, 1H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.20(m, 1H), 3.91 - 4.01(m, 4H), 3.67 - 3.72(m, 1H), 3.41 - 3.46(m, 4H), 2.65(s, 4H), 1.96 - 2.12(m, 4H)
工程2. メチル 3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(120 mL)中のメチル 3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(600 mg, 1.89 mmol)の溶液に、終夜攪拌しながらピリジン(598 mg, 7.56 mmol)およびTf2O(1.06 g, 3.76 mmol)を添加して、不活性窒素雰囲気下に室温にて維持した。次いで該反応を、水で停止させて(100 mL)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 50 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、メチル 3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として(850mg, 粗生成物)得て、これを直接次の工程に使用した。
工程3. メチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中のメチル 3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(425 mg, 粗生成物)の溶液に、不活性窒素雰囲気下で、油浴中1時間90℃で攪拌しながら(1H-インドール-5-イル)ボロン酸(350 mg, 2.17 mmol)、K3PO4(458 mg, 2.16 mmol)およびPd(PPh3)4(41.5 mg, 0.04 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを石油中の2% 酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色固体として(200 mg)得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 417.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.97 - 8.04(m, 2H), 7.65 - 7.68(m, 1H), 7.48(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.66(m, 1H), 4.67 - 4.69(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.82 - 3.86(m, 1H), 3.62 - 3.81(m, 1H), 3.46(s, 3H), 2.96 -3.09(m, 2H), 2.12 - 2.17(m, 1H), 1.87 - 1.94(m, 2H), 1.75 - 1.79(m, 1H)
工程4.2-(1H-インドール-5-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(35.0 mL)および水(1.0 mL)中のメチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.48 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(76.9 mg, 1.92 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解した(30.0 mL)、HCl(3N)によりpH4に調整して、沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(1H-インドール-5-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸(80 mg, 41%)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 403.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.32(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.86 - 8.24(m, 3H), 7.43 - 7.55(m, 3H), 6.54 - 6.56(t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.50(m, 1H), 3.67 - 3.71(m, 1H), 3.49 - 3.55(m, 1H), 3.32(s, 1H), 2.93 - 2.99(m, 2H), 2.00 - 2.08(m, 1H), 1.81 - 1.93(m, 2H), 1.56 - 1.69(m, 1H)
実施例68
2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.メチル 2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中のメチル 3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(325 mg, 0.72 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下に 油浴中1時間90℃で攪拌しながら(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ボロン酸(391 mg, 2.17 mmol)、Pd(PPh3)4(41.7 mg, 0.04 mmol)、およびK3PO4(458.0 mg, 2.16 mmol)を添加した。該反応混合物を、室温まで冷却して、真空で濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いる溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(135 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 436.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 8.06(s, 2H), 7.58 - 7.62(m, 1H), 7.31 - 7.37(m, 2H), 7.10 - 7.17(m, 1H), 4.78 - 4.80(m, 1H), 4.15(s, 3H), 3.77 - 3.81(m, 1H), 3.63 - 3.68(m, 1H), 3.50 - 3.56(m, 1H), 3.48(s, 3H), 3.05 - 3.10(m, 1H), 2.17 - 2.21(m, 1H), 1.92 - 2.01(m, 2H), 1.59 - 1.71(m, 1H)
工程2. 2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(35.0 mL)および水(1.0 mL)中のメチル 2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(135 mg, 0.31 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(55 mg, 1.38 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(30.0 mL)、HCl(3N)によりpH4に調整して、沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸(100 mg, 77%)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 422.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.21(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.93 - 8.02(m, 2H), 7.77 - 7.81(m, 1H), 7.58 - 7.63(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.26 - 7.33(m, 1H), 4.59 - 4.64(m, 1H), 3.68 - 3.72(m, 1H), 3.47 - 3.52(m, 1H), 3.36 - 3.43(m, 1H), 3.10 - 3.16(m, 1H), 2.17 - 2.27(m, 1H), 1.81 - 1.93(m, 2H), 1.56 - 1.71(m, 1H)
実施例69
(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.84 mmol)の溶液に、(S)-ブタン-2-アミン(93 mg, 1.27 mmol)およびDIEA(163 mg, 1.26 mmol)を添加した。得られる溶液を、70℃で3 時間攪拌して、次いでも水の添加により停止させた(10 mL)。該固体を、濾過により回収して、(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色固体(150 mg, 65%)として得た。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 276.0
工程2.(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(40 mL)中の(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 1.10 mmol)の溶液に、ピリジン(344 mg, 4.36 mmol)を添加した。Tf2O(615 mg, 2.18 mmol)を、0℃で攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、室温にて2時間攪拌し、次いで水で洗浄し(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として(390 mg, 粗生成物)得た。
工程3.(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(6 mL)中の(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(390 mg, 粗生成物)の溶液に、5-フルオロベンゾフラン-2-イルボロン酸(353 mg, 1.96 mmol)、K3PO4(416 mg, 1.96 mmol)、Pd(PPh3)4(64 mg, 0.06 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌して、次いでジクロロメタン(100 mL)の添加により停止させた。得られる混合物を、水で洗浄して(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮させて、残渣を得て、これを石油エーテル中3.3% 酢酸エチルを用いる溶出によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色固体として得た(130.0 mg, 30%、2 工程)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 394.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.59(s, 1H), 8.01 - 8.04(m, 1H), 7.91(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.55 - 7.59(m, 1H), 7.39 - 7.42(m, 1H), 6.95 - 7.22(m, 1H), 4.56 - 4.60(m, 1H), 4.00(s, 3H), 1.71 - 1.85(m, 2H), 1.40(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程4.(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

THF(20 mL)中の(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg, 0.33 mmol)の溶液に、NaH(52 mg, 1.32 mmol)およびCH3I(188 mg, 1.32 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、次いで該反応混合物を、水/氷溶液(20 mL)に注ぎいれた。該混合物を、残存する水が約10mLとなるまで蒸発させて、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該生成物を、濾過により回収して、(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(34.4 mg, 27%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 3940
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.22(s, 1H), 7.92 - 7.99(m, 2H), 7.74 - 7.78(m, 1H), 7.60 - 7.63(m, 2H), 7.25 - 7.32(m, 1H), 3.89 - 3.96(m, 1H), 2.81(s, 3H), 1.61 - 1.70(m, 1H), 1.42 - 1.51(m, 1H), 1.17(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 - 0.71(t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例70
2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-オキソ-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(500 mg, 2.1 mmol)の溶液に、プロパン-2-アミン(186 mg, 3.15 mmol)およびDIEA(540 mg, 3.15 mmol)を添加した。50℃で終夜攪拌した後に、該反応混合物を、水に溶解して(20 mL)、次いで濾過して、メチル 2-オキソ-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを白色固体(430 mg, 78%)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 262.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.42(s, 1H), 7.88(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.70(m, 1H), 7.34(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.30(m, 1H), 3.84(s, 3H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2.メチル 3-[(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(50 mL)中のメチル 2-オキソ-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(330 mg, 1.26 mmol)の溶液に、ピリジン(600 mg, 7.59 mmol)およびTf2O(1100 mg, 3.90 mmol)を添加して、これを0℃で攪拌しながら滴加した。窒素雰囲気下に室温にて3時間攪拌の後に、該反応混合物を、水に溶解させて(100 mL)、ジクロロメタンで抽出し(2 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、メチル 3-[(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(650 mg, 粗生成物)。
工程3. メチル 2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 3-[(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(650 mg, 粗生成物)の溶液に、(1-ベンゾフラン-2-イル)ボロン酸(537 mg, 3.32 mmol)、K3PO4(700 mg, 3.30 mmol)およびPd(PPh3)4(95 mg, 0.08 mmol)を添加した。窒素雰囲気下に40分間95℃で攪拌した後に、該反応混合物を、水に溶解して(10 mL)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中2% 酢酸エチルによる溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色固体として得た(60 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 362.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.17(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.96(m, 5H), 7.47 - 7.53(m, 1H), 7.36 - 7.42(m, 1H), 7.13(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.50(m, 1H), 3.92(s, 3H), 1.34(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程4.2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)中のメチル 2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(60 mg, 0.17 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(60 mg, 1.50 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(10 mL)、HCl(3N)を用いてpHを6に調整して、濾過し、2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(30.1 mg, 52%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 348.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.15(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.94(m, 5H), 7.47 - 7.53(m, 1H), 7.36 - 7.42(m, 1H), 7.10(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.51(m, 1H), 1.34(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例71
3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-3-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 1-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
無水DMF(500 mL)中の水素化ナトリウム(12.0 g, 500.00 mmol)の懸濁液に、0℃で4-(トリフルオロメチル)フェノール(35.0 g, 215.90 mmol)を添加した。水素発生が止んだ後に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(55.0 g, 279.09 mmol)を添加した。該反応を、120℃で終夜加熱した。該混合物を、氷水(2 L)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し(3 x 150 mL)、1N 水酸化ナトリウム(3 x 100 mL)および塩水(3 x 100 mL)で洗浄した。該有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。該溶媒を、真空下で除去し、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いる溶出によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを油状物(8.0 g, 13%)として得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.85 - 4.88(t, J = 5.10 Hz, 1H), 4.06(d, J = 5.10 Hz, 2H), 3.69 - 3.85(m, 4H), 1.22 - 1.29(m, 6H)
工程2.5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン

ポリリン酸(19.45 g, 57.54 mmol)を含有するベンゼン(100 mL)の混合物に、1-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(8.0 g, 28.75 mmol)を添加した。該混合物を、加熱しながら激しく攪拌して、2.5時間還流加熱した。該反応混合物を、室温に冷却して、ポリリン酸をデキャンテーションした。該溶媒を、真空下で除去して、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いる溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン(5.0 g,粗生成物)を無色油として得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.93(s, 1H), 7.75(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.64(m, 2H), 6.87 - 6.88(m, 1H)
工程3.[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ボロン酸
乾燥テトラヒドロフラン(120 mL)中の5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン(5.0 g, 26.86 mmol)の溶液に、テトラメチルエチレンジアミン(3.74 g, 32.2 mmol)を添加した。溶液を、n-BuLi(12.8 mL, 32.2 mmol, ヘキサン中2.5 M 溶液)を滴加している間、窒素下にて-60℃以下に維持した。該溶液を、45分間かけて-10℃に昇温させ、この温度でさらに30分間攪拌した。該混合物を、-60℃以下に再度冷却して、その後にボロン酸トリイソプロピル(10.0 g, 53.19 mmol)を滴加した。室温に昇温後、該混合物を、塩酸を用いて停止させ(70 mL, 2N)、1時間攪拌した。該アルカリ性の水層を、pH5とし、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。全ての有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡黄色油状物として[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ボロン酸(2.0 g,粗生成物)を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程4.メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中の[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ボロン酸(305.1 mg, 1.33 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下に油浴中1時間90℃で攪拌しながらメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(180 mg, 0.44 mmol)、K3PO4(279 mg, 1.31 mmol)およびPd(PPh3)4(25.38 mg, 0.02 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いる溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(135mg, 71%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 444.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.54(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 - 8.14(m, 3H), 7.72 - 7.78(m, 1H), 7.63 - 7.69(m, 2H), 4.26 - 4.35(m, 1H), 4.02(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.26(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程5. 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-3-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(1.0 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-3-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(135 mg, 0.30 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(48.8 mg, 1.22 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解して(20 mL) 、HCl(3N)を用いてpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-3-イル]キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(42.6 mg, 33%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 430.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.27 - 8.28(t, J = 0.6 Hz, 2H), 7.98 - 8.05(m, 3H), 7.77 - 7.81(m, 2H), 4.17 - 4.26(m, 1H), 2.83(s, 3H), 1.17(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例72
2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(3.0 mL)および水(2滴)中の3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.48 mmol)の溶液に、2時間90℃で攪拌しながら、窒素雰囲気下で [6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]ボロン酸(331 mg, 1.44 mmol,)、Pd(PPh3)4(28 mg, 0.02 mmol)、K3PO4(304mg, 1.43 mmol)を添加した。該得られる混合物を、真空で濃縮し、残渣を得て、これを石油エーテル中1% 酢酸エチルを用いる溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル メチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 69%)を黄色固体として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 456.1
1H-NMR(300 MHz, CDCL3) δ 8.52 - 8.53(t, J = 0.9 Hz , 1H), 8.01 - 8.06(m, 3H), 7.76(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.69(m, 1H), 7.36(d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.53(m, 1H), 4.02(s,3H), 3.49 - 3.55(m, 1H), 3.06 - 3.11(m, 1H), 2.27 - 2.31(m, 1H), 1.92 - 1.94(m, 1H), 1.67 - 1.74(m, 2H), 1.44 - 1.48(d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程2.2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(1 mL)中のメチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.33 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(53 mg, 1.33 mmol)を添加した。得られる混合物を、真空で濃縮した水に溶解して(15mL)、HCl(3N)によりpH7に調整した。該生成物を、濾過により回収して、3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-イル]キノキサリン-6-カルボン酸をを、黄色固体として得た(72.8 mg, 50%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 442.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.24 - 8.27(t, J = 1.5 Hz, 2H), 7.92 - 8.06(m, 3H), 7.77 - 7.80(m, 1H), 7.59(s, 1H), 4.33 - 4.40(m, 1H), 3.34 - 3.44(m, 1H), 3.11 - 3.13(m, 1H), 2.15 - 2.20(m, 1H), 1.85 - 1.90(m, 1H), 1.60 - 1.70(m, 2H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 3H)
実施例73
(S)-2-(1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.84 mmol)の溶液に、(S)-2-メチルピペリジン(166 mg, 1.7 mmol)およびDIEA(217 mg, 1.7 mmol)を添加した。得られる溶液を、70℃で3時間攪拌して、次いで水により停止させて(10 mL)、該固体を、濾過により回収して、(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(200 mg, 79%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 302.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.11(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.83 - 7.86(m, 1H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.41(m, 1H), 4.86(d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.18 - 3.26(t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.94(m, 6H), 1.35(d, J = 6.9 Hz, 3H)
工程2.(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(30 mL)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.66 mmol)の溶液に、ピリジン(208 mg, 2.64 mmol)を添加した。次いで、Tf2O(372 mg, 1.32 mmol)を添加して、終夜室温にて攪拌した。次いで、該反応を氷水の添加により停止させて(100 mL)、ジクロロメタンで抽出して( 3 x 15 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として(250 mg, 粗生成物)を得た。
工程3.(S)-メチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(250 mg, 粗生成物)の溶液に、Pd(PPh3)4(33 mg, 0.03 mmol)、1H-インドール-5-イルボロン酸(234 mg, 1.45 mmol)、K3PO4(367 mg, 1.74 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、不活性窒素雰囲気下にて1時間90℃で攪拌して、次いで真空で濃縮し、残渣を得て、これを石油エーテル中1%-10% 酢酸エチルを用いる溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-メチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(79 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 401.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.05 - 8.08(d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.98(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.92(m, 1H), 7.50(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.21(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.58 - 3.63(m, 1H), 3.12 - 3.16(m, 1H), 1.60 - 1.76(m, 4H), 1.28 - 1.39(m, 2H), 1.10(d, J = 6.9 Hz, 3H)
工程4.(S)-2-(1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(15 mL)およびCHCl3(5 mL)中の(S)-メチル 2-(1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(79 mg, 0.20 mmol)の溶液に、NaOH(24 mg, 0.60 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を、水に溶解して(15 mL)、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-2-(1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(70 mg, 92%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 387.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.33(s, 1H), 8.28(d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.89 - 7.98(m, 2H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.57(s, 1H), 4.05 - 4.11(m, 1H), 3.54(d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.04 - 3.08(m, 1H), 1.54 - 1.64(m, 5H), 1.32(d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例74
(R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(R)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(10 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(0.5 g, 2.1 mmol)の溶液に、(R)-ブタン-2-アミン(570 mg, 7.79 mmol)およびDIEA(850 mg, 6.58mmol)を添加した。得られる溶液を、70℃で4時間攪拌して、次いで水の添加により停止させた(50 mL)。該固体を、濾過により回収して、(R)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを白色固体として得た(425 mg, 75%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 276.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ12.43(s, 1H), 7.87(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.70(m, 1H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 - 4.14(m, 1H), 3.85(s, 3H), 1.51 - 1.71(m, 2H), 1.19(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 - 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H)
工程2.(R)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(40 mL)中の(R)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 1.10 mmol)の溶液に、ピリジン(344 mg, 4.36 mmol)を添加して、次いでTf2O(615 mg, 2.18 mmol)を添加して、0℃で攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、室温にて2時間攪拌して、次いで水で洗浄し(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(R)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として(400 mg, 粗生成物)得た。
工程3.(R)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中の(R)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(400 mg, 粗生成物)の溶液に、5-フルオロベンゾフラン-2-イルボロン酸(441 mg, 2.45 mmol)、K3PO4(620 mg, 2.94 mmol)、およびPd(PPh3)4(57 mg, 0.05 mmol)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌して、次いでジクロロメタン(200 mL)の添加により停止させて、水で洗浄した(3 x 50 mL)。該有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出(石油エーテル中5% 酢酸エチル)精製して、(R)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(100 mg, 24%, 2工程)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 394.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.53(s, 1H), 8.02(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.55 - 7.59(m, 1H), 7.39 - 7.43(m, 1H), 6.87(s, 1H), 4.53 - 4.55(m, 1H), 4.01(s, 3H), 1.73 - 1.85(m, 2H), 1.40(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 - 1.13(t, J = 7.5 Hz, 3H)
工程4.(R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

THF(20 mL)中の(R)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.33 mmol)の溶液に、NaH(90 mg, 2.24 mmol)およびCH3I(159 mg, 1.12 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を、水に溶解して(10 mL)、塩酸(1N)によりpH5に調整した。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出し(3 x 10 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、次いで真空で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて溶出して(メタノール中10% ジクロロメタン)精製し、(R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(25 mg, 23%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 394.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.38(s, 1H), 8.06(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.63(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.44 - 7.48(m, 1H), 7.15 - 7.23(m, 1H), 3.97 - 4.05(m, 1H), 2.89(s, 3H), 1.70 - 1.80(m, 1H), 1.48 - 1.57(m, 1H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 - 0.81(t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例75
2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸
工程1.5-ブロモ-2-メチル-1H-インドール
硫酸(80 mL)中の2-メチル-1H-インドール(5.0 g, 38.12 mmol)の溶液に、氷冷しながらAg2SO4(12.5 g, 40.06 mmol)を添加して、該溶液を、30分間攪拌した。次いで、Br2(6.4 g, 40.05 mmol)を、30分間にわたり該溶液に滴加した。該溶液を4時間室温にて攪拌した後、次いで、該反応を、水/氷(300 mL)の添加により停止した。該反応混合物を、ジクロロメタン(3 x 200 mL)で抽出して、該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、5-ブロモ-2-メチル-1H-インドールを淡茶色の固体(6 g, 75%)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 211.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 11.23(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.09(m, 1H), 6.11(s, 1H), 2.38(s, 3H)
工程2. 2-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール

乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)中の6-ブロモ-2-メチル-1H-インドール(2.0 g, 9.52 mmol)の溶液に、氷冷しながら水素化ナトリウム(381 mg, 9.53 mmol )を添加した。約30分間攪拌の後に、n-BuLi(15 mL,ヘキサン中の2.5 M 溶液)の溶液を、窒素下に-78℃で攪拌しながら滴加した。45分間に-40℃までゆっくりと昇温させて、この温度でさらに30分間攪拌した。該混合物を、再度-78℃以下に冷却して、続いて4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.54 g, 19.03 mmol)を滴加した。室温に昇温後、該混合物を、NH4Cl(aq)により停止して、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。該合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下に濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、2-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(1.2 g, 49%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.06(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.58 - 7.60(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 2.46(s, 3H), 1.39(s, 12H)
工程3.メチル 2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート


エチレングリコールジメチルエーテル(5.5 mL)および水(3滴)中の2-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(378 mg, 1.47 mmol)の溶液に、油浴中不活性窒素雰囲気下に、2時間90℃で攪拌しながら、メチル 2-クロロ-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.49 mmol)、炭酸ナトリウム(156 mg, 1.47 mmol)およびPd(PPh3)4(29 mg, 0.03 mmol)を添加した。該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、メチル 2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色固体として得た(140 mg, 71%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 401.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.92(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.06(s, 2H), 7.89(s, 1H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 4.72(s, 1H), 4.01(s, 1H), 3.06 - 3.19(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.21 - 2.25(m, 1H), 1.73 - 1.80(m, 1H), 1.55 - 1.62(m, 2H), 1.43 - 1.49(m, 3H)
工程4. 2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(2 mL)中のメチル 2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(140 mg, 0.35 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(56 mg, 1.40 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解して、酢酸を用いてpH 5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(100 mg, 74%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 387.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 13.05(s, 1H), 11.14(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.81 - 7.88(m, 3H), 7.36 - 7.44(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.19 - 4.21(m, 1H), 2.96 - 3.32(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.09 - 2.21(m, 1H), 1.69 - 1.72(m, 1H), 1.51 - 1.54(m, 2H), 1.31(d, J = 6.0 Hz, 3H)
実施例76
3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DME(5.0 mL)および水(2滴)中のメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.68 mmol )の溶液に、窒素雰囲気下に90℃で1時間攪拌しながら2-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(352 mg, 1.37 mmol)、Pd(PPh3)4(39 mg, 0.03 mmol)、およびK2CO3(189 mg, 1.37 mmol)を添加した。該得られる混合物を、真空で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(180 mg, 68%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 389.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.14(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.93 - 7.97(m, 3H), 7.54 - 7.57(m, 1H), 7.37(d, J = 9.0 Hz ,1H), 6.25(s, 1H), 4.21 - 4.25(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.00 - 1.02(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2.3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)および水(1 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.31 mmol)の溶液に、還流下に1時間攪拌しながら水酸化ナトリウム(66 mg, 1.65 mmol)を添加した。得られる混合物を、真空で濃縮した水に溶解し(30 ml)、HCl(3N)によりpH7に調整して、濾過により回収して、3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(50.1 mg, 43%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 375.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.00(s, 1H), 11.13(s, 1H), 8.25(s,1H),7.91 - 7.97(m, 3H), 7.54 - 7.57(m, 1H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 4.21 - 4.31(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例77
3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(5-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1.2-フェニルフラン

ジオキサン(50.0 mL)および水(1.0 mL)中の(フラン-2-イル)ボロン酸(3.0 g, 26.81 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下に油浴中95℃で3時間攪拌しながらブロモベンゼン(2.10 g, 13.38 mmol)、K3PO4(9.3 g, 43.81 mmol)およびPd(PPh3)4(767 mg, 0.66 mmol)を添加した。該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、2-フェニルフランを無色油状物(1.20g, 62%)として得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.72(m, 2H), 7.50(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.49(m, 2H), 7.26 - 7.31(m, 2H), 6.68 - 6.69(m, 1H), 6.47 - 6.49(m, 1H)
工程2.4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-フェニルフラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン

乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)中の2-フェニルフラン(1.20 g, 8.32 mmol)の溶液に、-78℃で窒素下にn-BuLi溶液(4.9 mL,ヘキサン中2.5 M 溶液)を攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、45分間の間、-40℃までゆっくりと昇温させて、この温度で30分間攪拌した。該混合物を、再度-78℃以下に冷却して、その後4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.10 g, 16.66 mmol)を滴加した。室温に昇温後、該混合物を、NH4Cl(aq)により停止して、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。該合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下に濾過して、濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-フェニルフラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(560 mg, 25%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.79 - 7.83(m, 2H), 7.37 - 7.43(m, 2H), 7.30 - 7.33(m, 1H), 7.16(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71(d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.42(m, 12H)
工程3. メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(5-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート


ジオキサン(5.5 mL)および水(3滴)中の4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-フェニルフラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(553 mg, 2.05 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下で油浴中95℃で1時間攪拌しながらメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.68 mmol)、K3PO4(430 mg, 2.03 mmol)およびPd(PPh3)4(39.3 mg, 0.03 mmol)を滴加した。該反応混合物を、減圧下に濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(5-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色固体として得た(150 mg, 55%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 401.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.51(s, 1H), 8.02 - 8.09(m, 2H), 7.80 - 7.99(m, 2H), 7.48 - 7.56(m, 2H), 7.42 - 7.46(m, 2H), 6.87(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.47(m, 1H), 4.00(s, 1H), 2.88(s, 3H), 1.26(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程4. 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(5-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(2 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(5-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.37 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(59.8 mg, 1.50 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、HCl(3N)を用いてpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(5-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(100 mg, 69%)
。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 388.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.24(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 8.01(m, 4H), 7.51 - 7.62(m, 2H), 7.36 - 7.48(m, 2H), 7.25(d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.33(m, 1H), 2.80(s, 3H), 1.17(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例78
2-(フラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.メチル 2-(フラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(4.0 mL)および水(3滴)中のメチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.48 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下にて油浴中1時間90℃で攪拌しながら、(フラン-3-イル)ボロン酸(116 mg, 1.04 mmol)、K3PO4(304 mg, 1.43 mmol)およびPd(PPh3)4(28 mg, 0.02 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、メチル 2-(フラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色固体として得た(111 mg, 69%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 337.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 - 8.06(m, 3H), 7.54 - 7.55(t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.00(d, J = 0.6 Hz , 1H), 4.44 - 4.51(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.51 -3.60(m, 1H), 3.02 - 3.08(m, 1H), 2.20 - 2.26(m, 1H), 1.90 - 1.95(m, 1H), 1.60 - 1.66(m, 2H), 1.24 -1.29(m, 3H)
工程2. 2-(フラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)および水(1.0 mL)中のメチル 2-(フラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(111 mg, 0.33 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(52.9 mg, 1.32 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解して(10 mL)、HCl(3N)を用いてpH4に調整して、沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(フラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(72 mg, 68%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 323.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.23(s, 2H), 7.84 - 7.94(m, 3H), 7.01 - 7.02(m,1H), 4.31 - 4.38(m,1H), 3.47 - 3.50(m, 2H), 2.98 - 3.04(m, 1H), 2.10 - 2.17(m, 1H), 1.80 - 1.90(m, 1H), 1.58 - 1.64(m, 2H), 1.29(d, J = 6.0 Hz, 3H)
実施例79
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 1-フェニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタ-2-イン-1-オール
THF(40 mL)中の2-(プロパ-2-インイルオキシ)-テトラヒドロ-2H-ピラン(10.0g, 71.4 mmol)の溶液に、-78℃でn-BuLi(2.5M, 31.4 mL, 78.6 mmol)を添加した。該反応混合物を、1時間-78℃で保持して、次いでベンズアルデヒド(8.3 g, 78.6 mmol)を、-78℃で添加した。該反応混合物を、2時間攪拌して、次いでゆっくりと、NaHCO3(水溶液, 500 mL)中に注ぎ入れる前に-30℃に昇温させて、酢酸エチルで抽出し(3 x 200 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、次いで真空で濃縮して、1-フェニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタ-2-イン-1-オールを無色油状物(17.0 g, 粗生成物)として得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.57(m, 2H), 7.40 - 7.43(m, 3H), 5.43(s, 1H), 4.83 - 4.85(m, 1H), 4.36 - 4.38(m, 2H), 3.80 - 3.90(m, 1H), 3.45 - 3.56(m, 1H), 1.54 - 1.84(m, 6H)
工程2. 1-フェニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタ-2-イン-1-オン


DCM(50 mL)中の1-フェニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタ-2-イン-1-オール(3.0 g, 12.2 mmol)の溶液に、DMP(10.0 g, 24.4 mmol)を添加した。得られる溶液を、室温にて30分間攪拌して、次いで該反応混合物を、NaHCO3/NaS2O3溶液に注ぎ、終夜攪拌して、DCMで抽出し(3 x 150 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、残渣を得た。該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中3% 酢酸エチル)、1-フェニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタ-2-イン-1-オンを、淡黄色油状物として得た(2.4 g)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.14 - 8.17(m, 2H), 7.61 - 7.66(m, 1H), 7.48 - 7.53(m, 1H), 4.90 - 4.92(m, 1H), 4.57(s, 2H), 3.86 - 3.92(m, 1H), 3.58 - 3.61(m, 1H), 1.55 - 1.86(m, 6H)
工程3. 4-ヒドロキシ-1-フェニルブタ-2-イン-1-オン

EtOH(20 mL)中の(1-フェニル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタ-2-イン-1-オン(3.0 g, 12.3 mmol)の溶液に、ピリジニウム p-トルエンスルホネート(0.62 g, 2.5 mmol)を添加した。得られる溶液を、50℃で1時間攪拌し、次いで該反応混合物を、水に注ぎ(150 mL)、Et2Oで抽出して(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空で濃縮して、4-ヒドロキシ-1-フェニルブタ-2-イン-1-オンを暗赤色油状物(3.2 g, 粗生成物)として得た。
工程4 . 4-ブロモ-2-フェニルフラン
トルエン(60 mL)中の4-ヒドロキシ-1-フェニルブタ-2-イン-1-オン(3.2 g,粗生成物)の溶液に、HBr(40%, 15 mL)を添加した。得られる溶液を、40分間50℃で攪拌して、次いで該反応混合物を、水に注ぎ(300 mL)、Et2Oで抽出し(4 x 100 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、次いで真空で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル)、4-ブロモ-2-フェニルフランを黄色固体として得た(1.3 g, 50%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.63 - 7.66(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.41 - 7.46(m, 2H), 7.28 - 7.34(m, 1H), 6.70(s, 1H)
工程5.4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-フェニルフラン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン
THF(15 mL)中の4-ブロモ-2-フェニルフラン(1.3 g, 5.8 mmol)の溶液に、-78℃でn-BuLi(2.5M, 2.8 mL, 7.0 mmol)を添加した。該反応混合物を、-55℃で15分間保持し、次いで2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.3 g, 7.0 mmol)を、-78℃で添加した。該反応混合物を、1.5時間攪拌し、次いで水/氷溶液に注ぎ、石油エーテル(3 x 50 mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、次いで真空で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-フェニルフラン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロランを赤色油状物(300 mg, 19%)として得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.81(s, 1H), 7.67 - 7.70(m, 2H), 7.37 - 7.42(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.29(m, 1H), 6.87(s, 1H), 1.36(s, 12H)
工程6. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.51 mmol)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-フェニルフラン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(276 mg, 1.02 mmol)、Na2CO3(54 mg, 0.51 mmol)、Pd(PPh3)4(30 mg, 0.03 mmol)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌し、次いで真空で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中3.3% 酢酸エチル)、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色固体として得た(140 mg, 68%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 402.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.55(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.10 - 8.13(m, 1H), 7.98 - 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.80(m, 2H), 7.40 - 7.48(m, 4H), 4.27 - 4.31(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.89(s, 3H), 1.20 - 1.22(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程7. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

MeOH(20 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(70 mg, 0.17 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(28 mg, 0.70 mmol)および水(2 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を、水に溶解して(3 mL)、HCl(1N)を用いてpH 6 に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸(43 mg, 64%)を得た。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 388.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.48(s, 1H), 8.27(d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.99 - 8.03(m,1H), 7.91 - 7.94(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.85(d, J = 7.5Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 7.46 - 7.51(m, 2H), 7.34 - 7.39(m, 1H), 4.19 - 4.23(m, 1H), 2.81(s, 3H), 1.14 - 1.16(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例80
3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-ピロール-3-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
エチレングリコールジメチルエーテル(6 ml)および水(2 ml)中のメチル 2-クロロ-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(180 mg, 0.59 mmol)の溶液に、油浴中95℃で1時間攪拌しながら、3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-ピロール(618 mg, 1.77 mmol)、炭酸ナトリウム(188 mg, 1.77 mmol)およびPd(PPh3)4(34 mg, 0.03 mmol)を添加して、不活性窒素雰囲気下に維持した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、メチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-ピロール-3-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(150 mg, 52%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 493.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.47(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 - 8.01(m, 2H), 7.43(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.84 - 6.86(m, 1H), 4.42 - 4.45(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.53 - 3.60(m, 1H), 3.06 - 3.09(m, 1H), 2.20 - 2.22(m,1H), 1.85 - 1.87(m, 1H), 1.64 - 1.85(m, 2H), 1.50 - 1.60(m, 4H), 1.25 - 1.31(m, 3H), 1.07 - 1.18(m, 18H)
工程2. メチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノ
キサリン-6-カルボキシレート

テトラヒドロフラン(30 ml)中のメチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-ピロール-3-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.30 mmol)の溶液に、室温にて10分間攪拌しながらテトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物(TBAF)(80 mg, 0.31 mmol)を添加した。次いで該反応を、水(10 ml)で停止させた。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出し(3 x 10 ml)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(100 mg, 98%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 337.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.71(s, 1H), 8.48(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 - 8.02(m, 2H), 7.50(s, 1H), 6.81 - 6.88(m, 2H), 4.45 - 4.48(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.56 - 3.58(m, 1H), 3.08 - 3.10(m, 1H), 2.15 - 2.25(m, 1H), 1.82 - 1.93(m, 1H), 160 - 1.69(m, 2H), 1.33(d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程3. 3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 ml)および水(2.0 ml)中のメチル3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.30 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(48 mg, 1.20 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(30 mLl)、HCl(3 N)によりpH 4に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(70 mg, 73%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 323.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 11.25(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.79 - 7.88(m, 2H), 7.41 - 7.42(t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.89(m, 1H), 6.65(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.38(m, 1H), 3.48 - 3.54(m, 1H), 2.95 - 3.00(m, 1H), 2.11 - 2.19(m, 1H), 1.81 - 1.85(m, 1H), 1.56 - 1.62(m, 2H), 1.27(d, J = 6.0 Hz, 3H)
実施例81
3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1. メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-ピロール-3-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中のメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.51 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で90℃で1時間攪拌しながら、3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-ピロール(356 mg, 1.02 mmol)、Pd(PPh3)4(29.4 mg, 0.03 mmol)、および炭酸ナトリウム(108.1 mg, 1.01 mmol)を添加した。得られる混合物を真空下に濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-ピロール-3-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(130 mg , 53%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 481.0
工程2. メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
THF(10 mL)中の3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-ピロール-3-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg, 0.27 mmol)の溶液に、室温にて10分間攪拌しながらTBAF(71 mg, 0.27 mmol)を添加した。得られる混合物を、真空下で濃縮して、水で希釈して(30 mL)、酢酸エチルで抽出した(2 x 30 mL)。該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該固体を濾過により回収した。得られる混合物を真空下に濃縮して、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(70 mg, 80%)を、黄色油状物として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 325.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.26(s, 1H), 8.24(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 8.23(m, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz,1H), 7.61 - 7.62(t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.90(m, 1H), 6.77 - 6.78(t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.34(m, 1H), 3.92(s, 1H), 2.73 - 2.78(s, 3H), 1.09 - 1.12(m, 6H)
工程3. 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


メタノール(40 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(70 mg, 0.22 mmol)の溶液に、室温にて2時間攪拌しながらNaOH(34.6 mg, 0.87 mmol)を添加した。得られる混合物を真空下に濃縮して、ジクロロメタン(20 mL)で抽出した。該水層を合わせて、HCl(3 N)を用いてpH6に調整し、該生成物を、濾過により回収して、3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1H-ピロール-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(18.6 mg, 28%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 311.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.26(s, 1H), 8.21(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.95(m, 1H), 7.81(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 6.88(t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.30(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.78(s, 3H), 1.10(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例82
2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中の3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.36 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で90℃で1時間攪拌しながら2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(174.7 mg, 0.72 mmol)、Pd(PPh3)4(20.7 mg, 0.02 mmol)、およびK3PO4(151 mg, 0.71 mmol)を添加した。得られる混合物を真空下に濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、メチル 2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(97 mg, 70%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 388.0
1H-NMR(300 MHz, CDCL3) δ 8.54(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 - 8.07(m, 2H), 7.59(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.58(m, 2H), 4.43 - 4.50(m,1H), 4.01(s, 3H), 3.33 - 3.38(m,1H), 3.07 - 3.13(m, 1H), 2.16 - 2.21(m,1H),1.80 - 1.85(m, 1H), 1.58 - 1.71(m, 2H), 1.40(d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程2. 2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(40 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(80 mg, 0.21 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(33 mg, 0.83 mmol)を添加した。得られる混合物を、真空下で濃縮して、HCl(3N)によりpH6に調整した水に溶解し(50ml)、濾過により回収して、2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(60.1 mg, 78%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 374.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.52(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.08 - 8.11(t, J = 1.5 Hz,1H), 7.92 - 7.98(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.2 Hz,1H), 7.38 - 7.47(m, 2H), 4.30 - 4.37(m, 1H),3.24 - 3.32(m, 1H) ,3.03 - 3.09(m ,1H), 2.04 - 2.14(m, 1H), 1.78 - 1.85(m, 1H),1.53 - 1.63(m, 2H), 1.33(d, J = 6.0Hz ,3H)
実施例83
3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中のメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(140 mg, 0.48 mmol)の溶液に、油浴中1時間95℃で攪拌しながら4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-フェニルフラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(270 mg, 1.00 mmol)、K3PO4(211 mg, 0.99 mmol)およびPd(PPh3)4(28 mg, 0.02 mmol)を添加して、不活性窒素雰囲気下で維持した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中2% 酢酸エチル)により精製して、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(140.0 mg, 73%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 402.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.47(t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 - 8.05(m, 2H), 7.70(d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.28 - 7.31(m, 2H), 7.19 - 7.27(m, 2H), 6.80(d, J = 1.8 Hz 1H), 4.24 - 4.28(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.44(s, 3H), 0.85(d, J = 6.6 Hz,6H)
工程2. 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(35 mL)および水(2.0 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(140 mg, 0.35 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(55 mg, 1.38 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、HCl(3N)を用いてpH4に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(100 mg, 74%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 388.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.23(s, 1H), 8.02(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.95(m, 2H), 7.22 - 7.35(m, 5H), 7.06(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.24(m, 1H), 2.66(s, 3H), 2.43(s, 1H), 0.85(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例84
2-[5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-イル]-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 2-(4-フルオロフェニル)フラン
ジオキサン(100.0 mL)および水(3.0 mL)中の 1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(3.0 g, 17.14 mmol)の溶液に、(フラン-2-イル)ボロン酸(5.76 g, 51.48 mmol)、K3PO4(10.76 g, 50.69 mmol)およびPd(PPh3)4(980 mg, 0.85 mmol)を油浴中2時間90℃で攪拌しながら添加して、不活性窒素雰囲気下で維持した。該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中1% 酢酸エチル)により精製して、2-(4-フルオロフェニル)フランを無色油状物として(2.5g, 90%)得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.66 - 7.71(m, 2H), 7.45 - 7.48(m, 1H), 7.11 - 7.14(m, 2H), 6.60 - 6.61(m, 1H), 6.48 - 6.49(m, 1H)
工程2. 2-[5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)フラン(1.50 g, 9.25 mmol)の溶液に、窒素下に-78℃で攪拌しながらn-BuLi(4.4 mL, ヘキサン中の2.5M 溶液)の溶液を滴加した。得られる溶液を、45分間かけてゆっくりと-40℃まで昇温させて、この温度でさらに30分間攪拌した。該混合物を、-78℃以下に再度冷却して、その後4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.42 g, 18.38 mmol)を滴加した。室温に昇温後、該混合物を、NH4Cl(aq)により停止させて、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。該合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下に濃縮して、残渣(1.20 g 粗生成物)を得て、これを使用して、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程3. メチル 2-[5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-イル]-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.5 mL)および水(3滴)中の2-[5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(442 mg, 粗生成物)の溶液に、不活性窒素雰囲気下を維持して、油浴中40分間90℃で攪拌しながらメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.51 mmol)、K3PO4(324.9 mg, 1.53 mmol)およびPd(PPh3)4(29.5 mg, 0.03 mmol)を添加した。該反応混合物を、減圧下に濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中2% 酢酸エチル)により精製して、メチル 2-[5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-イル]-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色固体として得た(150 mg, 55%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 420.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.50(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.09(m, 1H), 7.98(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.82(m, 2H), 7.36(d, J = 3.3 Hz, 1H ), 7.15 - 7.19(m, 2H), 6.80(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.44(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.88(s, 3H), 1.26(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程4. 2-[5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-イル]-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(2 mL)中のメチル 2-[5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-イル]-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(110 mg, 0.26 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(42 mg, 1.05 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、HCl(3N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(5-フェニルフラン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(19.3 mg, 18%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 406.1
1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.58(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.17(m, 1H), 7.80 - 7.99(m, 2H), 7.38(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.19(m, 2H), 6.81(d, J = 3.6 Hz, 1H ), 4.37 - 4.46(m, 1H), 2.89(s, 3H), 1.24(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例85
3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. エチル 2-(2-アセチル-4-ブロモフェノキシ)アセテート
N,N-ジメチルホルムアミド(80 mL)中の1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(10 g, 46.50 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(2.23 g, 92.92 mmol)を添加して、次いで1時間室温にて攪拌した。エチル 2-ブロモアセテート(8.24 g, 49.34 mmol)を滴加し、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、水の添加により停止し(200 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整し、酢酸エチルで抽出し(50 mL x 3)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中5% 酢酸エチル)により、エチル 2-(2-アセチル-4-ブロモフェノキシ)アセテートを淡黄色油状物として得た(8.9 g, 64%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.55(m, 1H), 6.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.24 - 4.30(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.28 - 1.36(m, 3H)
工程2. 2-(2-アセチル-4-ブロモフェノキシ)酢酸

THF(60 mL)中のエチル 2-(2-アセチル-4-ブロモフェノキシ)アセテート(8.9 g, 29.56 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.43 g, 35.75 mmol)および水(10 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空下で濃縮した。該残渣を水(30 mL)に溶解し、HCl(3N)によりpH2に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(2-アセチル-4-ブロモフェノキシ)酢酸を、淡黄色固体として得た(6.3 g, 78%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.69(m, 2H), 7.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 2.63(s, 3H)
工程 3. 5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフラン

無水酢酸(100 mL)中の2-(2-アセチル-4-ブロモフェノキシ)酢酸(5.3 g, 19.41 mmol)の溶液に、NaOAc(3.19 g, 38.90 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜還流加熱した。該得られる溶液のpH値を、水酸化ナトリウム水溶液により7に調整して、エーテルで抽出し(50 mL x 3)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル)、5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフランを淡黄色油状物として得た(3.8 g, 93%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.67(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.43(m, 3H), 2.28(d, J = 1.5 Hz, 3H)
工程4. 4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン

1,4-ジオキサン(30 mL)中の5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフラン(1.9 g, 9.00 mmol)の溶液に、KOAc(2.2 g, 22.42 mmol)およびPd(dppf)Cl2(600 mg, 0.82 mmol)を添加した。該溶液を、室温にて15分間攪拌し、次いで4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.7 g, 10.63 mmol)を添加した。得られる溶液を、85℃で終夜攪拌し、次いで水(100 mL)の添加により停止させた。得られる溶液を、酢酸エチルで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル)-1,3,2-ジオキサボロランを、淡黄色固体として得た(1.5 g, 65%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 7.76 - 7.79(m, 1H), 7.41 - 7.48(m, 2H), 2.28(d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.39(s,12H)
工程5. メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

1,4-ジオキサン(6 mL)中のメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.36 mmol)の溶液に、油浴中不活性窒素雰囲気下に5時間90℃で4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(350 mg, 1.36 mmol)、Pd(PPh3)4(40 mg, 0.034 mmol)、K3PO4(430 mg, 2.04 mmol)および水(5滴)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1%-5%の酢酸エチル)、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(110 mg, 63%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 390.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 - 8.12(m, 3H), 7.83 - 7.86(m, 1H), 7.49 - 7.62(m, 2H), 4.25 - 4.39(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.54(s, 3H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程6. 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(25 mL)およびクロロホルム(5 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(110 mg, 0.28 mmol)の溶液に、室温にて3時間攪拌しながら水酸化ナトリウム(468 mg, 1.17 mmol)および水(2 mL)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(15 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得た。これを、濾過により回収して、3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸(62 mg, 59%)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 376.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.28(t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96(s, 2H), 7.81 - 7.87(m, 2H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.20(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例86
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 5-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド
N,N-ジメチルホルムアミド(14.9 g, 203.9 mmol)中のPOCl3(8.58 g, 55.96 mmol)の溶液に、0-10℃でN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)中の5-ブロモ-1H-インドール(10.0 g, 51.0 mmol)の溶液を滴加した。該反応混合物を、0-35℃で1時間攪拌して、次いで水/氷溶液に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH10に調整して、濾過し、5-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒドを白色固体として得た(8.0 g, 70%)。
1H-NMR(300 MHz, CD3OD): δ: 9.90(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.38 - 7.44(m, 2H)
工程2. 5-ブロモ-3-メチル-1H-インドール

THF(80 mL)中の5-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(5.0 g, 22.3 mmol)の溶液に、LiAlH4(1.70 g, 44.6 mmol)を添加した。得られる溶液を、還流下で2時間攪拌して、次いで1N NaOH溶液に注ぎ(150 mL)、酢酸エチルで抽出し(3 x 100 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、次いで真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中3% 酢酸エチル)、5-ブロモ-3-メチル-1H-インドールを、白色固体として得た(3.4 g, 73%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ:7.91(s, 1H), 7.72 - 7.73(t, J= 0.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.30(m, 2H), 6.99(d, J= 0.9 Hz, 1H), 2.31(s, 3H)
工程3. 3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール

ジオキサン(40 mL)中の5-ブロモ-3-メチル-1H-インドール(1.5 g, 7.14 mmol)の溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.18 g, 8.57 mmol)、AcOK(1.40 g, 14.3 mmol)およびPd(dppf)Cl2(262 mg, 0.36 mmol)を添加した。得られる溶液を、90℃で終夜攪拌した。該反応混合物を、水に注ぎ(200 mL)、DCMで抽出し(3 x 100 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中3% 酢酸エチル)、3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドールを、白色固体として得た(1.1 g, 60%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ: 8.14(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.65 - 7.68(m, 1H), 7.34 - 7.37(m, 1H), 6.97(d, J = 0.9Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.40(s, 12H)
工程4. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート


ジオキサン(5 ml)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.51 mmol)の溶液に、3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(395 mg, 1.54 mmol)、K2CO3(106 g, 0.77 mmol)、Pd(PPh3)4(30 mg, 0.03 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、90℃で5時間攪拌して、次いで水に注ぎ(100 mL)、DCMで抽出し(4 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、次いで真空下で濃縮して、残渣を得た。該残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中25% 酢酸エチル)により精製して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(80 mg, 45%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.96 - 9.09(m, 1H), 8.51 - 8.61(m, 2H), 8.15 - 8.22(m, 3H), 7.62 - 7.70(m, 1H), 4.60- 4.70(m, 1H), 4.03(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.99(s, 6H)
工程5. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

MeOH(10 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(80 mg, 0.21 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(52 mg, 0.29 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、室温にて2時間攪拌し、真空下で濃縮した。該残渣を水に溶解し(3 mL)、塩酸(1N)によりpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(45.8 mg, 59%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 375.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 13.05(s, 1H), 10.98(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.93(s, 2H), 7.64 - 7.68(m, 2H), 7.44 - 7.46(d, J = 8.4 Hz,1H), 7.20(s, 1H), 4.20 - 4.29(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.31(s, 3H),1.10 - 1.13(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例87
(R)-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(R)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(250 mg, 1.05 mmol)の溶液に、DIEA(850 mg, 4.2 mmol)、および(R)-2-メチルピロリジン塩酸塩(300 mg, 2.35 mmol)を添加し、該得られる混合物を70℃で3時間攪拌した 。次いで、該反応を、水の添加により停止させた(10 mL)。該固体を、濾過により回収して、(R)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(216 mg, 72%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 288.0
工程2.(R)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(30 mL)中の(R)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.70 mmol)の溶液に、ピリジン(221 mg, 2.79 mmol)を添加し、次いで攪拌しながら0℃でTf2O(395 mg, 1.40 mmol)を滴加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、次いで氷水の添加により停止させて(50 mL)、ジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(R)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として(250 mg, 粗生成物)得た。
工程3.(R)-メチル 2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(5 ml)中の(R)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ) キノキサリン-6-カルボキシレート(250 mg, 粗生成物)の溶液に、2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(250 mg, 1.51 mmol)、K3PO4(380 mg, 1.79 mmol)、Pd(PPh3)4(35 mg, 0.03 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌し、次いで真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1%-5% 酢酸エチル)、(R)-メチル 2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(120 mg)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 392.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.56(s, 1H), 7.93 - 8.03(m, 2H), 7.28 - 7.32(s, 2H), 6.93(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.07(s, 2H), 4.35 - 4.42(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.25(d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.95 - 3.04(m, 1H), 2.15 - 2.25(m, 1H), 1.86 - 1.91(m, 1H), 1.53 - 1.70(m, 2H), 1.39(d, J = 5.4 Hz, 3H)
工程4.(R)-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(25 mL)中の(R)-メチル 2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.31 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(37.2 mg, 0.93 mmol)および水(2 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、真空下で濃縮した。該残渣を水に溶解して(20 mL)、塩酸(3N)を用いてpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、(R)-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(90 mg , 78%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 378.1
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.38(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.99(m, 1H), 7.86(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.29(m, 2H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 - 6.08(m, 2H), 4.32 - 4.87(m, 1H), 3.19 - 3.33(m, 1H), 3.01 - 3.07(m, 1H), 2.18 - 2.22(m, 1H), 1.83 - 1.87(m, 1H), 1.59 - 1.70(m, 2H), 1.37(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例88
(S)-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(20 ml)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(1 g, 4.2 mmol)の溶液に、(S)-2-メチルピペリジン(500 mg, 5.04 mmol)およびDIEA(1.09 g, 8.4 mmol)を添加した。得られる溶液を、80℃で2時間攪拌して、次いで水の添加により停止させた(100 ml)。該生成物を、濾過により回収して、(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを白色固体(840 mg, 66%)として得た。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 302.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.11(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.83 - 7.86(m, 1H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.41(m, 1H), 4.86 - 4.91(m 1H), 3.94(s, 3H), 3.18 - 3.26(t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.94(m, 6H), 1.35(d, J = 6.9 Hz, 3H)
工程2.(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(60 ml)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(840 mg, 2.79 mmol)の溶液に、ピリジン(1.19 g, 14.98 mmol)を添加し、次いで攪拌しながら0℃でTf2O(2.12 g, 7.52 mmol)を滴加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで水で洗浄し(3 x 50 ml)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% -2% 酢酸エチル)、(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(990 mg, 粗生成物)。
工程3.(S)-メチル 2-ブロモ-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
トルエン(30 ml)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(990 mg, 粗生成物)の溶液に、120℃で5時間攪拌しながらBu4NBr(1.3 g, 4.05 mmol)を添加した。得られる溶液を、酢酸エチルで抽出し(3 x 50 ml)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-メチル 2-ブロモ-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(900 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 364.0
工程4.(S)-メチル 2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

エチレングリコールジメチルエーテル(7 ml)中の(S)-メチル 2-ブロモ-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.55 mmol)の溶液に、2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(141 mg, 0.55 mmol)、炭酸ナトリウム(116 mg, 1.09 mmol)、水(2 mL)、およびPd(PPh3)4(32 mg, 0.03 mmol)を添加した。得られる溶液を、3時間90℃で攪拌し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(142.1 mg, 62%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 415.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.67(s, 1H), 8.15 - 8.30(m, 4H), 8.08 - 8.11(m, 1H), 7.73 - 7.77(m, 1H), 7.37(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.22 - 4.35(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.62 - 3.70(m, 1H), 3.11 - 3.30(m, 1H), 2.67(s, 3H), 1.62 - 1.72(m, 4H), 1.38 - 1.45(m, 2H), 1.12(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程5.(S)-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)中の(S)-メチル 2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(142.1 mg, 0.34 mmol)の溶液に、NaOH(55 mg, 1.38 mmol)および水(2 ml)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌した、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(20 ml)、HCl(3N)によりpHを4に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(11.9 mg, 9%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 401.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.44(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 - 8.09(m, 2H), 7.91(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.67(m, 1H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 1H ), 6.26(s, 1H), 4.14 - 4.21(m, 1H), 3.50 - 3.64(m, 1H), 3.09 - 3.22(m, 1H), 2.48(s, 3H), 1.62 - 1.72(m, 4H), 1.32 - 1.37(m, 2H), 1.12(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例89
3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(5 ml)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(750 mg, 3.14 mmol)の溶液に、油浴中75℃で3時間攪拌しながら、DIEA(812.7 mg, 6.29 mmol)、N-メチルシクロプロパンアミンハイドロクロライド(450 mg, 4.18 mmol)を添加した。得られる溶液を、水(200 ml)で希釈して、該生成物を、濾過により回収し、メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを固体として得た(780 mg, 91%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 274.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.17(s, 1H), 7.93(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.75(m, 1H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.05 - 3.11(m, 1H), 0.76 - 0.82(m, 2H), 0.50 - 0.63(m, 2H)
工程2. メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(100 ml)中のメチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(780 mg, 2.85 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下に室温にて2時間攪拌しながらピリジン(900 mg, 11.38 mmol)、Tf2O(1645 mg, 5.83 mmol)を添加した。得られる溶液を、水で希釈し(300 ml)、ジクロロメタンで抽出して(2 x 50 ml)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中1% - 5% 酢酸エチル)により精製して、メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(700 mg, 61%)。
工程3. メチル 2-ブロモ-3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
トルエン(80 mL)中のメチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(700 mg, 1.73 mmol)の溶液に、油浴中120℃で終夜攪拌しながらテトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)(668 mg, 2.07 mmol)を添加した。得られる溶液を、水で希釈して(300 ml)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 ml)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中1%-10% 酢酸エチル)、メチル 2-ブロモ-3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体として得た(480 mg, 82%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 336.1.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.26(d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.98 - 8.01(m, 1H), 7.88(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.10 - 3.18(m, 1H), 0.70 - 0.90(m, 4H)
工程4. メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

DME(5 ml)および水(2 ml)中のメチル 2-ブロモ-3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.59 mmol)の溶液に、油浴中90℃で2時間攪拌しながらPd(PPh3)4(35 mg, 0.03 mmol)、炭酸カリウム(164 mg, 1.19 mmol)、2-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(305 mg, 1.19 mmol)を添加した。得られる溶液を、水で希釈して(150 mL)、ジクロロメタンで抽出し(2 x 40 ml)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、次いで真空下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% - 20% 酢酸エチル)、メチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体(74.4 mg, 32%)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 387.1
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.46(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 - 8.05(m, 1H), 7.90 - 7.96(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.49 - 7.52(m, 1H), 7.37 - 7.40(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.55 - 2.59(m, 1H), 2.46(s, 3H), 0.47 - 0.55(m, 4H)
工程5. 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)中のメチル 3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(74.7 mg, 0.19 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら、NaOH(32 mg, 0.80 mmol)、水(1 ml)を添加した。得られる溶液を、酢酸エチル(2 x 50 ml)で抽出し、AcOHを用いてpH5に調整した。得られる溶液を、酢酸エチルで抽出して(3 x 30 ml)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル中20% メタノール)、3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(13.6 mg, 19%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 373.1
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.46(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 - 8.06(m, 1H), 7.89 - 7.95(m, 2H), 7.49 - 7.53(m, 1H), 7.38 - 7.40(m, 1H), 6.25(s, 1H), 3.00(s, 3H), 2.57 - 2.60(m, 1H), 2.47(s, 3H), 1.32(m, 1H), 0.50 - 0.55(m, 4H)
実施例90
3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
エチレングリコールジメチルエーテル(3 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.49 mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(28 mg, 0.02 mmol)、1-メチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(205 mg, 0.99 mmol)、Na2CO3(130 mg, 1.23 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、不活性窒素雰囲気下で1時間90℃で攪拌して、次いで真空下で濃縮して、残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1%-10% 酢酸エチル)、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(80 mg, 48%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 340.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21(d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.07 - 8.11(m, 1H), 7.94(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.27(m, 1H), 4.00(d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.85(s, 3H), 1.18(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸.
メタノール(20 mL)およびCHCl3(5 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(80 mg, 0.24 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(75 mg, 0.72 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、真空下で濃縮した。該残渣を水に溶解して(15 mL)、塩酸(3N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(70 mg, 91%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 326.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.10(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.25(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.95 - 7.99(m, 1H), 7.88(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.20(m, 1H), 3.95(s, 3H), 2.74(s, 3H), 1.13(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例91
3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1. メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

1,4-ジオキサン(6 ml)中のメチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(170 mg, 0.58 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下に油中1時間90℃で攪拌しながら(1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(130 mg, 1.16 mmol)、Pd(PPh3)4(34 mg, 0.029 mmol)、K3PO4(367 mg, 1.74 mmol)および水(5滴)を添加した。 該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中1%-10% 酢酸エチル)により精製して、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(150 mg, 79%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 326.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40(s, 2H), 8.08 - 8.12(m, 1H), 7.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.25(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.85(m, 3H), 1.19(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート


ジオキサン(10 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.46 mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(112 mg, 0.92 mmol)、Cu(OAc)2(123 mg, 0.68 mmol)、ピリジン(31 mg, 0.39 mmol)およびEt3N(310 mg,2.3 mmol)を添加した。得られる溶液を、室温にて36時間攪拌し、真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1%-5% 酢酸エチル)、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(80 mg, 43%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 402.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1H), 8.55(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.10 - 8.13(m, 1H), 7.97(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.56(m, 2H), 7.34 - 7.40(m, 1H), 4.22 - 4.31(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.90(s, 3H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程3. 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(25 mL)およびクロロホルム(5 mL)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(80 mg, 0.20 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(24 mg, 0.60 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(15 ml)に溶解し、HCl(3N)によりpHを5に調整して、該沈殿物を得て、これを、濾過により回収して、3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸(56 mg, 73%)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 388.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.11(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.28(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 8.03(m, 4H), 7.53 - 7.59(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.41(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.24(m, 1H), 2.82(s, 3H), 1.14(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例92
(S)-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1.(S)-tert-ブチル 2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

DMSO(25 ml)中のtert-ブチル(2S)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(8 g, 39.94 mmol)の溶液に、2-ブロモピリジン(6.594 g, 41.74 mmol)、およびDIEA(15.48 g, 119.78 mmol)を添加した。2日間120℃で攪拌した後、得られる溶液を、DCM(200 ml)の添加により停止させて、水(3 x 300 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中3% 酢酸エチル)、(S)-tert-ブチル 2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを赤色油状物(5.2 g, 47%)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 278.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.20(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.52(m, 1H), 6.60 - 6.64(m, 2H), 4.33 - 4.35(m, 1H), 4.08 - 4.15(m, 1H), 3.91 - 4.00(m, 2H), 3.19 - 3.31(m, 2H), 2.92 - 3.01(m, 1H), 1.50(s, 9H), 1.27 - 1.30(t, J = 4.5 Hz, 3H)
工程2.(S)-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン


ジクロロメタン(30 ml)中の(S)-tert-ブチル 2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.2 g, 18.75 mmol,)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5 ml)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、pHを炭酸ナトリウム水溶液を用いて8に調整し、ジクロロメタンで抽出して(3 x 150 ml)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンを、黄色油状物(3.1 g, 93%)としてを得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 178.0
工程3.(S)-メチル 3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート

NMP(5 ml)中の(S)-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン(748 mg, 4.22 mmol)の溶液に、メチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(1 g, 4.19 mmol)を添加した。1時間140℃で攪拌した後に、得られる溶液を、水の添加により停止させて(100 ml)、濾過して、(S)-メチル 3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(1.07 g, 67%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.86(s, 1H), 8.24(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.87 - 7.91(m, 1H), 7.51 - 7.56(m, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 - 6.70(t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.40(s, 1H), 4.89 - 4.50(m, 1H), 4.15 - 4.25(m, 1H), 4.07 - 4.14(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.63 - 3.72(m, 1H), 3.45 - 3.50(m, 1H), 3.20 - 3.25(m, 1H), 1.41(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程4.(S)-メチル 3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート


不活性窒素雰囲気下にジクロロメタン(20 ml)中の、(S)-メチル 3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(800 mg, 2.11 mmol)の溶液に、-60℃で、TEA(958 mg, 9.47 mmol)に続いてTf2O(1.19 g, 4.22 mmol)を滴加した。この温度で5分間攪拌した後に、該反応を、水(100 ml)の添加により停止させて、ジクロロメタン(2 x 30 ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、(S)-メチル 3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(0.9 g, 83.4%)。
工程5.(S)-メチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
エチレングリコールジメチルエーテル(20 ml)中の(S)-メチル 3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(240 mg, 0.38 mmol)の溶液に、水(6 ml)およびtert-ブチル 5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(300 mg, 0.87 mmol)中のPd(PPh3)4(27 mg, 0.02 mmol)、炭酸ナトリウム(74.3 mg, 0.69 mmol)を添加した。油浴中90℃で90分間攪拌した後に、該反応を、次いで水(200 ml)の添加により停止し、ジクロロメタン(3 x 30 ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中20% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(134 mg, 60%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 580
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.19 - 8.29(m, 3H), 8.14 - 8.18(m, 2H), 8.03(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.51(m, 1H), 6.63 - 6.66(m, 2H), 4.13 - 4.18(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 3.78 - 3.85(m, 1H), 3.61 - 3. 70(m, 1H), 3.40 - 3.55(m, 1H), 3.10 - 3.35(m, 2H), 1.78(s, 9H), 1.21(d, J = 6.3 Hz, 3H)
工程6.(S)-メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(20 ml)中の(S)-メチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(112 mg, 0.19 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2 ml)を添加した。室温にて100分間攪拌した後に、飽和重炭酸ナトリウムによりpHを8に調整して、ジクロロメタンで抽出し(3x20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(酢酸エチル中の30% 石油エーテル)、(S)-メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(78 mg, 84%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 480.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.58(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.13 - 8.19(m, 3H), 8.03(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.60(m, 1H), 6.66(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20(s, 1H), 4.08(s, 1H), 4.02(s, 3H), 3.80 - 3.85(m, 1H), 3.65 - 3.69(m, 1H), 3.43 - 3.51(m, 1H), 3.19 - 3.32(m, 2H), 1.22 - 1.28(m, 3H)
工程7.(S)-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(15 ml)中の(S)-メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(47 mg, 0.10 mmol)の溶液に、NaOH(15.6 mg, 0.39 mmol)および水(1 mL)を添加した。室温にて6時間攪拌した後に、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(10 ml)、HCl(3N)を用いてpH6に調整した。該固体を濾過して、(S)-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(40 mg, 88%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 466.2
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.52(d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.23(s, 1H), 7.87 - 8.17(m, 5H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.93(t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.32(m, 1H), 3.97 - 4.01(m, 1H), 3.73 - 3.86(m, 2H), 3.34 - 3.59(m, 3H), 1.21(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例93
(S)-7-ヒドロキシ-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-5-イル)-7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DME(4 ml)および水(1 ml)中のメチル 7-メトキシ-3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(359 mg, 0.80 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にtert-ブチル 5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(275 mg, 0.80 mmol)、炭酸ナトリウム(200 mg, 1.87 mmol)およびPd(PPh3)4(43 mg, 0.04 mmol)を添加した。90℃で30分間攪拌した後に、該反応混合物を、水に溶解し(100 ml)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 30 ml)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-5-イル)-7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(310 mg, 粗生成物)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 518.0
工程2.(S)-メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(32 ml)中の(S)-メチル 2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-5-イル)-7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(310 mg, 粗生成物)の溶液に、トリフルオロ酢酸(8 ml)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、ｐＨ値を、重炭酸ナトリウム水溶液により7に調整して、ジクロロメタンで抽出した(2 x 25 ml)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(240 mg)を黄色固体として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 418.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.28(s, 1H), 8.20 - 8.22(m, 2H), 7.87 - 7.90(m, 1H), 7.60(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 4.28 - 4.39(m, 1 H), 4.00(s, 6H), 3.05 - 3.15(m, 1H), 2.89 - 2.96(m, 1H), 2.10 - 2.20(m, 1H), 1.59 - 1.76(m, 3H), 1.48(d, J = 6.9 Hz, 3H)
工程3.(S)-メチル 7-ヒドロキシ-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン中の(20 ml)(S)-メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(208 mg, 0.50 mmol)の溶液に、-60℃でBBr3(0.37 g, 0.75 mmol)を添加した。得られる溶液を、-60℃で0.5時間攪拌した。次いで、該反応を、水/氷(200 ml)の添加により停止して、ジクロロメタンで抽出し(4x 50 ml)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10% 酢酸エチル)、(S)-メチル 7-ヒドロキシ-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(180 mg, 90%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 404.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ10.46(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.25(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.90 - 7.94(m 1H), 7.60(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 4.26 - 4.33(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.04 - 3.13(m, 1H), 2.89 - 2.96(m, 1H), 2.14(d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.50 - 1.80(m, 3H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程4.(S)-7-ヒドロキシ-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(10 mL)中の(S)-メチル 7-ヒドロキシ-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.30 mmol)の溶液に、NaOH(48 mg, 1.27 mmol)および水(1 ml)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、真空下で濃縮した。該残渣を水に溶解し(15 ml)、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-7-ヒドロキシ-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(65.6 mg, 56%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 390.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.24(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.16(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.80(m, 1H), 7.64(d, J = 8.7 Hz,1H), 7.13(s, 1H), 4.12- 4.18(m, 1H), 2.87 - 3.01(m, 1H), 2.72 - 2.84(m, 1H), 2.01 - 2.18(m, 1H), 1.69 - 1.80(m, 1H), 1.47- 1.57(m, 2H), 1.30(s, 3H)
実施例94
2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
1,4-ジオキサン(100 mL)中の4-ブロモ-2-ニトロベンゼンアミン(4 g, 18.43 mmol)の溶液に、KOAc(5.4 g, 55.02 mmol)、Pd(dppf)Cl2(405 mg, 0.55 mmol)、dppf(307 mg, 0.55 mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(5.15 g, 20.28 mmol)を添加した。得られる溶液を、85℃で終夜攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させ(200 mL)、酢酸エチルで抽出し(3 x 80 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル)、2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンを、黄色固体として得た(4.2 g, 86%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.60(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.75(m, 1H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24(s, 2H), 1.35(s, 12H)
工程2. メチル 2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

DME(10 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(1.0 g, 2.46 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下に油浴中、90℃で40分間攪拌しながら2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.97 g, 3.69 mmol)、Pd(PPh3)4(90 mg, 0.12 mmol)、Na2CO3(781 mg, 7.38 mmol)および水(2 mL)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1%-5% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(900 mg, 93%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 396.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.89(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.14(m, 2H), 7.96(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.98(m, 1H), 6.32(s, 2H), 4.23 - 4.32(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.82(s, 3H), 1.15(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程3. メチル 2-(3,4-ジアミノフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート


メタノール(40 mL)中のメチル 2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(900 mg, 2.28 mmol)の溶液に、鉄(1.28 g, 22.8 mmol)およびNH4Cl(1.81 g, 34.2 mmol)を添加した。60℃で6時間攪拌した後に、該固体を、濾去した。該濾液を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(200 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 2-(3,4-ジアミノフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体(635 mg, 粗生成物)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H] + 366.0
工程4. メチル 2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

HCl(1N, 150 mL)中のメチル 2-(3,4-ジアミノフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(635 mg, 粗生成物)の溶液に、0℃で水中(1 mL)に硝酸ナトリウム(132 mg, 1.91 mmol)を添加した。0℃で15分間攪拌した後、該反応混合物を、ジクロロメタンで抽出して(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン中3% メタノール)、メチル 2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(140 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 377.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.40(s, 1H), 8.31(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 - 8.03(m, 4H), 4.16 - 4.25(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.67(s, 3H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程5. 2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(25 mL)および水(5 mL)中のメチル 2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(140 mg, 0.37 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(45 mg, 1.11 mmol)を添加して、室温にて終夜攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解て(20 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(110 mg, 82%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 363.1
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.46(d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.95 - 8.08(m, 4H), 4.19 - 4.28(m, 1H), 2.79(s, 3H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例95
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. 4-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン
ジクロロメタン(100 ml)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(6 g, 27.27 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.5 g, 54.27 mmol)を添加した。これにCH3NH2(20 ml, 33% 水溶液)を添加して、これを室温にて攪拌しながら滴加した。得られる溶液を、室温にて2時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出し(2 x 200 ml)、該有機層を合わせて、真空下で濃縮して、4-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリンを赤色固体として得た(6.1 g, 97%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 231.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.47 - 7.56(m, 1H), 6.79(d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.03(d, J = 8.1 Hz, 3H)
工程2. 4-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン

エタノール(100 ml)中の4-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン(6 g, 25.97 mmol)の溶液に、SnCl2 .2H2O(29 g, 128.52 mmol)を添加した。得られる溶液を、70℃で3時間攪拌し、水酸化カリウム(4M)を用いてpH8に調整し、酢酸エチルで抽出して(2 x 200 ml)、該有機層を合わせて、真空下で濃縮し、4-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミンを、白色固体として得た(5 g, 96%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 202.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.93 - 6.96(m, 1H), 6.84(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.85(s, 3H)
工程3. 5-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール


塩酸(2N, 50 ml)中の4-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(4.2 g, 21 mmol)の溶液に、0℃で水(5 ml)中NaNO2溶液(1.52 g, 22 mmol)を添加した。得られる溶液を、0-10℃で4時間攪拌して、水酸化カリウム(3N)を用いてpH8に調整し、ジクロロメタンで抽出し(2 x 200 ml)、該有機層を合わせて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中の50% ジクロロメタン)、5-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールを赤色固体として得た(1.5 g , 31%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+.213.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.25(m, 1H), 7.60 - 7.63(m, 1H), 7.42 - 7.46(m, 1H), 4.32(d, J = 5.4 Hz, 3H)
工程4. 1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール

ジオキサン(20 ml)中の5-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(600 mg, 2.84 mmol)の溶液に、N2雰囲気下でPd(dppf)Cl2(86 mg, 0.12 mmol)、AcOK(0.575 g, 5.86 mmol)、および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(658 mg, 2.59 mmol)を添加した。得られる溶液を、90℃で12時間攪拌し、次いで真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールを、白色固体として得た(0.56 g, 74%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+.260.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.90 - 7.93(m, 1H), 7.50 - 7.55(m, 1H), 4.33(s, 3H), 1.36(s, 12H)
工程5. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(10 mL)中の1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(168 mg, 0.65 mmol)の溶液に、K3PO4(316 mg, 1.49 mmol)、Pd(PPh3)4(28 mg, 0.02 mmol)、メチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(203.5 mg, 0.50 mmol)を添加した。得られる溶液を、N2 雰囲気下で1時間90℃で攪拌した。得られる混合物を、真空下に濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中の50% ジクロロメタン)、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(110 mg, 56%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 391.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.55(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 - 8.17(m, 3H), 7.65(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.39(s, 3H), 4.24 - 4.28(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.76(s, 3H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程6. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(10 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(110 mg, 0.28 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(45 mg, 1.12 mmol)および水(2 ml)を添加した。得られる溶液を、室温にて2時間攪拌し、真空下で濃縮し、水で希釈して(10 ml)、HCl(3N)によりpHを4に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(56.2 mg, 53%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 377.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ13.1(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.94 - 8.08(m, 4H), 4.38(s, 3H), 4.15 - 4.24(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.01(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例96
(S)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
エチレングリコールジメチルエーテル(100 mL)中の2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.30 g, 4.92 mmol)の溶液に、(S)-メチル 2-クロロ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(1.0 g, 3.27 mmol)、炭酸ナトリウム(1.05 g, 9.91 mmol)、およびPd(dppf)2Cl2(0.12 g, 0.17mmol)を添加した。得られる溶液を、N2雰囲気下で90℃で40分間攪拌し、次いで真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2%-10% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートをオレンジ色の固体として得た(1.0 g, 57%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H] + 408.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.68(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.98(m, 2H), 6.94(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 4.37 - 4.44(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.23 - 3.32(m, 1H), 2.97 - 3.03(m, 1H), 2.15 - 2.25(m, 1H), 1.82 - 1.90(m, 1H), 1.58 - 1.68(m, 2H), 1.40(d, J = 6.0 Hz, 3H).
工程2.(S)-メチル 2-(3,4-ジアミノフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
メタノール(40 mL)中の(S)-メチル 2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(1.0 g, 2.45 mmol)の溶液に、Fe(1.38 g, 24.6 mmol)およびNH4Cl(1.3 g, 24.30 mmol)を添加した。該得られる溶液を60℃で6時間攪拌した後に、該固体を濾去した。該濾液を、真空下で濃縮して、水に溶解し(200 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 80 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-メチル 2-(3,4-ジアミノフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体(970 mg, 粗生成物)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 378.0
工程3.(S)-メチル 2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
HCl(60 mL, 2N)中の(S)-メチル 2-(3,4-ジアミノフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(600 mg, 粗生成物)の溶液に、0-5℃で硝酸ナトリウム(164.7 mg, 2.39 mmol)の水溶液(1 mL)を滴加した。得られる溶液を、0℃で15分間攪拌し、次いで水で希釈し(150 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 80 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタン中1.25% メタノール)、(S)-メチル 2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 389.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.29( d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 - 8.25(m, 3H), 7.90 - 7.94(m, 2H), 7.80 - 7.90(m, 1H), 4.25 - 4.27(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.89 - 2.95(m, 2H), 2.05 - 2.15(m, 1H), 1.65 - 1.73(m, 1H), 1.45 - 1.57(m, 2H), 1.37(d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程4.(S)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)中の(S)-メチル 2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg, 0.33 mmol)の溶液に、室温にて終夜攪拌しながら水酸化ナトリウム(40.2 mg, 1.00 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる混合物を、真空下で濃縮し、水に溶解し(25 mL)、HCl(3N)を用いてpH4に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、(S)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(90.3 mg, 72%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 375.1
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.27(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.04(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.29(m, 1H), 2.93 - 2.97(m, 2H), 2.05 - 2.16(m, 1H), 1.68 - 1.72(m, 1H), 1.45 - 1.60(m, 2H), 1.36(d, J = 6.0 Hz, 3H)
実施例97
3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(6 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(500 mg, 2.10 mmol)の溶液に、ベンジル(メチル)アミン(305 mg, 2.52 mmol)およびDIEA(542 mg, 4.19 mmol)を添加した。得られる溶液を、85℃で2時間攪拌し、次いで水(50 mL)を添加して、沈殿物を形成させて、これを濾過により回収し、メチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(0.55 g, 81%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 324.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.01(s, 1 H), 8.23(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.81 - 7.84(m, 1 H), 7.25 - 7.37(m, 5 H), 6.68(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.21(s, 2 H), 3.95(s, 3 H), 3.34(s, 3 H)
工程2. メチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート


ジクロロメタン(30 mL)中のメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.62 mmol)の溶液に、室温にてピリジン(196 mg, 2.48 mmol)に続いてTf2O(349 mg, 1.24 mmol)を添加した。該混合物を、終夜室温にて攪拌し、次いで水により停止し(100 mL)、ジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出し、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、メチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色固体として得た(300 mg, 粗生成物)。
工程3. メチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
エチレングリコールジメチルエーテル(7 mL)中のメチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 粗生成物)の溶液に、tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(181 mg, 0.53 mmol)、炭酸ナトリウム(93 mg, 0.88 mmol)、およびPd(PPh3)4(25 mg, 0.02 mmol)を添加した。得られる溶液を、不活性窒素雰囲気下で1時間90℃で攪拌して、水を用いて停止させて(100 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 50mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中3% 酢酸エチル)、メチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(120 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 524.0
工程4. メチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(10 mL)中のメチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.23 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加した。得られる溶液を、室温にて2時間攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH7に調整して、ジクロロメタンで抽出し(3 x 50mL)、該有機層を合わせて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中の4% 酢酸エチル)、メチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(70 mg, 72%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 424.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.58(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.38(s, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.01 - 8.12(m, 3 H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.33(m, 4 H), 4.60(s, 2 H), 4.01(s, 3 H), 2.76(s, 3 H)
工程5. 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)中のメチル 3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(70 mg, 0.17 mmol)の溶液に、水(5 ml)中の水酸化ナトリウム(33 mg, 0.82 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、次いで真空下で濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(20 ml)、HCl(3N)によりpH4に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(64.1 mg, 89%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 410.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.47(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.36(s, 1 H), 8.15(s, 1 H), 8.06 - 8.10(m, 1 H), 7.95 - 7.99(m, 2 H), 7.68(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.18 - 7.30(m, 5 H), 4.54(s, 2 H), 2.81(s, 3 H)
実施例98
(S)-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 1.26 mmol)の溶液に、油浴中85℃で3時間攪拌しながら、DIEA(244 mg, 1.89 mmol)、および(S)-N-メチル-1-フェニルエタンアミン(204 mg, 1.51 mmol)を添加した。次いで、該反応を、水の添加により停止させた(50 mL)。該生成物を、水の添加により沈殿させて、濾過により回収して、(S)-メチル 3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを灰色固体として得た(323 mg, 76%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 338.1
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.09(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.82(m, 1H), 7.33 - 7.43(m, 5H), 7.19 - 7.29(m, 1H), 6.66 - 6.73(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.94(s, 3H), 1.66(d, J = 6.9 Hz, 3H)
工程2.(S)-メチル 3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(30 mL)中の(S)-メチル 3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(320 mg, 0.95 mmol)の溶液に、ピリジン(313 mg, 3.96 mmol)、およびTf2O(559 mg, 1.98 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、次いで真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1%-5% 酢酸エチル)、(S)-メチル 3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(432 mg, 粗生成物)。
工程3.(S)-メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
エチレングリコールジメチルエーテル(5 mL)中の(S)-メチル 3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(432 mg, 粗生成物)の溶液に、油浴中90℃で終夜攪拌しながらtert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(201 mg, 0.58 mmol)、K2CO3(55 mg, 0.40 mmol)、Pd(PPh3)4(392 mg, 0.34 mmol)および水(1.5 mL)を添加した。得られる混合物を、真空下で濃縮し、水に溶解し(100 mL)、酢酸エチルで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中10% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(144 mg)。
LC/MS(ES, m/z) : [M+H]+ 438.1
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.43(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.93 - 8.08(m, 3H), 7.68(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.30(m, 5H), 5.51 - 5.53(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.60(s, 3H), 1.50(d, J = 6.9 Hz, 3H)
工程4.(S)-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸


メタノール(20 mL)中の(S)-メチル 2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.23 mmol)の溶液に、室温にて1日攪拌しながらNaOH(37 mg, 0.93 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる混合物を、真空下で濃縮して、水で希釈して(20 mL)、HCl(3N)を用いてpH5に調整した。該生成物を、水の添加により溶液から沈殿させて、濾過により回収して、(S)-2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を黄色固体として得た(48.9 mg, 51%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 424.2
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.40(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.15(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.10(m, 1H), 7.91 - 7.96(m, 2H), 7.67 - 7.70(m, 1H), 7.19 - 7.26(m, 5H), 5.43 - 5.45(m, 1H), 2.59(s, 3H), 1.48(d, J = 6.9 Hz, 3H)
実施例99
(S)-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 2-ブロモ-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
トルエン(25 ml)中の(S)-メチル 3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(900 mg, 1.76 mmol)の溶液に、Bu4NBr(0.85 g, 2.64 mmol)を添加した。得られる溶液を、110℃で2時間攪拌した。次いで、該混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2.5% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-ブロモ-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(632 mg, 81%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 442.0
工程2.(S)-メチル 2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン
-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン中の(7 ml)(S)-メチル 2-ブロモ-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.45 mmol)の溶液に、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(140 mg, 0.54 mmol)、K3PO4(190 mg, 0.90 mmol)、およびPd(PPh3)4(26 mg, 0.02 mmol)を添加した。得られる溶液を、90℃で2時間攪拌した。次いで、該混合物を、真空下で濃縮して、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中5% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(202 mg, 91%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 493.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.19(s, 1H), 8.32(t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.07 - 8.09(m, 1H), 7.99(s, 2H), 7.70 - 7.73(m, 1H), 7.50 - 7.60(m, 1H), 7.40 - 7.45(m, 1H), 6.80 - 6.83(m, 1H), 6.63 - 6.64(m, 1H), 6.30(s, 1H), 3.99 - 4.02(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.33 - 3.38(m, 1H), 2.99 - 3.20(m, 2H), 3.19 - 3.25(m, 1H), 2.49 - 2.52(m, 3H), 1.05(t, J = 6.6 Hz, 3H)
工程3.(S)-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)中の(S)-メチル 2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.30 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(36 mg, 0.90 mmol)および水(1 ml)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、該混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(30 ml)、塩酸(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、(S)-2-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(44 mg, 30%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 479.2
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.48(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 - 8.47(m, 3H), 7.95(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.70(m, 1H), 7.51 - 7.57(m, 1H), 7.43 - 7.46(m , 1H), 6.79 - 6.82(m, 1H), 6.64 - 6.68(m, 1H), 6.28(s, 1H), 4.18 - 4.21(m, 1H), 3.98 - 4.03(m,1H), 3.70 - 3.75(m, 2H), 3.31 - 3.34(m, 1H), 3.12 - 3.23(m, 2H), 2.48(s, 3H),1.13(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例100
(S)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.63 mmol)の溶液に、(S)-2-メチルピペリジン(166 mg, 1.7 mmol)およびDIEA(217 mg, 1.7 mmol)を添加した。得られる溶液を、3時間80℃で拌攪拌して、次いで水の添加により停止させて(250 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 100 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、次いで真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中9% 酢酸エチル)、(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを白色固体として得た(165 mg, 87%)。
(ES, m/z):[M+H]+ 302.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.11(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.83 - 7.86(m, 1H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.41(m, 1H), 4.86 - 4.91(m 1H), 3.94(s, 3H), 3.18 - 3.26(t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.94(m, 6H), 1.35(d, J = 6.9 Hz, 3H)
工程2.(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(40 mL)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(165 mg, 0.55 mmol)の溶液に、ピリジン(231 mg, 2.92 mmol)を添加し、その後攪拌しながら0℃でTf2O(412 mg, 1.46 mmol)を滴加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで水で洗浄し(3 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(240 mg, 粗生成物)。
工程3.(S)-メチル 2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(240 mg, 粗生成物)の溶液に、5-フルオロベンゾフラン-2-イルボロン酸(337 mg, 1.87 mmol)、K3PO4(397 mg, 1.87 mmol)、Pd(PPh3)4(36 mg, 0.03 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、90℃で1時間攪拌し、次いで真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(135.0 mg, 59% 2工程)。
(ES, m/z):[M+H]+ 420.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.71(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.21(m, 2H), 7.91(s, 1H), 7.60 - 7.65(m, 1H), 7.36 - 7.40(m, 1H), 7.13 - 7.19(m, 1H), 4.21- 4.25(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.40 - 3.43(m, 2H), 1.95 - 2.06(m, 1H), 1.59 - 1.90(m, 1H), 1.19(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程4.(S)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

MeOH(20 mL)中の(S)-メチル 2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.29 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(46 mg, 1.15 mmol)および水(3 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、真空下で濃縮した。該残渣を、水に溶解し(10 mL)、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(113 mg, 97%)。
(ES, m/z):[M+H]+ 406.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO + D2O) δ 8.30(s, 1H), 8.01 - 8.08(m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.76 - 7.81(m, 1H), 7.63 - 7.67(m, 1H), 7.26 - 7.33(m, 1H), 4.04 - 4.06(m,1H), 3.22 - 3.36(m, 2H), 1.80 - 1.90(m, 1H), 1.49 -1.75(m, 5H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例101
(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(R)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(1 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(270 mg, 0.85 mmol)の溶液に、(R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン(275 mg, 1.99 mmol)を添加した。得られる溶液を、130℃で7日目に攪拌し、次いで真空濃縮した。該残渣を、石油エーテル(15 mL)で希釈し、濾過した。該濾液を濃縮し、石油エーテル中の2%-10% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(35 mg, 粗生成物)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 420.0
工程2.(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


メタノール(15 ml)中の、(R)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(35 mg, 粗生成物)の溶液に、水中(1 mL)の水酸化ナトリウム(10 mg, 0.25 mmol)溶液を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで真空で濃縮した。該残渣を水に溶解し(5 mL)、塩酸水溶液(1N)によりpH6に調整した。該生成物を、濾過により回収して、Prep-HPLCにより以下の条件下で精製した：カラム、シリカゲル 19mm*100mm；移動相, A:B=0.05% TFA:ACN B%= 35%~100% 0〜8分間；検出器, 5um. 18.2 mg。(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(2 工程 収率=5.3 %)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 406.1
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.48(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.14(m, 1H), 8.00(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.35(t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.73 - 5.81(m, 1H), 3.00 - 3.17(m, 2H), 2.26 - 2.34(m, 1H), 2.05 - 2.17(m, 1H), 1.89 - 1.95(m, 1H), 1.71 - 1.80(m, 1H)
実施例102
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(1.5 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200.0 mg, 0.63 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(127.8 mg, 1.26 mmol)、DIEA(163.3 mg, 1.27 mmol)を添加した。100℃で終夜攪拌した後に、該反応混合物を、ジクロロメタンに溶解し(30 mL)、水で洗浄して(3 x 10 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを石油エーテル中0.01% - 0.1% 酢酸エチルによるシリカゲルカラムにより精製し、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(180.0 mg, 75%)。
(ES, m/z): [M+H]+ 382.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.17(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.89(m, 4H), 7.37 - 7.43(m, 2H), 6.65(d, J = 7.5 Hz, 1H),4.24 - 4.34(m, 1H), 3.86 - 3.91(m, 5H), 3.42 - 3.49(m, 2H), 1.86 - 1.92(m, 2H), 1.57 - 1.68(m, 2H)
工程2. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

テトラヒドロフラン(20 mL)中のエチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(180.0 mg, 0.47 mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(22.7 mg, 0.95 mmol)を添加し、1時間室温にて攪拌した。次いで、CH3I(134.0 mg, 0.94 mmol)を0℃で添加し、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、NH4Cl 溶液の添加(100ml)により反応を停止させ、塩酸(1N)によりpH6に調整し、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色油状物として得た(100mg, 粗生成物)。
(ES, m/z): [M+H]+ 395.0
工程3. 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ
)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg)の溶液に、水酸化ナトリウム(40 mg, 1.00 mmol)および水(1 mL)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(10 mL)、塩酸(3 N)を用いてpH値を6に調整し、該生成物を沈殿させて、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(52 mg)。
(ES, m/z): [M+H]+ 382.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.27(s, 1H), 7.85 - 7.95(m, 4H), 7.35 - 7.41(t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.98 - 4.06(m, 1H), 3.83 - 3.88(m, 2H), 3.11 - 3.18(t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 1.69 - 1.82(m, 2H), 1.5(d, J = 10.5 Hz, 1H)
実施例103
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル) キノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(300.0 mg, 0.95 mmol)の溶液に、tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(227.0 mg, 1.14 mmol)、DIEA(367.0 mg, 2.82 mmol)を添加した。得られる溶液を、100℃で終夜攪拌し、次いで水により希釈して(10 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 10 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。該残渣を、石油エーテル中の20% - 50% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル 3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(200 mg, 44 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 481.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 8.04(m, 1H), 7.92(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.00 - 3.08(t, J = 12 Hz, 2H), 2.12 - 2.17(m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.34 - 1.48(m, 2H)
工程2. 3-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート


テトラヒドロフラン(10 mL)中のメチル 3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200.0 mg, 0.42 mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(50.0 mg, 2.08 mmol)を添加し、室温にて30分間攪拌した。その後、ヨードメタン(350.0 mg, 2.47 mmol)を添加し、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、次いで、NH4Cl 溶液の添加(100 mL)により停止させて、ジクロロメタンで抽出し(3 x 15 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(210 mg, 粗生成物)。
(ES, m/z): [M+H]+ 495.0
工程3. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート


塩化水素(g)/MeOH(50 mL)中のメチル 3-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(210 mg, 粗生成物)の溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで真空で濃縮した。該残渣を、水に溶解して(50 mL)、重炭酸ナトリウムを用いてpH8に調整し、ジクロロメタンで抽出し(5 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。該生成物を、エーテル(20 mL)を添加して沈殿させ、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(100 mg )。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 395.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.33(s, 1H), 7.89 - 7.96(m, 2H), 7.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.41(t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 - 4.22(t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.82 - 2.89(t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.61(s, 2H), 1.84 - 2.00(m, 4H)
工程4. 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

MeOH(20 mL)中の3-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸(90.0 mg, 0.23 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(50 mg, 1.25 mol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解し(5 mL)、塩酸(1N)によりpH6に調整し、真空で濃縮した。該粗生成物を、下記条件(3#-Agilent 1200 prep HPLC)：カラム, X-Bridge Prep C18,19*150mm；移動相, 0.5 % TFAを含む水：CH3CN=(9.0 分間において25%-37% CH3CN)；検出器, 5μm のPrep-HPLCにより精製して、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(22 mg, 25 %)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 380.9
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.48(s, 1H), 8.09(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.96 - 8.00(t, J = 5 Hz, 3H), 7.29 - 7.33(t, J = 6 Hz, 2H), 4.31(s, 1H), 3.50(d, J = 9 Hz, 2H), 3.07 - 3.15(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.11(s, 4H)
実施例104
(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1.(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(3 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(400.0 mg, 1.26 mmol)の溶液に、(S)-ブタン-2-アミン(200 mg, 2.74 mmol)を添加した。得られる溶液を、90℃で終夜攪拌し、次いで水(50 mL)により希釈して、ジクロロメタンで抽出して(5 x 20 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。該残渣を、石油エーテル中2% 酢酸エチルによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(280.0 mg, 63 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 354.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3), δ 8.60(s, 1H), 8.01 - 8.04(m, 1H), 7.92(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.78(m, 2H), 7.23 - 7.33(m, 2H), 4.43 - 4.48(t, J = 6.9Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 1.59 - 1.68(m, 2H), 1.23-1.32(m, 3H), 0.90 - 1.01(m, 3H)
工程2.(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸


テトラヒドロフラン(30 mL)中の(S)-メチル 3-(sec-ブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(280.0 mg, 0.79 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(127 mg, 3.17 mmol)を添加し、室温にて1時間攪拌した。その後、ヨードメタン(570 mg, 3.97 mmol)を添加し、終夜室温にて攪拌した。該反応物を真空で濃縮し、次いで水(20 mL)の添加により停止させ、塩酸(1N)を用いてpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(124.3 mg, 44 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 354.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3), δ 8.58(s, 1H), 8.08(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.91(m, 2H), 7.18 - 7.28(m, 2H), 4.04(d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 1.56- 1.65(m, 2H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.73 - 0.78(t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例105
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルモルホリノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 3-(3-メチルモルホリノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(10 mL)中の(3S)-3-メチルモルホリン(200 mg, 1.98 mmol)の溶液に、メチル 3-クロロ-2-ヒドロキシキノキサリン-6-カルボキシレート(700 mg, 2.93 mmol)、DIEA(510 mg, 3.95 mmol)を添加した。得られる溶液を、70℃で終夜攪拌し、次いで水(100 mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出し(4 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。該残渣を、石油エーテル中5%〜50%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-ヒドロキシ-3-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色固体として得た(210.0 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 304.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3), δ 9.34(s, 1H), 8.22(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.90(m, 1H), 7.04(d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 - 4.03(m, 4H), 3.67 - 3.87(m, 3H), 3.50 - 3.56(m, 1H), 1.43(d, J = 6.6 Hz, 3H )
工程2. メチル 3-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(50 mL)中のメチル 3-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(210 mg, 0.69 mmol)の溶液に、ピリジン(220 mg, 2.78 mmol)に続いてTf2O(390 mg, 1.38 mmol)を添加し、得られる混合物を、終夜室温にて攪拌した。次いで該反応を、氷水の添加により停止させて(100 mL)、ジクロロメタンで抽出し(2 x 20 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(300 mg, 粗生成物)。
工程3. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(10 mL)中のメチル 3-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 粗生成物)の溶液に、Pd(PPh3)4(40 mg, 0.03 mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(200 mg, 1.43 mmol)、K3PO4(292 mg, 1.38 mmol)および水(1 mL)を添加した。得られる溶液を、不活性窒素雰囲気と共に1時間90℃で攪拌し、次いで真空で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中の2% -4% 酢酸エチル)て、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(140 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 382.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3), δ 8.56(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 - 8.16(m, 4H), 7.20 - 7.26(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.84 - 3.89(m, 2H), 3.64 - 3.76(m, 2H), 3.31 - 3.56(m, 3H), 1.17(d, J = 6.6 Hz, 3H )
工程4.(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルモルホリノ)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(15 mL)およびCHCl3(5 mL)中の(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルモルホリノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(140.0 mg, 0.37 mmol,)の溶液に、水中(1 mL)のNaOH(45 mg, 1.12 mmol)溶液を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解し(10 mL)、塩酸(1N)を用いてpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルモルホリノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(91.2 mg, 68 %)。
(ES, m/z): [M+H]+ 368.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.31(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.01 - 8.09(m, 4H), 7.37 - 7.43(t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.79(m, 2H), 3.45 - 3.64(m, 4H), 3.26 - 3.33(m, 1H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例106
2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
NMP(1 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(1 g,粗生成物)の溶液に、(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン(700 mg, 4.57 mmol)を添加した。得られる溶液を、160℃で5時間攪拌し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中5% 酢酸エチル)、(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(55 mg, 粗生成物)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 356.0
工程2. メチル 2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-3-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート


ジクロロメタン(30 mL)中のメチル 2-オキソ-3-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(55 mg, 粗生成物)の溶液に、ピリジン(58 mg, 0.73 mmol)およびTf2O(103 mg, 0.37 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌し、次いで水/氷(50 mL)の添加により反応停止させて、ジクロロメタンで抽出した(2 x 20 mL)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-3-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(80 mg, 粗生成物)。
工程3. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(2 mL)中のメチル 2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-3-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(80 mg, 粗生成物)の溶液に、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(69 mg, 0.49 mmol)、K3PO4(69 mg, 0.33 mmol)、およびPd(PPh3)4(9 mg, 0.01 mmol)を添加した。得られる溶液を、1時間90℃で攪拌し、次いで真空で濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(1%-5% 酢酸エチル/石油エーテル)、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色油状物として得た(15mg, 粗生成物)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 434.0
工程4. 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(15 ml)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(15 mg, 粗生成物)の溶液に、水中(1 mL)の水酸化ナトリウム(10 mg, 0.25 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を、水に溶解して(5 mL)、HCl(1N)を用いてpH6に調整し、次いでジクロロメタンで抽出して(4 x 10 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を得て、以下の条件下での分取HPLCによる精製により[(Agilent 1200 prep HPLC):カラム, SunFire Prep C18, 19 * 50 mm 5 um；移動相, 0.05 % NH3およびCH3CN(7分で、10% CH3CN〜45%まで)を含む水；検出器, UV 220nm]、2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸を黄色固体として得た(9 mg)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 420.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO), δ；8.47(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 - 8.17(m, 1H) 7.95 - 8.03(m, 1H), 7.28 - 7.36(m, 2H), 4.93 - 4.99(m, 1H),3.50 - 3.56(m, 1H), 3.16 - 3.25(m, 1H), 1.94 - 2.00(m, 2H), 1.66 - 1.71(m, 3H), 1.51 - 1.55(m, 1H)
実施例107
3-(tert-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(tert-ブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(10 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル) キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.63 mmol)の溶液に、油浴中90℃で終夜攪拌しながらDIEA(163 mg, 1.26 mmol)および2-メチルプロパン-2-アミン(461.3 mg, 6.32 mmol)を添加した。該反応混合物を、室温に冷却し、H2O(150 mL)により希釈して、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。該有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、該残渣を得て、これによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、淡黄色固体としてメチル 3-(tert-ブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(115 mg, 51 %)を得た。
(ES, m/z): [M+H]+ 354.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.46(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 - 8.01(m, 2H), 7.73 - 7.78(m, 2H), 7.25 - 7.31(m, 2H), 5.09(s, 1H), 4.02(s, 3H), 1.54(s, 9H)
工程2. 3-(tert-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸


テトラヒドロフラン(30 mL)中のメチル 3-(tert-ブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(115 mg, 0.33 mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(65 mg, 2.71 mmol)を添加し、次いで室温にて10分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(185 mg, 1.30 mmol)を、攪拌しながら添加して、該反応を終夜室温にて行った。該反応を、水を用いて停止し(50 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整し、酢酸エチルで抽出し(3 x 80 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得た。次の条件下[(Agilent 1200 prep HPLC):カラム, SunFire Prep C18, 19 * 50 mm 5 um；移動相, 0.05 % TFAおよびCH3CN(10% CH3CN〜45%まで、10分間)を含む水；検出器, UV 220nm]による分取HPLC精製により、3-(tert-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(8.20 mg, 7.13%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 354.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.29(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 - 8.29(m, 4H), 7.34 - 7.40(t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 1.52(s, 9H)
実施例108
3-(シクロヘキシル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(シクロヘキシルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(10 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.63 mmol)の溶液に、DIEA(163.3 mg, 1.27 mmol)およびシクロヘキサンアミン(250.7 mg, 2.53 mmol)を添加し、該反応を、90℃で終夜攪拌しながら油浴中で行った。該反応混合物を、室温まで冷却して、水で希釈した(150 mL)。該混合物を、酢酸エチルで抽出し(3 x 80 mL)、該有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中の1% 酢酸エチル)、メチル 3-(シクロヘキシルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(200 mg, 83 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.52(s, 1H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.76(t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.26 - 7.31(t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.10(s, 1H), 4.24(s, 1H), 3.99(s, 3H), 2.14(d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.76(m, 3H), 1.53 - 1.56(d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.16(s, 3H)
工程2. 3-(シクロヘキシル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸

テトラヒドロフラン(30 mL)中のメチル 3-(シクロヘキシルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.53 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(105.5 mg, 4.40 mmol)およびCH3I(299.9 mg, 2.11 mmol)を添加し、該反応を、終夜室温にて攪拌しながら行った。次いで、該反応を、水の添加により停止させて(50 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整した。得られる溶液を、酢酸エチルで抽出し(3 x 80 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮し、粗生成物を得た。 該粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテル(1:5)から再結晶化して、淡黄色固体として3-(シクロヘキシル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸(100 mg, 48 %)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 13.19(s, 1H), 8.24 - 8.25(t, J = 1.20 Hz, 1H), 7.85 - 7.94(m, 4H), 7.34 - 7.40(t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.71(m, 1H), 2.72(s, 3H), 1.64(d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.40 - 1.60(m, 5H), 0.99 - 1.05(t, J = 7.80 Hz, 3H)
実施例109
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(o-トリル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(o-トルイジノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
o-トルイジン(10 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 0.95 mmol)を、油浴中145℃で3日間攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、メチル 3-(o-トルイジノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(145 mg, 37 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 388.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.55(d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.49(d, J = 8.1 Hz, 2H ), 8.08 - 8.12(dd, J = 1.8 Hz, 2H ), 7.98(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 - 7.88(m, 4H), 7.32 - 7.38(m, 5H), 7.22(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.09 - 7.12(t, J = 0.9 Hz, 2H), 6.98(s, 2H), 4.00 - 4.03(t, J = 5.4 Hz, 6H), 2.13(s, 6H)
工程2. 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(o-トリル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸


テトラヒドロフラン(30 mL)中のメチル 3-(o-トルイジノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(145 mg, 0.37 mmol)の溶液に、0℃で30分間攪拌しながら水素化ナトリウム(74.9 mg, 3.12 mmol)、続いてCH3I(1.5 mL)を滴加した。該反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。次いで該反応を、水で停止させ(50 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整して、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して該残渣を得て、これを、以下の条件下でPrep-HPLCにより精製して[(Agilent 1200 分取HPLC):カラム, SunFire Prep C18, 19 * 50 mm 5 um；移動相, 0.05 % TFAおよびCH3CN(25% CH3CN〜67%まで、10分間で)を含む水；検出器, UV 220nm]、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(o-トリル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(46.5 mg, 30%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 388.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.39(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 - 8.03(m, 2H), 7.28 - 7.33(m, 2H), 6.87 - 6.98(m, 5H), 6.63 - 6.65(t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.32(s, 6H), 2.07(s, 3H)
実施例110
3-(tert-ブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸

THF(20 mL)および水(2 mL)中のメチル 3-(tert-ブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.34 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(54.39 mg, 1.36 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(30 mL)、HClによりpH4に調整し(3N)、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、3-(tert-ブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(80 mg, 66 %)。
(ES, m/z): [M+H]+ 340.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.18(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.89(m, 4H), 7.38 - 7.44(m, 2H), 5.77(s, 1H), 4.02(s, 3H), 1.49(s, 9H)
実施例111
3-(エチル(イソプロピル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(10 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.63 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にてDIEA(489 mg, 3.79 mmol)およびプロパン-2-アミン(149.4 mg, 2.53 mmol)を添加した。終夜70℃で攪拌した後、該反応混合物を、水に溶解して(100 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 80 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル中2% 酢酸エチル)により、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(100 mg, 44 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 368.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.00 - 8.04(m, 1H), 7.92(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.78(m, 2H), 7.26 - 7.32(m, 2H), 5.07(s, 1H), 4.54(d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 1.30(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 3-(エチル(イソプロピル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸


テトラヒドロフラン(20 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(95 mg, 0.28 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(23 mg, 0.96 mmol)を添加して、10分間攪拌した。その後、ヨードエタン(43.7 mg, 0.28 mmol)を添加し、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(25 mL)、塩酸によりpHを6に調整した(3N)。該生成物を沈殿させて、濾過して、3-(エチル(イソプロピル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(28.4 mg, 29%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 354.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 7.95 - 8.11(m, 3H), 7.15 - 7.21(m, 3H), 3.81(s, 1H), 3.36(s, 2H), 1.18(s, 3H), 0.96(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例112
3-[シクロヘキシル(エチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸


テトラヒドロフラン(20 mL)中のメチル 3-(シクロヘキシルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg, 0.34 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(28 mg, 60%)を添加し、10分間攪拌して、その後ヨードエタン(107 mg, 0.69 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解した(10 mL)、塩酸(3N)によりpHを6に調整した。該生成物を沈殿させて、濾過して、3-[シクロヘキシル(エチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(50.9 mg, 38 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 394.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.90 - 7.97(m, 3H), 7.16 - 7.22(t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.43(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.63(d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.49(m, 5H), 1.19 - 1.27(m, 3H), 0.85 - 0.97(m, 3H)
実施例113
3-(ジエチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1. メチル 3-(ジエチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.47 mmol)の溶液に、ジエチルアミン(173 mg, 2.37 mmol)およびDIEA(170 mg, 1.32 mmol)を添加した。得られる溶液を、70℃で終夜攪拌して、次いで水/氷(40 mL)を添加して反応停止させ、酢酸エチルで抽出し(3 x 20 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル中0.5%-4%酢酸エチル)により、メチル 3-(ジエチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(100 mg, 60%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 354.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3), δ 8.68(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.95(m, 1H), 7.19 - 7.25(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.38 - 3.45(m, 4H), 1.10 - 1.15(t, J = 6.9 Hz, 6H )
工程2. 3-(ジエチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)中のメチル 3-(ジエチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(95.0 mg, 0.27 mmol,)の溶液に、水中(1 mL)NaOH(20 mg, 0.50 mmol)溶液を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を、水に溶解して(5 mL)、塩酸(1N)を用いてpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(ジエチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(50 mg, 55 %)。
(ES, m/z): [M+H]+ 340.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO), δ 13.21(s, 1H), 8.28(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.96(m, 4H), 7.35 - 7.42(t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.33(m, 4H), 1.00 - 1.04(m, 3H )
実施例114
2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-[(2S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(10 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(1.0 g, 粗生成物)の溶液に、tert-ブチル-(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 4.99 mmol)およびDIEA(1.0 g, 7.74 mmol)を添加した。得られる溶液を、油浴中80℃で終夜攪拌し、次いで水により希釈し(100 mL)、酢酸エチルで抽出し(4 x 40 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。該固体を、濾去し、濾液を真空で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、メチル 3-[(2S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(310 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 403.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.26(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.91(m, 1H), 7.07(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.84(m, 1H), 3.94 - 4.01(m, 5H), 3.45 - 3.46(m, 1H), 3.25 - 3.41(m, 3H), 1.52(s, 9H), 1.24(d, J = 5.7 Hz, 3H)
工程2. メチル 3-[(2S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート


ジクロロメタン(80 mL)中のメチル 3-[(2S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 0.75 mmol,)の溶液に、ピリジン(235.8 mg, 2.98 mmol)に続いてTf2O(420.7 mg, 1.49 mmol)を攪拌しながら滴加し、該反応を、終夜室温にて攪拌した。得られる溶液を、水で希釈して(50 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 20 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-[(2S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(500 mg, 粗生成物)。
工程3. メチル 3-[(2S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(5 ml)および水(0.5 mL)中のメチル 3-[(2S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(500 mg, 粗生成物)の溶液に、4-フルオロフェニル)ボロン酸(188.6 mg, 1.35 mmol)、Pd(PPh3)4(38.89 mg, 0.03 mmol,)、およびK3PO4(426.6 mg, 2.01 mmol)を添加した。得られる溶液を、不活性窒素雰囲気下にて1時間90℃で攪拌し、次いで真空で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(石油エーテル中2%-5% 酢酸エチル)により、メチル 3-[(2S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(260 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 481.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.57(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.16(m, 1H), 8.01 - 8.09(m, 3H), 7.20 - 7.25(m, 2H), 3.99 - 4.02(m, 5H), 3.46 - 3.50(m, 1H), 3.30 - 3.35(m, 1H), 3.14 - 3.27(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.10(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程4. 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸

ジクロロメタン(30 mL)中のメチル 3-[(2S)-4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(260 mg, 0.54 mmol)の溶液に、CF3COOH(2 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで真空で濃縮した。残渣をメタノール(15 mL)に溶解し、水中(1 mL)の水酸化ナトリウム(20 mg, 0.50 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解し(3 mL)、pHを6に調整して、得られる溶液を真空で濃縮した。該粗生成物(40 mg)を、以下の条件で(AGILENT 分取HPLC(MS-Directed)):カラム, 1#-PrepC-001(XBridge Shield RP18 19*150 186002987 111130103113 03), N；移動相, 0.03% NH3H2OおよびCH3CNを含む水(7分間で10% CH3CN〜22%まで、2分間 100%で保持、2分間 10%で保持)；検出器, UV 220 nm)分取HPLCにより精製して、2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(31 mg, 59%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 367.0
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.42(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 - 8.14(m, 3H), 7.89(d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.26 - 7.32(m, 2H), 3.79 - 3.82(t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.30(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 3.00(m, 1H), 2.84 - 2.88(d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.66(m, 1H), 1.14(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例115
(S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(S)-メチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.36 mmol)の溶液に、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(113 mg, 0.72 mmol)、K3PO4(152 mg, 0.72 mmol)、Pd(PPh3)4(20 mg, 0.02 mmol)および水(3滴)を添加した。得られる溶液を、90℃で1時間攪拌し、次いで真空で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中5% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(115 mg, 84 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 384.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.66(s, 1H), 8.02 - 8.05(m, 1H), 7.94(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.80(m, 1H), 7.04 - 7.10(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.99(t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.53(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.05 - 3.08(m, 2H), 2.17 - 2.21(m, 1H), 1.85 - 1.95(m, 1H), 1.65 - 1.75(m, 2H), 1.41 - 1.47(m, 3H)
工程2.(S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


MeOH(20 mL)中の(S)-メチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.39 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(63 mg, 1.57 mmol)および水(2 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解して(2 mL)、塩酸(1N)によりpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を茶色の固体として得た(82.4 mg, 86 %)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 370.0
1H-NMR(300 MHz, CD3OD): δ 8.41(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 - 8.01(m, 1H), 7.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.85(m, 1H), 7.12 - 7.21(m, 2H), 4.37 - 4.40(m, 1H), 3.02 - 3.10(m, 2H), 2.16 - 2.20(m, 1H), 1.84 - 1.86(m, 1H), 1.61 - 1.76(m, 2H), 1.30 - 1.36(t, J = 6.0 Hz, 3H)
実施例116
(S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸


工程1.(S)-メチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中の(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(218.9 mg, 1.39 mmol)の溶液に、不活性窒素雰囲気下で攪拌しながら、油浴中1時間95℃で、(S)-メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 0.69 mmol)、K3PO4(293 mg, 1.38 mmol)およびPd(PPh3)4(39.97 mg, 0.03 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(192.0 mg, 70 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 398.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.56(d, J = 1.50 Hz, 1H), 8.08 - 8.11(m, 1H), 7.98(d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.67 - 7.75(m, 1H), 6.95 - 7.10(m, 2H), 4.11 - 4.17(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.46 - 3.50(m, 1H), 3.09 - 3.17(m, 1H), 1.41 - 1.76(m, 6H), 1.13(d, J = 6.60 Hz, 3H)
工程2.(S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)および水(1.0 mL)中の(S)-メチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.25 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(40 mg, 1.00 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解して(10 mL) 、HCl(3N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(55.5 mg, 57.5 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 366.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.29(d, J = 1.5 Hz 1H), 7.99 - 8.03(m, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.88(m, 1H), 7.43 - 7.50(m, 1H), 7.28 - 7.34(m, 1H), 4.01- 4.02(m, 1H), 3.56 - 3.59(m, 1H), 3.03 - 3.09(m, 1H), 1.37 - 1.58(m, 6H), 1.15(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例117
(S)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1.(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸

THF(100 mL)中の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルベンゼン(5 g, 26.45 mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(12.7 mL)を-78℃で滴加した。トリス(プロパン-2-イル)ボーレート(10 g, 53.17 mmol)を、滴加して、該反応を、液体窒素浴中、終夜-78℃で攪拌した。得られる溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(1N, 30 mL)を用いて希釈し、エーテルで抽出した(2 x 50 mL)。該水層を合わせて、HCl(3N)を用いてpH3に調整し、酢酸エチルで抽出して(3 x 50 mL)、該有機層を合わせて、真空下で濃縮して、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を白色固体として得た(2.1 g, 52 %)。
工程2.(S)-メチル 2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.41 mmol)の溶液に、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸(101 mg, 0.66 mmol)、Pd(PPh3)4(19.0 mg, 0.02 mmol)、およびK3PO4(138.3 mg, 0.65 mmol)を添加した。該反応を、窒素雰囲気下に90℃で1時間攪拌した。得られる溶液を、真空で濃縮して、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中1% 酢酸エチル)により精製して、(S)-メチル 2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(120 mg, 78 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.27(s, 1H), 7.87 - 7.95(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.20 - 7.30(m, 2H), 4.23(d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.00 - 3.05(m,1H), 2.73 - 2.80(m, 1H), 2.30 - 2.40(m,1H), 1.99 - 2.12(m, 3H), 1.75 - 1.85(m, 1H), 1.46 - 1.65(m, 2H), 1.18 - 1.30(m, 3H)
工程3.(S)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)および水(1 mL)中の(S)-メチル 2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.32 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(50.7 mg, 1.27 mmol,)を添加し、該反応を、終夜室温にて攪拌した。該得られる混合物を、真空で濃縮して、HCl(3N)水溶液を用いてpH6に調整して、濾過により回収して、(S)-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(85.7 mg, 74 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 366.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.25(s, 1H), 7.89(s, 2H), 7.64(s, 1H), 7.10 - 7.30(m, 2H), 4.24 - 4.34(m, 1H), 3.01 - 3.10(m, 1H), 2.68 - 2.74(m, 1H), 2.30 - 2.40(m, 1H), 2.04 - 2.09(m, 3H), 1.74 - 1.90(m, 1H), 1.48 - 1.63(m, 2H), 1.27(d, J = 6.0 Hz , 3H)
実施例118
2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中の(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸(158 mg, 1.03 mmol)の溶液に、メチル 2-クロロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.34 mmol)、K3PO4(215 mg, 1.01 mmol)およびPd(PPh3)4(20 mg, 0.02 mmol)を添加して、該反応を、不活性窒素雰囲気下に95℃で1時間攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(53.0 mg, 42 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 368.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.55(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 - 8.08(m, 1H), 7.95(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.49(m, 1H), 7.02 - 7.07(m, 2H), 4.21 - 4.30(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(35 mL)および水(2.0 mL)中のメチル 2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(45 mg, 0.12 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(20 mg, 0.50 mmol)を添加して、該反応を、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解して(20 mL)、HCl(3N)水溶液を用いてpH 4に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(36 mg, 83 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 354.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 13.12(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.90 - 7.97(m, 2H), 7.51 - 7.56(m, 1H), 7.16 - 7.26(m, 2H), 4.13 - 4.22(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.22(s, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例119
2-(4-カルバモイルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(4-カルバモイルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.49 mmol)の溶液に、4-カルバモイルフェニルボロン酸(169 mg, 1.02 mmol)、K3PO4(217 mg, 1.02 mmol)、Pd(PPh3)4(30 mg, 0.03 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、90℃で1時間攪拌し、次いで真空で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中9% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-カルバモイルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(103 mg, 66 %)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 379.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.28(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 - 7.98(m, 2H), 7.89 - 7.94(m, 2H), 7.48(s, 1H), 4.18 - 4.27(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.66(s, 3H), 1.04(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程2. 2-(4-カルバモイルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

MeOH(20 mL)中のメチル 2-(4-カルバモイルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(103 mg, 0.27 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(68 mg, 1.69 mmol)および水(2 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解して(2 mL)、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(4-カルバモイルフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を茶色の固体として得た(57.9 mg, 58 %)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 365.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 13.18(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 - 7.98(m, 4H), 7.48(s, 1H), 4.18 - 4.22(m, 1H), 2.66(s, 3H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例120
2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2,4-ジフルオロベンゾエート
メタノール中の(500 mL)2,4-ジフルオロ安息香酸(50.0 g, 316.25 mmol)の溶液に、0℃でスルフリルジクロリド(112 g, 949.15 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜還流加熱して、真空で濃縮して、メチル 2,4-ジフルオロベンゾエートを無色油状物として得た(50 g, 92%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 8.04(m, 1H), 6.86 - 6.98(m, 2H), 3.94(s, 3H)
工程2. メチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾエート

ジオキサン中の(300 mL)メチル 2,4-ジフルオロベンゾエート(50 g, 290 mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(18.0 g, 333.21 mmol)を添加し、該反応を、油浴中100℃48 時間攪拌した。該反応混合物を、室温に冷却して、H2O(200 mL)で希釈した。該混合物を、酢酸エチルで抽出した(3 x 150 mL)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、メチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾエートを無色油状物(50.0 g, 92 %)として得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.89(m, 1H), 6.66 - 6.72(m, 2H), 3.86 - 3.91(m, 6H)
工程3. メチル 4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゾエート


硫酸(150 mL)中のメチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾエート(50 g, 271.50 mmol)の溶液に、硫酸(30 mL)中の硝酸カリウム(35.6 g, 352.48 mmol)の溶液を、氷/水浴中で0-25℃で45分間攪拌しながら滴加した。次いで、該反応を、水/氷の添加により停止させた。該固体を、濾過により回収して、メチル 4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゾエートを、白色固体として得た(40.0 g, 64 %)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.51(m, 1H), 7.43(d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.08(s, 3H), 3.84(s, 3H)
工程4. メチル 2-メトキシ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-ニトロベンゾエート
N,N-ジメチルホルムアミド(1000 mL)中のメチル4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(40 g, 174.55 mmol)の溶液に、DIEA(45.2 g, 349.74 mmol)を添加した。次いで、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(31.1 g, 226.71 mmol)を、25℃で1時間攪拌しながら滴加した。該反応混合物を、水で希釈した(2L)。該固体を、濾過により回収して、メチル 2-メトキシ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-ニトロベンゾエートを、黄色固体として得た(44 g, 75 %)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.97 - 9.01(t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 - 6.96(m, 2H), 6.35(s, 1H), 4.62(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.81(m, 9H)
工程5. メチル 5-アミノ-2-メトキシ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)ベンゾエート

メタノール(1500 ml)中のメチル 2-メトキシ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-ニトロベンゾエート(544 g, 144.37 mmol)の溶液に、炭素パラジウム(15 g)を添加した。溶液 を、2時間室温にてH2(g)雰囲気下で反応させた。該固体を、得られる溶液から濾過して、該濾液を真空で濃縮して、メチル 5-アミノ-2-メトキシ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)ベンゾエートを、白色固体として得た(30.0 g, 75 %)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.30(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04(d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.93(m, 2H), 6.07(s, 1H), 5.89 - 5.92(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 4.31(d, J = 5.7 Hz, 2H ), 3.71(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.65(s, 1H)
工程6. メチル 7-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート

ジエチルオキサレート(100 mL)中のメチル 5-アミノ-2-メトキシ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)ベンゾエート(30 g, 94.83 mmol)の溶液を、還流にて3時間攪拌して、次いで水/氷浴で冷却し、エーテル(500 mL)で希釈した。該生成物を、濾過により回収して、メチル 7-メトキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(25.0 g , 71 %)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.03(s, 1H), 7.56(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 - 6.92(m, 3H), 5.38(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.71 - 3.79(m, 6H)
工程7. メチル 3-クロロ-7-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート

トルエン(300 mL)中のメチル 7-メトキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(24 g, 64.80 mmol)の溶液に、POCl3(14.8 g, 96.52 mmol)およびN,N-ジメチルアニリン(15.7 g, 129.75 mmol)を添加した。得られる溶液を、110℃で終夜攪拌して、真空で濃縮した。該生成物を、メタノール(150 mL)の添加により沈殿させて、濾過により回収し、メチル 3-クロロ-7-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを緑色固体として得た(17 g, 65 %)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.02(s, 1H), 7.34(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 6.88 - 6.92(m, 2H), 5.52(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.72(s, 3H)
工程8. メチル 3-クロロ-7-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート

メチル 3-クロロ-7-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(6.0 g, 15.43 mmol)を、室温にて攪拌しながら幾つかのバッチ中の硫酸(conc, 15 mL)に添加して、次いで10分間攪拌した。得られる溶液を、氷水(100 mL)で希釈して、酢酸エチルで抽出した(3 x 200 mL)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-クロロ-7-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(2.5, 60 %)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.9(s, 1H), 7.98 - 8.02(m, 1H), 7.03(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.85(s, 3H)
工程9. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-7-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート


DMSO(20 mL)中のメチル 3-クロロ-7-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(1.2 g, 4.47 mmol)の溶液に、85℃で終夜攪拌しながらDIEA(1.16 g, 8.98 mmol)およびメチル(プロパン-2-イル)アミン(490 mg, 6.70 mmol)を添加した。該反応混合物を室温に冷却した。該生成物を、水の添加により沈殿させて、該固体を、濾過により回収して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-7-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(1.0 g, 73 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 306.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.10(s, 1H), 7.69(d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 5.14 - 5.22(m, 1H), 3.71(s, 6H), 2.99(s, 3H), 1.21(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程10. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(80 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-7-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(2.0 g, 6.55 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に室温にて終夜攪拌しながら、ピリジン(2.0 g, 25.28 mmol)およびTf2O(3.66 g, 12.97 mmol)を添加した。次いで、該反応混合物を、水(50 mL)により停止させて、ジクロロメタン(3 x 80 mL) で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得て(2.50g, 粗生成物)、これを直接次の工程に使用した。
工程11. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-7-メトキシキノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-7-メトキシ-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(2.5 g,粗生成物)の溶液に、窒素雰囲気下で95℃で1.5時間攪拌しながら、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(2.40 g, 17.15 mmol)、Pd(PPh3)4(320 mg, 0.28 mmol)、およびK3PO4(3.58 g, 16.87 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-7-メトキシキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(0.9 g, 36% 2工程)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 384.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.81 - 7.86(m, 3H), 7.47(s, 1H), 7.33 - 7.41(m, 2H), 3.95 - 4.02(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.66(s, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程12. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(80 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-7-メトキシキノキサリン-6-カルボキシレート(500 mg, 1.31 mmol)の溶液に、-78℃で30分間攪拌しながら、BBr3(2.0 mL)を滴加した。次いで、該反応を、水/氷の添加により停止した。得られる溶液を、ジクロロメタン(3 x 80 mL)で抽出し、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、該残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(145 mg, 30%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 370.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.35(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.91 - 8.14(m, 2H), 7.33 - 7.39(m, 3H), 3.89 - 4.04(m, 4H), 2.65(s, 3H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程13. 2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(30 mL)および水(1.0 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(45 mg, 0.12 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化ナトリウム(19.5 mg, 0.49 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、塩酸(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(38.2 mg, 88 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 356.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.17(s, 1H), 7.92 - 7.97(m, 2H), 7.32 - 7.37(t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12(s, 1H), 3.79 - 3.88(m, 1H), 2.65(s, 3H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例121
(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(10 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(600 mg, 2.51 mmol)の溶液に、2-メチルピペリジン(500 mg, 5.04 mmol)およびDIEA(650 mg, 5.03 mmol)を添加した。得られる溶液を、80℃で2時間攪拌して、次いで水(50 ml)により停止させた。該固体を、濾過により回収して、メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(520 mg, 69%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.31(s, 1H), 7.89(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.73(m, 1H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.30(m, 1H), 4.71 - 4.76(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.01-3.10(m, 1H), 1.62 -1.74(m, 6H), 1.25(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程2. メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(60 ml)中のメチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(520 mg, 1.73 mmol)の溶液に、ピリジン(690 mg, 8.72 mmol)を添加して、続いてTf2O(1.22 g, 4.32 mmol)を添加し、得られる溶液を、終夜室温にて攪拌した。該反応を、氷水の添加により停止させて(200 ml)、ジクロロメタン(2 x 30 ml)で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として得た(880 mg, 粗生成物)。
工程3. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(25 ml)中のメチル 3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(880 mg, 粗生成物)の溶液に、Pd(PPh3)4(100 mg, 0.09 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(485 mg, 3.47 mmol)、K3PO4(735 mg, 3.46 mmol)および水(3 ml)を添加した。得られる溶液を、不活性窒素雰囲気下に90℃で1時間攪拌し、次いで真空で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1%-10% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(330 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 8.10(m, 4H), 7.17 - 7.28(m, 2H), 4.06 - 4.10(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.47 - 3.51(m, 1H), 3.11 - 3.19(m, 1H), 1.55 - 1.76(m, 6H), 1.11(d, J = 6.6 Hz, 3H)
工程4.(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(15 ml)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(330 mg, 0.87 mmol)の溶液に、NaOH(104.4 mg, 2.61 mmol)および水(1 ml)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解して(15 ml)、塩酸(3N)によりpH5に調整し、回収して、該沈殿物を黄色固体として得た(250 mg)。該固体を、キラル-分取HPLCによる精製により、(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(53.2 mg, 17 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 366.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.45(s, 1H), 8.03 - 8.09(m, 3H), 7.94(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.32(t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.05 - 4.06(m, 1H), 3.48 - 3.53(m, 1H), 3.16 - 3.24(m, 1H), 1.30 - 1.81(m, 6H), 1.12(d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例122
2-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸


メタノール(30 mL)および水(1.0 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.31 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら、水酸化ナトリウム(50 mg, 1.25 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、塩酸(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(38.2 mg, 88 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 370.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.97(m, 3H), 7.34 - 7.43(m, 3H), 3.93 - 3.99(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.73(s, 1H), 0.98(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例123
7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾエート
硫酸(150 ml)中のメチル 2,4-ジフルオロベンゾエート(50.0 g, 290.48 mmol, 1.00 equiv)の溶液に、0-25℃で1時間攪拌しながら氷水浴中で硫酸(30 ml)中の硝酸カリウム溶液(35.23 g, 348.81 mmol)を滴加した。次いで、該反応を、氷水の添加により停止した。該固体を、濾過により回収して、メチル 2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾエートを、白色固体として得た(40.0 g, 63 %)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.61 - 8.66(m, 1H), 7.88 - 7.95(m, 1H), 3.92(s, 3H)
工程2. メチル 2-フルオロ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-ニトロベンゾエート

N,N-ジメチルホルムアミド(1000 ml)中のメチル 2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾエート(35 g, 161.20 mmol)の溶液に、DIEA(41.3 g, 319.56 mmol)を添加した。次いで、25℃で1時間攪拌しながら、(4-メトキシベンジルアミン(28.72 g, 209.64 mmol)を滴加した。該反応混合物を、水で希釈した(2 L)。該固体を、濾過により回収して、メチル 2-フルオロ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-ニトロベンゾエートを、黄色固体として得た(44 g, 82 %)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.05 - 9.12(m, 1H), 8.62 - 8.70(m, 2H), 7.30 - 7.35(m, 2H), 6.90 - 6.95(m, 2H), 4.59(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.81(s, 3H)
工程3. メチル 5-アミノ-2-フルオロ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)ベンゾエート

メタノール(1500 ml)中のメチル 2-フルオロ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-ニトロベンゾエート(50.0 g, 149.57 mmol)の溶液に、パラジウム炭素(15 g)を添加した。該混合物を、H2(g)雰囲気下で、2時間室温にて反応させた。該固体を濾去し、濾液を真空で濃縮して、メチル 5-アミノ-2-フルオロ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)ベンゾエートを灰色固体として得た(30.0 g, 66 %)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.27(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.93(m, 2H), 6.12 - 6.21(m, 2H), 4.72(s, 2H), 4.30(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68 - 3.73(m, 6H)
工程4. メチル 7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
ジエチルオキサレート(100 ml)中のメチル 5-アミノ-2-フルオロ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)ベンゾエート(30 g, 98.58 mmol)の溶液に、3時間還流下で攪拌して、次いで水/氷浴にて冷却して、エーテル(500 ml)で希釈した。該生成物を、濾過により回収して、メチル 7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(35.0 g , 99 %)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.19(s, 1H), 7.69(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.31(m, 3H), 6.87 - 6.92(m, 2H), 5.30(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.81(s, 3H)
工程5. メチル 3-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート

メチル 7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(35.0 g, 98 mmol)を、130℃で終夜攪拌しながら、POCl3に添加して、真空で濃縮した。該生成物を、メタノール(150 ml)の添加により沈殿させて、濾過により回収して、メチル 3-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(25.0 g, 68%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.21(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.55(m, 1H), 7.23 - 7.32(m, 2H), 6.88 - 6.92(m, 2H), 5.43(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.74(s, 3H)
工程6. メチル 3-クロロ-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
メチル 3-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(4.0 g, 10.62 mmol)を、室温にて攪拌しながら幾つかのバッチ中で硫酸(conc, 15 ml)に添加して、次いで10分間攪拌した。得られる溶液を、氷水(100 ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3 x 200 ml)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-クロロ-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得て(2.0 g, 粗生成物)、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程7. メチル 7-フルオロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(20 ml)中のメチル 3-クロロ-7-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(2.0 g,粗生成物)の溶液に、DIEA(2.0 g, 15.48 mmol)およびメチル(プロパン-2-イル)アミン(790 mg, 10.80 mmol)を85℃で終夜攪拌しながら添加した。該反応混合物を室温に冷却した。該生成物を、水の添加により沈殿させて、該固体を、濾過により回収して、メチル 7-フルオロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(800 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 294.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.28(s, 1H), 7.78(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91(d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.29(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.04(s, 3H), 1.17(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程8. メチル 7-フルオロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(80 ml)中のメチル 7-フルオロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(800 mg, 2.73 mmol)の溶液に、終夜攪拌しながら窒素雰囲気下で室温にてピリジン(863 mg, 10.91 mmol)およびTf2O(1.5 g, 5.32 mmol)を添加した。該反応混合物を、次いで水(50 ml)により停止させて、ジクロロメタンで抽出し(3 x 80 ml)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 7-フルオロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色油状物として得て(600 g, 粗生成物)、これを直接次の工程に使用した。
工程9. メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中のメチル 7-フルオロ-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(400 mg, 粗生成物)の溶液に、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(389 mg, 2.78 mmol)、Pd(PPh3)4(163 mg, 0.14 mmol)、およびK3PO4(595 mg, 2.80 mmol)を、窒素雰囲気下で90℃40分間攪拌しながら添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(150 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 372.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.96(m, 2H), 7.64(d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.24(m, 2H), 4.15 - 4.24(m, 1H), 4.02(s, 3H), 2.75(s, 3H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程10. 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

テトラヒドロフラン(30 ml)および水(1.0 ml)中のメチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.40 mmol)の溶液に、終夜室温にて攪拌しながら水酸化リチウム(38.8 mg, 1.62 mmol)を添加した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、塩酸(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(120 mg, 83 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 358.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.16(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.94(m, 2H), 7.72(d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.41(m, 2H), 4.07 - 4.16(m, 1H), 2.66(s, 3H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例124
2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(23 ml)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(500 mg, 1.58 mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン(188 mg, 1.90 mmol)およびDIEA(407 mg, 3.15 mmol,)を攪拌しながら添加して、得られる混合物を、油浴中110℃で4日間反応させた。該反応混合物を、水で希釈し(80 ml)、ジクロロメタンで抽出して(4 x 15 ml)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、該残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色固体(400 mg, 67 %)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 - 812(m, 1H), 7.99(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.82(m, 2H), 7.28 - 7.35(m, 2H), 5.33 - 5.37(m, 1H), 4.33 - 4.44(m, 2H), 4.02(s, 3H)
工程2. 2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸

テトラヒドロフラン(30 ml)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(400 mg, 1.05 mmol)の溶液に、0℃で40分間攪拌しながら、水素化ナトリウム(101 mg, 4.21 mmol)を添加して、次いでヨードメタン(899 mg, 6.33 mmol)を反応混合物に添加して、得られる混合物を、終夜室温にて攪拌しながら反応させた。該反応混合物を、HClを用いてpHを4に調整して、固体を得て、これを濾過により回収して、2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(80.6 mg, 20 %)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 380.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.19(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.04(s, 2H), 7.84 - 7.89(m, 2H), 7.41 - 7.47(m, 2H), 4.49 - 4.52(m, 2H), 2.84(s, 3H)
実施例125
2-(4-フルオロフェニル)-3-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(20 ml)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(408 mg, 1.29 mmol)の溶液に、トランス-4-(メチルアミノ)シクロヘキサン-1-オール(200 mg, 1.55 mmol)およびDIEA(499 mg, 3.86 mmol)を添加して、該反応混合物を、油浴中終夜攪拌しながら100℃で反応させた。該反応混合物を、水で希釈して(200 ml)、ジクロロメタンで抽出した(4 x 50 ml)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、該残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中5% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(130 mg, 25 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 410.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.27(s, 1H), 7.93 - 7.99(m, 2H), 7.85 - 7.90(m, 2H), 7.36 - 7.41(t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.65 - 3.69(m, 1H), 3.26 - 3.29(m, 1H), 2.74(s, 3H), 1.76 - 1.79(m, 2H), 1.51 - 1.58(m, 4H), 0.97 - 1.01(m, 2H)
工程2. 2-(4-フルオロフェニル)-3-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
テトラヒドロフラン(30 ml)および水(1.0 ml)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg, 0.32 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(51.3 mg, 1.28 mmol)を添加して、該反応混合物を、終夜室温にて攪拌しながら反応させた。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、塩酸(3N)を用いてpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(4-フルオロフェニル)-3-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(100 mg, 80 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 396.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.25(s, 1H), 7.94(s, 2H), 7.83 - 7.88(m, 2H), 7.34 - 7.39(t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.69(m, 1H), 3.26 - 3.29(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.75 - 1.79(m, 2H), 1.49 - 1.60(m, 4H), 0.91 - 0.97(m, 2H)
実施例126
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート


DMSO(25 ml)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(1.45 g, 4.74 mmol)の溶液に、DIEA(1.22 g, 5.69 mmol)、およびtert-ブチル(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシルカルバメート(1.3 g, 6 mmol)を添加した。油浴中終夜100℃で攪拌した後に、該反応を、水/氷(200 ml)の添加により停止させた。該固体を濾過により回収して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中1%-10% 酢酸エチル)により精製して、メチル 3-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(0.91 g, 42 %)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 495.0
工程2. メチル 3-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート

テトラヒドロフラン(20 ml)中のメチル 3-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(400 mg, 0.81 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(140 mg, 5.83 mmol)を添加して、10分間攪拌した。ヨードメタン(947 mg, 6.67 mmol)を、0℃で滴加した。終夜攪拌の後、該反応を、NH4Cl 溶液の添加(100 ml)により反応を停止させて、酢酸エチルで抽出し(3 x 30 ml)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、メチル 3-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(360 mg, 粗生成物)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 523.1
工程3. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
メタノール(50 mL)中のメチル 3-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(360 mg, 粗生成物)を、HCl(g)雰囲気下で4時間室温にて攪拌した。次いで、該反応を、真空で濃縮して、該残渣を水に溶解して(50 mL)、飽和重炭酸ナトリウムを用いてpHを8に調整し、ジクロロメタンで抽出して(3 x 30 ml)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(120 mg, 35 %、2工程)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 423.2
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.09(m, 1H), 7.95(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.91(m, 2H), 7.18 - 7.23(t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.00(s，3H), 3.86 - 3.94(m，1H), 2.81(s, 3H), 2.43 - 2.60(m, 4H), 2.14 - 2.18(m, 2H)，1.80 - 1.90(m, 2H), 1.60 - 1.75(m, 2H), 1.27 - 1.38(m, 2H)
工程4. 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール中の(40 ml)メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.28 mmol)の溶液に、水(4 ml)中のNaOH(34 mg, 0.85 mmol)溶液を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該得られる混合物を、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解して(10 ml)、HCl(3N)によりpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(64 mg, 43 %)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 409.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.27(s, 1H), 7.93(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.86 - 7.91(m, 2H), 7.36 - 7.42(t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.65 - 3.75(m, 1H), 2.83 - 2.92(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.01 - 2.05(m, 2H), 1.60 - 1.68(m, 4H), 1.12 - 1.18(m, 2H)
実施例127
3-(((1r,4r)-4-アセトアミドシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート

DMF(18 ml)中のメチル 3-((1r,4r)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 0.61 mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(300 mg)、およびt-BuOK(135 mg, 1.20 mmol)を添加して、該反応混合物を、3時間室温にて攪拌した。得られる溶液を、水(100 ml)で停止させて、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1%-2% 酢酸エチル)、メチル 3-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(250 mg, 81 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 509.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.50(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 - 8.08(m, 1H), 7.95 - 8.00(m, 1H), 7.86 - 7.91(m, 2H), 7.18 - 7.28(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.75 - 3.85(m, 1H), 3.25 - 3.40(m, 1H), 2.75(s, 3H), 1.55 - 1.76(m, 6H), 1.45(s, 9H), 0.85 - 0.90(m, 2H)
工程2. メチル 3-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(30 ml)中のメチル 3-(((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(250 mg, 0.49 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(6 ml)を添加して、3 時間室温にて攪拌した。得られる溶液を、真空で濃縮して、残渣を得て、これを水(100 ml)に溶解して、NaHCO3溶液を用いてpH8に調整し、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、メチル 3-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(150 mg, 粗生成物)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 409.1
工程3. メチル 3-(((1r,4r)-4-アセトアミドシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
無水酢酸(30 ml)中のメチル 3-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 粗生成物)の溶液を2時間室温にて攪拌した。得られる溶液を、水で希釈して(200 mL)、30分間攪拌した。重炭酸ナトリウム(3N)を用いてpHを8に調整して、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。該有機層を合わせて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン中、0.5%-1% メタノール)、メチル 3-(((1r,4r)-4-アセトアミドシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(142 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 451.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.28(s, 1H), 7.96 - 7.97(d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.87 - 7.89(m, 2H), 7.64 - 7.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.42(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.67(s, 1H), 3.34(s, 1H), 2.74(s, 3H), 1.76(s, 5H), 1.65(s, 4H)
工程4. 3-(((1r,4r)-4-アセトアミドシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール中の(25 ml)メチル 3-(((1r,4r)-4-アセトアミドシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(142 mg, 0.32 mmol)の溶液に、水(5 ml)中のNaOH(51 mg, 1.28 mmol)溶液を添加して、得られる混合物を、終夜室温にて攪拌した。得られる溶液を、真空で濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(10 ml)、HCl(3N)によりpH4に調整した。生成物を、水から沈殿して、濾過して、3-(((1r,4r)-4-アセトアミドシクロヘキシル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(115.7 mg, 81%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 437.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.26(s, 1H), 7.87 - 7.95(m, 4H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.42(m, 2H), 3.60 - 3.67(m, 1H), 3.40 - 3.44(m, 1H), 2.74(s, 3H), 1.68 - 1.80(m, 5H), 1.56 - 1.64(m, 4H), 0.87 - 0.98(m, 2H)
実施例128
3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(10 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(632 mg, 2.00 mmol)の溶液に、DIEA(516 mg, 3.99 mmol)およびピペラジン(688 mg, 7.99 mmol)を添加した。得られる溶液を、3時間80℃で拌攪拌して、次いで水の添加により停止させた(100 ml)。該固体を、濾過により回収して、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(540 mg, 74 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 367.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 - 8.56(m, 4H), 7.19 - 7.28(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.30 - 3.33(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.96(t, J = 4.8 Hz, 2H)
工程2. メチル 3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(10 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(180 mg, 0.49 mmol)の溶液に、Et3N(59 mg, 0.59 mmol)を添加し、次いで塩化アセチル(39 mg, 0.59 mmol)を滴加した。得られる溶液を、1時間室温にて攪拌して、次いで氷水の添加により停止して(100 ml)、ジクロロメタンで抽出した(3 x 15 ml)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(103 mg, 51 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 409.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.57(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 - 8.18(m, 1H), 8.01 - 8.10(m, 3H), 6.93 - 7.28(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.64 - 3.68(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.54 - 3.57(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 - 3.40(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.29(t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.13(s, 3H)
工程3. 3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(10 mL)中のメチル 3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(103 mg, 0.25 mmol)の溶液に、NaOH(48 mg, 1.27 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解して(15 ml)、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(20.8 mg, 21 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 395.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.32(s, 1H), 8.07 - 8.12(m, 2H), 8.02(d, J = 1.8 Hz, 2H) 7.37 - 7.43(m, 2H), 3.50 - 3.60(m, 4H), 3.20 - 3.30(m, 4H), 2.00(s, 3H)
実施例129
3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(10 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(180 mg, 0.49 mmol)の溶液に、Et3N(200 mg, 2 mmol)に続いて塩化ベンゾイル(170 mg, 1.18 mmol)を滴加した。得られる溶液を、1時間室温にて攪拌して、次いで氷水の添加により停止させて(150 ml)、ジクロロメタンで抽出した(3 x 30 ml)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、メチル 3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(130 mg, 56%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.57(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 - 8.56(m, 4H), 7.40 - 7.48(m, 5H), 7.20 - 7.28(m, 2H), 4.05(s, 3H), 3.20- 3.90(m, 8H)
工程2. 3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(15 ml)中のメチル 3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg, 0.27 mmol)の溶液に、水中(1 mL)のNaOH(37 mg, 0.93 mmol)溶液を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解して(15 ml)、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(53.0 mg, 42 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 457.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.30(s, 1H), 7.90 - 8.01(m, 4H), 7.35 - 7.43(m, 7H), 3.55- 3.82(m, 2H), 3.10 - 3.52(m, 6H)
実施例130
2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(10 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(180 mg, 0.59 mmol)の溶液に、Et3N(202 mg, 2 mmol)および塩化メタンスルホニル(110 mg, 0.98 mmol)を添加した。得られる溶液を、1時間室温にて攪拌した。次いで、該反応を、氷水の添加により停止して(20 ml)、ジクロロメタンで抽出した(3 x 15 ml)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(0.14g, 70 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 445.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 - 8.12(m, 4H), 7.37 - 7.44(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.32 - 3.35(m, 4H), 3.18 - 3.20(m, 4H), 2.92(s, 3H)
工程2. 2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(10 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.22 mmol)の溶液に、NaOH(36 mg, 0.9 mmol)および水(1 ml)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解し(15 ml)、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(25.0 mg, 25 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 431.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.33(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 - 8.11(m, 4H), 7.37 - 7.43(m, 2H), 3.30 - 3.34(m, 4H), 3.18 - 3.20(m, 4H), 2.91(s, 3H)
実施例131
2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. tert-ブチル 4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
THF(100 ml)中のジイソプロピルアミン(14.5 mL, 2.00 equiv)の溶液に、-78℃でn-BuLi(36.1 mL, 2.4M)を滴加した。次いで、該混合物を15分間攪拌して、続いてテトラヒドロフラン(100 ml)中のtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(10 g, 50.19 mmol)溶液を滴加した。該混合物を、この温度で1時間攪拌して、次いで1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメタン)スルホニルメタンスルホンアミド(23 g, 64.38 mmol)を滴加した。該混合物を、終夜室温にて攪拌して、酢酸エチルで抽出し(3 x 50 ml)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、tert-ブチル 4-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレートを赤色油状物として得た(12 g, 72%)。
工程2. tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート

ジオキサン(150 ml)中のtert-ブチル 4-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレート(9 g, 27.16 mmol)の溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.6 g, 29.93 mmol)、AcOK(7.9 g, 80.6 mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.59 g, 0.81 mmol)、およびdppf(450 mg, 0.81 mmol)を添加した。得られる溶液を、不活性窒素雰囲気下に80℃で終夜攪拌して、次いで水により希釈して(500 ml)、酢酸エチルで抽出し(4 x 100 ml)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中の1%-4% 酢酸エチル)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを桃色固体として得た(6.6 g, 79%)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 6.47(s, 1H), 3.95 - 3.98(m, 2H), 3.43 - 3.47(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 - 2.26(m, 2H), 1.451(s, 9H), 1.25(s, 12H)
工程3. tert-ブチル 4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
ジオキサン(35 ml)および水(2.0 ml)中のtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1 g, 3.23 mmol)の溶液に、2-ブロモピリジン(2.9 g, 18.35 mmol)、K3PO4(3.8 g, 17.90 mmol)およびPd(PPh3)4(350 mg, 0.30 mmol)を添加して、該得られる混合物を、3時間90℃で攪拌しながら反応させた。該反応混合物を、水で希釈し(180 ml)、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、tert-ブチル 4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを桃色油状物(1.1 g , 70 %)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 261.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.58(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.71(m, 1H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.19(m, 1H), 6.63(s, 1H), 4.13 - 4.17(m, 2H), 3.65 - 3.69(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.65 - 2.69(m, 2H), 1.51(s, 9H)
工程4. 2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン
ジクロロメタン(50 mL)中のtert-ブチル 4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.1 g, 4.23 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4 ml)を添加し、該反応混合物を、終夜室温にて攪拌しながら反応させた。該反応混合物を、真空下で濃縮して、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジンを粗製黄色油状物(600 mg)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 161.0.
工程5. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(5.0 ml)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(450 mg, 1.42 mmol)の溶液に、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン(300 mg, 1.87 mmol)およびDIEA(361 mg, 2.79 mmol)を添加し、該反応混合物を90℃で終夜攪拌した。該反応混合物を、酢酸エチルで抽出し(3 x 50 ml)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮し、残渣を得て、これを分取シリカゲルプレートクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン: 酢酸エチル: 石油エーテル(40:1:12))、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(410 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 441.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.58(d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.99 - 8.14(m, 4H), 7.63 - 7.72(m, 1H), 7.42(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.26(m, 3H), 6.78(s, 1H), 4.15 - 4.16(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.52 - 3.55(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 - 2.66(m, 2H)
工程6. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート

酢酸エチル(30 ml)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.34 mmol)の溶液に、PtO2(38 mg)を添加し、該反応混合物を、H2(g)雰囲気下で室温にて2時間攪拌した。該反応混合物を、水に添加して(100 ml)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(84 mg, 56 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 443.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.57 - 8.60(t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.09 - 8.14(m, 3H), 7.99(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.72(m, 1H), 7.18 - 7.27(m, 4H), 4.01(s, 3H), 3.96 - 3.99(m, 2H), 2.91 - 3.00(m, 3H), 1.84 - 2.08(m, 4H)
工程7. 2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(30 mL)および水(1.0 ml)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボキシレート(84 mg, 0.19 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(30 mg, 0.75 mmol)を添加し、該反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(10 ml)、塩酸(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(61.1 mg, 75 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 429.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.50(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.08 - 8.13(m, 2H), 8.01(s, 2H), 7.72 - 7.77(m, 1H), 7.38 - 7.44(m, 2H), 7.33(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.26(m, 1H), 3.85 - 3.89(m, 2H), 2.88 - 2.96(m, 3H), 1.78 - 1.85(m, 4H)
実施例132
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1.(S)-メチル 7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(20 ml)中のメチル 3-クロロ-7-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(1.2 g, 4.47 mmol)の溶液に、DIEA(1.16 g, 8.98 mmol)およびメチルピロリジン塩酸塩(650 mg, 5.35 mmol)を添加し、該反応を、85℃で終夜攪拌した。該反応混合物を室温に冷却した。該生成物を、水の添加により沈殿させて、該固体を濾過により回収して、(S)-メチル 7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(1.0 g, 71 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 318.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.04(s, 1H), 7.63 - 7.67(t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.76(s, 1H ), 4.73 - 4.78(m, 1H), 3.91 - 3.96(m, 1H), 3.83(s, 6H), 2.53 - 2.54(m, 1H), 1.87 - 1.99(m, 3H), 1.63 - 1.65(m, 1H), 1.12(d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程2.(S)-メチル 7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(80 ml)中の(S)-メチル 7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(1.0 g, 3.15 mmol)の溶液に、ピリジン(990 mg, 12.52 mmol)およびTf2O(1.69 g, 5.99 mmol)を添加して、該反応を、窒素雰囲気下に室温にて終夜攪拌した。該反応混合物を、次いで水により停止させて(200 ml)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、(S)-メチル 7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として(1.20 g, 粗生成物)得て、これを直接次の工程に使用した。
工程3.(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)および水(3滴)中の(S)-メチル 7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(300 mg, 粗生成物)の溶液に、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(280.6 mg, 2.01 mmol)、Pd(PPh3)4(38.5 mg, 0.03 mmol)、およびK3PO4(422 mg, 1.99 mmol)を添加して、該反応を、窒素雰囲気下で95℃40分間攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(200 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 396.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.27(s, 1H), 7.78 - 7.83(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.14 - 7.23(m, 2H ), 4.31 - 4.35(m, 1H), 3.98(s, 6H), 3.19 - 3.24(m, 1H), 2.85 - 2.92(m, 1H), 2.18 - 2.25(m, 1H), 1.81 - 1.86(m, 1H), 1.55 - 1.69(m, 3H), 1.36(d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程4.(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート

ジクロロメタン(80 ml)中の(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.51 mmol)の溶液に、BBr3(2.0 ml)を-78℃で攪拌しながら滴加し、該反応を40分間行った。次いで、該反応を、水/氷の添加により停止させた。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出して(3 x 80 ml)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、該残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(150 mg, 78 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 382.0
工程5.(S)-2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(30 mL)および水(1 ml)中の(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.39 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(19.5 mg, 0.49 mmol)を添加して、該反応を、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、塩酸(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、(S)-2-(4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(100 mg, 69 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 368.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.18(s, 1H), 7.78 - 7.83(m, 2H), 7.32 - 7.39(m, 2H), 7.26(s, 1H), 4.12 - 4.22(m, 1H), 2.99 - 3.11(m, 1H), 2.86 - 2.95(m, 1H), 2.07 - 2.14(m, 1H), 1.69 - 1.76(m, 1H), 1.55 - 1.59(m, 2H),1.25(d, J = 6.60 Hz, 3H)
実施例133
3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート

DMSO(4 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.63 mmol)の溶液に、ベンジル(メチル)アミン(92 mg, 0.76 mmol)、およびDIEA(163 mg, 1.26 mmol)を添加した。得られる溶液を、2 時間85℃で攪拌した。次いで、該混合物を、水(100 mL)を用いて停止させて、ジクロロメタンで抽出し(3 x 50 mL)、該有機層を合わせて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2% 酢酸エチル)により精製して、メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色油状物として得た(100 mg, 39%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 402.0.
工程2. 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(20 mL)中のメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.25 mmol)の溶液に、水(5 mL)中の水酸化ナトリウム(60 mg, 1.50 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、該混合物を、真空で濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(5 mL)、HCl(2N)によりpHを5に調整した。該固体を、濾過により回収し、減圧下でオーブン内で乾燥させて、3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(58.3 mg, 61 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 388.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.26(s, 1H), 7.92 - 7.98(m, 4H), 7.22 - 7.39(m, 7H), 4.55(s, 2H), 2.70(s, 3H)
実施例134
2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(5 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.95 mmol)の溶液に、DIEA(245 mg, 1.90 mmol)およびピリジン-2-イルメタンアミン(124 mg, 1.15 mmol)を添加し、該反応を、油浴中90℃で終夜攪拌した。該固体を、水(50 mL)により沈殿させて、濾過により回収して、AcOEtにより洗浄して(10 mL)、乾燥させて、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(200 mg, 81%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 389.1
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.51(d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.95 - 7.94(m, 4H), 7.72 - 7.76(m, 1H), 7.57 - 7.61(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.49(t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.75(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90(s, 3H)
工程2. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(50 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.51 mmol)の溶液に、0℃でNaH(107 mg, 4.65 mmol)を添加し、該反応混合物を30分間攪拌した。ヨードメタン(954 mg, 6.72 mmol)を添加して、該反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。得られる溶液を、NH4Cl 溶液(80 mL)で希釈して、酢酸エチルで抽出し(3 x 40 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮し、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(120 mg, 57 %)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 403.1
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.50(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.10(m, 1H), 7.93 - 8.00(m, 3H), 7.63 - 7.67(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.30(m, 1H), 7.14 - 7.20(m, 3H), 4.75(s, 2H), 4.00(s, 3H), 2.90(s, 3H)
工程3. 2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(30 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(120 mg, 0.30 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(48 mg, 1.20 mmol)を添加し、該反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。該得られる混合物を、真空で濃縮して、水で希釈し(20 mL)、HCl(2N)を用いてpH6に調整した。該固体を、濾過により回収して、2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(66 mg, 57 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 389.1
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.41 - 8.47(m, 2H), 8.06 - 8.09(m, 1H), 7.94 - 7.98(m, 3H), 7.77 - 7.82(m, 1H), 7.42(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.33(m, 3H), 4.70(s, 2H), 2.89(s, 3H)
実施例135
3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル) キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(3 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル) キノキサリン-6-カルボキシレート(250 mg, 0.79 mmol)の溶液に、シクロペンチルアミン(402.6 mg, 4.73 mmol)を添加し、得られる溶液を、100℃で終夜攪拌した。得られる混合物を、水で希釈して(15 mL)、ジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出して、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% -5% 酢酸エチル)、メチル 3-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(240 mg, 69%)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 366.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 8.02(m, 1H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.31(m, 2H), 4.50 - 4.57(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.17 - 2.23(m, 2H), 1.67 - 1.76(m, 4H), 1.44 - 1.51(m, 2H)
工程2. メチル 3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(15 mL)中のメチル 3-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.55 mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(96 mg, 4.00 mmol)を添加した。室温にて1時間攪拌した後に、ヨードメタン(141.94 mg, 1.00 mmol)を、0℃で添加して、該反応混合物を終夜攪拌した。次いで、該反応を、水の添加により停止させて(3 mL)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 15 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、メチル 3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを黄色油状物(120 mg, 粗生成物)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380.0
工程3. 3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(20 mL)中のメチル 3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(120.0 mg, 粗生成物)の溶液に、水中(1 mL)の水酸化ナトリウム(50.0 mg, 1.25 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで真空で濃縮した。該残渣を、水に溶解し(15 mL)、塩酸(1N)によりpH6に調整した。該生成物を沈殿させて、濾過して、3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸(20 mg)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 366.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.61(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.14(m, 1H), 7.95 - 7.99(m, 2H), 7.18 - 7.24(m, 2H), 4.31 - 4.36(t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.77(s, 3H), 1.54 - 1.81(m, 8H)
実施例136
3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(6 mL)中の4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(273 mg, 1.44 mmol)の溶液に、メチル 2-クロロ-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(140 mg, 0.48 mmol)、K3PO4(303 mg, 1.44 mmol)、Pd(PPh3)4(27.6 mg, 0.02 mmol)および水(3滴)を添加して、該反応混合物を、油浴中不活性窒素雰囲気下に90℃で4時間攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2% - 10% 酢酸エチル)により精製して、メチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(158 mg, 82 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 404.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 8.09(m, 4H), 7.62 - 7.79(m, 2H), 4.21 - 4.30(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.74(s, 3H), 1.12(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
テトラヒドロフラン(20 mL)中のメチル 3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(158.0 mg, 0.39 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(47.0 mg, 1.18 mmol)および水(2 mL)を添加し、該反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(20 mL) 、塩酸(1N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(89 mg, 58%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 390.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.27 - 8.28(t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 - 7.96(m, 4H), 4.18(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.65(s, 3H), 1.04 - 1.11(m, 6H)
実施例137
3-[(1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-[(1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-[メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.25 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(157.6 mg, 1.14 mmol)およびCH3CH2I(71.32 mg, 0.46 mmol)を添加し、該反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、次いで水で希釈し(200 mL) 、ジクロロメタンで抽出した(4 x 50 mL)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン中の1% メタノール)、メチル 3-[(1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色油状物(53 mg, 46 %)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 423.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.49(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.09(m, 1H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.92(m, 2H), 7.18 - 7.23(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.95 - 3.98(m, 1H), 3.07 - 3.15(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.41 - 2.49(m, 2H), 1.82 - 2.01(m, 4H), 1.74 - 1.78(m, 2H), 0.85 - 0.89(t, J = 6.6 Hz, 3H)
工程2. 3-[(1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(30 mL)中のメチル 3-[(1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(53 mg, 0.12 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(26.5 mg, 0.66 mmol)を添加し、得られる混合物を、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解し(10 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、3-[(1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(35.2 mg, 69 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 409.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.47(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 - 8.12(m, 1H), 7.94 - 7.99(m, 3H), 7.28 - 7.34(t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 - 4.36(t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.98(m, 2H), 3.20(d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 - 3.09(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 2.18(s, 4H), 1.36 - 1.41(t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例138
(S)-3-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1.(S)-メチル 3-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)中の(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(160 mg, 0.42 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(174 mg, 1.26 mmol)およびCH3CH2I(68.8 mg, 0.44 mmol)を添加し、該反応を、終夜室温にて攪拌した。該反応溶液を、水で希釈して(150 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン中の1% メタノール)、(S)-メチル 3-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを淡黄色油状物(80 mg, 粗生成物)として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 408.0
工程2.(S)-3-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(30 mL)中の(S)-メチル 3-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(80 mg, 粗生成物)の溶液に、水酸化ナトリウム(31.0 mg, 0.78 mmol)および水(1 mL)を添加して、該反応を、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水(30 mL)に溶解し、HCl(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを以下の条件下[(Agilent 1200 prep HPLC):カラム, SunFire Prep C18, 19 * 50 mm 5 um；移動相, 0.05 % NH3・H2OおよびCH3CNを含む水(10 % CH3CN〜45%まで、10分間)；検出器, UV 220nm]にて分取HPLCにより精製し、(S)-3-(4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸(40 mg, 52.0%)を得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 395.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.28(d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.94 - 8.00(m, 4H), 7.34 - 7.39(t, J = 9.00 Hz, 2H), 3.87 - 3.89(t, J = 3.30 Hz, 1H), 3.36 - 3.41(m, 1H), 3.20 - 3.24(m, 1H), 2.71 - 2.74(m, 1H), 2.19 - 2.38(m, 4H), 1.06(d, J = 6.60 Hz, 3H), 0.96 - 1.01(t, J = 6.90 Hz, 3H)
実施例139
3-[エチル(プロピル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(プロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート


DMSO(10 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル) キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.47 mmol)の溶液に、DIEA(182 mg, 1.41 mmol)およびプロパン-1-アミン(56 mg, 0.95 mmol)を添加して、該反応を、油浴中80℃で終夜攪拌した。該反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈して(150 mL)、酢酸エチルで抽出し(3 x 50 mL)、該有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、該残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、2-(4-フルオロフェニル)-3-(プロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(70 mg, 45.0%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 340.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.51(d, J = 1.50 Hz, 1H), 7.91 - 8.02(m, 2H), 7.73 - 7.79(m, 2H), 7.25 - 7.32(m, 2H), 5.20(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.54 - 3.60(m, 2H), 1.64 - 1.76(m, 2H), 0.95 - 1.54(m, 3H)
工程2. 3-(エチル(プロピル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
テトラヒドロフラン(30 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(プロピルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(70 mg, 0.21 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(32 mg, 1.32 mmol)およびCH3CH2I(1.5 mL)を添加し、該反応を、終夜室温にて攪拌した。次いで該反応を、水で停止させて(50 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整し、酢酸エチルで抽出した(3 x 40 mL)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、該残渣を得て、これを以下の条件下[(Agilent 1200 prep HPLC): カラム, SunFire Prep C18, 19 * 50 mm 5 um；移動相, 0.03% NH3H2OおよびCH3CNを含む水(10 % CH3CN〜35 %まで、8分間で)；検出器, UV 220nm]にてPrep-HPLCにより精製して、3-(エチル(プロピル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(45.0 mg, 62.0%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 354.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.21(d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.83 - 7.98(m, 4H), 7.34 - 7.40(m, 2H), 3.36 - 3.39(m, 2H), 3.27 - 3.32(t, J = 7.20 Hz, 2H), 1.45 - 1.52(m, 2H), 0.98 - 1.02(t, J = 6.90 Hz, 3H), 0.69 - 0.74(t, J = 7.50 Hz, 3H)
実施例140
3-(ジプロピルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(ジプロピルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(3 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.32 mmol)の溶液に、ジプロピルアミン(100 mg, 0.99 mmol)およびDIEA(100 mg, 0.77 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜85℃で攪拌して、次いで水(50 mL)により希釈して、酢酸エチルで抽出し(3 x 20 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中の2.5%-4% 酢酸エチル)、メチル 3-(ジプロピルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(50 mg, 41 %)。
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 382.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3), δ 8.60(d, J = 1.5 Hz ,1H), 8.06 - 8.09(m, 1H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.91(m, 2H), 7.18 - 7.24(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.26 - 3.31(t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.51 - 1.63(m, 4H), 0.77 - 0.82(t, J = 7.2 Hz, 6H)
工程2. 3-(ジプロピルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(15 ml)中のメチル 3-(ジプロピルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(50 mg, 0.13 mmol)の溶液に、水中(1 mL)の水酸化ナトリウム(10 mg, 0.25 mmol)溶液を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで真空で濃縮した。該残渣を水に溶解して(20 mL)、塩酸(3N)によりpH5に調整した。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出して(4 x 20 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、3-(ジプロピルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(22.4 mg, 46 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 368.0
1H-NMR(300 MHz, CD3OD), δ 8.42(d, J = 1.5 Hz,1H), 8.03 - 8.06(m, 1H), 7.88 - 7.94(m, 3H), 7.29 - 7.33(m, 2H), 3.26(d, J = 7.5 Hz, 4H), 1.51 - 1.63(m, 4H), 0.77 - 0.82(t, J = 7.2 Hz, 6H)
実施例141
2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(3 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.32 mmol)の溶液に、DIEA(81.5 mg, 0.63 mmol)およびイソブチル(メチル)アミン(41 mg, 0.47 mmol)を添加し、該反応を、油浴中70℃で終夜攪拌した。該反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈して(50 mL)、酢酸エチルで抽出した(3 x 20 mL)。該有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して該残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(80 mg, 69%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 368.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.54(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 - 8.08(m, 1H), 7.96(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.91(m, 2H), 7.19 - 7.28(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.16(d, J = 7.2 Hz, 2H ), 2.89(s, 3H), 1.99 - 2.09(m, 1H), 0.82(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(20 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(80 mg, 0.22 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(34.8 mg, 0.87 mmol l)を添加し、該反応を、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、水に溶解して(10 mL)、HCl(3N)によりpH5に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(50.0 mg, 65 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 354.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.19(s, 1H), δ 8.25(s, 1H), 7.83 - 7.96(m, 4H), 7.36 - 7.42(t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.09(d, J = 7.2 Hz, 2H ), 2.84(s, 3H), 1.92 - 2.01(m, 1H), 0.71(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例142
3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸

工程1. メチル 3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(5 mL)中のメチル 3-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(500 mg, 粗生成物)の溶液に、2-エチルピペリジン(475 mg, 4.20 mmol)およびDIEA(542 mg, 4.19 mmol)を添加した。得られる溶液を、油浴中80℃で終夜攪拌して、次いでも水の添加により停止させて(50 mL)、ジクロロメタンで抽出した(5 x 20 mL)。該有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中1%-10% 酢酸エチル)、メチル 3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色油状物として得た(150 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 316.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3), δ 9.78(s,1 H), 9.27(s, 1H), 7.82 - 7.86(m, 1H), 7.06(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27(s, 1H), 4.86 - 4.91(s,1H), 3.94(s, 3H), 3.14 - 3.19(m, 1H), 1.60 - 1.80(m, 6H), 0.92 - 0.98(m, 3H)
工程2. メチル 3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(20 mL)中のメチル 3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.48 mmol)の溶液に、ピリジン(151 mg, 1.91 mmol)およびTf2O(270 mg, 0.96 mmol,)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、次いで水で洗浄し(30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、メチル 3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色油状物として得た(210 mg 粗生成物)。
工程3. メチル 3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5 ml)中のメチル 3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(210 mg, 粗生成物)の溶液に、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(133 mg, 0.95 mmol)、K3PO4(200 mg, 0.94 mmol)、Pd(PPh3)4(27 mg, 0.02 mmol)および水(5滴)を添加した。得られる溶液を、不活性窒素雰囲気下に90℃で1時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2%-10%酢酸エチル)、メチル 3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(140 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 394.0
工程4. 3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(15 ml)中のメチル 3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(45 mg, 0.11 mmol)の溶液に、水中(1 mL)の水酸化ナトリウム(10 mg, 0.25 mmol)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解して(3 mL)、塩酸(3M)を用いてpH5に調整して、濾過により回収して、3-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(23.3 mg, 54%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 380.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO), δ8.57(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.13(m, 1H), 7.98 - 8.04(m, 3H), 7.19 - 7.28(m, 1H), 3.80 - 3.90(m, 1H), 3.68 - 3.72(m, 1H), 3.08 - 3.18(m, 1H), 1.60 - 1.73(m, 6H), 0.66 - 0.71(t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例143
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1.(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート

(S)-1-フェニルエタンアミン(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(180 mg, 0.57 mmol)の溶液を、95℃で終夜攪拌し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中1% -2% 酢酸エチル)により精製して、(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色油状物として得た(100 mg, 44 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 402.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3), δ 8.27 - 8.28(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.95(m, 4H), 7.44 - 7.47(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.38(m, 4H), 7.21 - 7.24(m, 1H), 5.45(d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 1.57(d, J = 6.9 Hz, 3H)
工程2.(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸
テトラヒドロフラン(15 mL)中の(S)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-フェニルエチルアミノ)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.25 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(30 mg, 0.75 mmol)を添加し、該反応混合物を10分間攪拌した。CH3I(106 mg, 0.75 mmol)を添加して、得られる混合物を終夜攪拌した。該反応を、次いで、NH4Cl 溶液の添加(50 mL)により停止して、塩酸(3N)によりpH5に調整した。該固体を、濾過により回収して、(S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(47.5 mg, 48 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 402.0
1H-NMR(300 MHz, CD3OD), δ 8.40(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.08(m, 1H), 7.90 - 7.95(m, 3H), 7.20 - 7.28(m, 7H), 5.43 - 5.50(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.53(d, J = 6.9 Hz, 3H)
実施例144
2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(130 mg, 0.41 mmol)の溶液に、ピロリジン(58 mg, 0.82 mmol)およびDIEA(106 mg, 0.82 mmol)を添加した。2時間70℃で攪拌した後に、該反応混合物を、水に溶解して(100 mL)、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の2% ジクロロメタン)により精製して、メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(72 mg, 50 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 352.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 7.94 - 8.05(m, 2H), 7.71 - 7.76(m, 2H), 7.19 - 7.28(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.32 - 3.40(m, 4H), 1.88 - 1.93(m, 4H)
工程2. 2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(20 mL)中のメチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(72 mg, 0.20 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(50 mg, 1.25 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解して(10 mL)、塩酸(3N)によりpH6に調整した。形成した生成物を、沈殿させて、2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を濾過して、淡黄色固体として得た(41.5 mg, 60%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 338.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.23(s, 1H), 7.85 - 7.92(m, 2H), 7.73 - 7.76(m, 2H), 7.34 - 7.38(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23(s, 4H), 1.80(s, 4H)
実施例145
3-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.32 mmol)の溶液に、アゼチジン(37 mg, 0.65 mmol)およびDIEA(81 mg, 0.63 mmol)を添加した。2時間70℃で攪拌の後、該反応混合物を、水(50 mL)に溶解して、ジクロロメタンで抽出し(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の2% ジクロロメタン)により精製して、メチル 3-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(60 mg, 56 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 338.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.24(s, 1H), 7.88 - 7.95(m, 2H), 7.75 - 7.80(m, 2H), 7.34 - 7.48(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.70 - 3.85(t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.13 - 2.23(m, 2H)
工程2. 3-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(20 mL)中のメチル 3-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(60 mg, 0.18 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(50 mg, 1.25 mmol)および水(1 mL)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(10 mL)、塩酸(3N)によりpH6に調整して、該生成物を沈殿させて、濾過して、3-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(35.3 mg, 61 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 324.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.24(s, 1H), 7.88 - 7.95(m, 2H), 7.75 - 7.80(m, 2H), 7.34 - 7.50(t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.70 - 3.85(t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.13 - 2.23(m, 2H)
実施例146
3-(シクロブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 3-(シクロブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(1 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(100 mg, 0.32 mmol)の溶液に、シクロブタンアミン(100 mg, 1.41 mmol)およびDIEA(110 mg, 0.85 mmol)を添加した。得られる溶液を、2 時間70℃で攪拌して、次いで水の添加により停止させて(50 mL)、ジクロロメタンで抽出した(4 x 20 mL)。該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% - 10% 酢酸エチル)、メチル 3-(シクロブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(67 mg, 58%)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 352.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.02- 8.05(m, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.33(m, 2H), 4.81 - 4.83(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.55 - 2.57(m, 2H), 1.84 - 1.92(m, 4H)
工程2. メチル 3-[シクロブチル(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート

テトラヒドロフラン(20 mL)中のメチル 3-(シクロブチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(67 mg, 0.19 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(30 mg, 60%)およびCH3I(135 mg, 0.95 mmol)を添加した。得られる溶液を、10℃で終夜攪拌した。該反応を、次いでNH4Cl溶液の添加(50 mL)により停止し、酢酸エチルで抽出し(4 x 20 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2%-10%酢酸エチル)、黄色固体としてメチル 3-[シクロブチル(メチル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレートを得た(70 mg, 粗生成物)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 366.0
工程3. 3-(シクロブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸.
MeOH(15 mL)中のメチル 3-(シクロブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(70.0 mg, 粗生成物)の溶液に、水酸化ナトリウム(18.0 mg, 0.45 mmol)および水(0.5 mL)を添加した。得られる溶液を、終夜室温にて攪拌して、真空で濃縮した。該残渣を水に溶解して(10 mL)、塩酸(1N)を用いてpH3に調整した。該固体を、濾過により回収して、3-(シクロブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(30 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 352.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.24(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.89(m, 4H), 7.41 - 7.39(t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.19 - 4.08(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.14 - 2.04(m, 4H), 1.62 - 1.56(m, 2H)
実施例147
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. メチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(200 mg, 0.49 mmol)の溶液に、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(233 mg, 1.48 mmol)、Pd(PPh3)4(28.3 mg, 0.02 mmol)、およびK3PO4(310 mg, 1.46 mmol)を添加して、該反応混合物を、窒素雰囲気下に90℃で40分間攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中2% 酢酸エチル)、メチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(150 mg, 82 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 372.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54(d, J = 1.5 Hz,1H), 8.04 - 8.07(m, 1H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.73(m, 1H), 7.04 - 7.11(m, 1H), 6.93 - 7.00(m, 1H), 4.29 - 4.36(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.72(s, 3H), 1.09(d, J = 6.6 Hz, 6H)
工程2. 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(25 mL)および水(1 mL)中のメチル 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.40 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(64.7 mg, 1.62 mmol)を添加し、該反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。該反応混合物を、真空下で濃縮して、次いで水(30 mL)に溶解して、塩酸(3N)を用いてpH4に調整して、該沈殿物を得て、これを濾過により回収して、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(100 mg, 69 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 358.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.25(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.92 - 7.97(m, 2H), 7.79 - 7.87(m, 1H), 7.41 - 7.48(m, 1H), 7.28 - 7.34(m, 1H), 4.19 - 4.28(m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.01(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例148
(S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1.(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(50 mL)中のメチル 3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1,2,4a,8a-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキシレート(140.0 mg, 0.48 mmol)の溶液に、ピリジン(152 mg, 1.92 mmol)およびTf2O(271mg, 0.96 mmol)を添加して、該反応混合物を窒素雰囲気下に室温にて終夜攪拌した。該反応混合物を、次いで水(50 mL)により停止させて、ジクロロメタンで抽出し(3 x 15 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレートを赤色油状物として(195 mg, 粗生成物)得て、これを次の工程に直接使用した。
工程2.(S)-メチル 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(3 mL)中の(S)-メチル 3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キノキサリン-6-カルボキシレート(195mg, 粗生成物)の溶液に、窒素雰囲気下に3,4-ジフルオロフェニルボロン酸(130 mg, 0.80 mmol)、K3PO4(180 mg, 0.8 mmol)、Pd(PPh3)4(28 mg, 0.024 mmol)および水(5滴)を添加した。90℃で1時間攪拌の後に、該反応混合物を、水に溶解し(100 mL)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2% 酢酸エチル)により精製して、(S)-メチル 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(86.0 mg)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 384.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ . 8.27(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 - 8.28(m, 2H), 7.76 - 7.82(m, 1H), 7.56 - 7.62(m, 2H), 4.21- 4.28(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.96 - 3.01(m, 2H), 2.10 - 2.20(m, 1H), 1.70 - 1.79(m, 1H), 1.55 - 1.60(m, 2H), 1.33(d , J = 6.0 Hz, 3H)
工程3.(S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(10mL)中の(S)-メチル 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(80 mg, 0.23 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(40 mg, 1 mmol)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水に溶解し(10 mL)、3N HClによりpHを6に調整して、濾過して、(S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(44.5 mg, 58 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 370.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.25(d, J = 1.5 Hz,1H), 7.91 - 7.95(m, 2H), 7.80 - 7.90(m, 1H), 7.58 - 7.61(m, 2H), 4.21 - 4.28(m, 1H), 2.93 - 3.04(m, 2H), 2.05 - 2.13(m, 1H), 1.70 - 1.79(m, 1H), 1.55 - 1.60(m, 2H), 1.32(d , J = 6.0 Hz, 3H)
実施例149
2-(4-アセトアミドフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸
工程1. N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド
無水酢酸(50 mL)中の4-ブロモアニリン(10 g, 58.13 mmol)の溶液を、室温にて20分間攪拌して、次いで濾過により回収して、N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド(12 g, 96 %)を、白色固体として得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.48(m, 4H), 2.20(s, 3H)
工程2. N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトアミド
ジオキサン(5.0 mL)中のN-(4-ブロモフェニル)アセトアミド(5 g, 23.36 mmol)の溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.13 g, 28.08 mmol)、KOAc(4.6 g, 46.87 mmol)およびPd(dppf)Cl2(1.5 g, 2.05 mmol)を添加して、該反応混合物を、窒素雰囲気下に油浴中100℃で終夜攪拌した。該得られる混合物を、真空で濃縮して、水で希釈して(300 mL)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 50 mL)、該有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中の14% 酢酸エチル)、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトアミド(6 g, 98 %)を、白色固体として得た。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 262.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 1.35(s, 12H)
工程3. メチル 2-(4-アセトアミドフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート
ジオキサン(5.0 mL)および水(3滴)中のメチル 3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.37 mmol)の溶液に、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトアミド(293 mg, 1.12 mmol)、Pd(PPh3)4(21 mg, 0.02 mmol)、およびK3PO4(165 mg, 0.78 mmol)を添加して、該反応混合物を窒素雰囲気下で90℃で1時間攪拌した。該得られる混合物を、真空で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中9% 酢酸エチル)、メチル 2-(4-アセトアミドフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレートを、黄色固体として得た(110 mg, 76 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 393.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.20(s, 1H), 8.25(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94(s, 2H), 7.81(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.21 - 4.26(m,1H), 3.92(s, 3H), 2.68(s,3H), 2.09(s, 3H), 1.04(d, J = 6.0 Hz, 6H)
工程4. 2-(4-アセトアミドフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸
メタノール(30 mL)および水中のメチル 2-(4-アセトアミドフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボキシレート(110 mg, 0.28 mmol)(1 mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(45 mg, 1.12 mmol)を添加し、該反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。得られる混合物を、真空で濃縮して、水に溶解して(50ml)、HCl(1N)を用いてpH6に調整し、濾過により回収して、2-(4-アセトアミドフェニル)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]キノキサリン-6-カルボン酸を、黄色固体として得た(70 mg, 66 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 379.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.18(s, 1H), 8.24(s, 1H),7.96(s, 2H), 7.92(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.16 - 4.25(m, 1H), 2.68(d, J = 6.0 Hz,3H), 2.09(s, 3H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例150
(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸
工程1.(R)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート
DMSO(2 mL)中のメチル 3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボキシレート(150 mg, 0.47 mmol)の溶液に、(R)-2-メチルピロリジン塩酸塩(61 mg, 0.50 mmol)およびDIEA(92 mg, 0.71 mmol)を添加した。終夜70℃で攪拌した後、該反応混合物を、水に溶解し(100 mL)、ジクロロメタンで抽出して(3 x 30 mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下に濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2% 酢酸エチル)により精製して、(R)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(95 mg, 55 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 366.0
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.95 - 8.06(m, 2H), 7.77 - 7.82(m, 2H), 7.18 - 7.24(t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 - 4.47(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.11 - 3.20(m, 1H), 2.93 - 2.99(m, 1H), 2.19 - 2.23(m, 1H), 1.79 - 1.85(m, 1H), 1.55 - 1.69(m, 2H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 3H)
工程2.(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸

メタノール(50 mL)中の(R)-メチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート(95 mg, 0.26 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(95 mg, 2.38 mmol)および水(2 mL)を添加した。終夜室温にて攪拌した後、該反応混合物を、減圧下に濃縮して、残渣を得て、これを水(10 mL)に溶解して、HCl(3N)によりpH6に調整して、濾過して、(R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸を、淡黄色固体として得た(29.2 mg, 32 %)。
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 352.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.24(s, 1H), 7.90(s, 2H), 7.77 - 7.82(m, 2H), 7.34 - 7.39(t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.25(m, 1H), 2.94 - 3.03(m, 2H), 2.13 - 2.20(m, 1H), 1.70 - 1.80(m, 1H), 1.49 - 1.54(m, 2H), 1.31(d, J = 6.0 Hz, 3H)
以下の化合物は、一般的に当該技術分野において公知の方法および上記の方法を用いて作ることができる。これらの化合物を製造した場合、上記実施例において製造された化合物と類似の活性を有することが期待される。



PASK調節剤としての実施例1-150における化合物の活性を、以下のアッセイにおいて例証する。先に列挙したが未だに製造および/または試験していないその他の化合物は、これらのアッセイにおいて同様に活性を有すると予測される。
hPASK 活性についての生化学的アッセイ
PASK ATP 放射化学アッセイ
昆虫細胞に由来する精製したPASK(UniProt #Q96RG2;ヒト組み換えN末端 GSTタグ化構築体, 残基879-1323)(終濃度5 nM)を、新たに調製した20 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1 mM Na3VO4、2 mM DTT、1% DMSOおよびミエリン塩基性タンパク質(20 μM 終濃度)を含有する基本反応緩衝液に添加した。次いで、DMSO中の試験化合物を添加し、この混合物に続いて33P-ATP(特異的活性 0.01 μCi/μl 最終)を供給して、反応を開始させた。該キナーゼ反応を、室温にて120分間インキュベートした。全ての反応混合物を、乾燥およびシンチレーション計測の前に、P81 PhosphoCellulose紙上で、10 分間75 mM リン酸にて3回およびメタノールで1回洗い流した。
このアッセイについての結果を、以下の表１に示した。
表1.


PAS キナーゼFRET アッセイ
FRET アッセイの目的は、被験化合物の標的化(targeted)キナーゼに対する阻害能力を決定することである。このアッセイプラットフォームは、キナーゼ反応の後の溶液中のリン基質の量を定量することにより、キナーゼ活性を測定するための均質なスクリーニング方法を提供する。
キナーゼおよびATPの存在下において、Ulight-ペプチドはリン酸化され、抗-リン基質抗体によって捕獲され、それはEu キレートドナーとUlight アクセプター色素を非常に近接させる。340 nmでの励起により、Eu キレートはそのエネルギーをUlight 色素へと移動させ、その結果、665 nmでの蛍光発光が生じる。
1 mM ATPにおけるキナーゼのタイトレーション(Titration) は、以下のプロトコールによって達成した。プレートにわたって反応緩衝液中にPASK (Invitrogen)の段階的三倍希釈物を作成した後；5 μlのキナーゼ希釈物および5 μlの基質/ATPミックス(mix)を白色 Optiplate-384 (PerkinElmer)のウェルに添加した。プレートの内容物を室温で1時間インキュベートした。5 μlの反応停止溶液を各試験ウェルに添加することにより、反応を停止させ、次いで混合し、室温で10 分間のインキュベーションを行った。5 μlの検出ミックス(検出緩衝液中に希釈された検出抗体)を添加し;プレートの内容物を混合し、次いで暗所下で1時間室温でインキュベートした。シグナルをTR-FRETモード(665nm/615nm)で記録した。結果をグラフ化してEC50を算出した。
ATP Km,app.を決定するために、キナーゼのEC50 濃度でのATPのタイトレーションを以下の方法を用いて行った。ATP(Invitrogen)の段階希釈物の作成後、5 μlのATP 希釈物および5 μlの基質/キナーゼミックスを、白色 Optiplate-384 (PerkinElmer)のウェルに添加した。プレートの内容物を室温で1時間インキュベートした。5 μlの反応停止溶液を各試験ウェルに添加することにより、反応を停止させ、次いで混合し、室温で10 分間インキュベーションを行った。5 μlの検出ミックス(検出バッファー中に希釈した検出抗体) を添加し;プレートの内容物を混合し、次いで暗所下で1時間室温でインキュベートした。シグナルをTR-FRETモード(665nm/615nm)にて記録した。結果をグラフ化し、ATP Km,app.としてEC50を算出した。
化合物スクリーニングを以下の方法によって行った。DMSO中の10 mMの被験化合物のストック溶液を、被験化合物をDMSOに室温で1時間溶解させ、次いで 100％ 出力で8 分間超音波処理することにより調製した。化合物がこの条件下で可溶性でない場合、それを3 mMまで希釈した。10 mM MgCl2、50 mM HEPES、1 mM EGTA、0.01％ TWEEN-20、2 mM DTTを含有するキナーゼ反応バッファーを調製した。被験化合物の段階希釈物をFreedom EVO200（登録商標）分配装置を用いて以下のように4×最終アッセイ濃度にて調製した: 12×10-5 M、4×10-5 M、1.33×10-5 M、4.44×10-6 M、1.48×10-6 M、4.92×10-7 M、1.65×10-7 M、5.48×10-7 M、1.82×10-8 M、6.09×10-9、2.03×10-9 M。被験化合物 (4 ×最終アッセイ濃度にて2.5 μl) をFreedom EVO200（登録商標）分配装置を用いてウェルに添加した。陽性対照として、2.5 μlの陽性化合物をアッセイウェルに添加し、2.5 μlのDMSOをアッセイウェルに媒体対照として添加した。キナーゼ溶液を反応バッファー中に2×最終アッセイ濃度にて調製した。キナーゼ溶液(5 μl)をアッセイプレートの各ウェルに添加した。基質およびATP溶液をキナーゼ反応緩衝液中に4×最終アッセイ濃度にて調製した。キナーゼ反応は、2.5 μlの基質+ATPミックス溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加することによって開始した。プレートをプレートシェーカー上で混合する；次いでカバーをかけ、2時間暗所下で25℃で攪拌せずに反応させる。反応を、5 μlのストップ溶液を各試験ウェルに添加することにより停止させ、次いで混合し、10分間暗所下で室温でインキュベーションした。5 μlの検出ミックス(検出バッファー中に希釈された検出抗体) を添加し；プレートの内容物を混合し、次いで暗所下で1時間室温でインキュベートした。シグナルをTR-FRETモード(665nm/615nm)にて記録した。
結果を表2において以下に示す。
表2.





PASK 阻害剤の薬物動態
実施例14、15、18、105のインビボ薬物動態を、スプラグ・ドーリー(Sprague Dawley)ラットにて評価した。試験化合物を、経尾静脈投与のために、実施例105として1 mg/kgにて、実施例14、15、および18として3mg/kgにて、および強制栄養による経口投与のために10 mg/kgにて投与するために、水中のβシクロデキストリンおよびポリエチレングリコールにおいて製剤化した。血液サンプルを、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、および24 時間で採取し、該サンプルを、LC/MS/MSを用いて試験化合物量について試験した。該データを、WinNonLin softwareを用いる薬物動力学分析に対して検証し、この観察かつ算出された薬物動力学的パラメーターを、各化合物について表3に示した。
表3.

Cl = クリアランス；t1/2 = 半減期；Vss = 分布体積；F = 経口バイオアベイラビリティ；Tmax = 経口投薬後の最大血液濃度までの時間
表3中のデータは、実施例105が低用量の分布および7時間以上の良好な半減期を有することを示す。また該化合物は74%以上の高い経口バイオアベイラビリティを示した。実施例14、15、および18は、3 時間以上の低用量分布および合理的半減期を有し、63%以上の経口バイオアベイラビリティを示す。従って、これらの化合物の薬物動力学的パラメーターが示唆することは、それらはヒトの臨床試験における効果を支持するために好適な薬物特性を示している。
以上の記載から、当業者は容易に本発明の必須の特徴を解明することができ、その精神と範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に適合するように本発明の様々な改変および修飾を施すことができる。

Claims (31)

  1. 構造式Iを有する化合物、またはその塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグ:

    (I)
    [式中、
    R1は、所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、オキソ、アミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、SO2R12、SO2NHR12、CF3、およびハロアルコキシから選択される一以上の置換基により置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールから選択される;
    R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1-C5 アルキル、およびC1-C5 アルコキシから選択されるものであり、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；
    R5およびR6は、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6 アルケニル、C1-C6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、およびヘテロアラルキルから独立して選択されるか、または一緒になってR5およびR6は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成してもよく、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；および
    R12、R12aおよびR12bは、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、CF3およびヘテロアラルキルから選択されるもので、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；および
    但し、上記合物は、下記のものから選択されない：
    2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(アゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-モルホリノ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(キノリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(アゼパン-1-イル)-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-フェニル-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2,3-ビス(4-フェニルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2,3-ビス(4-メトキシフェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)キノキサリン、
    3-(4-(N-メチルメタン-3-イルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(ジエチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(フェネチルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(メチル(フェネチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(シクロヘキシルアミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(3-メチルモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、

    (S)-3-(メチル(1-フェニルエチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(1H-インドール-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-2-フェニル-3-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(インドリン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(3-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(2-フルオロフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-メトキシフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    ブチル 2-(4-フルオロフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボキシレート、
    3-(アゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インドール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-シアノフェニル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(2-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(オクタヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(キノリン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(4-モルホリノフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(N-メチルアセトアミド)ピペリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸,
    2-フェニル-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(4-フルオロフェニル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(フラン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸;
    2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インドール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(キノリン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(チオフェン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(フラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)-2-(フラン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(1H-インダゾール-5-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    3-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    (S)-2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(2-メチルピロリジン-1-イル)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、
    2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸、および
    2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(sec-ブチル(メチル)アミノ)キノキサリン-6-カルボン酸。
  2. R1が、フェニルであり、かつ水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシおよびOCF3から選択される一以上の置換基を有する;および
    R12、R12aおよびR12bが、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
  3. R5およびR6が、C1-C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアリールから独立して選択されるか、または一緒になってR5およびR6がヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらはいずれも所望により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
  4. R3が水素である、請求項1記載の化合物。
  5. R5およびR6が、独立してC1-C6アルキルであるか、または一緒になってR5およびR6は、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し得る、請求項4記載の化合物。
  6. 構造式IIを有する請求項5記載の化合物、またはその塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグ：

    (II)
    [式中、
    R1は、所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、CF3、SO2R12、NHSO2R12、およびOCF3から選択される一以上の置換基により置換されていてもよいアリールから選択される；
    R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1-C5 アルキル、およびC1-C5 アルコキシから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；
    R12、R12aおよびR12bは、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；
    R16は、非存在、水素、アルキル、COR18、SO2R18、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；
    R17は、水素、C1-C6アルキルおよびC1-C6ハロアルキルから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；
    R18は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6 シクロアルキル、C1-C6 ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される；および
    X3は、CH、N、O、および結合から選択される]。
  7. R1が、所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、CF3、SO2R12、NHSO2R12、およびOCF3から選択される一以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項6記載の化合物。
  8. R1が、所望により一以上のハロ置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項7記載の化合物。
  9. X3が、CHおよびNから選択される、請求項6記載の化合物。
  10. R16が水素である、請求項9記載の化合物。
  11. X3が、Oであり、R16が非存在である、請求項6記載の化合物。
  12. 構造式IIIを有する請求項5記載の化合物、またはその塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグ:

    (III)
    [式中、
    R1は、所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、SO2R12、SO2NHR12、CF3、およびOCF3から選択される一以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり;
    R5およびR6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい；および
    R12、R12aおよびR12bは、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、CF3およびヘテロアラルキルから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい]。
  13. R1が、所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、CF3、SO2R12、NHSO2R12、およびOCF3から選択される一以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項12記載の化合物。
  14. R1が、所望により一以上のハロ置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項13記載の化合物。
  15. R5およびR6が、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキル、およびアリールから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい、請求項12記載の化合物。
  16. 構造式IVを有する請求項1記載の化合物、またはその塩、エステル、エナンチオマーまたはプロドラッグ：

    (IV)
    [式中、
    R1は、所望により、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、ヒドロキシ、SO2R12、およびSO2NHR12から選択される一以上の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    R3は、水素であり；
    R5およびR6は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6分枝鎖アルキル、C1-C7シクロアルキル、C1-C7ヘテロシクロアルキルから選択されるか、または一緒になってR5およびR6は、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらはいずれも所望により一以上のC1-C6アルキル、アルコキシアルキル、およびC1-C6ハロアルキルにより置換されていてもよい；および
    R12、R12aおよびR12bは、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、CF3およびヘテロアラルキルから選択され、これらはいずれも所望により置換されていてもよい]
    。
  17. R5およびR6が、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6分枝鎖アルキル、およびC1-C7シクロアルキルから選択される、請求項16に記載の化合物。
  18. 医薬としての使用のための、請求項1に記載の化合物。
  19. PASKの阻害により緩和される疾患または症状を予防または処置するための医薬製造における使用のための、請求項1に記載の化合物。
  20. 請求項1記載の化合物を医薬上許容し得る担体と共に含む、医薬組成物。
  21. PASKを請求項1に記載の化合物と接触させることを含む、PASKを阻害するための方法。
  22. 請求項1に記載の治療上有効な量の化合物をその必要のある患者へ投与することを含む、疾患の処置方法。
  23. 疾患が癌および代謝疾患から選択される、請求項22に記載の方法。
  24. 疾患が代謝疾患である、請求項22に記載の方法。
  25. 代謝疾患が、メタボリックシンドローム、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、およびインスリン耐性から選択される、請求項24に記載の方法。
  26. 糖尿病が2型糖尿病である、請求項25の方法。
  27. 脂質異常症が高脂血症である、請求項25の方法。
  28. 患者において効果を達成するための方法であって、治療上有効量の請求項1の化合物を患者に投与することを含み、ここで該効果が、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、およびヘモグロビンA1cの低下からなる群から選択される、方法。
  29. コレステロールが、LDLおよびVLDLコレステロールから選択される、請求項28の方法。
  30. トリグリセリドが、血漿トリグリセリドおよび肝臓トリグリセリドから選択される、請求項28の方法。
  31. 以下を投与することを含むPASK-媒介疾患の治療方法:
    a.治療上有効量の請求項1に記載の化合物;および、
    b.別の治療薬。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012002274A (es) * 2009-09-03 2012-09-07 Bioenergenix Compuestos heterociclicos para la inhibicion de pask.
AU2014214326B2 (en) * 2013-02-07 2018-07-05 Prexton Therapeutics Sa Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
JP6472444B2 (ja) 2013-10-23 2019-02-20 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 有害生物防除剤としての置換されているキノキサリン誘導体
CA2946130A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinoxaline compounds and uses thereof
CN107438598A (zh) 2015-01-20 2017-12-05 米伦纽姆医药公司 喹唑啉和喹啉化合物及其用途
EP3395803A1 (en) 2017-04-28 2018-10-31 Institut Pasteur Imidazopyrazine derivatives, process for preparation thereof, and their uses as luciferins
CN107652278A (zh) * 2017-08-09 2018-02-02 江苏工程职业技术学院 一种依帕列净的合成工艺
CN112062687B (zh) * 2020-09-02 2023-11-21 上海信谊万象药业股份有限公司 一种盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法
CN115197155B (zh) * 2022-07-25 2023-10-24 宝鸡文理学院 一种2-喹喔啉磺酸酯类化合物及其合成方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999042463A1 (en) * 1998-02-23 1999-08-26 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
JP2002534512A (ja) * 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
WO2005007099A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
US20090082356A1 (en) * 2005-08-26 2009-03-26 Pascale Gaillard Pyrazine Derivatives and Use as P13k Inhibitors
WO2010101230A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 アステラス製薬株式会社 キノキサリン化合物
JP2013503896A (ja) * 2009-09-03 2013-02-04 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物
JP2014500323A (ja) * 2010-12-23 2014-01-09 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
JP2014505053A (ja) * 2011-01-05 2014-02-27 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害のための複素環化合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH419399A (de) 1962-07-18 1966-08-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Küpenfarbstoffe
HUT64023A (en) 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
US6319679B1 (en) 2001-01-26 2001-11-20 Board Of Regents, The University Of Texas System PAS kinase
US7189724B2 (en) 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
JP2008527002A (ja) 2005-01-13 2008-07-24 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物
CA2595486A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain
CN101115479A (zh) 2005-02-14 2008-01-30 默克公司 Akt活性抑制剂
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
CA2654735A1 (en) 2006-06-08 2007-12-21 University Of Utah Research Foundation Pas kinase regulates energy homeostasis
CA2752150A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
AU2010258214B2 (en) 2009-06-12 2015-08-20 Abivax Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria
US8916561B2 (en) * 2011-03-02 2014-12-23 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999042463A1 (en) * 1998-02-23 1999-08-26 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
JP2002534512A (ja) * 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
WO2005007099A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
US20090082356A1 (en) * 2005-08-26 2009-03-26 Pascale Gaillard Pyrazine Derivatives and Use as P13k Inhibitors
WO2010101230A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 アステラス製薬株式会社 キノキサリン化合物
JP2013503896A (ja) * 2009-09-03 2013-02-04 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物
JP2014500323A (ja) * 2010-12-23 2014-01-09 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
JP2014505053A (ja) * 2011-01-05 2014-02-27 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害のための複素環化合物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LORIGA, MARIO ET AL.: "Quinoxaline chemistry. Part 4. 2-(R)-Anilinoquinoxalines as nonclassical antifolate agents. Synthes", IL FARMACO, vol. 50, no. 5, JPN6016000314, 1995, pages 289 - 301, ISSN: 0003530208 *
LORIGA, MARIO ET AL.: "Quinoxaline chemistry. Part 5. 2-(Substituted benzylamino)quinoxalines as nonclassical antifolate ag", IL FARMACO, vol. vol.51 no.8,9, JPN6016000313, 1996, pages 559 - 568, ISSN: 0003530207 *
LORIGA, MARIO ET AL.: "Quinoxaline chemistry. Part 7. Quinoxalines containing 2-(aminobenzoate) and 2-[(aminobenzoyl)gluta", IL FARMACO, vol. 52, no. 3, JPN6016000311, 1997, pages 157 - 166, ISSN: 0003530206 *
VITALE, GABRIELLA ET AL.: "Quinoxaline chemistry. Part 10. Quinoxaline 10-oxa-analogs of trimetrexate (TMQ) and of 5,8-dideaza", IL FARMACO, vol. 53, no. 2, JPN6016000309, 1998, pages 150 - 159, ISSN: 0003530205 *

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