JP2014503505A

JP2014503505A - 非ヒト動物への投与に適している生薬組成物、その使用及び付随する方法

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Publication number: JP2014503505A
Application number: JP2013540478A
Authority: JP
Inventors: ローランシェリー，; ジャン−ピエールワイダ−デュボス，
Original assignee: ヴィエタリスエスアーエールエル
Priority date: 2010-11-29
Filing date: 2011-11-27
Publication date: 2014-02-13
Also published as: US20130344167A1; AU2011336145B2; CN103458876A; EP2646004A2; RU2591080C2; AU2011336145C1; AU2011336145A1; CA2819858C; FR3056107B1; FR3002144A1; FR2967913A1; BR112013013458B1; NZ611513A; WO2012073170A2; WO2012073170A3; CA2819858A1; FR3056107A1; BR112013013458A2; FR3002144B1; RU2013129528A

Abstract

本発明は、非ヒト動物への投与に適している生薬組成物に関するものであり、これは、以下の3つを含んでいる。1又は複数の有効成分; 崩壊促進剤; 崩壊抑制剤。崩壊促進剤及び崩壊抑制剤は、1又は複数の有効成分の徐放性マトリックスを形成するように組成物に含有される。本発明は、上記組成物の使用と、その生体外崩壊を測定するための方法にも関する。

Description

本発明は、非ヒト動物(単胃動物及び反芻動物)への投与に適している生薬組成物に関する。

一般に、動物への投与に適している生薬組成物は、様々な生薬形態として既に存在している。その中で、我々が特に言及するものは錠剤、ボーラス、ペレット、顆粒又は注射剤であり、更には動物の飲み物へ分散するための組成物の供給品等である。反芻動物(例えば、雌ウシ又は雄ウシ)において、例えば、生薬組成物は、しばしば、動物の反芻胃に導入されるボーラス形態で投与される。この組成物は、反芻胃の胃壁および食品による機械的摩擦、消化液及び固有微生物フローラの作用により崩壊させることができる。動物が単胃動物(例：ブタ)の場合は、組成物をそれらの飼料に(例えば、錠剤形態で)加えたりそれらの飲料水に加えたりして生薬組成物を摂取させたり、あるいは直接投与したりすることができる。

これら様々な生薬形態の全てに関する主な問題の1つは、生薬組成物の分解時間、塩析又は崩壊を一定の信頼性で制御及び予測することが難しいことである。今日まで、これらの生薬組成物に含まれる成分及び有効成分の多様性を考慮すると、非常に特殊な分野か特定のタイプの動物だけを除けば、満足できるものではなかった。さらに、今日まで、一旦動物の胃又は反芻胃の中に入ると、上記組成物の存続期間を予め決定することは不可能であった。今日では、このことについては、経済的観点と動物の一般的な健康の観点から重視されている。その理由は、既存の手法では、動物が有効成分を過剰に摂取する、あるいは不十分にしか摂取していないためである。なぜなら、前回の投与効果がいつ消滅するのかを、我々ははっきりと知ることができないからである。

しかしながら、本出願人は、これらの様々な問題を解決できる生薬組成物の開発に成功した。この際に、上記組成物と、それに含有される特定の有効成分に関する他の興味深い特性及び用途も発見した。これらの様々な対象は、発明の詳細な説明において特定され、以下のとおり提示される。

第１に、出願人は、動物(好ましくは家畜)への投与に適した生薬組成物を開発することができた。そして、かかる組成物は、少なくとも以下の3つの構成要素を含んでいる。
-1又は複数の有効成分;
-崩壊促進剤;
-崩壊抑制剤;
そして、上記組成物において、崩壊を制御するための薬剤は、崩壊抑制剤とは、その機能の点で異なるものであり、かかる2つのものは、1又は複数の有効成分の徐放性マトリックスを形成するように上記組成物に含有される。

「1又は複数の有効成分」とは、家畜の生理学又は生物学的状態に対して有益な効果を有する可能性がある1又は複数の物質を意味するものである。このようにして、本発明では、様々な有効成分をその中に含ませることができる。上記の議論は、以下に示されている。

例えば、そして好ましくは、微量元素は、水溶性若しくは水分散性、更には非常に難溶性若しくはほぼ不溶性の有機又は無機(銅、亜鉛、ヨウ素、コバルト、マンガン、鉄、セレニウム及びモリブデンに基づくもの)塩の形態として選択される。

したがって、これらは、以下のものからなる群より選択されることが好ましい：炭酸鉄(II)、塩化鉄(II)四水和物、塩化鉄(III)六水和物、クエン酸鉄(II)六水和物、フマル酸鉄(II)、乳酸鉄(II)四水和物、酸化鉄(III)、硫酸鉄(II)一水和物、硫酸鉄(II)七水和物、アミノ酸の鉄(II)キレート、水和物、グリシンの鉄キレート、水和物、ピドロ酸鉄、ヨウ素酸カルシウム六水和物、無水ヨウ素酸カルシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、酢酸コバルト四水和物、塩基性炭酸コバルト一水和物、炭酸コバルト六水和物、塩化コバルト六水和物、硫酸コバルト七水和物、硫酸コバルト一水和物、硝酸コバルト六水和物、ピドロ酸コバルト、酢酸銅一水和物、塩基性炭酸銅一水和物、塩化銅(II)二水和物、銅メチオネート(copper methionate)、酸化銅(II)、硫酸第二銅五水和物、アミノ酸の銅キレート、水和物、グリシンの銅キレート、水和物、メチオニンのヒドロキシ類似体の銅キレート、ピドロ酸銅(copper pidolate)、炭酸マンガン(II)、塩化マンガン(II)四水和物、酸性リン酸マンガン三水和物、亜酸化マンガン、三酸化二マンガン、硫酸第一マンガン四水和物、硫酸第一マンガン一水和物、アミノ酸のマンガンキレート、水和物、グリシンのマンガンキレート、水和物、メチオニンのヒドロキシ類似体のマンガンキレート、ピドロ酸マンガン(manganese pidolate)、乳酸亜鉛三水和物、酢酸亜鉛二水和物、炭酸亜鉛、塩化亜鉛一水和物、酸化亜鉛、硫酸亜鉛七水和物、硫酸亜鉛一水和物、アミノ酸の亜鉛キレート、水和物、グリシンの亜鉛キレート、水和物、メチオニンのヒドロキシ類似体の亜鉛キレート、ピドロ酸亜鉛(zinc pidolate)、モリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、亜セレン酸ナトリウム、セレン酸ナトリウム、出芽酵母によって生産される有機的形態のセレニウム、セレノメチオニン(不活化セレニウム酵母)及び出芽酵母(不活化セレニウム酵母)によって生産されるセレノメチオニン。

さらに、本発明の生薬組成物は、1又は複数の以下のものに基づく組成物又は混合物を含むことが有利であろう：ビタミン、プロビタミン、又は、その塩であって、完全に水溶性又は水分散性であるもの、更には非常に難溶性であるもの、難溶性なもの(例えば、脂溶性ビタミン（通常、水不溶性であるこれらを、剤形として一体化する前に支持体に吸着及び/又はそれでカプセル化したことで水分散性にしたもの）だけでなく、水溶性ビタミン（環境へのそれらの漏出を遅延させるために疎水性マトリクスでのカプセル化によって保護されている)。ビタミンに関しては、容易且つ一緒に混合可能な粉末形態が好ましい。これは、例えば、マトリックス又は他の適切な粉末支持体にカプセル化した後及び/又は吸着させた後は、ビタミンが水溶性であるか脂溶性性質であるかどうかには関係がない。

したがって、以下のビタミンが好ましい：ビタミンA、ビタミンD2(エルゴカルシフェロール)、25-ヒドロキシカルシフェロール、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、βカロチン(プロビタミンA)、ビタミンE、ビタミンK(例えばメナジオン重亜硫酸塩の形)、ビタミンB1(例えば、塩酸チアミン及び/又は硝酸チアミンの形)、ビタミンB2(例えばリボフラビン及び/又はリボフラビンリン酸(エステルモノナトリウム塩)の形)、ビタミンB6(例えば、塩酸ピリドキシンの形)、シアノコバラミンの形のビタミンB12、L-アスコルビン酸、L-アスコルビン酸ナトリウム、L-アスコルビン酸カルシウム、パルミチル-6-L-アスコルビン酸、カルシウム塩、リン酸アスコルビルナトリウムの形のビタミンC、例えば、カルシウムD-パントテナート又はD-パントテノールの形のパントテン酸、ビタミンPP(例えば、ニコチン酸、ナイアシン及び/又はニコチンアミド-ナイアシンアミドの形)、ビタミンB9(例えば葉酸の形)、ビタミンH2、B7又はBW(ビオチンの形)、コリン(例えば、塩化コリン、クエン酸二水素コリン、酒石酸水素コリンの形)、イノシトール、カルニチン(例えば、L-カルニチン、L-カルニチン-L-酒石酸塩の形)、ベタイン(例えば、無水ベタイン、ベタイン一水和物、ベタイン塩酸塩の形)、タウリン及びその他の類似体。

他の望ましい有効成分の中では、我々は多量元素に言及することができる。これらは、概して、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム及び/又はリン、カリウム又は硫黄を含む1又は複数の無機物に基づくものである。上述のものは、好ましくは、粉末形態であり、有機性か完全に無機性(すなわち無機塩)の無機塩類に相当するものであり、そして水100gに対して0.25g超の溶解度を有する。好ましくは、これらの粉末の嵩密度は0.45超であり、粒度分布は800ミクロン未満である。そして、可溶性であり高い生体利用効率を有する塩類が好ましいだろう。これは、多量元素が、一般的には比較的短い期間(ほぼ数日のオーダー)で直ぐに供給するものとして大量供給されるためである。好ましくは、多量元素は、以下のものからなる群より選択される：L-ピドロ酸カルシウム及びマグネシウム、アミノ酸のカルシウム及びマグネシウムキレート、グリシン酸カルシウム又はマグネシウム又は任意の他のカルシウム又はマグネシウム錯体又はキレート(その構造に有機性のリガンドを含むもの)、乳酸カルシウム及びマグネシウム、グルコン酸カルシウム及びマグネシウム、蟻酸カルシウム及びマグネシウム、クエン酸カルシウム及びマグネシウム、硫酸マグネシウム及び硫酸カルシウム。

本発明の生薬組成物は、他の有効成分、特に1又は複数のプレバイオティクスを粉末形態として含むこともできる。一般に、「プレバイオティクス」という表現が本発明の文脈において使用される場合は、オリゴ糖又は多糖を意味するものとして理解され、それはある種のコロン細菌及び特に乳酸菌及びビフィドバクテリウム属の成長を促進するための基質の役割を果たす。栄養補助食品又は食品添加物として経口ルートによって吸収される場合、プレバイオティクスは、消化系及び家畜の腸によっては消化されないが、大腸に直接移動して目的の役割を果たす。結果、それらが腸内フローラにおける有益な細菌を増進させる。

したがって、本発明によれば、1又は複数のプレバイオティクスは、以下のものからなる群より選択されることが好ましい：フラクトオリゴ糖(FOS)、イヌリン及び/又はイヌリン誘導体、マンノ-オリゴ糖(MOS)及び/又はマンノ-オリゴ糖とβ-グルカンの特定の組合せであって出芽酵母の細胞壁から通常の抽出によって得られたものであるMOSとグルコース(β-グルカン)との組合せ(例えばMOS 500)。

可能性がある好ましい他の有効成分は、プロバイオティックスからなる。「プロバイオティクス」という表現が本発明の文脈において使用される場合は、身体、特に腸内フローラに当然存在する、生きている微生物、細菌又は酵母を意味する。食品に直接含めてあるいは食品添加物の形態で経口ルートによりそれらを吸収すると、有効な細菌の成長を刺激して健康上有益な効果をもたらす。それらは、繊維消化に貢献し、免疫系を強化し、下痢、アトピー性湿疹、胃潰瘍等に作用する。プロバイオティクスのこれらの製剤が本発明の文脈において使用される場合は、実用の際に便利なように、概して、粉末タイプの固形担体(例えば、炭酸カルシウム、ブドウ糖又はソルビトール)に吸着させ、分散され及び/又はカプセル化される。したがって、本発明によって使用可能なプロバイオティクスは、以下のものからなる群より好ましくは選択される：出芽酵母、エンテロコッカスヘシュウム、バチルス‐セレウス変種トヨイ、枯草菌、リケニホルミス菌、バチルスアミロリケファシエンス、酪酸菌、ペディオコッカスアシディラクティシ(Pediococcus acidilactici)、ラクトバチルスラムノサス、ラクトバチルスファルシミニス(Lactobacillus farciminis)及びクルイベロマイセスマルキアヌス-フラジリス(Kluyveromyces marxianus-fragilis)。

本発明の好ましい実施形態によれば、生薬組成物は、タンパク質、ペプチド、酵素及び/又は遊離アミノ酸の形態の粉末として、1又は複数の有効成分を含むものでもある。上記タンパク質、ペプチド、酵素及び/又は遊離アミノ酸は、植物起源若しくは動物起源又は微生物の生物発酵から生じたもの又は合成起源であって、特に、タンパク質及び/又は粉末のミルクタンパク質の水溶性濃縮物、ミルクのクラッキングから得られたもの(例えば、凍結乾燥又は霧状の初乳粉末)、粉末のホエー、免疫グロブリン(例えば、精製画分又はIgGリッチ画分)、ラクトフェリン、ラクトペルオキシダーゼ、動物性又は植物性酵素、更には、プロムターゼ(Promutase)(SOD)、3-フィターゼ、6-フィターゼ、エンド-1,4-ベータグルカナーゼ、エンド-1,4-ベータキシラナーゼ又は動物の消化を向上又は促進させる他の酵素であってもよい。アミノ酸が本組成物の有効成分として一体化される場合、遊離アミノ酸又はそれらの塩類又はペプチド、特にL-カルニチン、又は更にそのジペプチドの形態、又はジペプチドよりも分子量が大きい任意の他の水溶性ペプチドを使用することが、好ましい。

長所として、本発明の組成物には、以下のものが含まれる：植物起源の1若しくは複数の有効成分(例えば、乾燥させた植物、挽いた植物及び/又は、微粉化植物の粉末又は粉末の混合物)又は植物性有効成分の1若しくは複数の(好ましくは、乾燥抽出物の形態の)植物抽出物(例えば、画分されたもの又は精製物(例；サポニン、ポリフェノール、フラボノイド、アルカロイド等)であって極性が高い若しくは中程度の適切な抽出溶剤(例えば、水、アルコール又は低力価の含水アルコール若しくは水-アセトン混合液)によって得られた水溶性若しくは水分散性のもの；これと同じ有効成分群には、予め適切な粉末支持体に分散させた1又は複数の液体野菜抽出物(例えば、1又は複数の母液(mother tincture))を含ませることができる。

これらの植物性抽出物がむしろ脂溶性又は疎水性である場合には、一体化の前に、それらを粉末支持体(例えば、シクロデキストリン、アラビアゴム、シリカ、マルトデキストリン、イヌリン等)に吸着させるかカプセル化することによって水分散性にすることが好ましい。さらに、1又は複数の精油(モノテルペン及びセスキテルペンを含む)及び/又は、天然起源又は合成物であるの1又は複数の精製された芳香性物質であって、好ましくは、水溶性又は水分散性となるように粉末支持体によって吸着、被覆又は、カプセル化されたものを一体化することも可能である。この同じ有効成分群には、親油性若しくはより極性が低い植物「乾燥」抽出物(例えばアセトン抽出物)又は他に超臨界CO₂若しくはいくつかの他の非極性溶媒による抽出によって得られた抽出物であっても粉末型支持体による吸着又はカプセル化後に水に対して分散性となるものを含ませることもできる。

最後に、本発明の組成物に含まれる有効成分は、以下の場合に使用される有効成分であってもよい：治療法(例えば、抗生物質療法)の場合は、特に1又は複数の物質であって治療対象が定まっているものであって、例えば、セストシド(cestocide)、ネマトシド(nematocide)、ファシオリシド(fasciolicide)を含む抗菌剤、駆虫剤(antiparasitic)、駆虫剤(anthelmintic);テニシド(tenicide)、抗球虫薬(anticoccidian)及び抗クリプトスポリジウム薬(anticryptosporidian)、抗双口吸虫薬(antiparamphistome)、抗原虫剤、抗真菌剤(特に放線菌症(actynomycoses)及びカンジダ症に対するもの); 消炎剤、抗アレルギー薬及び免疫調節剤(例えば中央鎮痛剤、経口消炎剤及び抗ヒスタミン薬); 消化及び肝臓の分野では、抗潰瘍薬及び制吐剤、制瀉薬及び抗痙攣薬、酵素及び消化器系フローラ、緩下薬、下剤、抗鼓腸薬及び反芻胃運動刺激薬、肝機能調節剤及び調整剤、反芻消化調整剤; 心臓、脈管、血管拡張神経の分野では、血管が標的の有効成分; 免疫系では、免疫療法において使用する有効成分、免疫調節物質、インターフェロン、免疫グロブリンの供給品; 代謝又は栄養の分野では、同化剤、抗貧血薬、抗ケトーシス薬、経口再水和薬、カルシウム、マグネシウム及びリンの代謝、抗脂肝因子及び肝臓並びに腎臓疾患、ビタミン療法及びオリゴ療法; ホルモン分野、生殖内分泌分野おいて使用する有効成分、生殖ホルモン、抗甲状腺機能亢進症薬、抗ガラクトゲン、堕胎薬、ホルモン阻害剤; 筋骨格系では、抗リウマチ薬、抗関節炎薬、筋肉及び運動器官刺激薬、抗ミオパシー; 呼吸器系では、呼吸興奮薬、気管支拡張剤、粘膜調整剤及び去痰剤、鎮咳薬、抗感染薬; 尿路系では、利尿剤、尿酸性化薬、泌尿器抗痙攣薬; 神経系では、全身麻酔薬、鎮痛剤、抗痙攣薬、鎮静剤及び精神安定剤等。

好ましくは、有効成分は、本発明の組成物において、組成物の総重量に対して0.5重量%から90重量%の量で存在する。

本発明の組成物には、崩壊促進剤も含まれる。「崩壊促進剤」とは、水性媒体(例えば、動物の胃又は反芻胃のもの)中にあると直ぐに、本発明の組成物中への水の侵入を容易にする機能を持つ1又は複数の物質を意味するものである。更に、出願人は、崩壊促進剤のある種のタイプを選択することによって、所望の結果に応じて崩壊を加速させることが可能であることを理解している。崩壊を加速する適切な薬剤の例を以下に挙げる。実際には、崩壊を加速させる好ましい薬剤としての出願人の好ましい選択肢は、リグノ亜硫酸塩(lignosulfite)又はリグニンスルホン酸塩である。リグノスルホン酸塩は、水溶性のモノ-又はポリ-電解質アニオンポリマーであり、これは、製紙用パルプ及び木材処理産業から取得し、亜硫酸水素塩の酸性液の作用でのリグニン処理によって得られるものである。したがって、得られたスルホン化リグニンを塩基の作用により中和し、濃縮乾燥して粉末形態のリグノスルホン酸塩を得る。リグノスルホン酸塩は、一般的には、高水溶性の微粉末の形態で存在し、強い吸湿性を有する。そして、塊りを形成する傾向と水分を吸収する傾向を示す。リグノ亜硫酸塩(lignosulfite)又はリグノスルホン酸塩は分子量の範囲が非常に広く、様々な分子量分布からなり、ある条件下で更に再重合することができ、分子量が10000から200000ダルトンになる。スルホン酸基に結合するカチオンは、一般的には、NH₄ ⁺及びCa²⁺の組合せ又は単一イオン(例えばNa⁺、Ca²⁺、K⁺及びNH₄ ⁺)である。リグノスルホン酸塩は、動物飼料用組成物におけるコロイド剤としての使用は一般に知られており、更にはモルタル組成物用の遅延薬剤として知られているが、本発明の組成物における崩壊促進剤としては事前には知られていない。

好ましくは、出願人は、カルシウム及びアンモニウム若しくはその混合物に基づくかナトリウム若しくはカリウムに基づくリグノスルホン酸塩を選択した。それらは、金属イオンが3から15%、全硫黄内容物が7%から7.5%、残留水物が7%以下の割合を有することが有利である。さらに好ましくは、本発明において使用するリグノスルホン酸塩は、以下の通りである:
-混酸リグノスルホン酸塩(例えばTembec社から入手可能、例えば、リグノスルホン酸塩ARBO C12 NH₄/Ca);
-単純酸性リグノスルホン酸塩(Borregaard社からBorresperse AM 320(NH₄)の名前で入手可能、Lignobond DD(Ca)の名前でもBorregaard社から入手可能又は他にもTembec社からArbo T11 N5(NH₄)として入手可能);
-単純中性リグノスルホン酸塩(例えば、Borregaard社からUltrazine Caとして入手可能);
-単純塩基性リグノスルホン酸塩(例えば、Tembec社からArbo N18(Na)、Borregaard社からBorresperse(Na)、Borregaard社からUltrazine Na及びTembec社からArbo K18(K)) 。

好ましくは、崩壊促進剤は、本発明の組成物において、本組成物の総重量に対して3重量%から25重量%、好ましい変形例としては3%から16%、他の変形例としては3重量%から8重量%の量が存在する。

更に、出願人は以下のことを発見した；特に、有効成分が、それらの性質によって適度に水溶性又は非常にほんのわずかな水溶性を有する場合、ある種のケースにおいては、促進剤の量に関して著しく有意な供与量効果を有する（即ち、崩壊は、組成物中の促進剤の量を増加させることで著しく加速させることができる）場合があることである。これは、非常に水溶性の有効成分に基づく組成物であっても確実に現れるが、水溶性の有効成分は非常に早く溶解するため、この種の組成物におけるこの現象の実証はかなり困難である。

前述したように、本発明の組成物には、崩壊抑制剤も含まれる。「崩壊抑制剤」は、水が組成物に侵入するのを防ぎ、その結果崩壊を遅延させる機能を有する1又は複数の物質を意味するものである。上記抑制剤の機能は、崩壊促進剤のそれとは非常に異なる点に留意する必要がある。出願人は、この崩壊抑制剤の役割として脂質の使用が非常に適していることを発見した。したがって、崩壊抑制剤は、室温で固形、好ましくは、粒度分布が800ミクロンかそれ未満の微粉末の形態の脂質であることが好ましい。

脂質は、植物起源のもの及び/又は化学合成(例えば植物油の触媒水素化)によって得られたものであることが好ましい。したがって、固形粒子の形態である好ましい脂質は、以下のものからなる群より選択される：水素化ナタネ油、水素化ダイズ油、水素化綿実油、水素化ヤシ油、水素化キャベツヤシ油、硬化ヒマシ油、植物蝋、酸及び脂肪族アルコールのエステル、セリド、パルミチン酸セチル(例えば、動物蝋から得られるもの)、カルナウバ蝋、白蝋、カンデリラ蝋、ステアリン、ステアリン酸、トリヒドロキシステアリン酸グリセリン(glycerol trihydroxystearate)、微晶蝋、固形パラフィン及びホワイトメラミンワックス。

好ましくは、崩壊抑制剤は、本発明の組成物において、本組成物の総重量に対して1%から12%、好ましくは1%から8%、より好ましくは2%から10%、更に好ましくは3重量%から12重量%の量で存在する。

さらに、本組成物には、生薬組成物の使用目的に応じて、バラスト剤を含ませることができる。これは有利であるが、必須ではない。「バラスト剤」とは、動物の胃又は反芻胃に組成物を保持させるために組成物の密度を上げる機能だけを有する1又は複数の物質又は物質の混合物を意味する。本発明の文脈で使用可能なバラストは、本質的には水不溶性の微粉末の形態であり、好ましくは、粒子径が500ミクロン未満である。使用するバラスト粉末は、嵩密度が2.40g/cm³以上であるため、薬剤の密度を高めるそれらの役割としては充分なものであり、生薬組成物がボーラス形態である場合に、反芻胃からの吐出及び逆流を防止することができる。

事実、組成物がボーラス形態である場合、一旦成分が圧縮されると、上述のものは、1.5g/cm³超、より好ましくは、1.8g/cm³超2.0g/cm³未満又は更に好ましくは2.0超g/cm³の密度になることが好ましい。

したがって、本発明の文脈で使用可能なバラストは、好ましくは、かかる特性を示す金属又は金属合金から選択される。これについては、特に及び好ましくは、鉄、スチール、鋳鉄、青銅、銅、黄銅、ニッケル、タングステン、亜鉛コンスタンタン(銅とニッケルの合金)、クロム、マンガン、ニッケル鉄が当てはまる。バラストは、動物の健康又は給餌状況での使用に適合させるために、全ての毒性金属(例えば鉛、ヒ素、カドミウム及び水銀)が含まれていないことが好ましい。

前述した様々な好ましいバラストの中で、最も好ましい実施例は、鉄粉である。本文脈で使用可能な様々な鉄粉の中で、我々は、次の商業品を挙げることができる:HOGANAS社のニュートラフィンRS、これと同じ会社によって提供されるMH4024、BASF社からのカルボニル鉄粉、ECKA GRANULES社によって市販されている42 DR ELTRO 400/30又はATOMET 110等。

本発明の文脈において試験される更にもう一つの実施例は、CASTOLIN社によって市販されている霧状亜鉛粉(取引番号ROTOTEC 29230)である。

本発明の組成物に存在するバラストの量は、非常に幅広く変化させることができる。従って、本組成物の総重量に対するその重量百分率は、好ましくは0%から50%である。好ましくは、バラスト剤は、鉄粉の形態として、本組成物の総重量に対して7重量%から25重量%の量が存在する。更に好ましくは、バラスト剤は、鉄粉の形態で、本組成物の総重量に対して9重量%から25重量%の量が存在する。

例えば、錠剤又はボーラス形態の本発明の組成物を硬くすることが好ましい場合、製剤助剤を本発明の上記組成物に存在させることが有利であろう。したがって、「製剤助剤」とは、製剤補助剤のことであり、無機性で不活性であり、任意の有効成分をもたらさないものを意味する。本発明の文脈において、出願人は、全く驚くべきことを発見した。それは、医薬品産業において伝統的に使用される様々な生薬賦形剤及び/又は製剤補助剤であって水中で数時間後に非常に素早く崩壊するものとは対照的に、ある種の無機物由来の原料を製剤補助剤として適切な方法で生薬用途に使用すると、一方では崩壊をより良好に制御することができ、及び/又は、ある種のケースにおいては、それがボーラスの形態である場合、組成物(このようにしなければ、短時間で崩壊する組成物)の崩壊時間を著しく延ばせることである。したがって、製剤補助剤の添加によって、崩壊時間を数時間からの数日、更には数週間に延ばすことが可能になった。上述したように、これらの充填剤は、従来、医薬品産業においては圧縮のためには使用されていない:これには、例えば、加工澱粉、EMDEXタイプのデキストレート(dextrate)、Flowlacタイプの製剤用ラクトース、NEOSORBタイプの製剤用ファルマトース又はソルビトールがある。

実際のところ、上述したものは、本発明の製剤助剤として用いるには、可溶性が高すぎたり水中での分散を促進しすぎたり、崩壊効果を示しすぎるためふさわしくないことが明らかになった。

同様の考えとして、コーティング又は被覆剤、例えば、被膜形成能で有名なヒドロキシプロピルセルロース(その高置換バージョンのHPC)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(その高置換バージョンのHPMC)を試験したところ、殆どの崩壊時間は、数時間という平凡な結果であった。

したがって、出願人は、製剤助剤として無機原料、さらに好ましくは、カルシウム、マグネシウム及び/又はリンであってそれらの無機物由来の無機塩の形態であるものに基づくものを採用する選択をした。従って、本発明の好ましい製剤助剤は、酸化物、水酸化物、炭酸塩及びリン酸塩から選択される。そして、1日の最大量が規則で規定されている微量元素に基づく従来型の無機塩類と対照的に、本発明の組成物においては、内容物又は供給物に許容される1日の最大量が存在しない。好ましくは、選択された塩類は、粒度分布が800ミクロン以下の微粉末の形態であり、これにより、組成物の他の成分との均一混合に適したものとなる。また、採用される製剤助剤は、好ましくは、水への溶解度が非常に低いかほとんどゼロ、すなわち、水100gに対して0.25g未満、好ましくは水100gに対して0.15g未満である。本発明の製剤助剤の他の好ましい特性に関して、我々は、0.45超の粉末嵩密度が、バラスト剤の量を減少させると共に、充分な密度のボーラスを生産することができ、これにより、製剤中に他の成分(有効成分及び他の任意の賦形剤を含む)を入れる余裕が生じるという更なる利点に言及することもできる。製剤助剤は、圧縮法だけでなく湿式造粒法にも適している(すなわち、乾燥後の粉砕に対して十分に抵抗性がある粒子を形成する能力がある)ことは、特に有利である。可能性がある全ての製剤助剤の中で、出願人としては、以下のものからなる群より選択されるものを本発明において使用することが好ましい：酸化マグネシウム、生石灰、ドロマイト石灰、消石灰、水酸化マグネシウム、無水リン酸二カルシウム、リン酸カルシウム、天然又は沈降炭酸カルシウム、高密度炭酸カルシウム、リトタムニオン(lithothamnion)、炭酸マグネシウム、重質塩基性炭酸マグネシウム又はその混合物、及び、好ましくは酸化マグネシウム。さらに好ましくは、これらの製剤助剤は、全て粉末の形態で使用される。

特に有利な態様によると、製剤助剤は、本発明の組成物において、本組成物の総重量に対して0%から70%、好ましくは0%から60%、より好ましくは0重量%から40重量%量で存在する。

本発明の組成物の開発中に、出願人は、既に記載したパラメーター以外のある種の値が崩壊時間に影響を与えてその度合を変えることができることも発見した。したがって、組成物の所望の又は現実の生体外又は生体内崩壊に関する他の特徴を本発明の組成物に与えることができるこれらのパラメーターを決定することも効果的である。これは、統計モデリングによって確かめられる。これらのパラメーターの1つは、溶解性指数である。これは、上記成分の水100グラム当たりの既知の溶解度(グラム)を、組成物中の上記成分の重量百分率で掛け算し、組成物中の所定の成分におけるそれぞれの相対寄与分を足し算することによって得られる。

溶解性指数= (成分Xの溶解度 * 成分Xの存在割合%)を1からNまで合算する。

成分の溶解度の値は、
-成分の供給業者の公式文書又はそのデータシートにおいて利用できるか、
-例えば、以下の参考資料
-"Nuffield Book of Data"- Rev. ed.: section 5.3 (inorganic compounds: Physical and thermochemical data)、ページ61〜101;
-"CRC Handbook of Chemistry and Physics"、第88版(2007-2008) David R. Lide;
-参照"Solubilities: inorganic and metal-organic compounds: a compilation of solubility data from the periodical literature", Linke, William, Seidell, Atherton, ACS 1958-1965;
-"Perry's Chemical Engineers Handbook"、第7版.、Robert H. Perry, 1977;
-"Usuel de Chimie Generale et Minerale" [Manual of General and Mineral Chemistry], 1920-today, Bernard, M., and Busnot, F.から取得するか、
-溶解度データが供給業者によって明示されていない及び/又は文献にて利用できない可溶性有効成分に関しては研究室において算出される。

これらの成分の溶解度決定のための手順は、以下の通りである:
200gの冷水を含むビーカーを温度18から25度で磁気撹拌プレート上に置く。溶解度を測定する物質を、撹拌しながら、飽和するまで非常に過剰な量ではあるが所定の量を加える。撹拌1時間後に、濾紙を設けた漏斗により飽和溶液を濾過する(未溶解物は、濾紙に保持される)。濾過液を集める。デシケーター/水分計(Sartorius MA 150型のもの)を使用して、それを分析する: 測定用試料(= 2〜3gの濾過液)を、金属皿に広げて一様に分散させ、105度の温度まで加熱した。これは、水の蒸発後に一定重量で蒸発残留物を測定するためである。蒸発残留物の値は、測定装置によって溶液100g中のグラムとして得られる。このように、水分含有量は差によって決定される。そして、分析される物質の溶解度は、計算によって導き出され、水100g中のグラムとして表される。

実際には、出願人は、溶解性指数の値が高いと、一般的には、かなり急速に崩壊する組成物となるが、溶解性指数の値が小さいと、むしろ、非常にゆっくりと崩壊する組成物になる傾向があることを発見した。この傾向は、本発明の開発中に出願人によって作成された様々な組成物に対して実施された分析及び統計モデリングによって確認された。

したがって、第一の態様によれば、本発明の生薬組成物は、以下のものを含むように提案される:
-1又は複数の有効成分;
-室温においては4.5から38の水中の溶解性指数;
-本組成物の総重量に対して3重量%から25重量%の量の、リグノスルホン酸塩に基づく成分;
-本組成物の総重量に対して1重量%から8重量%の量の、脂質に基づく成分、
そして、上記組成物は、1時間から30日以下の崩壊性を示す。

第二の態様によれば、生薬組成物は、以下のものを含むように提案される:
-1又は複数の有効成分;
-室温においては2.5から11.5の水中の溶解性指数;
-本組成物の総重量に対して3重量%から16重量%の量の、リグノスルホン酸塩に基づく成分;
-本組成物の総重量に対して2重量%から10重量%の量の、脂質に基づく成分;
そして、上記組成物は、30日超から90日以下の崩壊性を示す。

第三の態様によれば、生薬組成物は、以下のものを含むように提案される:
-1又は複数の有効成分;
-2から4の溶解性指数;
-本組成物の総重量に対して3重量%から8重量%の量の、リグノスルホン酸塩に基づく成分;
-本組成物の総重量に対して3重量%から12重量%の量の、脂質に基づく成分;
上記組成物は、90日超から180日以下の生体内崩壊性を示す。

このように規定された組成物には、本組成物の総重量に対して0重量%から70重量%の量の製剤助剤を更に含ませることが有利であり、好ましくは、本組成物の総重量に対して0%から60%、より好ましくは0重量%から40重量%である。

第四の態様によれば、生薬組成物は、以下のものを含むように提案される:
-1又は複数の有効成分;
-室温においては2から4の水中の溶解性指数;
-本組成物の総重量に対して3重量%から8重量%の量の、リグノスルホン酸塩に基づく成分;
-本組成物の総重量に対して3重量%から12重量%の量の、脂質に基づく成分;
-本組成物の総重量に対して4重量%から30重量%の量の、製剤助剤;
上記組成物は、180日超の崩壊性を示す。

出願人は、本発明の組成物が酸化亜鉛だけを有効成分として含む場合、組成物中に製剤助剤(好ましくは、酸化マグネシウム)を含む必要があり、そうでなければ、組成物は意図する機能を発揮せず、崩壊というよりはむしろバラバラになったり不規則に破壊されたりする傾向があるという、別の現象を発見した。

上述にて与えられた成分とは別に、本組成物には、当然、補助剤及び賦形剤(例えば、組成物がボーラス又は錠剤等の形態である場合、製剤補助剤として役立つ結合剤、調味料、甘味料、調味料、潤滑油)を含ませることができる。これらのアジュバントの例を説明のために以下に示す:
-結合剤: 本組成物の総重量に対して3重量%から7重量%の量の、水溶性セルロースエーテル、ポビドン、アラビアゴム等;
-製剤補助剤としての潤滑油: 本組成物の総重量の1重量%から6重量%の量の、ステアリン酸マグネシウム;
-0.05%から2%の量の、甘味料、香味料、調味料。

一般的に、補助剤及び賦形剤の総量は、1%から10%である。

上述の組成物の開発中に、出願人は、有効成分のうちの１つ、即ち、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムが、それを摂取した動物に対して著しい影響を与えることを明らかにした。これは、驚くべき発見である。特に、ピドロ酸カルシウムと、ピドロ酸マグネシウム(場合によっては、ピドロ酸カルシウムとの混合物)は、出産直後の非ヒト雌動物、生産された牛乳で育てられたそれらの子孫、及び牛乳の生産者に対して著しい影響を及ぼすものであった。実際には、出願人は、例えば、産後の雌ウシにおいて、上述のものが非常に早く著しい量の牛乳を、従来型のカルシウム供給していること以外は同じ状況の他の雌ウシよりも多量に生産し始めることを特に明らかにした。同様の効果が、雌ブタで明らかになり、特にピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムを周産期に与えられた母親から育てられた子ブタは、対応する子ブタ(これらの塩類の供給がない餌を与えられた雌ブタの子ブタ)の群より重量増加が大きいことが明らかとなった。分娩が加速され、雌ブタがより多くの一腹子を1年間で産むことができ、さらに、分娩時間が更に短くなるため、監視に必要な時間を更に短くできることが明らかとなった。

従って、カルシウムの供給効果に加えて、出願人は、カルシウム及び/又はマグネシウム塩形態でのピドロ酸イオンが、非ヒト動物にカルシウムを供給することができるだけでなく、当該動物における内因性カルシウムイオンの流動を誘導できるということも発見した。この効果は、これまでの記述や説明からは決して予想されるものではなかった。動物が乳牛である場合、この効果により、上記供給を受けていない雌ウシよりも非常に早く生産の再開を刺激する結果となる。そして、長期的に見れば、ミルクの生産量の観点で生産的な雌ウシとなる。したがって、出願人は、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムの驚くべき用途を発見したことになる。これは、動物の畜産家にとって、生理的及び経済的観点から非常に興味深いものである。以下で明示されるように、これによって、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムの別の用途の開発につながった。

1つの態様によれば、本発明は、非ヒト動物(好ましくは家畜)に対する、カルシウム及び/又はマグネシウムを供給するためのピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムの用途に関するものであることが好ましい。ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムは、好ましくは分娩後の非ヒト雌の動物のミルク生産を刺激するために使用されることが好ましい。より好ましくは、非ヒト動物は反芻動物であり、より好ましくは、非ヒト動物は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、シカ科、ラクダ科からなる群より選択され、好ましくはウシである。他の好ましい用途によれば、非ヒト動物は、単胃であり、好ましくはブタ、ウサギ科、ウマ科、ペット(好ましくはイヌ及びネコ)からなる群より選択され、より好ましくは、ブタである。

ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムは、任意の適切な組成物又は媒体に、例えば、当該有効成分又は2つの有効成分の混合物を当該動物の飼料に単に加えることによって使用できる点に留意すべきである。しかしながら、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムは、そのL-ピドロ酸塩の形態で使用されることが好ましく、本発明の生薬組成物における有効成分として一体化されることが好ましい。

本発明の別の態様では、非ヒト動物(好ましくは家畜)のための多量元素の供給としてピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムを使用することが想定される。この場合、この供給は、好ましくはボーラスの形態の本発明の組成物によって効果を発揮する。そして、非ヒト動物は、反芻動物であることが好ましい。前述の通り、非ヒト動物は、当該動物が反芻動物である場合は、好ましくは、ウシ、ヒツジ、ヤギ、シカ科、ラクダ科からなる群より選択され、好ましくはウシである。しかしながら、他の動物に対して使用することもでき、提示されているものとは別の形態、例えば錠剤(例：噛むタイプの錠剤)で使用することもできる。この場合、非ヒト動物は、好ましくは、ブタ、ウサギ科、ウマ科、ペット(好ましくはネコ及びイヌ)からなる群より選択され、好ましくは動物のブタである。

本発明の別の態様では、分娩後の非ヒト哺乳動物(好ましくは家畜)のミルク生産を刺激するための、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムの使用が想定される。好ましくは、上記動物は雌ウシであるが、他の非ヒト動物を考慮することは可能である。この場合、好ましくは、当該ピドロ酸塩は、本発明の組成物に含有され、より好ましくは、動物である雌ブタを対象とした錠剤の形態である。ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムはそのまま投与することができるが、動物の飼料内で溶ける錠剤か、上述の動物が噛むタイプの錠剤の形態であることが好ましいだろう。

本発明の更に別の態様によれば、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムに基づく有効成分を含む本発明による組成物を、非ヒト雌哺乳動物(好ましくは家畜)の出産時期の前後に、カルシウムイオンの一般的な流動を刺激するために使用することが想定される。より好ましくは、非ヒトの家畜雌哺乳動物は、雌ウシであり、組成物はボーラスの形態である。この使用の好ましい変更形態によれば、非ヒトの家畜雌哺乳動物は雌ブタであり、組成物は錠剤の形態である。

本発明の更に別の態様によれば、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムに基づく有効成分を含む本発明による組成物を、母親から乳離れしてない子ブタの重量を増加させるために使用することが想定される。さらにもう一つの態様によれば、本発明は、動物、好ましくは雌ブタの分娩時間を早めるための、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムに基づく有効成分を含む本発明の組成物の用途に関する。

2つの他の本発明の態様によれば、以下のことが想定される:
-ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムを使用して、ピドロ酸塩の形態で、少なくとも3.78g相当、好ましくは少なくとも7.56g相当のカルシウムを供給することによって、周産期における雌ウシの血液中カルシウムレベルを85mg/l超に維持する;
-ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムを使用して、少なくとも30.24g相当のピドロ酸カルシウム及び/又は少なくとも7.5g相当のピドロ酸マグネシウムを供給することによって、周産期における雌ウシの血液中リンレベルを55mg/l超に増加させる。

したがって、前述の通り、出願人は、家畜飼養及び動物の健康の分野におけるピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムのいくつかの用途を開発した。2つのピドロ酸を共に使用する場合、ピドロ酸カルシウムとピドロ酸マグネシウムの比率は、4:1で使用することが好ましいことが明らかとなった。

出願人の論拠を支持するために、多量元素(例えばCa、P、Mg)の血中濃度を調節している機構(生化学用語で、恒常性と呼ばれているもの)について記載することは重要であると思われる。生物の生体機能は、これらの元素の恒常性にもよる。これが妨げられると、病理学的イベントが生じる。

例えば、有機性Caの99%は、錯塩(ヒドロキシアパタイト)型の骨格からなり、イオン化されており、Pと深い関係がある; Caは、複数の機能を有する:
-神経インパルスの伝播
-筋収縮(平滑又は横紋)との関係
-細胞膜の透過性の調節
-ホルモンメッセージの変換機構の調節
-血液凝固への関与
-酵素の活性化
-(3つのリン酸基構造のATPと密接に関係する)ATPの使用の制御。

雌ウシに対して(特に骨粗鬆症に関して)無害な血液カルシウムの調節は、いくつかの要因(パラトルモン(PTH)、カルシトリオール(1,25-ジヒドロキシビタミンD)及び副甲状腺のカルシトニン)に依存している。膜横断受容器の感受性が高いため、血液中カルシウムレベルが減少すると、PTHの分泌及びカルシトリオールの合成が著しく増加する。PTHは、Caの骨吸収と腎臓による尿細管でのCaの逆吸収とを可能にする。これは、カルシトリオール合成に影響を与える。カルシトリオールは、腎臓によって生産されるものであり、食餌中のCaの腸管吸収(十二指腸-空腸)を促進して、Caの骨吸収を調節する。低カルシウム血症及び乳熱又は産後起立不能は、骨起源のCaを移動させることができず、食餌がミルクCaの損失を補償しない場合に起こる。血液中カルシウムレベルが増加し、PTHの分泌が減少すると、骨吸収と尿細管の逆吸収が低下する。従って、その腸管吸収の現象により、カルシトリオールの合成は減少する。そして、甲状腺のカルシトニンの生産が開始する。

PTHによる調節に影響を与える要因は、いくつか存在する:
-低マグネシウム血症は、副甲状腺の反応を遅延させる。例えば、放牧に出してKの吸収が増加すると、Mgレベルが低下し、低カルシウム血症が引き起こされる;
-妊娠の終了時におけるCaの過剰な食餌(アルファルファ、Caの豊富なCMVを超える)は、PTHの分泌を阻害する。逆に、低Ca食餌(例えば、1日分のCa供給量が20g未満)は、PTHの分泌を促進し、カルシトリオールの良好な骨吸収と生産を可能にする。そして、腸細胞による食餌中Caの吸収を向上させる;
-代謝性アルカローシスは、尿pHが7.8超で、BACAが陽性であり、Kの過剰及び塩化物欠乏症によって定義されるものであり、低カルシウム血症と産後起立不能の素因になる;
-制御された反芻胃の酸性化及び陰性Baca(0.15 Ca + 015 Mg = Na + K) - (Cl + 0.25 S + 0.5 P) = -200mEQ/kg。硫酸塩は、(Mgの、アンモニウムの)塩化物より酸性化しないため、産後起立不能を効果的に予防できる;
-肝機能不全症(脂肪変性)は、25ヒドロキシビタミンDの合成を低下させる。これは、腎臓レベルでの1,25ジヒドロキシビタミンD又はカルシトリオールの生産には不十分である;
-コルチコイドは、特に筋疾患又は神経冠の炎症の場合、低カルシウム血症の要因を悪化させる。

食餌中のCa吸収に影響を及ぼす要因も存在する。
-動物の年齢が上がるにつれて、PTH受容体の数は減少し、これが動物の恒常性維持の減弱に反映される;
-エストロゲンは、分娩の瞬間に増加するものであり、恒常性反応に対する抑制作用を有する;
-甲状腺によって分泌されるカルシトニンは、骨吸収を減少させて、Caの尿中排泄を増加させる;
-アシドーシスが重い場合、血液pHが減少するにつれて、より良好な血中酸-塩基平衡のために、Caイオンよる骨吸収が高まる。

腎臓でのカルシトリオール生産に影響を及ぼす因子も存在する。これについては、健常な動物とビーツラー(vitular)神経症を患う雌ウシとの間に実質的な類似性があるため、そのレベルの増加はわずかである:
-BACA+は、カルシトリオールの合成を低下させる。これは、その生産をアルカローシスが減らし、PTHに対する腎臓組織の感受性を低下させるためである;
-その活性を高い血中P濃度が阻害して、低カルシウム血症を悪化させる。

マグネシウムは、核酸の代謝、クロマチンの組織、タンパク質合成及びエネルギー生成に、細胞質及びミトコンドリアのレベルで関与することが知られている。それは、細胞核、ミトコンドリア、小胞体及び細胞質において存在する多くの酵素の活性にとって重要なコファクターである。それは、300を超える酵素(ATPアーゼ、プロテインキナーゼC等)の直接的又は間接的な調節にも関与している。それは、タンパク質、核酸及び細胞膜の構造物の安定化に関与している。それがATPの利用を制御し、リン酸塩基質又は供与体として役立つ(負の電荷持つリン酸基を3つ提供するATPは、マグネシウムイオンによって安定する)。それは、二価のカチオンとして、細胞における多くの帯電分子の電気化学的安定性及び膜結合に不可欠である。骨におけるMgの蓄積量は大きく、身体にあるMgの約70%に及ぶが、短期流動はわずかである。食餌からのMg供給が不十分である場合であって、反芻胃でのMg吸収がアンタゴニストによって妨げられる場合、ウシの血液状況は低いだろう。18mg/l未満では、低マグネシウム血症が低カルシウム血症を引き起こすだろう。低マグネシウム血症は、PTHの更なる生産を刺激するCa標的細胞の能力も妨げる。そして、これがPTHの減少を引き起こす。しかし、低カルシウム血症において、このPTHは、腎排泄が減速されるにつれて、腎臓によるMgの逆吸収を高める。

要約すると、PTHは、高カルシウム血症及び低リン酸血症を引き起こし、カルシトリオールは、高カルシウム血症及び過リン酸塩血症を引き起こし、カルシトニンは、低カルシウム血症及び低リン酸血症(骨吸収の阻害)を引き起こし、ホスファトニン(phosphatonin)は低リン酸血症を引き起こす。

周産期に、血中カルシウム濃度、血中リン濃度及び血中マグネシウム濃度を制御するためには、以下のことは不可欠である:
-妊娠の終わりにかけて任意のアルカローシス、任意の肝脂肪変性又は腎臓機能障害を防止すること;
-Ca、P及びMgの供給を、多すぎたり少なすぎたりしないように最適化することによって、妊娠の終わりからその後の乳牛におけるパラトルモン及びカルシトリオールの合成又は生産機構を考慮すること。

上述の通り、本発明の組成物は、有効成分であるピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムを含有できる。そして、これを、本発明の用途に使用することができる。本発明により使用するピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムは、最大の消化可能な生体利用効率を有するものであり、例えば、2つのボーラス(75g)を介して13.5%のCaと8.5%のMgを供給することができる。それは、腸細胞によって直接代謝されることができ、そして、ピドロ酸塩のタンパク質複合体を介して消化管に存在するCa、Mg及びPを捕獲又はキレートする。出願人によって実施された後述の畜産学試験が示す通り、それらは、分娩前後(周産期)においてカルボキシグルタミン酸を経た骨カルシウムの流動及びカルシウム血症及びリン酸塩血症の調節も可能である。さらに、ボーラスの形態でピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムを含む発明の組成物は、単回投与での徐放が可能である。これは、対応する血中濃度への降下及び一時的な効果を回避する。第２に、それらは、成長ホルモンIGF1(インシュリン成育因子)前駆物質の有意な増加を引き起こし、骨及び筋細胞の形成に関与する。

ウシでの試験
L-ピドロ酸カルシウム及びマグネシウム(4:1の混合物)含有のボーラス形態である本発明の組成物の投与試験は、分娩前後の雌ウシに実施された。これらの試験は、既に商品化され入手可能な2つの製品(すなわち、Bovicalc及びCalform- phosphorus)の有効性を比較する試験と並行して実施した。

試験は、出産経験があり生産量が多い、周産期の6匹の乳牛を１つの群とした5つの群に対して実施した。これらの乳牛は、少なくとも一回の出産を経験しており、同じ農場出身であり、以下で明記したものを除くCa又はMgを主成分する如何なる製品も与えていない。5つの実験群とは別の1つの群は、如何なる製品も与えていない対照群とする。

各群は、文字(すなわち、N、O、P、Q及びR)により識別されている。作業は、出産の約2〜3時間前に始まった。出産時点に注目して、この時点をH0とした。そして、分娩前後と、最大で25時間後に血液検査をした。これらの採血期間は、出産と関連させて明示(従って、参照記号H)している。従って、:
-H-4から5:出産の4〜5時間前;
-H0:出産時点;
-H+3から4:出産の3〜4時間後;
-H+12から13:出産の12〜13時間後;
-H+22から25:出産の22〜25時間後。

様々な製品を以下の通りに投与した:
-N群: 本発明の2つのボーラス、最初の出産徴候時における血液試料の回収直後に単回投与、本発明のボーラスの基準成分は7040-2-13(13003)又は7.56gのCa及び1.19gのMg;
-O群: 本発明の3つのボーラス、最初の出産徴候時における血液試料の回収直後に単回投与、本発明のボーラスの参照情報は7040-2-13 (13003)又は11.34gのCa及び1.78gのMg;
-P群: 対照群、製品を投与されていない;
-Q群: 供給業者の推奨に従って、最初の出産徴候時における血液試料の回収直後に一回目のBovicalcボーラス、次に、出産の4〜5時間後における二回目のBovicalcボーラス、最後に、出産の12時間後における血液試料の回収直後に三回目のBovicalcボーラス;
-R群: 供給業者の推奨に従って、最初の出産徴候時における血液試料の回収直後に一回目の350mlボトルのCalform、出産の4〜5時間後における二回目の350mlボトルのCalform、そして、出産の12時間後における血液試料の回収直後に三回目の350mlボトルのCalform。

三回のBovicalc投与により、3つのボーラスに含まれる合計129gのCaが供給され、Calform-phosphorusの3つのボトルからは156gのCaが供給された。Mgの供給に関しては、Calform-phosphorusの3つのボトルから2.4gが供給された。Calform-phosphorusの3つのボトルの135gのPと比較すると、本発明のボーラスからはリンが供給されなかった。

参照情報が7040-2-13(13003)の本発明のボーラスは、以下の組成物を有する:

表1:ボーラス7040-2-13(13003)

表2: N群の血中カルシウムの結果

表3: O群の血中カルシウムの結果

表4: P群の血中カルシウムの結果

表5: Q群の血中カルシウムの結果

表6: R群の血中カルシウムの結果

血中カルシウムの比較、N群対P群、O群、R群
N群の血中カルシウム濃度は、対照群Pに対するものよりもわずかに高いが、低カルシウム血症(すなわち85mg/l以下の血中カルシウム濃度)の危険域にあるにもかかわらず、血中Ca値は良好なレベルに維持され、対照群とは対照的に病的な症状はなく、6匹中の1匹の雌ウシが乳熱にかかっていた。Q及びR群の血中カルシウム濃度は、N群に対するものよりもわずかに高かった(7〜11%)。なお比較対象となったN群は、本発明のボーラスを単回投与されるだけであった。Bovicalc(17倍超)及びCalform-phosphorus(20倍超)からの大量のCaの供給を考慮すると、これらの2つの製品が血中Caレベルを辛うじて92mg/lを超えさせたということは驚くべきものである。

血中カルシウム比較、N及びO群対P、Q、R群
O群の血中カルシウム濃度は、H-4からH-1時に取得した雌ウシの血中濃度が90mg/lを越えるためN群及びP群に対するものよりも高いレベルである。したがって、この群における対象は、リスクがより低いということが示されているが、値からは、血液プロファイルがN群のものと殆ど横並びであることが示されている。従って、約30時間にわたって崩壊が生じる、ピドロ酸Ca及びMgに基づく本発明のボーラスは、Ca及びPの恒常性に直接影響を与えることは確実である。

各群における低い血中カルシウム濃度の比較:
表7:低い血中カルシウム濃度-N群

表8:低い血中カルシウム濃度-O群

表9:低い血中カルシウム濃度-P群

表10:低い血中カルシウム濃度-Q群

表11:低い血中カルシウム濃度-R群

出産4〜12時間後におけるN群の4つの血中カルシウム濃度は、P群の5つのものに対して5〜12%より高い。Q及びR群に関するものは、特に12時間目から良好な増加が始まり、Q群の雌ウシの血中カルシウム濃度は分娩前において非常に低いことが示されている。さらに、P群のNo.9315の雌ウシについては、乳熱の状態が示されており、出産の約12時間後に発見され治療された。

N及びO群対P、Q、R群のおける血中リン濃度の比較:
表12:血中リン濃度-N群

表13:血中リン濃度-O群

表14:血中リン濃度-P群

表15:血中リン濃度-Q群

表16:血中リン濃度-R群

N群の血中リン濃度は、いかなるリン供給も与えていないものであるが、3回の投与により135gのリンを与えられたR群と同等か、それよりも僅かに高い。それらは、いかなるリン供給も与えられなかった対照群Pと、特にQ群をかなり越えている。N群の血中リン濃度とO群のそれらは、種々のレベルで同等である。供与量効果は、O群から明確に示される。従って、ピドロ酸塩が内因性有機リンを流動させるかその生産を誘導することは明白である。

リスクがある動物が1匹だけのO群を除いて、各群において、リスク(すなわち、55mg/l未満)又はハイリスク(すなわち、40mg/l未満)の血中リン濃度を比較すると、興味深いことがわかる。N群の値は、出産時の血中濃度の低下後(すなわち、2つのボーラスの単回投与の1〜2時間後)、著しく回復し、3回の投与により135gのリンを与えられたR群のそれを超える。O群において対象となる1匹は、考慮されていないが、そうであったとしても非常によい結果が出ている。ピドロ酸塩による内因性有機リンの流動が確認できる。

出産後の雌ウシの反応の結果:
雌ウシにおける、出産時及び出産後のそれらの身体的反応を調査した。この研究の結果は、理想的な身体状態のウシの反応を100%として、それに相対するパーセンテージとして表現した。N及びO群の値は、他の3つの群に対して明確に陽性であった。事実、N及びO群のウシの身体的反応は、理想的な身体状態に対して75%及び72%あり、P群との比較で38.9%、Q群との比較で33.3%(上述のものは、乳腺炎及び出産後の子宮筋層炎を示している)、そしてR群との比較で55.6%であった。

これらの良好な結果は、ピドロ酸Ca及びMgに起因するものであり、これがCa、P及びMgの恒常性に非常に良好な影響を与えている。N及びO群における血中リン濃度の優れた生化学的結果によって示される通り、ピドロ酸塩によって亢進するリン代謝は、咀嚼、反芻及び消化であって消化器系フローラの増殖作用によるものを刺激する。更に、5-オキソ-1-プロリンは、グルタチオンを介して、出産における固有の酸化的ストレスに対して明確に影響を与える。

INRA方法による産乳量の比較:
フランス牛乳検査機関の教唆で、出産の4、5、及び6日後の乳汁分泌に基づく計算方法が、INRA(Institut National de la Recherche Agronomique ― 国立農業研究所)によって開発、提唱された。この方法は、乳汁分泌ピークを同定し、将来の産乳量をよりよく決定する。

表17:産乳量(分娩の4、5、6日後)

したがって、N0における各群の平均値(4、5、及び6日目)は、P群(26.7)及びQ群(24.5)と比べると、N群(31.7)、O群及びR群は、殆ど同じであったり、1日に5〜7l分のミルクの量に差があったりする一方で、R群に対して+226リットル、そしてP及びQ群に対して800-870リットルの乳汁分泌が予測されるN群は、好適であることが明らかとなった。最初の8日間における各群の収率の比較から同様の現象が明らかになった。この結果として、本発明によるピドロ酸塩の使用は、出産後直ぐ(特にそれから4及び5日後)により多くの産乳を刺激する。そして、これが収率全体及び動物の収益性並びに生産される牛乳の品質に対してかなりの影響を与える。

前年(年N-1)の生産実績と試験した雌ウシの予想とを比較した。結果は、以下の通りである:

表18:製品N-1の比較

このように、2又は3つのボーラス形態での本発明のピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウム投与は、単にカルシウムだけを供給する市販の製品と比較して、ミルク量を著しく増加させることができる。

結論:
補助食品として使用した本発明のピドロ酸塩は、特に出産の間、カルシウム供給と血中カルシウム濃度制御の両方と、血中リン濃度の管理について、既存の製品(特にCalform及びBovicalc)と同等の性能かそれよりも更に良好な性能を発揮する。乳熱又は産後起立不能及び低リン酸血症(hypophosphoremia)及び「歩行困難牛」症候群は、明らかになったケースの内、55%が低カルシウム血症の合併症であることが知られている点は、重要である。3つの畜産学的比較は、対照群P及びQ群と比べてN及びO群は明らかに優れているが、R群と比較した場合は結果がより良好である。特定の理論に縛られていることを望むものではないが、出願人は、この優位性が、内因性カルシウムの生産の誘導又は流動だけでなく、内因性有機リンの流動にも起因していると考えている。また、同じ経路によって、ヒドロキシプロリンによるカルシウムの骨吸収及び5-オキソ-1-プロリンの抗ストレス作用が動物を迅速に回復させることができることは、見逃せない点である。さらに、雌ウシの産乳反応に関するこれらの否定不可能な効果に加えて、本発明のピドロ酸塩がボーラスの形態で投与される場合は、危険性もなく、非常に簡単に行え、動物と最も対応する瞬間はたった一度だけである。これとは対照的に、市販品においては、3又は4回投与が推奨されたり、それが通常であったりする。

雌ブタ/子ブタでの実験
本発明の組成物による試験は、母親になる雌ブタ(子ブタの分娩の約7日前)に対しても実施した。そして、その子ブタは、雌ブタから授乳を受ける。上記組成物は、錠剤の形態で投与した。これを動物飼料に溶かしたり、動物に直接噛ませたりした。

雌ブタ試験1001
試験1001は、24匹の処理済み雌ブタの群(A群と称する)の分娩時の生産性及び挙動を、23匹の対照雌ブタの群(B群と称する)と比較して、記録することからなる。A群の子ブタは、離乳時の子ブタに対する平均重量が無処置群よりも5%超えで重くなっていることが示された。

雌ブタ試験1003
2つの子ブタ群を選択して、2つの試験集団(集団当たりの2つ群を有する)を構成した。第一試験集団には、12匹の雌ブタが含まれており、この雌ブタは、6匹ずつ2つの群に別けられ、各雌ブタを識別可能にした。第一群(1A群と称される)は、6匹の雌ブタからなる。1A群には、本発明の錠剤を、経口ルートで14日間(開始は分娩又は動物が母親になった時の7日前、終了は分娩の7日後)、飲料水か給餌ペレットに加えるかして1日当たり1錠剤の割合で与えた。子ブタの識別と個々体重測定を初日と離乳時(約28日目)に行った。第二群(1B群と称する)も、6匹の雌ブタからなる。1B群には、プラセボ錠剤を、経口ルートで14日間(開始は分娩の7日前、終了は分娩の7日後)、飲料水か給餌ペレットに加えるかして1日当たり1錠剤の割合で投与した。子ブタの識別と個々体重測定を初日と離乳時(28日目)に行った。

第二集団に関する第一群(2A群と称される)は、6匹の雌ブタからなる。2A群には、経口ルートで投与される本発明の錠剤を、14日間(開始は分娩又は動物が母親になった時の7日前、終了は分娩の7日後)、飲料水か給餌ペレットに加えるかして1日当たり1錠剤の割合で与えた。子ブタの識別は行わなかったが、その代わりに、各群の体重を初日と離乳時(28日目)に測定した。第二群(2B群と称する)は、6匹の雌ブタからなる。2B群には、プラセボ錠剤を、経口ルートで14日間(開始は分娩の7日前、終了は分娩の7日後)、飲料水か給餌ペレットに加えるかして1日当たり1錠剤の割合で投与した。子ブタの識別は行わなかったが、雌ブタ当たりの子ブタの各群の体重を初日と離乳時(28日目)に測定した。

雌ブタは、以下の基準に従って、分娩の間、試験及び評価された:
-分娩の日付
-分娩の所要時間
-回復の容易性
-行った治療又は分娩処置の記録
-食欲の回復
-乳腺の状態
-分娩後とその12時間後の直腸温の確認
-39.3度より高い温度の雌ブタの治療
-共食

次に、以下の評価を実行した:
-最後分娩の間に、
-生まれた子ブタの総数
-死産の子ブタ
-離乳した子ブタ
-出生時の
-出生順序
-産まれた数
-死産の数
-群番号1の各子ブタの識別
-群番号1の各子ブタの体重
-群番号2の同腹仔の体重
-均一性
-3日目及び7日目の:病的な症状(下痢、臍炎、関節炎)
-28日目の:
-離乳の日付
-生存子ブタの数
-群番号1の各子ブタの体重
-群番号2の同腹仔の体重
-均一性
-屠殺においては:可能ならば、初日に識別した、群番号1、A及びBにおける個々の死がい重量を確認した。

投与した本発明の組成物は、以下の通りである:

表19:製剤VST 212

この試験の結果を以下に示す:

集団1、A群(21/10に母親になった)-72匹の子ブタが離乳した

表20:集団1-A群-重量

集団1、B群(21/10に母親になった)-66匹の子ブタが離乳した

表21:集団1-B群-重量

1A群と1B群の比較

表22:全体的な比較-集団1

この通り、1A群の雌ブタは、本発明のピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムに基づく組成物を与えられたものであり、分娩時間がプラセボだけよりも短かった。さらに、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムを与えられた雌ブタから授乳した子ブタにおける重量増加は、プラセボだけを与えられた母親ブタによるそれらの同類体と比較して、著しく大きかった(重量が14%増加)。

集団2、A及びB群(21/10に母親になった)-全体で144匹の子ブタが離乳した

表23:集団2-比較A群-重量

この通り、本発明のピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムを与えられた雌ブタの2A群においては、分娩の時間がプラセボ群よりも短かった。さらに、A群の子ブタは、また、2B群のそれらの同類体よりも重量増加が大きかった。

これらの結果から、本発明で使用されるピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムは、子ブタの成長、特に同じ時間だけ太らせて成長させたブタの死がい重量を高めたり、同じ死がい重量になるまで太らせる時間を短縮させたりすることに対してかなりの影響を与えることが明確に示されている。これの根拠は、雌ブタの一般的な健康に対してもよい影響を与える。その理由は、分娩時間がより短いと、母性及び分娩の開始によって誘導されるストレスから動物がより良好に回復していることである。この健康回復は、農家にとって、動物の管理費用だけでなく彼の農業経営全体の生産性についても重要な結果となる。

最後に、本発明の組成物の開発中に、出願人は、組成物の生体外崩壊を再現性よく測定できることも発見し、一旦組成物が動物よって摂取されると、かなり確実性をもって生体内崩壊時間を予測できることも発見した。出願人が知る限りでは、これを成し遂げたのは今回が初めてである。事実、この主題に対する先行技術は、1948年に発表された論文(McDougall, E.I., with the title "Studies on ruminant saliva)において提唱される合成唾液緩衝液を再現することに限られているように思われる。ヒツジの唾液の組成物及び生産高は、Biochem. J., 43: 99-109において公表されている。この論文は、合成「唾液」緩衝液を表す一組の成分を記載している。これは、ヒツジの溶解媒を構成するものと思われ、それのpHは8前後である。奇妙なことに、そこで提唱されているモデルは、基本的には唾液緩衝液であり、これを、反芻動物を標的にする有効成分の生体外溶解試験及び研究に何年間も使用し続けた。そして、この緩衝液を出発点として、他者によって改良され、反芻胃のpHにより近いpHに調節された。ここで、出願人は、McDougallによって最初に提唱され、その後他者による酢酸添加によって改良された緩衝液が時間とともに大きくpHがシフトすることに気がついた。この結果では、緩衝液は、その役割を発揮し得ない。実際には、緩衝液の主な役割は、比較的狭くて明確なpH範囲において、概ね恒常的な性質を存在させることである。反芻動物における反芻胃の温度及びpHは、一般に約38℃から約41℃であり、pH5.8から6.4である。

したがって、本発明の別の目的は、本発明による組成物の生体外崩壊を測定する方法であり、上記方法は、以下のものからなるステップを含む:
-水性緩衝溶液中を調製するステップ;
-本発明の組成物を上記緩衝溶液に導入するステップ;
-上記緩衝液と上記組成物の混合物を一定の温度に保ち、撹拌するステップ;
-上記組成物が完全に崩壊するまで、定期的に上記組成物の崩壊を測定するステップ。

いくつかの更なる及び好ましいステップを、上記方法に加えてもよい。第一の好ましい代替案によると、本発明による方法は、以下のものを更に含む:上記組成物を上記緩衝溶液へ最初に導入した後から1時間毎に、同じ量の緩衝溶液で上記緩衝溶液を交換する工程からなるステップ。

他の好ましい変更形態によると、本方法は、以下のものを更に含む: 上記組成物を上記緩衝溶液へ最初に導入した後から12時間毎に、同じ量の緩衝溶液で上記緩衝溶液を交換する工程からなるステップ。

さらにもう別の好ましい変更形態によると、本方法は、以下のものを更に含む: 上記組成物を上記緩衝溶液へ最初に導入した後から48時間毎に、同じ量の緩衝溶液で上記緩衝溶液を交換する工程からなるステップ。

さらに別の好ましい変更形態によると、本方法は、以下のものを更に含む: 上記組成物を上記緩衝溶液へ最初に導入した後から72時間毎に、同じ量の緩衝溶液で上記緩衝溶液を交換する工程からなるステップ。

いずれの変更形態を使用しようとも、本方法が以下のものを更に含むことは好ましことでもある: 上記緩衝溶液の交換時に上記組成物の固形残留物を取り除く工程と、界面膜を取り除くために上記固形残留物をこする工程と、上記残留物を上記緩衝溶液に再導入する工程からなるステップ。

実際のところ、反芻胃におけるボーラス型の組成物は、一定の混合及び撹拌の動作に加えて、相当な摩擦作用を受ける。

都合よく、及び、好ましくは、上記方法は、上記溶液の温度を39℃に維持しつつ実施される。

さらに、上記方法での撹拌するステップは、好ましくは、回転数が毎分200〜300の回転磁性バーによって行われる。他の有利な及び好ましい特性によると、崩壊は、上記組成物を緩衝溶液へ入れる前に上記組成物の重量を測定し、緩衝溶液の各交換中に再度測定することによって決定されるものである。上記組成物はボーラス形態であり、上記組成物は緩衝溶液へ導入される前にネットに入れられる。都合よく、上記組成物は、緩衝溶液中に浮遊する。

好ましくは、本発明の方法において使用される緩衝溶液は、0.2MのNa₂HPO₄.2H₂O、0.1Mのクエン酸及び0.5g/LのNaClで構成されている。この緩衝液は、後述の通り、2つの方法で調製することができる:
-直接混合による:重さ22.25gのリン酸水素二ナトリウム二水和物(Na₂HPO₄.2H₂O)、7.2gの無水クエン酸、0.5gの無水NaClに、蒸留水又は脱イオン水を加えて1リットルすることにより、1リットルの緩衝液を調製する。そして、撹拌することによって、完全に溶解させ、半透明溶液が得られるまで混合する。得られたpHは、5.80/5.85である;
-調節による:塩基性溶液と酸性溶液を別々に調製する。酸性溶液は、0.1Mのクエン酸と0.5g/リットルのNaClに蒸留水又は脱イオン水を適量加えて1リットルとしたものであり、およそpH = 2.30の溶液が得られる。塩基性溶液は、0.2Mのリン酸水素二ナトリウム二水和物と0.5g/リットルのNaClに蒸留水又は脱イオン水を適量加えて1リットルとしたものであり、およそpH = 8.88の溶液が得られる。

溶液を調製した後に、撹拌しながら、段階的に、酸性溶液を塩基性溶液に注ぐ。目標値(5.80/5.85)に達するまで、pHの変化をモニターする。酸を添加することによってpHが段階的に低下する。2リットルの塩基性溶液に対して、約1.2リットルの酸性溶液が必要とされる。

測定のために、上記組成物は、ボーラス形態である。好ましくは、ボーラスは、ネット(例えば、みかん用ネット)に囲まれて浮遊させる。上述の緩衝液を有する、体積が3リットルの三角フラスコにおいて撹拌される。システムは、例えば磁性バー、好ましくは撹拌/加温板上での回転により、比較的小さい渦による撹拌によって撹拌される。撹拌速度は、好ましくは200〜300回転/分であり、測定温度は39℃ +/-0.1℃に維持される。好ましくは、崩壊時間が短いボーラスのために、溶解/緩衝溶液は、１時間ごとに新しい緩衝液と交換される。本発明の他の好ましい変更形態によると、持続時間が中程度のボーラスのために、緩衝溶液は、24時間毎に1回、新しい緩衝液と交換される。発明の他の好ましい変更形態によると、持続期間が長いボーラスのために、緩衝溶液は、48時間毎に新しい溶媒と交換される。ボーラスは、一般的に、それらの乾燥重量を評価するためにT=0で重量が測定される。各取り出し時間: T+1、T+2、:T+n等において、それらは、溶液から引き出し、タップされながら穏やかに通過して及び/又は指の間で穏やかにこすられて、任意の界面膜が取り除かれる。そしてマトリックスに侵入した構成水により、「湿って」重くなる。溶解プロファイルは、以下の通りに定めて表した:ボーラスの損失重量%(関数: 時間/ボーラスの初期乾燥重量)。

そのうえ、McDougallによって提案された緩衝液が緩衝液としての役割を果たす能力がないことを証明するために、ボーラス形態の本発明の組成物と、緩衝液と、本発明の方法により試験を行った。これらの試験の詳細は、以下の通りである:

酢酸の添加によってpHを6.5に調節した改良McDougall緩衝溶液10Lの調製
1. 10Lの脱イオン水を得る
2. 成分を量る:
-NaHCO₃: 98g
-Na₂HPO₄、12H₂O: 93g
-NaCl: 4.7g
-KCl: 5.7g
-無水CaCl₂: 0.4g
-無水MgCl₂: 0.6g
3. 成分を溶解する
4. pHを測定する: 20.8度で8.24
5. 酢酸によりpHを6.50に合わせる
6. 均質化する
7. 緩衝液を39度まで加熱する: (1hで達する温度): pH 6.75
8.ボーラスを2つ崩壊させる: この組成物は、本発明の参照R12208及びR12210に対応する。

表24:緩衝液の比較

この通り、改良「緩衝」溶液は、McDougallによって最初に提案され、酢酸の添加によって調節されたものであり、時間とともに大きなpHシフトがみられる。T0の時は6.75でありT+3Dの時には8.72に変化している。このことから、反芻動物を標的とする本発明の組成物(例えばボーラス)の生体外崩壊を研究するための代表的な緩衝液としては、この緩衝液は不適当である。さらに、McDougall緩衝液は、加温後には既にpHシフトがみられ、酢酸による調節後のpH6.5から39℃へ加熱した後はpH6.75に変化する。対照的に、出願人によって開発された緩衝液は、T0の時のpHは、5.84であり、試験組成物の崩壊を通じて僅かに変化し、崩壊の3日後のpH測定によると、pH6.20の値を示した。したがって、出願人によって開発された緩衝液は、生体外崩壊の測定プロトコールに完全に適するものであり、ボーラス形態の本発明の組成物のための、反芻動物のそれを模倣している。

本発明の組成物に対応するボーラスの例示品を作成した。それらの詳細を以下に示している。これらの例示品を、崩壊時間、即ち、以下の分類に従ってボーラスのカテゴリーに分けられた:
-1時間から30日の崩壊性ボーラス(短寿命ボーラスと称する);
-31日から90日の崩壊性ボーラス(中寿命ボーラスと称する);
-91日から180日の崩壊性ボーラス(長寿命ボーラスと称する);
-180日超の崩壊性ボーラス(超長寿命ボーラスと称される)。

記載されている全ての組成物は、以下で詳細に示す通り、一般的な調製法に従って取得できる:
1.ミキサー型装置又はミキサー/造粒機において、以下のもの含む粉末を混合するステップ:有効成分と、製剤助剤(もしあれば)と、任意に崩壊促進剤と、任意にバラスト剤と、抑制剤と、任意の結合剤。
2.任意に、水(又は、低力価の任意の含水アルコール)を用いて得られる混合物を造粒し、そして約50度の乾燥装置内で乾燥させるか空気流動床式の装置内で乾燥させるステップ。
3.任意に、乾燥又は湿潤顆粒を、上述の2つの方法のうちの1つに従って任意に乾燥させて後に、4mm又は4mm未満のサイズを有する篩を通過する粒子を得るために研磨及び/又は較正をするステップ。
4.最終的な混合ステップ:ステップ3の終了後に得られた粒子を出発物質として、製剤補助剤としての潤滑油、崩壊抑制剤及び任意にバラスト剤(後者は、最終的な混合の間に導入される)を添加。
5.任意に、錠剤の場合:ステップ1において作成された混合物を圧縮するステップ;及び、ボーラスに関して:適切な型における、ステップ4から始まる混合物を圧縮するステップ。

上述の方法に関する他の代替案は、想定可能である:
・ステップ1中にバラスト剤及び/又は抑制剤の導入;
・ステップ2において、溶解後の結合剤及び/又は崩壊促進剤の導入、そして造粒される混合物に含水(又は、含水アルコール)溶液を吹きかけること;
・ステップ4中(即ち、最終的な混合中)に、「熱溶融」技術によって(溶融した脂質の形態で)抑制剤の導入。

短寿命ボーラス(1時間〜30日)
ボーラス形態の本発明の短寿命製剤のいくつかの例示品を以下に示す。

表25:短寿命ボーラスの成分

様々な成分のパーセンテージ、それらの溶解性指数及びそれらの崩壊時間を以下に示す:

表26:短寿命ボーラスの成分量

中寿命ボーラス(31日〜90日)
ボーラス形態の本発明の中寿命製剤のいくつかの例示品を以下に示す。

表27:中寿命ボーラスの成分

表28:中寿命ボーラスの成分量

長寿命ボーラス(91日〜180日)
ボーラス形態の本発明の長寿命製剤のいくつかの例示品を以下に示す。

表29:長寿命ボーラスの組成

超長寿命ボーラス(180日超)
ボーラス形態の本発明の超長寿命製剤のいくつかの例示品を以下に示す。

表30: 超長寿命ボーラスの組成

Claims

動物、好ましくは家畜への投与に適している生薬組成物であって、少なくとも以下の3つの成分:
-1又は複数の有効成分;
-崩壊促進剤;
-崩壊抑制剤、を含み、
-前記崩壊促進剤及び前記崩壊抑制剤は、1又は複数の前記有効成分の徐放性マトリックスを形成するように前記組成物に含有される、生薬組成物。
前記徐放性マトリックスは、1又は複数の前記有効成分並び前記崩壊抑制剤及び前記崩壊促進剤を均一に混合することよって形成される、請求項1に記載の生薬組成物。
バラスト剤を更に含む、請求項1又は2に記載の生薬組成物。
粒子形態の金属又は金属合金である前記バラスト剤を含む、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
前記バラスト剤は、鉄、スチール、鋳鉄、青銅、銅、黄銅、ニッケル、タングステン、亜鉛、コンスタンタン、クロム、マンガン、ニッケル鉄からなる群より選択され、好ましくは鉄である、請求項3に記載の組成物。
前記組成物は、ボーラス形態である、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
前記組成物は、密度が1.5g/cm³超、好ましくは1.8g/cm³超、より好ましくは2.0g/cm³超の前記ボーラスの形態である、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
前記組成物は、噛むタイプの錠剤の形態である、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
前記崩壊促進剤は、分子量が10000ダルトンから200000ダルトンで、水溶性粉末の形態のリグノスルホン酸塩である、請求項1から8のいずれかに記載の組成物。
前記崩壊促進剤は、カルシウムに基づくリグノスルホン酸塩、アンモニウムに基づくリグノスルホン酸塩、ナトリウムに基づくリグノスルホン酸塩、カリウムに基づくリグノスルホン酸塩又はその混合物からなる群より選択される、水溶性粉末の形態のリグノスルホン酸塩である、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
前記崩壊促進剤は、混酸リグノスルホン酸塩、単純酸性リグノスルホン酸塩、単純塩基性リグノスルホン酸塩及び単純中性リグノスルホン酸塩並びにそれらの混合物からなる群より選択されるリグノスルホン酸塩である、請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
前記崩壊促進剤は、前記組成物の総重量に対して3重量%から25重量%、前記組成物の総重量に対して好ましくは3%から16%、更には3重量%から8重量%の量にて存在する、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
前記抑制剤は、水素化ナタネ油、水素化ダイズ油、水素化綿実油、水素化ヤシ油、水素化キャベツヤシ油、硬化ヒマシ油、植物蝋、アルコールと脂肪酸のエステル、セリド、パルミチン酸セチル、カルナウバ蝋、白蝋、及び、カンデリラ蝋、ステアリン、ステアリン酸、トリヒドロキシステアリン酸グリセリン(glycerol trihydroxystearate)、微晶蝋、固形パラフィン及びメラミンホワイトロウ、並びにそれらの混合物からなる群より選択される、室温で個体の脂質である、請求項1から12のいずれかに記載の組成物。
前記抑制剤は、前記組成物の総重量に対して1%から12%、好ましくは1%から8%、より好ましくは2%から10%、更に好ましくは3重量%から12重量%の量にて存在する、請求項1から13のいずれかに記載の組成物。
1時間から30日以下で完全な崩壊性を示す、請求項1に記載の組成物。
30日超から90日以下で完全な崩壊性を示す、請求項1に記載の組成物。
90日超から180日以下で完全な崩壊性を示す、請求項1に記載の組成物。
180日超で完全な崩壊性を示す、請求項1から17のいずれかに記載の組成物。
カルシウム、マグネシウム若しくはリンであって無機性の無機塩の形態であるもの又はその混合物に基づく無機物由来の製剤助剤を含む、請求項1から18のいずれかに記載の組成物。
前記製剤助剤は、粉末の形態であり、室温で、水100gに対して0.25g未満、好ましくは水100gに対して0.15g未満の水への溶解度を有する、カルシウム、マグネシウム又はリンに基づく塩類の1又は複数からなる群より選択されるものである、請求項1から19のいずれかに記載の組成物。
粉末の形態の前記製剤助剤は、酸化マグネシウム、生石灰、ドロマイト石灰、消石灰、水酸化マグネシウム、無水リン酸二カルシウム、リン酸カルシウム、天然又は沈降炭酸カルシウム、高密度炭酸カルシウム、リトタムニオン(lithothamnion)、炭酸マグネシウム、重質塩基性炭酸マグネシウム又はその混合物からなる群より選択され、好ましくは酸化マグネシウムである、請求項1から20のいずれかに記載の組成物。
前記製剤助剤は、前記組成物の総重量に対して0%から70%、好ましくは0%から60%、より好ましくは0重量%から40重量%の値で前記組成物に存在する、請求項20又は請求項21に記載の組成物。
1又は複数の前記有効成分は、炭酸鉄(II)、塩化鉄(II)四水和物、塩化鉄(III)六水和物、クエン酸鉄(II)六水和物、フマル酸鉄(II)、乳酸鉄(II)四水和物、酸化鉄(III)、硫酸鉄(II)一水和物、硫酸鉄(II)七水和物、アミノ酸の鉄(II)キレート、水和物、グリシンの鉄キレート、水和物、ピドロ酸鉄、ヨウ素酸カルシウム六水和物、無水ヨウ素酸カルシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、酢酸コバルト四水和物、塩基性炭酸コバルト一水和物、炭酸コバルト六水和物、塩化コバルト六水和物、硫酸コバルト七水和物、硫酸コバルト一水和物、硝酸コバルト六水和物、ピドロ酸コバルト、酢酸銅一水和物、塩基性炭酸銅一水和物、塩化銅(II)二水和物、銅メチオネート(copper methionate)、酸化銅(II)、硫酸銅(II)五水和物、アミノ酸の銅キレート、水和物、グリシンの銅キレート、水和物、メチオニンのヒドロキシ類似体の銅キレート、ピドロ酸銅(copper pidolate)、マンガン(II)炭酸塩、塩化マンガン(II)四水和物、酸性リン酸マンガン三水和物、亜酸化マンガン、三酸化二マンガン、硫酸第一マンガン四水和物、硫酸第一マンガン一水和物、アミノ酸のマンガンキレート、水和物、グリシンのマンガンキレート、水和物、メチオニンのヒドロキシ類似体のマンガンキレート、ピドロ酸マンガン(manganese pidolate)、乳酸亜鉛三水和物、酢酸亜鉛二水和物、炭酸亜鉛、塩化亜鉛一水和物、酸化亜鉛、硫酸亜鉛七水和物、硫酸亜鉛一水和物、アミノ酸の亜鉛キレート、水和物、グリシンの亜鉛キレート、水和物、メチオニンのヒドロキシ類似体の亜鉛キレート、ピドロ酸亜鉛(zinc pidolate)、モリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸ナトリウム、亜セレン酸ナトリウム、セレン酸ナトリウム、出芽酵母によって生産される有機的形態のセレニウム、不活化セレニウム酵母から得られるセレノメチオニン及び出芽酵母によって生産されるセレノメチオニンからなる群より選択される微量元素又は微量元素の混合物である、請求項1から請求項22のいずれかに記載の組成物。
前記有効成分は、ビタミンA、ビタミンD2、25-ヒドロキシカルシフェロール、ビタミンD3、βカロチン、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンＣ、パントテン酸、ビタミンPP、ビタミンB9、ビタミンH2、B7又はBW、コリン、イノシトール、カルニチン、ベタイン及びタウリンからなる群より選択されるビタミン又はビタミンの混合物である、請求項1から請求項23のいずれかに記載の組成物。
前記有効成分は、水100gに対して0.25g超の水への溶解度を有する、カルシウム、マグネシウム、リン、カリウム、ナトリウム又は硫黄を主成分とする多量元素又は多量元素の混合物、好ましくは、L-ピドロ酸カルシウム及びマグネシウム、アミノ酸のカルシウム及びマグネシウムキレート、グリシン酸カルシウム又はマグネシウム、乳酸カルシウム及びマグネシウム、グルコン酸カルシウム及びマグネシウム、蟻酸カルシウム及びマグネシウム、クエン酸カルシウム及びマグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム又はその混合物からなる群より選択される、請求項1から請求項24のいずれかに記載の組成物。
前記有効成分は、プレバイオティクス又はプレバイオティクスの混合物であり、好ましくは、フラクトオリゴ糖(FOS)、イヌリン及び/又はイヌリン誘導体、マンノ-オリゴ糖(MOS)及びβ-グルカンとマンノ-オリゴ糖との組合せからなる群より選択される、請求項1から請求項25のいずれかに記載の組成物。
前記有効成分は、プロバイオティクス又はプロバイオティクスの混合物であり、好ましくは、出芽酵母、エンテロコッカスヘシュウム、バチルス‐セレウス変種トヨイ、枯草菌、リケニホルミス菌、バチルスアミロリケファシエンス、酪酸菌、ペディオコッカスアシディラクティシ(Pediococcus acidilactici)、ラクトバチルスラムノサス、ラクトバチルスファルシミニス(Lactobacillus farciminis)及びクルイベロマイセスマルキアヌス-フラジリス(Kluyveromyces marxianus-fragilis)からなる群より選択される、請求項1から請求項26のいずれかに記載の組成物。
前記有効成分は、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、酵素又はその混合物であり、好ましくは、粉末の形態のミルクタンパク質のタンパク質又は水溶性濃縮物、凍結乾燥又は霧状の初乳粉末、粉末の形態のホエー、精製又はIgGリッチ画分、ラクトフェリン、ラクトペルオキシダーゼ、動物性又は植物性酵素、プロムターゼ(Promutase)、3-フィターゼ、6-フィターゼ、エンド-1,4-ベータグルカナーゼ、エンド-1,4-ベータキシラナーゼ、動物の消化を向上又は促進させる酵素、遊離アミノ酸又は塩若しくはペプチドの形態、L-カルニチン、特にそのジペプチドの形態、又は、ジペプチドより分子重量が大きい任意の他の水溶性ペプチドからなる群より選択される、請求項1から請求項27のいずれかに記載の組成物。
前記有効成分は、粉末の形態であり、植物性抽出物、その画分又は精製物、精油、精製された芳香性物質又はその混合物を出発物質として得られる、請求項1から請求項28のいずれかに記載の組成物。
前記有効成分は、抗生物質、抗菌剤、駆虫剤(antiparasitic)、駆虫剤(anthelmintic)、抗球虫薬(anticoccidian)、抗クリプトスポリジウム薬(anticryptosporidian)、抗双口吸虫薬(antiparamphistome)、抗原虫剤、抗真菌剤、消炎剤、抗アレルギー性薬、免疫調節物質、抗潰瘍薬及び制吐剤、抗下痢薬、抗痙攣薬、緩下薬、下剤、抗鼓腸薬、反芻胃運動刺激薬、肝機能調節剤及び調整剤、反芻消化調整剤、血管が標的の有効成分、免疫療法において使用する有効成分、免疫グロブリン、インターフェロン、同化剤、抗貧血薬、抗ケトーシス薬、経口再水和薬、抗脂肝因子、ホルモン学及び生殖内分泌学において使用する有効成分、生殖ホルモン、抗甲状腺機能亢進症薬、抗ガラクトゲン、堕胎薬、ホルモン阻害剤、抗リウマチ薬、抗関節炎、筋肉及び運動器官刺激薬、抗ミオパシー薬、呼吸興奮薬、気管支拡張剤、粘膜調整剤、去痰剤、鎮咳薬、抗感染薬、利尿剤、尿酸性化薬、泌尿器抗痙攣薬、全身麻酔薬、鎮痛剤、抗痙攣薬、鎮静剤及び精神安定剤からなる群より選択される治療の用途に用いる物質又はこれらの混合物である、請求項1から請求項29のいずれかに記載の組成物。
-1又は前記複数の有効成分;
-室温においては4.5から38の水の溶解性指数;
-前記組成物の総重量に対して3重量%から25重量%の量の、リグノスルホン酸塩に基づく成分;
-前記組成物の総重量に対して1重量%から8重量%の量の、脂質に基づく成分を含み、
-前記組成物は、1時間から30日以下の崩壊性を示す、請求項1から請求項30のいずれかに記載の組成物。
-1又は複数の前記有効成分;
-室温においては2.5から11.5の水の溶解性指数;
-前記組成物の総重量に対して3重量%から16重量%の量の、リグノスルホン酸塩に基づく成分;
-前記組成物の総重量に対して2重量%から10重量%の量の、脂質に基づく成分を含み、
-前記組成物、30日超から90日以下の崩壊性を示す、請求項1から請求項30のいずれかに記載の組成物。
-1又は複数の前記有効成分;
-2から4の溶解性指数;
-前記組成物の総重量に対して3重量%から8重量%の量の、リグノスルホン酸塩に基づく成分;
-前記組成物の総重量に対して3重量%から12重量%の量の、脂質に基づく成分を含み、
-前記組成物は、90日超から180日以下の生体内崩壊性を示す、請求項1から請求項30のいずれかに記載の組成物。
-1又は複数の前記有効成分;
-室温においては2から4の水の溶解性指数;
-前記組成物の総重量に対して3重量%から8重量%の量の、リグノスルホン酸塩に基づく成分;
-前記組成物の総重量に対して3重量%から12重量%の量の、脂質に基づく成分;
-前記組成物の総重量に対して4重量%から30重量%の量の、製剤助剤を含み、
-前記組成物は、180日超の崩壊性を示す、請求項1から請求項30のいずれかに記載の組成物。
前記組成物の総重量に対して0%から50%、好ましくは7%から30%、より好ましくは9重量%から25重量%の量の、鉄粉の形態のバラスト剤を更に含む、請求項1から請求項34のいずれかに記載の組成物。
酸化亜鉛が唯一の有効成分として存在する場合、前記組成物は、酸化マグネシウムの製剤助剤も含む、請求項1から請求項35のいずれかに記載の組成物。
非ヒト動物、好ましくは家畜に多量元素を供給するためのピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムの使用。
ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムは、好ましくは産後の非ヒト雌動物の産乳を刺激する、請求項37に記載の使用。
前記動物は、反芻動物である、請求項37に記載の使用。
前記非ヒト動物は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、シカ科、ラクダ科からなる群より選択され、好ましくはウシである、請求項37に記載の使用。
前記非ヒト動物は、単胃である、請求項37に記載の使用。
前記非ヒト動物は、ブタ、ウサギ科、ウマ科、ペットからなる群より選択され、好ましくはブタである、請求項37に記載の使用。
L-ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムは、請求項1から36のいずれかに記載の生薬組成物の有効成分として組み込まれる、請求項37から42のいずれかに記載の使用。
前記非ヒト動物、好ましくは家畜へ微量元素を供給する、請求項1から36のいずれかに記載の使用。
前記非ヒト動物は反芻動物であり、前記組成物はボーラスの形態である、請求項44に記載の使用。
前記非ヒト動物は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、シカ科、ラクダ科からなる群より選択され、好ましくはウシである、請求項44に記載の使用。
前記非ヒト動物は単胃であり、前記組成物は噛むタイプの錠剤の形態である、請求項44に記載の使用。
前記非ヒト動物は、ブタ、ウサギ科、ウマ科、ペットからなる群より選択され、好ましくは動物のブタである、請求項44に記載の使用。
分娩後の非ヒト哺乳動物、好ましくは家畜の産乳を刺激するためのピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムの使用。
産後の前記非ヒト哺乳類の家畜は、ウシである、請求項49に記載の使用。
ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムは、請求項1から36のいずれかに記載の組成物に組込まれ、そしてボーラスの形態である、請求項49に記載の使用。
前記非ヒト哺乳類の家畜は、雌ブタである、請求項49に記載の使用。
前記組成物は、噛むタイプの錠剤の形態である、請求項49に記載の使用。
分娩の前後で、非ヒト雌哺乳動物、好ましくは家畜のカルシウムイオンの一般的な流動を刺激するために、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムに基づく有効成分を含む、請求項1から36のいずれかに記載の組成物の使用。
前記非ヒト家畜雌哺乳動物は、ウシである、請求項54に記載の使用。
前記組成物は、ボーラスの形態である、請求項54に記載の使用。
前記非ヒト家畜雌哺乳動物は、雌ブタである、請求項54に記載の使用。
前記組成物は、錠剤の形態である、請求項54に記載の使用。
母親から授乳を受けた子ブタの重量を増加させるための、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムに基づく有効成分を含む、請求項1から36のいずれかに記載の組成物の使用。
好ましくは雌ブタの分娩時間を早めるための、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムに基づく有効成分を含む、請求項1から36のいずれかに記載の組成物の使用。
ピドロ酸塩の形態で、少なくとも3.78g相当、好ましくは少なくとも7.56g相当のカルシウムを供給することによって、周産期における雌ウシの血液中カルシウムレベルを85mg/l超に維持するための、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムの使用。
少なくとも30.24g相当のピドロ酸カルシウム及び/又は少なくとも7.5g相当のピドロ酸マグネシウムを供給することによって、周産期における雌ウシの血液中リンレベルを5mg/l超に増加させるための、ピドロ酸カルシウム及び/又はマグネシウムの使用。
-水性緩衝溶液を調製するステップ;
-請求項1から36のいずれかに記載の前記組成物を前記緩衝溶液に導入するステップ;
-前記緩衝液と前記組成物の混合物を一定の温度に保ち、撹拌するステップ
-前記組成物が完全に崩壊するまで、定期的に前記組成物の崩壊を測定するステップからなるステップを有する、請求項1から36のいずれかに記載の組成物の生体外崩壊を測定する方法。
前記組成物を前記緩衝溶液へ最初に導入した後から1時間毎に、同じ量の緩衝溶液で前記緩衝溶液を交換するステップを更に含む、請求項63に記載の方法。
前記組成物を前記緩衝溶液へ最初に導入した後から12時間毎に、同じ量の緩衝溶液で前記緩衝溶液を交換するステップを更に含む、請求項63に記載の方法。
前記組成物を前記緩衝溶液へ最初に導入した後から48時間毎に、同じ量の緩衝溶液で前記緩衝溶液を交換するステップを更に含む、請求項63に記載の方法。
前記組成物を前記緩衝溶液へ最初に導入した後から72時間毎に、同じ量の緩衝溶液で前記緩衝溶液を交換するステップを更に含む、請求項63に記載の方法。
前記緩衝溶液の交換時に前記組成物の固形残留物を取り除くステップと、
界面膜を取り除くために前記固形残留物をこするステップと、
前記残留物を前記緩衝溶液に再導入するステップを更に含む、請求項63から67のいずれかに記載の方法。
前記溶液の温度は、摂氏39度に維持される、請求項63から68のいずれかに記載の方法。
前記撹拌するステップは、回転数が毎分200〜300の回転磁性バーによって行われる、請求項63から69のいずれかに記載の方法。
前記緩衝溶液は、0.2MのNa₂HPO₄.2H₂O、0.1Mのクエン酸及び0.5g/LのNaClで構成される、請求項63から70のいずれかに記載の方法。
崩壊は、前記組成物を前記緩衝溶液へ入れる前に前記組成物の重量を測定し、緩衝溶液の各交換中に再度測定することによって決定される、請求項63から71のいずれかに記載の方法。
前記組成物は、ボーラスの形態である、請求項63から72のいずれかに記載の方法。
前記組成物は、前記緩衝溶液へ導入される前にネットに入れられる、請求項63から73のいずれかに記載の方法。
前記組成物は、前記緩衝溶液中に浮遊する、請求項63から74のいずれかに記載の方法。