JP2014500297A - ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体の医薬組成物 - Google Patents
ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体の医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014500297A JP2014500297A JP2013545393A JP2013545393A JP2014500297A JP 2014500297 A JP2014500297 A JP 2014500297A JP 2013545393 A JP2013545393 A JP 2013545393A JP 2013545393 A JP2013545393 A JP 2013545393A JP 2014500297 A JP2014500297 A JP 2014500297A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- composition
- substituted
- alkyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、式(I)の化合物とシクロデキストリンまたはリポソームとを含んでなる医薬組成物、その調製方法、並びに、抗腫瘍治療、抗ウイルス治療、抗寄生体治療および抗真菌治療のためのその使用に関する。
Description
本発明は、式(I)の化合物を含んでなる医薬組成物および製剤、その調製方法並びにその使用に関する。本発明は、式(I)の化合物の改善された溶解性を可能とするものである。
特許出願WO2005/068429は、コリンキナーゼ阻害剤であり、同時に低レベルの毒性を有するピリジニウムおよびキノリニウム誘導体のファミリーを開示する。前記誘導体は、4位においてアニリン部分により置換された2箇所で四級化されたピリジニウムまたはキノリニウム基を呈する。これらの化合物は、腫瘍細胞、または、寄生体、ウイルス若しくは真菌感染により引き起こされる過程において、ホスホリルコリン生合成を遮断すると開示されている。
しかし、本発明者らによる研究では、WO2005/068429で開示された化合物は、水および処理に適した他の溶媒に対して低い溶解性を示し、前記化合物を投与する薬学的に許容可能な手段の開発を阻害していた。
結果として、当技術分野においては、前記有効成分の好適な製剤を調製することができる、WO2005/068429に開示された化合物の溶解性を改善する方法を提供する必要があった。本発明はこのようなことを扱う。
本発明者らは、意外にもシクロデキストリンまたはリポソームをビヒクルとして用いることで式(I)の化合物の溶解性および安定性を大きく改善することを見出した。
シクロデキストリンは、文献によれば、いくつかの薬剤の溶解性を向上させると知られている。しかし、シクロデキストリンとの複合体化は、その疎水性の孔に薬剤が挿入されるという観点で、複合体化する化合物が比較的低分子量であり、1つまたは少数しか芳香環を有さないときにのみ可能である。それよりも大きい化合物(式Iの化合物のような)は、シクロデキストリンが分子の脂溶性部分を取り囲み、複合体をより水溶性にすることができるときにのみ、シクロデキストリンにより水溶化することができる。2箇所で四級化されたアンモニウム化合物であり、いくつかの芳香環をさらに含んでなる式(I)の化合物のような荷電化合物では、この取り囲まれた複合体化形態は、直ちに予想されるものではない。少なくともこれらの理由により、式(I)の化合物がシクロデキストリンにより可溶化し得ることは予想外であり、驚くべきことであった。
化合物がリポソームと適切に会合するかどうかは、ある薬剤用量が投与されたときに会合度は付随する脂質用量を決めるため、化合物特異的である。2箇所で四級化された化合物、特に式(I)の化合物とリポソームとの会合は、驚くべきことと考えられる。なぜなら、式(I)の化合物の両親媒性の性質により、そのような化合物がリポソームのリン脂質の二重層に適しているとは思われていなかったからである。
結局、第一の面では、本発明は、
(a)少なくとも式(I)の化合物またはその溶媒和物と、
(b)少なくともシクロデキストリンまたはリポソームと
を含んでなる組成物:
(式中、
Q−は、薬学的に好ましい有機または無機酸の共役塩基を表し、
R1およびR1’は、水素および置換または非置換C1〜6アルキルから独立して選択され、
R2およびR2’は、置換または非置換アリール基から独立して選択され、
R3およびR3’は、水素、ハロゲン、−CF3、−OH、−NH2、−O−C1〜6アルキルおよび置換または非置換C1〜6アルキルから独立して選択されるか、あるいは、R3およびR3’はそれぞれ、R4およびR4’と一緒になって置換または非置換−CH=CH−CH=CH−基を互いに独立して形成し、
R4およびR4’は、水素、ハロゲン、−CF3、−OH、−NH2、−O−C1〜6アルキルおよび置換または非置換C1〜6アルキルから独立して選択されるか、あるいは、R4およびR4’はそれぞれ、R3およびR3’と一緒になって置換または非置換−CH=CH−CH=CH−基を互いに独立して形成し、
mは、0または1であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択される整数であり、
pは、0または1であり、
m、nおよびpは、同時に0であることはない)を提供する。
(a)少なくとも式(I)の化合物またはその溶媒和物と、
(b)少なくともシクロデキストリンまたはリポソームと
を含んでなる組成物:
Q−は、薬学的に好ましい有機または無機酸の共役塩基を表し、
R1およびR1’は、水素および置換または非置換C1〜6アルキルから独立して選択され、
R2およびR2’は、置換または非置換アリール基から独立して選択され、
R3およびR3’は、水素、ハロゲン、−CF3、−OH、−NH2、−O−C1〜6アルキルおよび置換または非置換C1〜6アルキルから独立して選択されるか、あるいは、R3およびR3’はそれぞれ、R4およびR4’と一緒になって置換または非置換−CH=CH−CH=CH−基を互いに独立して形成し、
R4およびR4’は、水素、ハロゲン、−CF3、−OH、−NH2、−O−C1〜6アルキルおよび置換または非置換C1〜6アルキルから独立して選択されるか、あるいは、R4およびR4’はそれぞれ、R3およびR3’と一緒になって置換または非置換−CH=CH−CH=CH−基を互いに独立して形成し、
mは、0または1であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択される整数であり、
pは、0または1であり、
m、nおよびpは、同時に0であることはない)を提供する。
ある面では、本発明は、本発明の化合物の調製方法に向けられている。
本発明のさらなる面では、癌の治療、好ましくは乳癌、肺癌、直腸結腸癌、膵臓癌の治療のための薬剤として用いるための上記組成物にある。
さらにある対象は、抗ウイルス治療、抗寄生体治療および抗真菌治療のための前記組成物に向けられている。
式(I)の化合物
本発明の一態様によれば、基R1およびR1’、R2およびR2’は、R3およびR4、R3’およびR4’同様に、異なる基または同一の基を表すことができ、非対称または対称な化合物を生じさせる。
本発明の一態様によれば、基R1およびR1’、R2およびR2’は、R3およびR4、R3’およびR4’同様に、異なる基または同一の基を表すことができ、非対称または対称な化合物を生じさせる。
特定の態様では、R1およびR1’は、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルなどの置換または非置換C1〜3アルキルから独立して選択される。好ましくはR1およびR1’は、メチルである。
本発明の別の態様では、R2およびR2’は、互いに独立して、置換または非置換C6〜10アリール基、好ましくは置換または非置換フェニル基を表す。
さらなる態様では、R2およびR2’は、ハロゲン、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノおよびアルコキシにより置換されていてもよいC6〜10アリール基から独立して選択される。好ましくはハロゲン、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノおよびアルコキシにより置換されていてもよいフェニル基である。より好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲンにより置換されていてもよいフェニル基である。さらにより好ましくはクロロで置換されたフェニル基である。
本発明の別の態様では、R1およびR1’は、互いに独立して置換または非置換C1〜3アルキル、好ましくはメチルであり、R2およびR2’は、互いに独立して置換または非置換フェニル基、好ましくはハロゲンにより置換されたフェニル基である。
特定の態様では、基R3およびR4並びに基R3’およびR4’は、ハロゲンであるか、または、R3およびR3’はそれぞれ、R4およびR4’と一緒になって、互いに独立して置換または非置換−CH=CH−CH=CH−基である。好ましい態様では、基R3およびR4並びに基R3’およびR4’は、ハロゲンであるか、または、R3およびR3’はそれぞれ、R4およびR4’と一緒になって、互いに独立して、ハロゲン、好ましくはクロロで置換されていてもよい−CH=CH−CH=CH−基である。
本発明の別の態様では、薬学的に好ましい有機または無機酸の共役塩基Q−は、F−(フッ化物)、Cl−(塩化物)、Br−(臭化物)、I−(ヨウ化物)、F6P−(ヘキサフルオロリン酸)、CH3S(O)2O−(メタンスルホン酸)、pTol−S(O)2O−(p−トリルスルホン酸)、またはCF3S(O)2O−(トリフルオロメチルスルホン酸)から選択される。好ましくは、Br−(臭素)である。
本発明によれば、用語「アルキル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖基を意味し、前記鎖は、好ましくは1〜6個の炭素原子(「C1〜6アルキル」)、より好ましくは1〜3個の炭素原子(「C1〜3アルキル」)からなり、飽和を含まず、分子の他の部分には単結合により結合しており、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルなどである。アルキル基は、1以上の置換基により置換されていてもよい。
「アルコキシ」は、式−ORzの基を意味し、Rzは上記で定義したアルキルラジカルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
「アリール」は、芳香環系を意味する。一つの態様では、アリール基は、6〜14個の炭素原子、より具体的には6〜10(「C6〜10アリール」)、さらにより具体的には、6個の炭素原子を含んでなる。ある態様では、アリールはフェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルまたはアントラシル基であり、好ましくはフェニルまたはナフチル基である。前記アリール基は、1以上の置換基により置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、安定した3〜10員の単環または二環の基を意味し、飽和または部分的に飽和し、炭素および水素原子のみからなり、好ましくは3〜8個の炭素原子、より好ましくは5、6または7個の炭素原子からなる。前記シクロアルキル基は、1以上の置換基により置換されていてもよい。
「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを意味する。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1〜5個の異種原子とからなる安定した3〜15員環の基を意味し、好ましくは、1以上の異種原子を伴う4〜8員環、より好ましくは1以上の異種原子を伴う5または6員環を意味する。本発明の目的では、ヘテロ環は単環系、二環系または三環系であり得、融合環系を含み得るものであり、ヘテロ環基における窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は部分的にまたは完全に飽和であるか、芳香族(「ヘテロアリール」)であり得る。前記ヘテロシクリル基は、1以上の置換機により置換されていてもよい。
本発明の化合物において置換基へのここでの参照は、1以上の好適な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどのハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;メルカプト;アミノ;ニトロ;アジド;アシルなどのアルカノイル;カルボキサミド;アルキル基;アルケニル基およびアルキニル基;ハロアルキル、アルコキシ基;フェノキシなどのアリールオキシ;アルコキシカルボニル;アルキルチオ基;アルキルスルフィニル基;アルキルスルホニル基;アミノアルキル基;カルボニル基;6以上の炭素を有するカルボサイクリックアリール、特にフェニルまたはナフチル、およびベンジルなどのアラルキルにより1以上の可能な位置で置換されていてもよい特定の部分を意味する。特段明示されない限り、置換されていてもよい基は、基の置換可能な位置それぞれに置換基を有していてもよく、各置換は他とは独立している。
用語「薬学的に好適な有機または無機酸の共役塩基」とは、薬学的に好適な有機または無機酸が水素を失ったときに形成される物質、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、ホスフェート、ベンゾエート、ヘキサフルオロフォスフェート、メタンスルホネート、p−トリルスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、アセテート、ニトレート、マレエート、フマレート、ラクテート、シトレート、タルトレート、スクシネートまたはグルコネートなどを意味する。
式(I)の化合物は溶媒和物の形態であってもよい。本発明によれば、用語「溶媒和物」とは、非共有結合で結合した1または数個の他の分子(おそらく極性溶媒である可能性が最も高い)を有する式(I)の化合物のいかなる形態をも意味すると理解される。そのような溶媒和物の例としては、水和物およびアルコレート、例えば、メタノレートが挙げられる。ある態様では、溶媒和物は水和物である。溶媒和物の調製は技術分野で知られた方法により実施できる。
ある態様では、式(I)の化合物は、本発明の組成物中に約0.01%〜約50%w/vの量で存在する。特定の態様では、式(I)の化合物は、約0.1%〜約20%w/v、約0.1%〜約15%w/v、約0.1%〜約10%w/vの量で存在する。より好ましくは、約0.1%〜約3%w/vである。
シクロデキストリン
本発明によれば、シクロデキストリンは、一つのシクロデキストリン分子に、5以上の1,4位で結合したα−D−グルコピラノース単位から構成される環状構造であり、典型的には、6(α−シクロデキストリン)、7(β−シクロデキストリン)、8(γ−シクロデキストリン)、9(δ−シクロデキストリン)糖単位を有する。
本発明によれば、シクロデキストリンは、一つのシクロデキストリン分子に、5以上の1,4位で結合したα−D−グルコピラノース単位から構成される環状構造であり、典型的には、6(α−シクロデキストリン)、7(β−シクロデキストリン)、8(γ−シクロデキストリン)、9(δ−シクロデキストリン)糖単位を有する。
非晶質および結晶質のシクロデキストリンの両方が本発明の範囲に含まれる。本明細書で用いられる用語「シクロデキストリン」は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を意味する。シクロデキストリンは、市販されており、当技術分野で周知の方法により合成され得る。シクロデキストリンの例としては、特に限定されないが、改変または非改変α−、β−、γ−およびδ−シクロデキストリンが挙げられる。シクロデキストリンの誘導体としては、OH基のいくつかがOR基に変換されたものが挙げられる。前記誘導体としては、例えば、メチル化、エチル化、プロピル化およびブチル化シクロデキストリンなどのC1〜6アルキル基を伴うものが挙げられ、この場合、Rは、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であり;例えば、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンまたはヒドロキシエチルシクロデキストリンなどのヒドロキシアルキル置換基を伴うものが挙げられ、この場合、Rは、−CH2CH(OH)CH3またはCH2CH2OH基であり;マルトース結合シクロデキストリンなどの分岐シクロデキストリン;カチオン性シクロデキストリン;四級化アンモニウム;カルボキシメチルシクロデキストリン、シクロデキストリンサルフェートおよびシクロデキストリンスクシネートなどのアニオン性シクロデキストリン;カルボキシメチル/四級化アンモニウムシクロデキストリンなどの両性シクロデキストリンなどが挙げられる。他の特定の改変としては、1以上のヒドロキシアルキルエーテル(例えば、RがC1〜6アルキレンヒドロキシ)部分;1以上のスルホアルキルエーテル(例えば、RがC2〜6アルキレンSO3 −);カルボキシアルキル(例えば、RがC(O)C1〜6アルキル)部分;置換フェノキシ部分;トリプトファン部分;またはこれらの混合物が挙げられる。
本明細書の使用に好適な好ましいシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン(ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンなど);アルキルシクロデキストリン(メチル−α−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シクロデキストリンおよびジエチル−β−シクロデキストリンなど);カルボキシアルキルシクロデキストリン(カルボメチル−β−シクロデキストリンなど);およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(スルホブチルエーテルシクロデキストリン)が挙げられる。
ヒドロキシアルキルシクロデキストリン誘導体は、約1〜約14、より好ましくは約1.5〜約7の置換/改変度を有することが好ましい。アルキルシクロデキストリン誘導体は、約1〜約18、より好ましくは約3〜約16の置換/改変度を有することが好ましい。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、約1〜約14、より好ましくは約1〜約7の置換/改変度を有することが好ましく、シクロデキストリン分子あたりのOR基の総数は置換/改変度として定義される。
ある態様では、シクロデキストリンは、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンおよびアルキルシクロデキストリンから選択されるか、またはこれらの混合物である。好ましい態様では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから選択されるか、またはこれらの混合物である。より好ましくは、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−7−β−シクロデキストリンまたはこれらの混合物である。
ある態様では、シクロデキストリンは、組成物中に約1%〜約80%w/vの量で存在する。特定の態様では、シクロデキストリンは、約1%〜約50%w/v、約1%〜約40%w/v、約1%〜約20%w/v、約1%〜約10%w/v、約2%〜約10%w/vの量で存在する。より好ましくは約2%〜約5%w/vである。
本発明の態様では、シクロデキストリン:式(I)の化合物のw/w比は、約100:1〜5:1の範囲にある。特定の態様では、w/w比は、約50:1〜約10:1、約30:1〜約10:1、約20:1〜約10:1である。
リポソーム
リポソームは、脂質二重層の閉じた膜(小胞性構造)である。脂質二重層は、通常レシチンなどのリン脂質およびグリコリピッドなどの関連物質から構成される。リポソームは、単一膜二重層を有する単一ラメラであるか、2以上の膜の二重層を有し、異なる膜の二重層の間に水性のスペースを有する複数ラメラであり得る。リポソームは、リン脂質または他の好適な両親媒性分子が水または水溶液中で膨らむことを許されると形成される。
リポソームは、脂質二重層の閉じた膜(小胞性構造)である。脂質二重層は、通常レシチンなどのリン脂質およびグリコリピッドなどの関連物質から構成される。リポソームは、単一膜二重層を有する単一ラメラであるか、2以上の膜の二重層を有し、異なる膜の二重層の間に水性のスペースを有する複数ラメラであり得る。リポソームは、リン脂質または他の好適な両親媒性分子が水または水溶液中で膨らむことを許されると形成される。
具体的な態様では、本発明の組成物に用いられるリポソームは、リン脂質の水性分散液を含んでなる。好ましいリン脂質は、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジン酸(phospatuduc acid)、ホスファチジルイノシトール類およびこれらの混合物である。好ましい態様によれば、本発明のリポソームは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロールまたはこれらの混合物を含んでなる。より好ましい態様では、本発明のリポソームは、97:3重量/重量比で、注射可能グレードの大豆ホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロールを含んでなる。
具体的な態様では、リポソーム分散液中のリン脂質は、本発明の組成物中に約1%〜約50%w/vの量で存在する。特定の態様では、リポソームは、約1%〜約20%w/v、約1%〜約15%w/v、約2.5%〜約15%w/v、または約2.5%〜約12.5%w/vの量で存在する。
本発明の一つの態様では、リポソーム:式(I)の化合物のw/w比は、約100:1〜5:1の範囲である。特定の態様では、w/w比は、約50:1〜約10:1、約40:1〜約10:1、または約40:1〜約20:1である。
組成物
本発明によれは、本発明の組成物は、溶媒、可溶化剤、等張化添加物、pH調整剤、緩衝液、酸化防止剤、増粘剤、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、芳香剤、着色剤などのさらなる添加物を含んでいてもよい。
本発明によれは、本発明の組成物は、溶媒、可溶化剤、等張化添加物、pH調整剤、緩衝液、酸化防止剤、増粘剤、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、芳香剤、着色剤などのさらなる添加物を含んでいてもよい。
具体的な態様では、本発明の組成物は、水、または、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース若しくはグリセロールなどの等張化添加物の水溶液を含んでなる。
本発明の組成物は、当業者に知られた従来技術を用いて調製され得る。具体的な態様では、組成物は、式(I)の化合物またはその溶媒和物を水中のシクロデキストリンまたはリポソームを含んでなる溶液に添加することにより調製することができる。他の具体的な態様では、組成物は、式(I)の化合物またはその溶媒和物を水中のシクロデキストリンまたはリポソームと水中の等張化剤とを含んでなる溶液に添加することにより調製することができる。混合物は、その所望の投与経路および/または保管の要件に従ってさらに処理することができる。
組成物は、固体、半固体または液体形態であるか、または、凍結乾燥形態などの乾燥粉末とすることができる。好ましい態様では、本発明の組成物は、液体組成物の形態をとる。製剤形態は、処置される疾患、その状態、患者、適用部位などに応じて適切に選択され、製剤は当業者に知られた方法により製剤化することができる。
本発明による組成物は、経口、局所または非経口投与、具体的には、皮膚、経皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、静脈内、動脈内、膀胱内、骨内、海綿体内、肺、口、舌下、目、硝子体内、鼻腔内、経皮、直腸、膣、口、硬膜外、髄腔内、心室内、脳内、脳室内、大槽内、髄腔内、近脊髄(perispinal)、頭蓋内、ポンプ装置を伴う若しくは伴わない針またはカテーテルを通じた送達、その他の適用経路に適していてよい。具体的な態様では、本発明の組成物は、非経口投与、好ましくは、静脈内、筋肉内、皮内、皮下または骨内投与に適している。より好ましくは、組成物は、静脈内投与に適している。
前記の通り、式(I)の化合物は水溶性に乏しい。投与前および/または投与後の薬剤の不完全な溶解および/または沈殿が生じ得るために、そのことは、それらを水性非経口組成物として製剤化することを妨げる。式(I)の化合物と少なくとも1つのシクロデキストリンまたはリポソームとを含んでなる組成物は、水に対する式(I)の化合物の溶解性を非常に大きく向上させることが発見された。結果として、具体的な態様では、本発明の組成物は、液体非経口組成物であり、好ましくは水性非経口組成物である。
本発明の一つの態様では、式(I)の化合物は、治療上有効量で用いられることが好ましい。本発明の治療剤の最適な用量は、当業者により決定され、投与形態により、選択される具体的な化合物によりさらに変化し、さらには、治療中の患者、患者の年齢と体重、疾患のタイプまたは治療される状態により変化する。有効な化合物は、典型的には、0.001〜1000mg/kg/日または0.03〜40000mg/m2の範囲の典型的な一日または一週間総用量で、一日または一週間1回以上、例えば、一日または一週間で1回、2回、3回または4回投与される。
本発明の組成物は、他の薬剤と一緒に用いて組み合わせ治療を提供してもよい。他の薬剤は、同一組成物の一部をなしてもよく、同時投与または異時投与のための別々の組成物として提供されてもよい。
組成物の使用
式(I)の化合物は、コリンキナーゼを阻害し、従って、効果的な抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、抗寄生体剤および抗真菌剤として開示されている。
式(I)の化合物は、コリンキナーゼを阻害し、従って、効果的な抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、抗寄生体剤および抗真菌剤として開示されている。
従って、本発明の対象は、癌、好ましくは乳癌、肺癌、直腸結腸癌および膵臓癌の治療のための薬剤の製造における本発明の組成物の使用である。
具体的な態様では、本発明は、癌、好ましくは、乳癌、肺癌、直腸結腸癌および膵臓癌の治療のための薬剤として使用する本発明の組成物に関する。
本発明の更なる目的は、抗ウイルス治療、抗寄生体治療または抗真菌治療のための薬剤の製造における本願発明の組成物の使用に関連する。
他の具体的な態様では、本発明は、抗ウイルス治療、抗寄生体治療または抗真菌治療のための薬剤として使用するための本願発明の組成物に関する。
他の態様では、本発明は、癌、好ましくは、乳癌、肺癌、直腸結腸癌および膵臓癌を、そのような治療を必要とする患者において治療する方法であって、本願発明の組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
他の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする患者における、抗ウイルス治療、抗寄生体治療および/または抗真菌治療の方法であって、本発明の組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
後述の実施例は、本発明のある態様を単に例示するものであり、いかなる方法においてもそれを限定するものとして考えることはできない。
1.溶液中のTCD717の化学的安定性
様々なストレス条件下の溶液(MeOH/水 3:1v/vと、下記表で示される追加のストレス要素を含んでなる)中のTCD717(化合物番号6、Q=Br)の化学的安定性は以下の表で示される。
様々なストレス条件下の溶液(MeOH/水 3:1v/vと、下記表で示される追加のストレス要素を含んでなる)中のTCD717(化合物番号6、Q=Br)の化学的安定性は以下の表で示される。
結果は、TCD717は、塩基性条件下でのみ適度に安定であり、酸性/酸化および塩基性/酸化条件の組み合わせにおいては非常に不安定であることを示す。
2.pH溶解性プロファイリング
化合物TCD717(化合物番号6、Q=Br)のpH溶解性プロファイルは、pH2〜8で検査した。化合物は、5mg/mLでpH2〜pH8のTitrisol緩衝液に懸濁し、室温で24時間撹拌した。0.22μmポアサイズのPVDFフィルターによる濾過後のTCD717の濃度は、HPLCを用いて決定した。結果は下記表に示される。
化合物TCD717(化合物番号6、Q=Br)のpH溶解性プロファイルは、pH2〜8で検査した。化合物は、5mg/mLでpH2〜pH8のTitrisol緩衝液に懸濁し、室温で24時間撹拌した。0.22μmポアサイズのPVDFフィルターによる濾過後のTCD717の濃度は、HPLCを用いて決定した。結果は下記表に示される。
TCD717の溶解性に対するイオンの影響を低減するため、pHプロファイルを滴定により決定した。従って、TCD717は、5mg/mLで水に懸濁し、アンモニアを添加してpHを10に調整した。10分間撹拌した後に、試料を引き、濾過し、HPLCを用いて薬剤含量を分析した。残った分散液のpHは、1M H3PO4溶液を用いて低い値に調整した。アンモニアおよびリン酸溶液を用いてpHを調節した後に検査された水中でのTCD717のpH溶解性プロフィールは、図1に示される。
ナトリウムおよび塩化物イオンに対する溶解度の感度についてより多くの知見を得るために、TCD717の溶解度を2、5、10、20、100および165mM NaClのNaCl濃度の生理食塩水で試験した。結果は、図2で提供される。
TCD717の水溶性は、NaCl濃度が20mMを超えると減少する(NaCl濃度が対数軸であることに注意)。重要なことに、ヒト血漿は約140mMのNa+と100mMのCl−イオンを含む。
3.脂溶性および両親媒性ビヒクルにおけるTCD717の溶解性試験
TCD717の溶解性は、選択されたビヒクル中で測定された。固体薬剤をビヒクルに添加し、45℃で少なくとも24時間攪拌した。TCD717の非溶解分画は0.22μmポアサイズのPVDFフィルターで濾過して分離し、濾液をHPLCによるTCD717含量の分析前に希釈した。平衡溶解度は、次の表で提供される。
TCD717の溶解性は、選択されたビヒクル中で測定された。固体薬剤をビヒクルに添加し、45℃で少なくとも24時間攪拌した。TCD717の非溶解分画は0.22μmポアサイズのPVDFフィルターで濾過して分離し、濾液をHPLCによるTCD717含量の分析前に希釈した。平衡溶解度は、次の表で提供される。
TCD717は、大豆油およびミグリオール(Miglyol)への溶解度は極めて低いが、界面活性剤であるソリュトール(Solutol)HS15に対しては低い親和性を有する。
4.生物学的模倣媒体および希釈媒体における溶解性
輸液製品に関連する媒体における(室温でAPI分散液の24時間の攪拌後に得られる)TCD717の溶解度を測定して、下記表に示す。
輸液製品に関連する媒体における(室温でAPI分散液の24時間の攪拌後に得られる)TCD717の溶解度を測定して、下記表に示す。
血漿もかなりの濃度のNaClを含むことから、生理食塩水0.9%における低い溶解度は、リスクを表す。
薬剤が水中で溶解性に乏しく(25℃で0.2mg/mL)、NaCl0.9%水溶液にはさらに乏しい(0.009mg/mL)ため、薬剤物質を溶解させるための溶解促進剤が必要であった。
5.製剤プロトタイプにおけるTCD717の溶解性
静脈注射製剤に適したプロトタイプビヒクルにおける室温での固体TCD717の溶解性、および0.9%NaCl溶液で5倍希釈した後のその振る舞いを検査した。製剤は、指示された濃度で水に構成要素を溶解させることにより調製した。結果は、次の表に示される。
静脈注射製剤に適したプロトタイプビヒクルにおける室温での固体TCD717の溶解性、および0.9%NaCl溶液で5倍希釈した後のその振る舞いを検査した。製剤は、指示された濃度で水に構成要素を溶解させることにより調製した。結果は、次の表に示される。
HP−β−CD(ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)およびリポソーム(ジアシルリン脂質の水性分散液)は、TCD717の可溶化剤としての最高の溶解化力を示した。加えて、TCD717の沈殿物は、HP−β−CD組成物の0.9%NaCl溶液での5倍希釈後も観察されなかった。
Claims (16)
- (a)少なくとも下記式(I)の化合物またはその溶媒和物と、
(b)少なくともシクロデキストリンまたはリポソームと
を含んでなる組成物:
Q−は、薬学的に好適な有機または無機酸の共役塩基を表し、
R1およびR1’は、水素および置換または非置換C1〜6アルキルから独立して選択され、
R2およびR2’は、置換または非置換アリール基から独立して選択され、
R3およびR3’は、水素、ハロゲン、−CF3、−OH、−NH2、−O−C1〜6アルキルおよび置換または非置換C1〜6アルキルから独立して選択されるか、あるいは、R3およびR3’はそれぞれ、R4およびR4’と一緒になって置換または非置換−CH=CH−CH=CH−基を互いに独立して形成し、
R4およびR4’は、水素、ハロゲン、−CF3、−OH、−NH2、−O−C1〜6アルキルおよび置換または非置換C1〜6アルキルから独立して選択されるか、あるいは、R4およびR4’はそれぞれ、R3およびR3’と一緒になって置換または非置換−CH=CH−CH=CH−基を互いに独立して形成し、
mは、0または1であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択される整数であり、
pは、0または1であり、
m、nおよびpは、同時に0であることはない)。 - R1およびR1’が、置換または非置換C1〜3アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の組成物。
- R2およびR2’が、ハロゲンで置換されていてもよいC6〜10アリールから独立して選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- R1およびR1’が、メチルであり、かつ、R2およびR2’が、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- R3およびR4およびR3’およびR4’が、ハロゲンから独立して選択されるか、R3およびR3’がそれぞれ、R4およびR4’と一緒になってハロゲンにより置換されていてもよい−CH=CH−CH=CH−基を互いに独立して形成する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 液体非経口組成物の形態である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 水性非経口組成物の形態である、請求項8に記載の組成物。
- 少なくとも1のシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリンまたはこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、β−シクロデキストリンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1のβ−シクロデキストリンは、ヒドロキシアルキルβ−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、アルキルβ−シクロデキストリンまたはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 少なくとも1のβ−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- リポソームが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロールまたはこれらの混合物の水性分散液である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 水、または、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース若しくはグリセロールなどの等張化添加剤の水溶液をさらに含んでなる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗ウイルス治療、抗寄生体治療若しくは抗真菌治療のため、または、癌の治療、好ましくは乳癌、肺癌、結腸直腸癌若しくは膵臓癌の治療のための薬剤として用いるための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗ウイルス治療、抗寄生体治療若しくは抗真菌治療、または、癌、好ましくは乳癌、肺癌、結腸直腸癌若しくは膵臓癌の治療をそのような治療を必要とする患者にする方法であって、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10382348.0 | 2010-12-23 | ||
EP10382348A EP2468259A1 (en) | 2010-12-23 | 2010-12-23 | Pharmaceutical compositions of pyridinium and quinolinium derivatives |
US201161492621P | 2011-06-02 | 2011-06-02 | |
US61/492,621 | 2011-06-02 | ||
PCT/EP2011/073722 WO2012085171A2 (en) | 2010-12-23 | 2011-12-22 | Pharmaceutical compositions of pyridinium and quinolinium derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014500297A true JP2014500297A (ja) | 2014-01-09 |
Family
ID=43858363
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013545393A Pending JP2014500297A (ja) | 2010-12-23 | 2011-12-22 | ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体の医薬組成物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150037397A1 (ja) |
EP (2) | EP2468259A1 (ja) |
JP (1) | JP2014500297A (ja) |
KR (1) | KR20140017516A (ja) |
CN (1) | CN103313701A (ja) |
AU (1) | AU2011347243A1 (ja) |
BR (1) | BR112013015813A2 (ja) |
CA (1) | CA2821230A1 (ja) |
DK (1) | DK2654721T3 (ja) |
ES (1) | ES2529673T3 (ja) |
MX (1) | MX2013006851A (ja) |
PL (1) | PL2654721T3 (ja) |
PT (1) | PT2654721E (ja) |
RU (1) | RU2013134249A (ja) |
WO (1) | WO2012085171A2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007517837A (ja) * | 2004-01-14 | 2007-07-05 | コンセホ・スペリオール・デ・インベスティガシオネス・シエンティフィカス | ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
CN1232539C (zh) * | 2002-05-10 | 2005-12-21 | 刘云清 | 有机药物与倍他环糊精衍生物的配合物及其制备方法 |
CN1593387A (zh) * | 2004-06-21 | 2005-03-16 | 沈阳药科大学 | 包封两亲性药物的脂质体的制备方法及其制剂 |
WO2007005754A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Alza Corporation | Liposomal delivery vehicle for hydrophobic drugs |
US20100068302A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-18 | Traslational Cancer Drugs Pharma, S.L. | Methods and compositions for the treatment of cancer |
CA2776925C (en) * | 2009-10-26 | 2018-07-24 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Liposome having inner water phase containing sulfobutyl ether cyclodextrin salt |
-
2010
- 2010-12-23 EP EP10382348A patent/EP2468259A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-12-22 CA CA2821230A patent/CA2821230A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-22 PT PT118050293T patent/PT2654721E/pt unknown
- 2011-12-22 PL PL11805029T patent/PL2654721T3/pl unknown
- 2011-12-22 KR KR1020137017080A patent/KR20140017516A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-12-22 AU AU2011347243A patent/AU2011347243A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-22 WO PCT/EP2011/073722 patent/WO2012085171A2/en active Application Filing
- 2011-12-22 CN CN201180062062XA patent/CN103313701A/zh active Pending
- 2011-12-22 MX MX2013006851A patent/MX2013006851A/es active IP Right Grant
- 2011-12-22 EP EP11805029.3A patent/EP2654721B1/en active Active
- 2011-12-22 DK DK11805029.3T patent/DK2654721T3/en active
- 2011-12-22 US US13/996,887 patent/US20150037397A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-22 ES ES11805029.3T patent/ES2529673T3/es active Active
- 2011-12-22 BR BR112013015813A patent/BR112013015813A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-12-22 RU RU2013134249/15A patent/RU2013134249A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-12-22 JP JP2013545393A patent/JP2014500297A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007517837A (ja) * | 2004-01-14 | 2007-07-05 | コンセホ・スペリオール・デ・インベスティガシオネス・シエンティフィカス | ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6015039990; Pharmaceutical Research Vol. 21, No. 2, 2004, p. 201-230 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2013006851A (es) | 2013-07-29 |
CN103313701A (zh) | 2013-09-18 |
PL2654721T3 (pl) | 2015-04-30 |
PT2654721E (pt) | 2015-02-10 |
DK2654721T3 (en) | 2015-02-23 |
KR20140017516A (ko) | 2014-02-11 |
BR112013015813A2 (pt) | 2018-05-29 |
RU2013134249A (ru) | 2015-01-27 |
US20150037397A1 (en) | 2015-02-05 |
EP2468259A1 (en) | 2012-06-27 |
CA2821230A1 (en) | 2012-06-28 |
WO2012085171A2 (en) | 2012-06-28 |
WO2012085171A3 (en) | 2012-10-11 |
EP2654721A2 (en) | 2013-10-30 |
AU2011347243A1 (en) | 2013-07-04 |
EP2654721B1 (en) | 2014-11-19 |
ES2529673T3 (es) | 2015-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0616529B1 (en) | Drug formulations for parenteral use | |
KR100451485B1 (ko) | 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 | |
KR100708360B1 (ko) | 라스-파르네실트란스퍼라제 억제제와술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 또는2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과의 착물 및 방법 | |
JPH11509866A (ja) | アリール―複素環式化合物塩の包接錯体 | |
JPH057371B2 (ja) | ||
HUT73808A (en) | Injectable liposomatic pharmaceutical compositions | |
KR20040005995A (ko) | 주사용 실로스타졸 수성 제제 | |
KR101807903B1 (ko) | 음이온-양이온성 환형다당류 조성물인 벤다무스틴 | |
JP6450356B2 (ja) | 液状医薬製剤 | |
JP2014500297A (ja) | ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体の医薬組成物 | |
BR112021011744A2 (pt) | Formulações orais de branaplam | |
EP3556349B1 (en) | Parenteral liquid preparation comprising carbamate compound | |
EP1043986B1 (en) | Mixture and pharmaceutical composition comprising z-4-hydroxytamoxifen and cyclodextrin | |
KR20210056359A (ko) | 단트롤렌 수성 제제 및 그 조제 방법 | |
JP2005521712A (ja) | 弱塩基の可溶化 | |
EP2055305A1 (en) | External preparation comprising prostaglandin derivative | |
BR112020007569A2 (pt) | composições aquosas de bilastina | |
JP2005022989A (ja) | 可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物 | |
NO314438B1 (no) | Estramustin formuleringer med forbedrede farmasöytiske egenskaper, samt anvendelse derav | |
JP2012072161A (ja) | ras−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130827 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151006 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160304 |