JP2014500294A - 低溶解性医薬活性成分を含む医薬組成物の調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は医薬品産業の分野に属し、水に溶解しにくい医薬活性成分（ＡＰＩ）を含む医薬組成物を調製する方法、前記方法によって得られる医薬組成物、前記医薬組成物を含む剤形、および高コレステロール血症の治療のための前記剤形の使用に関する。

Description

本発明は医薬品産業分野に属し、水に溶解しにくい医薬活性成分（ＡＰＩ）を含む医薬組成物を調製する方法、前記方法によって得られる医薬組成物、前記医薬組成物を含む剤形、および高コレステロール血症の治療のための前記剤形の使用に関する。

水に溶解しにくい医薬活性成分（ＡＰＩ）は、組み入れられる際に、例えば前記ＡＰＩの遅い溶解プロファイルといった多くの理由で問題となる。例えば、水に溶解しにくいＡＰＩを含む医薬組成物を経口で服用する場合、薬は、治療効果を発揮する前に患者の胃または腸の中などで水性胃腸液に溶解しなければならない。「水に溶解しにくい」ＡＰＩは、米国または欧州薬局方に定義されているように、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ以下であるＡＰＩであると一般に考えられている。水に溶解しにくい薬を含む医薬組成物に関して繰り返される問題は、薬の溶解速度がこの生物学的利用能を制限することである。粒径の縮小（例えば微粒子化による。）は、溶解しにくい有効成分の溶解プロファイルを増大させるために使用する最も一般的な方法の１つである。

代表的な臨界状態のこのような問題を実証するため、および水に溶解しにくいＡＰＩである例証となるＡＰＩとしてエゼチミブを使用することにより代表されるこのような状態に対処しようとするためには、例えば以下の文献を参照することができる。

ＵＳ２００７／０２７５０５２は、エゼチミブ微粒子を含有している医薬組成物および前記医薬組成物を調製する方法を開示している。この方法において、エゼチミブはさらなる成分とブレンドされ、得られたブレンド物は、結合溶液で粒状にされて顆粒を提供した。顆粒は乾燥され、最終的に圧縮されて錠剤にされた。

もうひとつの代表的状況のさらなる例証として参照するＥＰ２２１６０１６は、水および有機溶媒の使用を避け、親水性の賦形剤とエゼチミブとをふるって混合することによる、医薬活性成分（ＡＰＩ）エゼチミブを含有している混合物の乾燥調製について述べている。

さらなる例証となる参照として、ＵＳ２００４／０１２６４２３Ａ１は、コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、１種以上の抗酸化剤、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースを含む組成物を開示している。

別の例証となる参照であるＷＯ２００７／００３３６５は、とりわけ、ＡＰＩとしてエゼチミブを含む医薬組成物を開示している。前記組成物の調製において、ＡＰＩは、剪断ミキサーにおいてまたは流動床造粒装置によって、１種以上の徐放剤と混合され、溶媒を添加することにより粒状にされると記述されている。次いで、得られたグラニュレートは乾燥されサイズ設定される。

なおさらに、例証となるＷＯ２００８／１０１７２３は、エゼチミブおよび少なくとも１種の親水性重合体を含む医薬組成物であって、前記成分は有機溶媒に溶解され、続いて乾燥または／ならびにさらなる粉砕、ふるい分けおよびカプセル剤中への充填または錠剤中への圧縮の任意のステップ、または、この溶液が適切な担体上に分散されるエゼチミブおよび少なくとも１種の親水性重合体を含む医薬組成物を示している。

しかしながら、上記の方法および溶解しにくいＡＰＩを含有している製剤の調製にもかかわらず、水に溶解しにくいＡＰＩを含有している医薬組成物または剤形の調製方法をそれぞれ改善し、前記ＡＰＩを含有している医薬組成物または剤形をそれぞれ改善する必要がある。

米国特許出願公開第２００７／０２７５０５２号明細書 欧州特許出願公開第２２１６０１６号明細書 米国特許出願公開第２００４／０１２６４２３号明細書 国際公開第２００７／００３３６５号 国際公開第２００８／１０１７２３号

本発明は、以下の態様、対象および好ましい実施形態を提供し、これらはそれぞれ単独でまたは組み合わせて利用され、さらに本発明の目的の解決に寄与する：

（１）医薬組成物を調製する方法であって、医薬活性成分（ＡＰＩ）の粒子を含み、前記ＡＰＩの水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ以下、またはさらに水への溶解度が０．０１ｍｇ／ｍｌ以下であって、以下のステップを含む方法：
ａ）ＡＰＩ粒子および１種以上の賦形剤を含む懸濁液を提供するステップ、
ｂ）基本的に懸濁液に集塊が全く存在しないように、ステップａ）によって提供される懸濁液に高エネルギーインプット処理を施すステップ、
ｃ）高剪断造粒、流動床造粒、噴霧乾燥または凍結乾燥によって懸濁液をさらに処理するステップ。

（２）高エネルギーインプット処理が、回転子−固定子混合、超音波処理、ボールミル粉砕および高エネルギー混合から選択される項目（１）による方法。さらに、３００から１５００バールでＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ Ｃ３などの高圧ホモジナイザーを使用することができる。

（３）ステップ（ｃ）の後に、医薬組成物を剤形に処方するさらなるステップ（ｄ）が実施される、項目（１）または（２）による方法。

（４）項目（１）から（３）のいずれかによる方法であって、ステップ（ｂ）の後およびステップ（ｃ）の前、ステップ（ｃ）の後およびステップ（ｄ）の前、ならびに／またはステップ（ｄ）の後に存在するＡＰＩ粒子、好ましくはＡＰＩの一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）が、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用されるＡＰＩの一次粒径分布ｄ（０．５）に基本的に一致する、またはより小さい、項目（１）から（３）のいずれかによる方法。

換言すれば、粒径分布ｄ（０．５）は、ステップ（ｂ）の後およびステップ（ｃ）の前、ステップ（ｃ）の後およびステップ（ｄ）前、ならびに／またはステップ（ｄ）の後に評価され、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用されるＡＰＩの一次粒径分布ｄ（０．５）と比較された。本発明によれば、ｄ（０．５）粒径分布は、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）の間に基本的に増加しない。このように、粒径分布は全ステップ（ａ）から（ｄ）を通じて基本的に増加しないのが好ましい。

（５）項目（１）から（４）のいずれかによる方法であって、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用されるＡＰＩの一次粒径分布ｄ（０．５）は、約５μｍ未満、好ましくは約４μｍ以下、およびさらに好ましくは約３μｍ以下である、項目（１）から（４）のいずれかによる方法。

（６）項目（１）から（５）のいずれかによる方法であって、ステップ（ｂ）の間に場合により一次粒径が減少する、項目（１）から（５）のいずれかによる方法。

（７）項目（１）から項目（６）のいずれかによる方法であって、ＡＰＩは、ケトプロフェン、シロリムス、セレコキシブ、カンデサルタン、アトルバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ、フェノフィブラートなどからなる可溶性の低い群から選択され、好ましくは、ＡＰＩはエゼチミブであり、エゼチミブは任意にシンバスタチンと結合する、方法。前述のＡＰＩは、任意で、ＡＰＩの水中での別の溶解度を有するものとは別個に、他のいかなるＡＰＩと併用してもよい。

（８）項目（１）から項目（７）のいずれかによる方法であって、ステップａ）の懸濁液は親水性の賦形剤およびポリマーからなる群から選択される賦形剤を含み、好ましくは、ポリマーはセルロース誘導体である、方法。

（９）項目（１）から項目（８）のいずれかの方法であって、親水性賦形剤は、ポリエチレングリコール、ポリオキサマー、ポリオール、無機塩類（例えば塩化ナトリウムなど）、多糖類、糖類またはこの混合物（例えばＳｔａｒＬａｃ（登録商標）またはＩｓｏＭａｌｔ（登録商標））、ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、およびデンプンからなる群から選択され、好ましくは、親水性賦形剤は、ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、およびデンプンからなる群から選択され、より好ましくは、親水性賦形剤はラクトースであり、ポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、または、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体であり、また、好ましくは、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、方法。好ましくは、親水性賦形剤はハイプロメロースおよび／またはラクトースである。

（１０）項目（１）から項目（９）のいずれかに記載の方法であって、ステップ（ａ）の懸濁液は賦形剤として、賦形剤ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのみを含む、方法。

（１１）項目（１）から（１０）のいずれかによる方法であって、ステップ（ａ）は次のステップを含む：
ａ１）項目（８）から（１０）のいずれかに定義されるように１種以上の賦形剤を含有している溶液を提供するステップ、
ａ２）項目（７）で定義されるようにＡＰＩをステップ（ａ）１の溶液に懸濁するステップ、
ａ３）得られた懸濁液を均質化するステップ。

（１２）均質化が、プロペラ混合、急速混合造粒または高剪断造粒を用いることにより実施される、項目（１１）による方法。

（１３）項目（１）から（１２）のいずれかによる方法であって、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）で得られた懸濁液が、担体上に懸濁液を噴霧することにより噴霧乾燥され、これによって医薬組成物を得るが、好ましくは、懸濁液が流動床法において担体上に噴霧される、項目（１）から（１２）のいずれかによる方法。

この項目（１３）に関して、懸濁液を担体上に噴霧することによって医薬品が調製されたか否か、または、高剪断造粒、流動床造粒もしくは凍結乾燥がステップ（ｃ）において実施されたか否かを、ＳＥＭ（走査電子顕微鏡）イメージ法またはラマン分光法などの当業者に公知である様々な適切な方法を用いて解析することができる。ラマン分光法は、例えば存在する種々の成分（例えば担体およびＡＰＩ）の位置を視覚的に突き止める可能性を提供する。ＡＰＩが担体上に均一に分布して存在する場合、ＡＰＩを含む懸濁液は、担体上に噴霧されたと結論付けることができる。

（１４）項目（１３）による方法であって、好適な担体は、ラクトース一水和物および無水ラクトースのようなラクトース；デンプンとデンプン誘導体；マンニトール；キシリトール；ソルビトール；微結晶セルロースと粉末セルロースのようなセルロース；ステアリン酸マグネシウム；無水コロイドシリカ；クロスカルメロースナトリウム；またこの混合物から選択され、好ましくは、好適な担体は、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラクトースおよび／またはこれらの混合物から選択される、方法。

（１５）項目（１）から項目（１４）のいずれかによる方法であって、ステップ（ａ）の懸濁液の中にあるＡＰＩに加えて、さらなるＡＰＩが使用される、方法。

（１６）項目（１）から項目（１５）のいずれかによる方法であって、さらなるＡＰＩが、ステップ（ａ）から（ｄ）のいずれかの間で使用されており、好ましくはステップ（ａ）の後、およびより好ましくはステップ（ｂ）の後に使用される、方法。

（１７）項目（１）から項目（１６）のいずれかによる方法であって、ステップ（ａ）の間に、好ましくはステップ（ａ）および（ｂ）の間に、１つのＡＰＩのみ、好ましくはエゼチミブが使用される、方法。

（１８）項目（１５）から項目（１７）のいずれかによる方法であって、さらなるＡＰＩは、ケトプロフェン、シロリムス、セレコキシブ、カンデサルタン、アトルバスタチン、シンバスタチンなどからなる溶解性の低い化合物の群から選択され、好ましくは、さらなるＡＰＩはシンバスタチンである、方法。

（１９）項目（１）から項目（１８）のいずれかによる方法であって、ステップ（ａ）から（ｄ）のいずれかの間に、好ましくはステップ（ａ）の後に、より好ましくはステップ（ｂ）の後に、少なくとも１つのさらなる賦形剤を加える、方法。

（２０）項目（１９）による方法であって、少なくとも１つのさらなる賦形剤が、希釈剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、滑剤、調味料および着色剤からなる群から選択される、方法。

（２１）項目（２０）による方法であって、増量剤は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン、十分にアルファ化されたデンプンなどの異なるグレードのデンプン、微結晶セルロースまたはケイ化微結晶セルロースなどのセルロース、マンニトール、エリトリトール、ラクトース、ラクトース一水和物、無水ラクトースまたは噴霧乾燥ラクトース、リン酸水素カルシウムのようなカルシウム、ソルビトールおよびキシリトールからなる群から選択され、特に好ましくは、賦形剤は、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース一水和物および噴霧乾燥ラクトースからなる群から選択され；
崩壊剤は、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム塩（セルロース・カルボキシメチルエーテル・ナトリウム塩、架橋）、デンプングリコール酸ナトリウムまたはコーンスターチのようなデンプン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択され、特に好ましくは、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム塩およびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され；
滑沢剤は、ステアリン酸、滑石、ナトリウム・ステアリル・フマラートおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択され、特に好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり；
結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドンの、他のビニル誘導体（コポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、粉末状のアラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、カーボポールのようなカルボマー、ポリメタクリレート、およびデンプンとの共重合体からなる群から選択され、特に好ましくは、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびコポビドンからなる群から選択され；
希釈剤は、グルコースのような単糖類、スクロース、無水ラクトースおよびラクトース一水和物のようなオリゴ糖、およびソルビトール、マンニトール、エリトリトールおよびキシリトールのような糖アルコールなどの炭水化物から選択され、特に好ましくは、希釈剤はソルビトールであり；
滑剤は、コロイドシリカ、疎水性コロイドシリカ、および滑石のような三ケイ酸マグネシウムからなる群から選択され、特に好ましくは、滑剤は、コロイドシリカおよび疎水性コロイドシリカからなる群から選択され；および／または
甘味料は、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸２カリウム、アスパルテーム、ステビア、タウマチンなどからなる群から選択される。

（２２）項目（３）から（２１）のいずれかによる方法であって、剤形は、タブレット、カプセル剤（柔軟カプセル剤または硬カプセル剤）、カプレット、口内錠（トローチ剤）および小袋（ｓａｃｈｅｔ）を含む固体形態であり、好ましくは、剤形はタブレットである、方法。

（２３）項目（２２）による方法であって、剤形は、好ましくはタブレットであって、コーティングを含む、方法。

コーティングは、剤形をコーティングする目的で従来使用されている成分を含んでもよい；好ましくは、前記成分は、セルロース誘導体（例えばハイプロメロース）、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールを含むポリマー、および二酸化チタン、色素、レーキおよび滑石を含む不溶性化合物からなる群から選択される。好ましくは、コーティングはハイプロメロース、ポリエチレングリコール、滑石および適切な色素を含む。

（２４）項目（１）から（２３）のいずれかによる方法によって得られる医薬組成物。

本明細書に開示されるように、このような医薬組成物は基本的に集塊を全く含有していない。これは、このような医薬組成物を調製するときに、ステップ（ｂ）および（ｃ）を用いるため、つまりステップ（ａ）によって提供された懸濁液に高エネルギーインプット処理を施し（ステップ（ｂ））、および高剪断造粒、流動床造粒、噴霧乾燥または凍結乾燥によって懸濁液をさらに処理する（ステップ（ｃ））ためである。本明細書の別の場所に開示するように、ステップ（ｃ）において担体上に懸濁液を噴霧することにより、懸濁液をさらに処理することが好ましい。担体上に懸濁液を噴霧することにより医薬組成物が調製されたか否か、または医薬組成物が高剪断造粒、流動床造粒もしくは凍結乾燥の適用により調製されたか否かは、上述のように（項目（１３））測定することができる。

用語「基本的に集塊が全くない」に関して、下記の説明を参照されたい。基本的に集塊が医薬組成物中に全く存在しないか否かを測定するために、下記の説明（（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ））を参照されたい。そこには、ＳＥＭまたはラマン分光法などの、個々の粒径を評価することを可能にする光学的方法が述べられている。または（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）に述べられている方法だけでなく、医薬組成物または最終剤形における凝集の程度をそれぞれ評価するために、溶出試験法が実施されてもよい（下記の説明を参照）。

（２５）米国または欧州薬局方に定義されているように、前記ＡＰＩの水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ以下であり、基本的に一次ＡＰＩ粒子の集塊が前記組成物中に全く存在しない、医薬活性成分（ＡＰＩ）の粒子を含む医薬組成物。

前記組成物中に存在する一次ＡＰＩ粒子の「基本的に集塊が全く存在しない」という定義に関して、本明細書に提供された説明を参照されたい。

（２６）ＡＰＩの粒径分布ｄ（０．５）が５μｍ未満、好ましくは４μｍ以下、およびより好ましくは３μｍ以下である、項目（２５）による医薬組成物。

（２７）項目（２５）または項目（２６）による医薬組成物であって、ＡＰＩは、ケトプロフェン、シロリムス、セレコキシブ、カンデサルタン、アトルバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ、フェノフィブラートなどからなる可溶性の低いＡＰＩの群から選択され、好ましくは、ＡＰＩはエゼチミブである、医薬組成物。

（２８）項目（１）から項目（２７）のいずれかによる医薬組成物を含む剤形。

（２９）ＡＰＩがエゼチミブ（場合によりシンバスタチンと組み合わされる。）である、高コレステロール血症の治療のための項目（２８）の剤形の使用。

実施例１から４で調製された錠剤の溶解プロファイルを示す。

本発明は、好ましい実施形態および実施例によって、ここでより詳細に述べるが、例証の目的のみのために提示するのであって、本発明の範囲を何ら制限すると理解してはならない。

驚くべきことに、水に溶解しにくいＡＰＩを含み、さらに１種以上の賦形剤を含む懸濁液に高エネルギーインプット処理を施すステップ、より具体的には、解凝集が可能な高エネルギーインプット、好ましくは高エネルギー混合または超音波処理を用いるステップと、高剪断造粒、流動床造粒、噴霧乾燥または凍結乾燥によって懸濁液をさらに処理するステップとを含む発明の方法は、医薬組成物または剤形の改善を提供することができ、この改善は、例えば、溶解プロファイルの改善によって示されるということが見出された。

さらに、本発明の方法は、例えば加工性の点で方法の改善を表す。

溶解しにくいＡＰＩの溶解プロファイルを増大するために使用される最も一般的な方法の１つは、前記ＡＰＩの粒径の減少である。従って、満足で十分な溶解プロファイルおよび、従って、許容できる治療効果を示す医薬組成物または剤形を提供するのに満足な溶解プロファイルを示すと想定される粒径に達するまでＡＰＩの粒径を減少することは慣例となっている。ＡＰＩの粒径のこのような減少は、例えば、ミル加工または研削などの微粒子化によって達成されることができる。しかしながら、粒子表面上に結晶構造の有意な転位を引き起こす微粒子化方法のために、微粒子化した薬粉は非常に密着力がある。このような微粒子化した粒子またはサイズ減少された粒子は処理中に（再び）凝集する傾向があり、このためいわゆる「二次粒子」、つまり集塊を形成し、集塊はさらに不十分な溶解能力につながる。このような集塊、即ち二次粒子である各集塊は、基本的に複数のいわゆる「一次粒子」からなる。さらに、粒径をなおさらに減少させることで、最終的に集塊を形成する（一次）粒子間の引力がますます増加し、結果として、形成された集塊を凝集する前の粒径である最初の粒径（つまり一次粒径）に分解するのはますます困難となる。驚くべきことに、従来方法とは異なり、本発明による方法は、使用される一次ＡＰＩ粒子の最初の粒径が非常に小さい、例えば凝集が発生する臨界の粒径より小さい（例えばｄ（０．５）が１０μｍ未満、または５μｍ未満、またはさらに小さなｄ（０．５）レベルを有しているなどの）場合であっても、本方法の適切な一次粒径で本方法を開始する限り、溶解しにくいＡＰＩの溶解能力を改善させることができる。本発明による方法が開始される一次粒子は、凝集状態または解凝集状態で存在することができる。典型的な場合において、一次粒子は凝集状態で存在して（つまり集塊またはいわゆる二次粒子をアプリオリに形成していて）もよい。本発明による方法を用いることによって、基本的に全凝集粒子（つまり二次粒子）は、適切な条件下で解凝集され、次いで、特定の方法においてさらに処理されて基本的にまたは完全に解凝集状態を維持し、これにより医薬組成物を増強し、例えば溶解プロファイルの増強を示し、このため、生物学的利用能の増強を示すと見なされる。

本発明による方法のさらなる利点は、湿式造粒法の使用を可能にするということである。湿式造粒法は、処理が容易であるという点に関して、特に要求される流動性および密着性に関して、より良好な将来性を提供するので、医薬品産業において好ましい方法であり得る。さらに、湿式造粒法は、成分の分離を防止する。しかしながら、一般に湿式造粒法だけが、一次粒子をより大きくて物理的に強固な集塊（二次粒子）に変換する傾向が比較的高い。この傾向は、粒径を減少させることによってさらに誇張され、これにより例えば（なおさらに）不満足な溶解速度につながる。しかしながら、好ましい実施形態として湿式造粒技術を用いるにもかかわらず、請求項１による方法を使用することで、驚くほど医薬組成物の増強がなされる（例えば、ＡＰＩ溶解プロファイルの満足のいく増強を示す。）。

本発明によれば、用語「高エネルギーインプット処理」は、ＡＰＩを含む懸濁液に高エネルギー、好ましくは高力学的エネルギーを加える方法を意味する。本発明の意味の範囲内の高エネルギーインプット処理は、粒子集塊の解凝集に効果的である、または解凝集することができる。好ましくは、高エネルギーインプット処理は、ボールミル粉砕、超音波処理、回転子−固定子混合、および高エネルギー混合から選択される。処理条件は、解凝集を可能にする準備ができているのが望ましい。本発明によれば、高エネルギーインプット処理を使用すると、前記処理の後、基本的に懸濁液中に集塊が全く存在しなくなる。

高エネルギーインプット処理を実施するために、例えば、ボールミルを使用することができる。このようなボールミルは、例えばＦｒｙｍａ Ｋｏｒｕｍａボールミルで、サイズ０．４から２ｍｍのボールが装備され、５から１５ｍ／秒のロータ速度および２０から１００ｒｐｍのポンプ速度が適用される。超音波処理については、従来の超音波バスまたはフロースルー超音波装置を使用することができる。回転子−固定子処理は、例えばＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘを５０００から１５０００ｒｐｍの回転速度で使用することにより実施することができる。さらに、ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ Ｃ３などの高圧ホモジナイザーを３００から１５００バールで使用することができる。

ステップ（ａ）によって提供される懸濁液中に存在する基本的にすべての集塊を解凝集することができない高剪断造粒、急速混合造粒、プロペラ混合またはこの種の他の処理の使用は、高エネルギーインプット処理には相当しないが、必要に応じて、粒子の懸濁液の均質化を高めるため、またはポリマーを溶解するために、好ましくは高エネルギーインプット処理の前に適用される場合、さらに使用してもよい。

意外にも、請求項１に記載の方法、つまり溶解しにくいＡＰＩおよび１種以上の賦形剤を含む懸濁液の提供、および前記懸濁液に高エネルギーインプット処理を施し、その後本明細書に示すように前記懸濁液をさらに処理することで、医薬組成物および剤形の増強をそれぞれ提供する（例えば、ＡＰＩの溶解プロファイルの満足のいく増強を示すこと）。

本発明によって使用されるＡＰＩは、水に溶解しにくい。用語「水に溶解しにくい」は、「水にほとんど溶解しない」とさえ表されてもよく、ＡＰＩの水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ以下、またはさらに０．０１ｍｇ／ｍｌ以下、またはさらに０．００１ｍｇ／ｍｌ以下であると定義する。ＡＰＩが水などの溶媒に「ほとんど溶解しない」か否かは、例えば米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）ＸＸＩ（１４４１ページ）によって測定してもよい。この点において、１部の溶質がこれを溶解するために１０，０００部を超える溶媒を必要とする場合、またはこの溶媒への溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ未満である場合、ＡＰＩは「ほとんど溶解しない」と定義される。さらにまたは、溶解度を測定しなければならないＡＰＩを、水中または３７℃の緩衝液中で２４時間混合し、その後溶解したＡＰＩの量を測定する。溶解したＡＰＩの量は、例えばＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）にかけることにより測定することができる。

この溶解度基準に合致するという条件で、ＡＰＩは、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍内科学治療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管治療剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生材料、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗悪性腫瘍剤、プロテアーゼ阻害剤クラス由来の抗レトロウイルス薬、免疫抑制薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収れん薬、ベータアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、強心剤（ｃａｒｄｉａｃ ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）、造影剤、コルチコステロイド、咳止め薬、診断剤、画像診断薬剤、利尿薬、ドパミン作用薬、止血薬、免疫学的薬剤、脂質調整剤、筋弛緩薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン、ビスホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激薬および食欲減退薬、交感神経作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、キサンチン、タダラフィル、フェノフィブラート、コレカルシフェロール（ビタミンＤ）、シンバスタチン、エゼチミブ、ケトプロフェン、セレコキシブ、カンデサルタン、アトルバスタチン、シロリムス、ナプロキセンおよびイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、酢酸メゲストロール、リトナビル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）またはシクロスポリンからなる群から選択されることができる。

好ましくは、本発明の意味内のＡＰＩは、タダラフィル、フェノフィブラート、コレカルシフェロール（ビタミンＤ）、シンバスタチン、エゼチミブ、ケトプロフェン、セレコキシブ、カンデサルタン、アトルバスタチン、シロリムス、ナプロキセンおよびイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、酢酸メゲストロール、リトナビル（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）、またはシクロスポリン；またはこれらの任意のＡＰＩ混合物からなる群から選択される。より好ましくは、ＡＰＩは、フェノフィブラート、コレカルシフェロール（ビタミンＤ）、シンバスタチン、エゼチミブ、ケトプロフェン、セレコキシブ、カンデサルタン、アトルバスタチン、およびシロリムスからなる群から選択される。さらに好ましくは、ＡＰＩは、エゼチミブおよびシンバスタチンからなる群からそれぞれ単独でまたは組み合わせて選択され、さらにより好ましくは、使用されるＡＰＩはエゼチミブである。

エゼチミブは白色の結晶性粉末であり、および、主として原発性高コレステロール血症（単独でまたは例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用投与される。）、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＡＰＩアトルバスタチンまたはシンバスタチンと併用投与される。）およびホモ接合性シトステロール血症に使用される。高コレステロール血症は、アテローム性動脈硬化症、心臓発作、および脳卒中に関係しており、冠動脈疾患につながる恐れがある幾つかの条件のうちの１つであるが、冠動脈疾患は、合衆国における主な死因であり、１年当たりおよそ６００，０００人が死亡する原因となっている。リスク群は体重過多の人、喫煙者、貧しい食事（例えば飽和脂肪が豊富な食事）の人、運動不足の人、およびストレスを抱えている人を含む。このようなリスク個体の他、検査の結果血漿コレステロール値が高過ぎるとわかった人のためにも、例えば食事および習慣の変化、運動増加などの様々な治療が提案されてきた。しかしながら、このような治療は実施が必ずしも簡単だとは限らず、血漿コレステロール値の低下に効果的な薬物療法を改善する必要がある。上記の場合においてエゼチミブを処方することができるが、これは、主として原発性高コレステロール血症（単独でまたはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用投与される。）、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（アトルバスタチンまたはシンバスタチンと併用投与される。）さらにホモ接合性シトステロール血症に使用されるからである。

エゼチミブは、エタノール、メタノール、およびアセトンに溶けやすい、非常に溶けやすいと報告されているが、特には水には溶解しにくい。通常疾患状態の広域スペクトルの治療に使用するエゼチミブの適合性のため、エゼチミブが必要な患者に投与される場合、例えば経口で服用する場合、溶解プロファイル増強を示すこのＡＰＩが特に必要となる。本発明による方法は、エゼチミブの溶解プロファイルの改善を示す医薬組成物を提供するのに特に有用である。本発明の利点を、水に溶解しにくい他のＡＰＩに用いることができる場合、しかしながら、本発明はエゼチミブ、またはエゼチミブ／さらなるＡＰＩの組み合わせに限定されない。

本発明によるさらなる実施形態において、さらに、２種以上のＡＰＩの組み合わせを使用することができ、特に本発明によるほとんど溶解しないＡＰＩを１種以上の他のＡＰＩ（水に非常によく溶解することを含む任意の溶解度を有することができる。）と組み合わせることができる。ＡＰＩが水などの溶媒に「非常によく溶解する」か否かは、例えば米国薬局方によって測定することができる。１部の溶質がこれを溶解するために１部未満の溶媒を必要とする場合、または水への溶解度が１０００ｍｇ／ｍｌ以上である場合、ＡＰＩは「非常に溶けやすい」と米国薬局方に定義されている。

水中に様々な溶解度を有するＡＰＩであって、さらなるＡＰＩとしてふさわしいＡＰＩは、例えば、アバカビル、アカンプロセート、アセブロフィリン、アセクロフェナック、アセメタシン、アセノクマロール、アセチルシステイン、アセチルＬ−カルニチン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アシタザノラスト、アシトレチン、アダパレン、アデホビルジピボキシル、アデメチオニン、アゴメラチン、アルベンダゾール、アルクロメタゾン、アレンドロン酸、アルファカルシドール、アルフゾシン、アリベンドール、アリスキレン、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプラゾラム、アルプロスタジル、アルテプラーゼ、アルビモパン、アンブリセンタン、アンブロキソール、アミファンプリジン、アミホスチン、アミカシン、アミオダロン、アミスルピリド、アミトリプチリン、アムロジピン、アモロルフィン、アモキシシリン、アムホテリシンＢ、アンピシリン、アナストロゾール、アネコルタブ、アニデュラフンギン、アニラセタム、アントフロキサシン、アプレピタント、アプロチニン、アルビドール、アルホルモテロール、アルガトロバン、アリピプラゾール、アルモダフィニル、アルテムエーテル、アルテスナート、アスコルビン酸、アセナピン、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトルバスタチン、アトシバン、アトバコン、アザシチジン、アザペンタセン、アザセトロン、アザチオプリン、アゼラスチン、アゼルニジピン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、バクロフェン、バルサラジド、バルニジピン、バシリキシマブ、バトロキソビン、バゼドキシフェン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンドロフルメサイアザイド、ベニジピン、ベンジダミン、ベプリジル、ベラプロスト、ベシフロキサシン、ベータメタゾン、ベタキソロール、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビアペネム、ビカルタミド、ビホナゾール、ビマトプロスト、ビソプロロール、ビバリルジン、ブロナンセリン、ボルテゾミブ、ボセンタン、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブリブジン、ブロマゼパム、ブロムフェナク、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブロモプリド、ブロチゾラム、ブデソニド、ブフロメジル、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブプロプリオン、ブセレリン、ブスピロン、ブスルファン、ブタミラート、ブトコナゾール、カベルゴリン、カルシポトリオール、カルシトリオール、ドべシル酸カルシウム、フェボホリナートカルシウム、カモスタット、カンデサルタンシレキセチル、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビマゾール、カルボシステイン、カルボマー、カルボプラチン、カルペリチド、カルベジロール、カスポフンギン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン、セファチアミジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェタメトピボキシル、セフィキシム、セフメノキシム、セフミノクス、セフォタキシム、セフォチアム、セフォベシン、セフピラミド、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフテゾール、セフチゾキシム、セフトビプロールメドカリル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セレコキシブ、セリプロロール、セチリジン、セツキシマブ、セビメリン、クロルヘキシジン、クロロピラミン、クロルフェナミン、クロルタリドン、クロルゾキサゾン、シクレソニド、シクロピロックス、シクロスポリン、シラザプリル、シルニジピン、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセト、シネパゼト、シプロフロキサシン、シサトラクリウムベシル酸塩、シスプラチン、シタロプラム、シチコリン、クラリスロマイシン、クレビジピン、クレブジン、クリンダマイシン、クロベンゾレックス、クロベタゾール、クロブチノール、クロドロン酸、クロファラビン、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロペラスチン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロキサゾラム、クロザピン、コバマミド、コデイン、コリスチン、コニバプタン、コルチコストロピン、クロモグリク酸、シクロベンザプリン、シプロテロン、シタラビン、ダビガトラン、ダナパロイド、ダントロレン、ダポキセチン、ダプトマイシン、ダリフェナシン、ダルナビル、ダサチニブ、デシタビン、デフェラシロクス、デフェリプロン、デガレリクス、デスフルラン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デスオキシメタゾン、デスベンラファキシン、デクサメタゾーン、デキシイブプロフェン、デクスランソプリル、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デクスパンテノール、デクスラゾキサン、ジアセレイン、ジアトリゾ酸、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジダノシン、ジエノゲスト、ジフルニサール、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジメモルファン、ジメンヒドリナート、ジメチコーン、ジノプロストン、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ドセタセル、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドリペネム、ドルナーゼアルファ、ドルゾラミド、ドキサゾシン、ドキセカルシフェロール、ドキソフィリン、アドリアマイシン、ドキシサイクリン、ドキシルアミン、ドロナビノール、ドロネダロン、ドロプロピジン、ドロタベリン、デュロキセチン、デュタステライド、エバスチン、エベルコナゾール、エカランチド、エコナゾール、エダラボン、エファリズマブ、エファビレンツ、エフロニチン、イコサペンタエン酸、エルカトニン、エレトリプタン、エロトロンボパグ、エムトリシタビン、エナラプリル、エンフビルチド、エンタカポン、エンテカビル、エパルレスタット、エペリゾン、エフェドリン、エピナスチン、エピネフリン、エピルビシン、エプレレノン、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルドステイン、エルロサミド、エルロチニブ、エルタペネム、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エスリカルバゼピン、エソメプラゾール、エストラジオール、エスゾピクロン、エタンシラート、エチホキシン、エチマイシン、エチゾラム、エトドラク、エトフェナメート、エトノゲストレル、エトポシド、エトリコキシブ、エトラビジン、エベロリムス、エキセメスタン、エキセナチド、エゼチミブ、ファムシクロビル、ファモチジン、フェブキソスタット、フェルビナク、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンスピリド、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェソテロジン、フェキソフェナジン、フィナステリド、フレカイニド、フロモキセフ、フルクロキサシリン、フルコナゾール、フルダラビン、フルインジオン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルピルチン、フルルビプロフェン、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾン、フルバスタチン、フルボキサミン、フォリトロピン・ベータ、フォンダパリヌクス、ホルモテロール、ホスアンプレナビル、フォサプレピタント、ホスカルネットナトリウム、ホスフルコナゾール、ホスホマイシン、ホシノプリル、ホスフェニトイン、フォスプロポフォール、フロバトリプタン、フドステイン、フルベストラント、フロセミド、フシジン酸、ガバペンチン、ガエノキサシン（ｇａｅｎｏｘａｃｉｎ）、ガランタミン、ガニレリクス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ジェムフィブロジル、ゲミフロキサシン、ゲンタマイシン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、水酸化グリコピロリウム、ゴセレリン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘリチジン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキシクロロキン／水酸化クロロキン、ヒドロキシジン、イバンドロン酸、イブプロフェン、イカチバント、イロペリドン、イマチニブ、イミダフェナシン、イミダプリル、イミキモド、インダカテロール、インダパミド、インドメタシン、臭化イプラトロピウム、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソニアジド、硝酸イソソルビド、イソチペンジル、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、イベルメクチン、イキサベピロン、カナマイシン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ケトチフェン、ラシジピン、ラクツロース、ラミブジン、ラモトリジン、ラノコナゾール、ランレオチド、ランソプラゾール、ランタン炭酸塩、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、ラタノプロスト、レフルノミド、レナリドミド、レンチナン、レルカニジピン、レトロゾール、リュープロレリン、レベチラセタム、レボブピバカイン、レボカバスチン、レボカルニチン、レボセチリジン、レボドロプロピジン、レボフロキサシン、レボメタドン、レボノルゲストレル、レボサルブタモール、レボシメンダン、レボスルプリド、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リマプロスト、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサンフェタミン、リシノプリル、ロフェプラミン、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ロサルタン、ロテプレドノール、ロバスタチン、ロキソプロフェン、ルビプロストン、ルリコナゾール、リメサイクリン、マラチオン、マニジピン、マラビロク、マキサカルシトール、メベベリン、メカセルミン、メクロフェノキセート、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メゲストロール、メロキシカム、メルファラン、メキタジン、メロペネム、メサラジン、メタミゾールナトリウム、メタキサロン、メトホルミン、メタドン、メチソプリル（ｍｅｔｈｉｓｏｐｒｉｌ）、メトカルバモール、メトトレザト、メチルナルトキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトピマジン、メトプロロール、メトロニダゾール、メキシドール、ミカファンギン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミフェプリストン、ミルドロナート、ミルナシプラン、ミノサイクリン、ミノドロネート、ミノキシジル、ミリプラチン、ミルタザピン、ミチグリニド、ミトタン、モダフィニル、モルシドミン、モメタゾン、モンテルカスト、モルニフルマート、モルヒネ、モサプリド、モキシフロキサシン、モキソニジン、モザバプタン、ムピロシン、ミコフェノール酸モフェチル、ナビロン、ナブメトン、ナジフロキサシン、ナファモスタット、ナフシリン、ナフチフィン、ナフトピジル、ナルフラフィン、ナファゾリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネダプラチン、ネホパム、ネララビン、ネルフィナビル、ネパフェナク、ネシリチド、ネビラピン、ニカルジビン、ニセルゴリン、ニコランジル、ニフェジピン、ニロチニブ、ニメスリド、ニモジピン、ニソルジピン、ニトロフラール、ニトロフラントイン、ニトロキソリン、ニザチジン、ノルエピネフリン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノスカピン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルメサルタン メドキソミル、オロパタジン、オマリズマブ、オメプラゾール、オンダンセトロン、オピプラモール、オルリスタット、オルニダゾール、オセルタミビル、オチロニウム、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキサカルザペチン、オキシコナゾール、オキシラセタム、オキシブチニン、オキシコドン、オキシメタゾリン、オキシテトラサイクリン、オザグレル、パクリタキセル、パリペリドン、パリビズマブ、パロノセトロン、パミドロン酸、パントプラゾール、パラセタモール、パリカルシトール、パロキセチン、パゾパニブ、パズフロキサシン、ペメトレキセド、ペミロラスト、ペントバルビタール、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペラミビル、ペルゴリド、ペリンドプリル、ペロスピロン、フェンジメトラジン、フェニルブチラート、フェニレフリン、フェニトイン、フォルコジン、ピドチモド、ピルシカイニド、ピメクロリムス、ピナベリウム・ブロミド、ピオグリタゾン、ピペラシリン、ピラセタム、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピタバスタチン、ピブメシリナム、プレリキサフォル、ポサコナゾール、プララトレキサート、プラミペキソール、プラムリンチド、プランルカスト、プラスグレ
ル、プラバスタチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プリミドン、プリスチナマイシン、プロカルバジン、プロゲステロン、プロマジン、プロメストリエン、プロメタジン、プロパフェノン、プロピベリン、プロポフォール、プロプラノロール、プルカロプライド、プルリフロキサシン、クエチアピン、キナプリル、ラベプラゾール、ラセカドトリル、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラマトロバン、ラメルテオン、ラミプリル、ラニビズマブ、ラニチジン、ラノラジン、レバミピド、レガデノソン、レミフェンタニル、レパグリニド、レバプラザン、リバビリン、リファンピシン、リファマイシン、リファキシミン、リルゾール、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバロキサバン、リバスティグミン、リザトリプタン、臭化ロクロニウム、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロスバスタチン、ロチゴチン、ロキシスロマイシン、ルフィナマイド、ルパタジン、サルブタモール、サルカトニン、サルメテロール、サクイナビル、サルグラモスチム、サルポグレラート、サクサグリプチン、スコポラミン、セクニダゾール、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、シルデナフィル、シロドシン、シンバスタチン、シンカリド、シロリムス、シタフロキサシン、シタグリプチン、シタキセンタン、シベレスタット、ソリフェナシン、ソマトロピン、ソラフェニブ、ソタロール、スピラマイシン、スピロノラクトン、スタブジン、スチリペントール、スルバクタム、スルファセタミド、スルファサラジン、スロデキシド、スルピリド、スルタミシリン、スマトリプタン、スニチニブ、トシル酸スプラタスト、タクロリムス、タダラフィル、タフルプロスト、タルニフルマート、タルチレリン、タミバロテン、タモキシフェン、タムスロシン、タペンタドール、タザロテン、テビペネム、テセロイキン、テジサミル、テガフール、テガセロッド、テイコプラニン、テラバンシン、テルビブジン、テリスロマイシン、テルミサルタン、テマゼパム、テモゾロミド、テムシロリムス、テノホビルジソプロキシル、テノキシカム、テプレノン、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テリパラチド、テルリプレッシン、テストステロン、テトラベナジン、テトラコサクチド、サリドマイド、テオフィリン、チアガビン、チアネプチン、チボロン、チクロピジン、チゲサイクリン、チモロール、臭化チオトロピウム、チペピジン、チプラナビル、チロプラミド、チザニジン、トブラマイシン、トルペリゾン、トルテロジン、トルバプタン、トピラマート、トポテカン、トラセミド、トラベステジン（ｔｒａｂｅｓｔｅｄｉｎｅ）、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニラスト、トラボプロスト、トラドゾン、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾラム、トリベノシド、トリメブチン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリプトレリン、トロスピウム水酸化物、トロキセルチン、ツロブテロール、ウベニメクス、ウデナフィル、ウルプリスニル（ｕｌｐｒｉｓｎｉｌ）、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルガンシクロビル、バルプロ酸セミナトリウム、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、バレニクリン、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビルダグリプチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンポセチン、ボリコナゾール、ワルファリン、キシロメタゾリン、ザレプロン、ジコノチド、ジロイトン、ジプラシドン、ゾフェノプリル、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾニサミド、ゾピクロン、ゾタロリムスからなる群から選択されてもよい。

従って、ステップ（ａ）の懸濁液中に存在する（第１の）ＡＰＩだけでなく、さらなる（第２の）ＡＰＩが存在してもよい。さらなる（第２の）ＡＰＩは、本方法の任意の段階、つまりステップ（ａ）からステップ（ｄ）の任意の間で医薬組成物に添加されてもよい。本発明の一実施形態では、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の間にさらなるＡＰＩ（１種以上）が懸濁液に添加される。別の実施形態では、さらなるＡＰＩ（１種以上）を含む１種以上のさらなる懸濁液／溶液を使用することにより、個別の方法においてさらなるＡＰＩ（１種以上）が担体上に噴霧される。乾燥した形態のさらなるＡＰＩ（１種以上）を、ステップ（ｃ）または（ｄ）で得た乾燥した医薬組成物に添加することも可能である。

好ましくは、ステップ（ａ）の後、およびより好ましくはステップ（ｂ）の後に、さらなる（第２の）ＡＰＩ（１種以上）が添加される。医薬組成物に添加されるさらなるＡＰＩは、上記に定義したように、水にほとんど溶解しないＡＰＩからなる群から、または上記に定義したように水に溶解するＡＰＩからなる群から選択されることができる。好ましくは、添加することができるさらなるＡＰＩは、ステップ（ａ）の懸濁液中に存在しているＡＰＩとは異なる。好ましい実施形態では、さらなるＡＰＩは、本明細書に別記するように、水にほとんど溶解しないＡＰＩからなる群から選択される。好ましくは、さらなるＡＰＩはシンバスタチンである。

本発明による方法の一実施形態では、ステップ（ａ）の間、好ましくはステップ（ａ）と（ｂ）との間に、１種のＡＰＩだけが懸濁液中に存在する。好ましくは、このＡＰＩは、上記に説明したように、水にほとんど溶解しないＡＰＩからなる群から選択される。

本発明によるさらに好ましい実施形態では、医薬組成物または剤形中にそれぞれ存在しているＡＰＩ（複数）が、エゼチミブおよびシンバスタチンである。

本発明による特に例証となる実施形態では、ステップ（ｂ）の後およびステップ（ｃ）の前、ステップ（ｃ）の後およびステップ（ｄ）の前、ならびに／またはステップ（ｄ）の後に存在する粒径分布ｄ（０．５）が、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用されるＡＰＩの一次粒径分布ｄ（０．５）に基本的に一致する、またはより小さい。このことは、医薬組成物または剤形のそれぞれのさらなる改善に、例えば溶解プロファイルおよび可制御性がさらに向上されるなど、（さらに）寄与する。一般に、粉末、または粒状材料、または粒子（例えば液体中に分散した）の粒径分布は、存在する粒子の相対量を定義する値のリストまたは数学関数であり、サイズによって分類される。粒径分布を述べる専門用語は、本明細書では「ｄ（０．５）」を指す。例えば、ｄ（０．５）が５μｍであるということは、レーザ回折法（例えばＭａｌｖｅｒｎレーザ回折）などの任意の従来方法によって試験したとき、粒子の５０％（体積の）が５μｍ以下のサイズであるということを意味している。レーザ回折Ｍａｌｖｅｒｎで粒径分布を測定する場合、適切な量の試料（通常数滴の懸濁液）を水で満たされた混合室に静かに入れる。試料は、混合室から測定室を通過し、レーザ回折によって粒径分布が測定される。本発明の意味において、「粒径分布ｄ（０．５）は基本的に一致する、またはより小さい」という用語は、（ｉ）解凝集の後、つまり高エネルギーインプット処理がＡＰＩ粒子を含有している懸濁液に施された後に測定された場合の一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）が、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用された一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）に基本的に一致するということを表し；または（ｉｉ）、これに対して、解凝集の後に測定された場合の粒径分布ｄ（０．５）が、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用された一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）より小さいということを表す。

代替案（ｉ）に関して、「粒径分布ｄ（０．５）は基本的に一致する」という用語は、解凝集の後に測定された場合の一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）が、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用された一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）の少なくとも７０％、または少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％または少なくとも９７％に一致するということをより詳細に表す。

一次ＡＰＩ粒子の粒径分布ｄ（０．５）は、以下の時点で評価され比較することができる：
Ａ）解凝集ステップの後、つまりステップ（ｂ）の後であるがステップ（ｃ）の前の一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）（第２の測定）と比較した、ステップ（ａ）の懸濁液を調製するために使用される一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）（第１の測定）；
Ｂ）解凝集ステップの後およびステップ（ｃ）の後であるがステップ（ｄ）の前の一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）（第２の測定）と比較したステップ（ａ）の懸濁液を調製するために使用される一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）（第１の測定）；
Ｃ）最終剤形に存在している一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）（第２の測定）と比較したステップ（ａ）の懸濁液を調製するために使用される一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）（第１の測定）。

（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）においてステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用される一次ＡＰＩ粒子の粒径分布ｄ（０．５）は、レーザ回折法（例えばＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ、上記参照）などの使用によって当業者に公知の任意の方法で評価することができる。本明細書に別記するように、前記一次ＡＰＩ粒子は解凝集された状態で存在してもよいが、前記粒子は凝集状態で存在してもよい。後者の場合では、レーザ回折によって粒径分布ｄ（０．５）を測定することもできる。適切であれば、第１の測定を実施する方法が第２の測定の実施に使用する方法と一致しているのが好ましい。

（Ａ）の場合、解凝集ステップの後、つまりステップ（ｂ）の後であるがステップ（ｃ）の前の一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）は、当業者に公知の任意の適切な方法によって、例えばレーザ回折によって、光分析によって、または顕微鏡分析または電子顕微鏡写真の自動分析法などの光学的（測定）方法によって測定することができる。このような光学的方法を用いる場合、例えば、懸濁液画像を記録することができ、粒子認識ソフトウェアを用いて粒径分布（ｄ（０．５）など）を測定することができる。光学的方法は、試料調製のステップ（通常解析される懸濁液を適切な表面、例えば光学用ガラスおよび電子顕微鏡写真用カーボンテープに加えるステップ）、試料を画像処理（または観察）するステップ、手作業で、または自動的に個々の粒子のサイズを評価するステップ、およびデータの統計解析を含む。

（Ｂ）の場合、解凝集ステップおよびステップ（ｃ）の後であるがステップ（ｄ）の前の一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）は、当業者に公知の任意の適切な方法によって、例えば（Ａ）および（Ｃ）に関して記述した方法によって測定することができる。

（Ｃ）の場合、最終剤形中に存在している一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）は、当業者に公知の任意の適切な方法によって、例えば（Ａ）および（Ｂ）に関する上述の方法によって測定することができる。例えばＳＥＭ（走査電子顕微鏡）の使用によって最終剤形を微視的に解析する方法が好ましい。この目的のために、最終剤形、例えば錠剤は、ＳＥＭで解析することができる小さな破片に分割される。適切な倍率の使用によって、ＡＰＩ粒子の代表的な幾つかのサイズを測定することができ、最終剤形中に存在するＡＰＩ粒子の粒径分布ｄ（０．５）に関して結論を引き出すことができる。

粒径分布を微視的に評価する場合、例えば記録画像（崩壊した錠剤の懸濁液は、ｖｉｓｕａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ下で記録されるのがより好ましい。）は、粒径分布評価を得るために粒子認識ソフトウェアで処理される。または、ラマン顕微鏡観察法を使用することができ、写真を撮ってＡＰＩ粒径を測定する。このプロトコールはＳＥＭを用いる時に使用するプロトコールと同様である。

本発明による方法は、比較的小さい粒径分布ｄ（０．５）、例えば凝集が発生する粒径分布ｄ（０．５）（臨界の粒径／粒径分布）を有しているＡＰＩ粒子を処理するのに特に有用である。選択されるＡＰＩに関する臨界の粒径／粒径分布は、当業者に公知である。さらに、前記サイズ／サイズ分布は、ＳＥＭまたはレーザ回折の使用などの当業者に公知の任意の適切な方法によって測定することができる。通常ＳＥＭまたはより好ましくは崩壊した錠剤の懸濁液をｖｉｓｕａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ下で記録し、粒子認識ソフトウェアで処理して粒径分布の評価を得る。ＳＥＭ画像上で、最終的に起こる集塊を見ることもできる。レーザ回折を使用する場合、水を含んでいる分散室にＡＰＩの懸濁液を移す。試料を静かに撹拌し、装置を介してポンプで送り込み、粒径をレーザ回折装置において測定する。さらに、超音波を試料上に当て、粒径を再測定する。第１の測定は集塊サイズに対応し、第２の測定は一次粒径に対応する。差がない場合、凝集は全く存在しない。正確な結果を得るために、個々の試料ごとに方法を最適化しなければならない場合（例えば循環時間、超音波の強度および持続期間などに関して）がある。

好ましくは、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用されるＡＰＩの粒径分布ｄ（０．５）は、５μｍ未満、好ましくは４μｍ以下、およびより好ましくは３μｍ以下である。さらに、ＡＰＩの粒径分布ｄ（０．５）は、少なくとも０．５μｍ、さらに好ましくは少なくとも１μｍ、別の実施形態においては少なくとも１．５μｍである。粒子間引力が増大しても、本発明の方法が、形成された集塊を解凝集するので、臨界の粒径を有する粒子を使用する場合、本発明による方法は特に有用および有利である。

ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用することができる溶媒は、かなりの量のＡＰＩを溶解しない任意の溶媒または溶媒の混合物であり得る。好ましくは、調製される懸濁液は、１０重量％未満、さらに好ましくは５重量％未満、なおさらに好ましくは２重量％未満の量のＡＰＩを溶解形態で含有している。当業者は、溶媒中の一定量のＡＰＩを懸濁し、溶液と粒子とを分離し、固体粒子を秤量して溶解したＡＰＩの量を測定することによって、適切な溶媒および溶媒の適切な量を、容易に測定することができる。溶媒は水、エタノール、メタノール、アセトン、およびジクロロメタンからなる群から選択されるのが好ましい。好ましい実施形態では、溶媒水を使用する。

さらに好ましくは、ステップ（ａ）の懸濁液は、親水性賦形剤およびポリマーからなる群から選択される１種以上の賦形剤をさらに含む。好ましくは、親水性の賦形剤はポリエチレングリコール、ポロキサマー、多糖類、ポリオール、無機塩類（例えば塩化ナトリウム）、糖類またはこれらの混合物（例えばＳｔａｒＬａｃ（登録商標）またはＩｓｏＭａｌｔ（登録商標））、ラクトース、噴霧乾燥ラクトースおよびデンプンからなる群から選択され、より好ましくは、親水性賦形剤はラクトース、噴霧乾燥ラクトースおよびデンプンからなる群から選択され、さらにより好ましくは、親水性賦形剤はラクトースであり、ラクトースにおいてポリマーはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどのゼラチンまたはセルロース誘導体、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択され、好ましくは、セルロース誘導体はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。親水性賦形剤およびセルロース誘導体の群から選択される賦形剤の使用は、例えば、解凝集したＡＰＩ粒子の再凝集を防止することによるＡＰＩ粒子の安定化の改善に基づく、例えば溶解プロファイルの（さらなる）改善に関して、特に有益である。

本発明の一実施形態では、ステップ（ａ）の懸濁液のみが賦形剤として賦形剤ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。

一般に、本明細書に記載の方法で使用される賦形剤を、乾燥形態または溶解状態のいずれかで添加することができる（例えば賦形剤を水に溶解し、次いで、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）の医薬組成物に賦形剤を添加することによって）。

さらなるステップ（ｂ）では、ステップ（ａ）によって提供される懸濁液は、基本的に懸濁液中に集塊が全く存在しないように高エネルギーインプット処理を施される。本発明による方法に使用することができる高エネルギーインプット処理および適切な装置は、本明細書に別記されている。高エネルギーインプット処理は、ステップ（ａ）で提供される懸濁液に対して直接実施することができるが、高エネルギーインプット処理を用いる前に、例えば本明細書に別記するようにさらなる賦形剤を添加することもできる。

好ましくは、高エネルギーインプット処理を実施する前に、ステップ（ａ）で提供される懸濁液は、体積減少ステップを受けない。この理由は、溶剤除去の際の結晶化または沈殿方法によりＡＰＩの粒径が増大しないということである。

高エネルギーインプット処理は、基本的に全集塊を解凝集するのに適切な時間の間実施される。

本発明の意味において、高エネルギーインプット処理とは、前記高エネルギーインプットステップが実施された後、基本的に集塊が懸濁液中に全く存在しないということである。既に本明細書に別記しているように、集塊はＡＰＩの一次粒子からなる二次粒子である。集塊の存在は、必要に応じて当業者に公知の任意の適切な方法により測定することができる。例えば本明細書に別記するように、解凝集のための高エネルギー処理の後に測定される粒子の粒径分布ｄ（０．５）が、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用される一次粒子の粒径分布ｄ（０．５）に基本的に一致する、またはより小さい場合に、「基本的に懸濁液中に集塊が全く存在しない」という条件が満たされる。この特異的な粒径分布が満たされるか否かを評価する適切な方法に関して、上記の説明が参照される。

さらに、凝集はＭａｌｖｅｒｎによって評価することができる：試料懸濁液の測定の後、Ｍａｌｖｅｒｎ混合室内部の超音波を使用することができる。試料懸濁液に超音波を適用した後に粒径分布ｄ（０．５）が減少する場合、集塊がまだ存在している。粒径分布ｄ（０．５）の減少は、まだ存在する集塊の量と相関することができる。

懸濁液中に「基本的に集塊が全く存在しない」という条件が満たされるか否かを測定するには、懸濁液中に存在している集塊の量を測定することで更に可能である。この点で、「基本的に集塊が全く存在しない」という用語は、高エネルギーインプット処理を実施した後、懸濁液中に存在している粒子の２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下、さらにより好ましくは５重量％以下、およびさらにより好ましくは３重量％以下が、集塊として存在するということを表している。集塊が存在するか否か、および存在する場合には、この量を、例えば上記のようにＭａｌｖｅｒｎによって測定することができる。

大多数の認められるＡＰＩ粒子が解凝集されている（つまり凝集状態でない）場合、例えば上記の方法のうちの１つによって証明可能であるとき、適用された高エネルギー方法は本発明の範囲内で適切である。

最終剤形の凝集の程度を評価するために、溶出試験法が実施されてもよい。そうすることによって、好ましくは、最終剤形が本発明の方法によって製造されたか否か、つまりＡＰＩ粒子を含む懸濁液を提供し、前記懸濁液に高エネルギーインプット処理を施すことによって製造されたか否か、または剤形が従来方法によって製造されたか否かがさらに測定されてもよい。例えば装置２を５０ｒｐｍで使用して、ｐＨ７．０を有する硫酸ラウリルナトリウム（ＳＤＳ）緩衝液においてこのような溶出試験法を実施することができる。５分後にＡＰＩの約１５％より多く、好ましくは約１６％より多くが溶解する場合、解凝集されたＡＰＩは、試験剤形／医薬組成物中に存在したと結論付けることができる。または溶出試験法だけでなく、最終剤形の集塊の存在、および必要に応じて集塊の程度が、本明細書に別記するように、ＳＥＭおよび光学画像を使用することにより測定することができる。

本発明によるさらなる実施形態では、ステップ（ｂ）で実施される高エネルギーインプットステップは、懸濁液中に存在する基本的にすべての集塊の解凝集をもたらすだけでなく、例えばｄ（０．５）で測定するとき、一次粒径のさらなる減少をもたらす。一次粒径のこの減少は、伸長時間の間ではあるが、例えば２種類以上の高エネルギーインプット処理の適用、または１種類の高エネルギーインプット処理の適用による。本明細書でいう「伸長時間」は、基本的に集塊がすべて解凝集されることを確実にするために必要とされるより長い時間を指す。しかしながら、一次粒径のこのような減少が実施されても、本発明による方法を用いることにより、減少したＡＰＩ粒子の再凝集は基本的に全く起こらない。

いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、この再凝集の防止は、特に使用する賦形剤にさらに寄与すると考えられる（上記参照）。このように、このさらなる実施形態では、ステップ（ｂ）の間に粒径分布ｄ（０．５）が減少するが、このことは、減少がステップａ）の懸濁液を提供するために使用されたのは一次粒子の粒子分布ｄ（０．５）の７０％未満であるということを意味する。この実施形態では、本明細書の（Ａ）から（Ｃ）に別記するように、粒径分布ｄ（０．５）を評価することができる。

ステップ（ｃ）では、ステップ（ｂ）で調製された懸濁液をさらに処理する。このさらなる処理ステップは、ステップ（ｂ）の後材料をさらに処理する特定の方法を含む。好ましくは、ステップ（ｂ）の後に得られる懸濁液は、高剪断造粒、流動床造粒、噴霧乾燥または凍結乾燥ステップを受ける。好ましくは、ステップ（ｂ）の後に得られる懸濁液を担体上に噴霧し、これによって医薬組成物を得る。解凝集された形状のＡＰＩ粒子を含有している懸濁液を担体材料上に噴霧することは、例えばさらなる処理の間にＡＰＩ粒子の解凝集形状を、例えば粒子の再凝集の防止によって、（さらに）安定化することに関して、医薬組成物または剤形をそれぞれ（さらに）改善することを可能にする。噴霧乾燥または流動床造粒が好ましい実施形態で使用される場合、ステップ（ｂ）で提供される懸濁液は乾燥されていない、例えば、流動床造粒の前または担体上に懸濁液を噴霧する前に、溶剤除去による体積減少ステップを受けていないのが好ましい。

適切な担体は、ラクトース一水和物および無水ラクトースなどのラクトース；デンプンおよびデンプン誘導体；マンニトール；キシリトール；ソルビトール；微結晶セルロースおよび粉末セルロースなどのセルロース；ステアリン酸マグネシウム；無水コロイドシリカ；クロスカルメロースナトリウム；およびこれらの混合物からなる群から選択され、この適切な担体は、好ましくは１００μｍ以下または５０μｍ以下の粒径を有し（ふるい分析によって測定）、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラクトースおよび／またはこれらの混合物などの水溶性材料で構成される担体から選択される。好ましい担体は上記に定義された粒径を有しているラクトース担体である。下記に述べるように、記載したように水にほとんど溶解しないＡＰＩを含む懸濁液を担体上に噴霧する前に、担体材料にも噴霧方法を施すことができる。この場合、ほとんど溶解しないＡＰＩは、ＡＰＩおよび／または賦形剤を既に含む担体上に提供される。

溶解しにくいＡＰＩ（１種以上）／担体材料の比は、任意の適切な比であり得るが、好ましくは１／０．５から１／１０００、より好ましくは溶解しにくいＡＰＩ（１種以上）／担体材料の比が少なくとも１／１および最も好ましくは１／５である。

担体上に懸濁液を噴霧する方法は、当技術分野に一般に使用される任意の方法によって実施することができ、好ましくは、流動床法が用いられる。

担体上に本発明による懸濁液を噴霧する前または後に、賦形剤および／またはＡＰＩ（１種以上）の他の懸濁液／溶液を担体上にさらに噴霧することができる。

高剪断造粒および凍結乾燥の方法は、それ自体当業者に知られており、任意の適切なプロトコールによって実施することができる。例えば、高剪断造粒を実施する場合、混合の間に高剪断造粒機中で、担体上に解凝集された懸濁液を噴霧することができる。湿った集塊を５から２０分間、さらに粒状にする。その後、これを高剪断ミキサー中で真空乾燥することができ、または、これを乾燥用流動床装置に移すことができ、または、これをトレーで乾燥することができる。凍結乾燥を実施する場合、例えば懸濁液を冷凍することができ、後で賦形剤（例えば本明細書に別記した賦形剤と）と混合することができる乾燥粉末を得るために水分を除去する。

次いで、ステップ（ｃ）で調製された医薬組成物をさらなるステップ（ｄ）で剤形に処方することができる。ステップ（ｄ）は、例えば乾燥ステップ、ＡＰＩを有する担体を含む医薬組成物をさらなる賦形剤と混合するステップ、次いで、好ましくは錠剤、カプセル剤（ソフトまたはハードカプセル剤）、カプレット、ロゼンジおよびサシェを含む固体剤形にこの混合物を処方するステップを含むことができ、好ましくは、剤形は錠剤である。

本発明による方法は、ステップ（ｂ）の後、例えばステップ（ｃ）または（ｄ）の間、特にステップ（ｄ）の間に圧縮力を医薬組成物上に加える場合に特に有利で有益である。本発明による方法を用いることによって、医薬組成物中に存在する一次ＡＰＩ粒子の再凝集は、基本的に回避される。噴霧乾燥と組み合わせて高エネルギーインプット処理を用いることによって、この効果にさらに寄与する。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、基本的に解凝集されたＡＰＩ粒子を含有している懸濁液を担体上に噴霧することは、担体上にこれらを固着することによって前記ＡＰＩ粒子の解凝集状態を維持する結果になると考えられる。

本明細書に記載するように、本発明による方法の一実施形態では、ステップ（ａ）は、（ａ１）本明細書に定義するように１種以上の賦形剤を含有している溶液を提供するステップと、（ａ２）ステップ（ａ１）の溶液に本明細書に定義するようにＡＰＩ（１種以上）を懸濁するステップと、（ａ３）得られた懸濁液を均質化するステップとを含む。

本発明の文脈内の一実施形態では、ステップ（ｂ）はステップ（ａ）の後に直接実施される。これは特に、ステップ（ａ）の間にＡＰＩがこれ以上追加されない場合である。ステップ（ｃ）がステップ（ｂ）の後に直接実施されることも好ましい。これは特にステップ（ｂ）の間にこれ以上賦形剤が添加されない場合である。本発明のさらなる実施形態によって、ステップ（ａ）から（ｄ）の任意の間、好ましくはステップ（ａ）の後、より好ましくはステップ（ｂ）の後に、少なくとも１種のさらなる賦形剤を添加することができる。少なくともさらに１種の賦形剤を希釈剤、結着剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、滑剤、香味料および着色剤からなる群から選択することができる。

増量剤は、好ましくは、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン、十分にアルファ化されたデンプン、のような異なるグレードのデンプン、微結晶セルロースまたはケイ化微結晶セルロースのようなセルロース、マンニトール、エリトリトール、ラクトース一水和物、無水ラクトースまたは噴霧乾燥ラクトースのようなラクトース、リン酸水素カルシウムのようなカルシウム、ソルビトールおよびキシリトールからなる群から選択され、特に好ましくは、増量剤は、アルファ化されたデンプン、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロースおよびラクトースからなる群から選択され；最も好ましくは、増量剤はラクトースであり；
崩壊剤は、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム塩（セルロース・カルボキシメチルエーテル・ナトリウム塩、架橋）、デンプングリコール酸ナトリウムまたはコーンスターチのようなデンプン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択され、特に好ましくは、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム塩、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、最も好ましくは、崩壊剤はクロスポビドンであり；
滑沢剤は、ステアリン酸、滑石、ナトリウム・ステアリル・フマラートおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択され、特に好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり；
結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドンの、他のビニル誘導体（コポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、粉末状のアラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、カーボポールのようなカルボマー、ポリメタクリレート、およびデンプンとの共重合体からなる群から選択され、特に好ましくは、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびコポビドンからなる群から選択され、最も好ましくは、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ハイプロメロース）であり；
賦形剤は、グルコースのような単糖類、スクロース、無水ラクトースおよびラクトース一水和物のようなオリゴ糖、およびソルビトール、マンニトール、エリトロールおよびキシリトールのような糖アルコールなどの炭水化物から選ばれる、特に好ましくは、希釈剤はソルビトールであり；
滑剤は、コロイドシリカ、疎水性コロイドシリカおよびタルカンのような三ケイ酸マグネシウムからなる群から選択され、特に好ましくは、滑剤は、コロイドシリカおよび疎水性コロイドシリカからなる群から選択され；および／または
甘味料は、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸２カリウム、アスパルテーム、ステビア、タウマチンなどからなる群から選択される。

本明細書に記載する方法では、剤形も被覆を施すことができる。適切な被覆は当技術分野で公知であり、例えば剥離塗料、中間被覆、および腸溶コーティングを施すことができる。従って、被覆は、当業者に公知の１種以上の適切な成分を含む。好ましい実施形態では、被覆剤は、セルロース誘導体（例えばヒプロメロース）、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリメタクリラートを含むポリマー、および二酸化チタン、顔料、レーキ顔料およびタルクを含む不溶解性化合物からなる群から選択される１種以上の化合物を含む。好ましくは、被覆剤はヒプロメロース、ポリエチレングリコール、タルクおよび適切な顔料を含む。

本発明は、上記記載によって得られる医薬組成物にも関する。前記医薬組成物は基本的に集塊、つまり二次粒子を全く含まない。

本発明は、担体上にＡＰＩ粒子を含む医薬組成物にも関し、このＡＰＩは水にほとんど溶解せず、基本的に前記ＡＰＩ粒子の集塊が前記組成物中に全く存在せず、好ましくはこのＡＰＩの粒径分布ｄ（０．５）は５μｍ未満、好ましくは４μｍ以下、および最も好ましくは３μｍ以下である。ＳＥＭ（走査電子顕微鏡）、ラマン分光法を使用することにより、または本明細書に別記するように溶出試験法を実施することにより解凝集状態／凝集状態を解析することができる。認められた粒子の５０％、４０％、３０％または２０％以下、好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは５％以下、およびさらにより好ましくは３％以下が集塊として存在する場合、解凝集状態は存在する。

医薬組成物に使用される好ましいＡＰＩ（１種以上）、担体および賦形剤を上に記載している。

さらに、本発明は、項目（１）から（２１）のいずれかによる方法によって得られる医薬組成物に関する。

本発明は、本発明による医薬組成物を含む剤形にも関する。

好ましくは、剤形中のＡＰＩ（１種以上）を有する担体の量は、１から９５重量％の範囲、好ましくは５から９０重量％の範囲、より好ましくは１０から７０重量％の範囲、および、さらにより好ましくは３０から６０重量％の範囲（それぞれ全吸着剤と比較した重量％において）である。

さらに、本発明は、高コレステロール血症の治療のための、本発明による剤形の使用に関する。

［比較例１］
標準的な高剪断湿式造粒法による錠剤の調製

製造手順：
エゼチミブを噴霧乾燥ラクトースとブレンドし、高剪断ミキサー中で混合した。

シンバスタチン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを高剪断ミキサーに添加し、この混合物を再び混合した。クエン酸を水に溶解させ、ブチル化ヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピルをエタノールに溶解させた。水およびエタノール溶液を混合し、高剪断ミキサー中で粉末剤を粒状にするために使用した。得られたグラニュレートを流動床装置中で乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤にした。

［比較例２］
高エネルギーインプットを使用しない流動床造粒による錠剤の調製

製造手順：
エゼチミブおよびシンバスタチンを、水中のヒプロメロースとラクトースの一部との溶液に懸濁し、プロペラミキサーで混合して均質の懸濁液を調製した。得られた懸濁液を、流動床装置中で微結晶セルロース、残りのラクトースおよびクロスカルメロースナトリウム上に噴霧した。得られたグラニュレートをステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤にした。

［実施例３］
解凝集した懸濁液および流動床造粒の使用による錠剤の調製

製造手順：
シンバスタチンを水中のヒプロメロース溶液に懸濁した。得られた懸濁液を、流動床装置中で微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびラクトースの一部に噴霧した。エゼチミブをヒプロメロースと残りのラクトースとの溶液に懸濁し、プロペラミキサーで混合して均質の懸濁液を調製した。得られた懸濁液にボールミルを通過させたが、これによってエゼチミブの粒径分布ｄ（０．５）は基本的に変わらなかった（表１）。得られた懸濁液をシンバスタチン懸濁液の後に流動床装置中で循環している粉末剤上に噴霧した。得られたグラニュレートをステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤にした。

［実施例４］
解凝集された懸濁液および流動床造粒による錠剤の調製

製造手順：
シンバスタチンを水中のヒプロメロース溶液に懸濁した。得られた懸濁液を、流動床装置中で微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびラクトースの一部に噴霧した。ブチル化ヒドロキシアニソールをエタノールに溶解させ、シンバスタチン懸濁液の後に流動床装置中で循環粉末剤上に噴霧した。エゼチミブをヒプロメロースと残りのラクトースとの溶液に懸濁し、プロペラミキサーで混合して均質の懸濁液を調製した。得られた懸濁液を、高エネルギー回転子−固定子ミキサー（例えばＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）でさらに混合したが、これによってエゼチミブの粒径分布ｄ（０．５）は変わらなかった（表２）。得られた懸濁液を、ブチル化ヒドロキシアニソール溶液の後に流動床装置中で循環している粉末剤上に噴霧した。得られたグラニュレートをステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤にした。

［比較例５］
乾燥高剪断混合および圧縮による錠剤の調製

製造手順：
エゼチミブ（微粒子化したエゼチミブ粒子の５０％は３．９マイクロメートル未満だった。）を噴霧乾燥ラクトースとブレンドし、ふるいでふるい分けた。ふるい分けた混合物を、高剪断ミキサーにおいて混合した。シンバスタチン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびコロイドシリカを、高剪断ミキサーに添加し、この混合物を再び混合した。得られた混合物を、ふるいでふるい分け、ステアリン酸マグネシウムとブレンドし、圧縮して錠剤にした。

錠剤試料はすべてラウリル硫酸ナトリウムを含んでいるｐＨ７．０のリン酸緩衝液中でＵＳＰ装置２（パドル）において解析した。

比較例１、２および５、ならびに実施例３および４で調製された錠剤の溶解プロファイルを図１に示す。

［実施例６］
流動床装置中で解凝集してミルで粉砕した懸濁液による錠剤の調製

製造手順：
ブチル化ヒドロキシアニソールをエタノールに溶解させ、流動床装置中で微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびラクトースの一部に噴霧した。シンバスタチンをヒプロメロースとラクトースとの溶液に懸濁した。得られた懸濁液を、ブチル化ヒドロキシアニソール溶液の後に流動床装置中で循環粉末剤上に噴霧した。エゼチミブをヒプロメロースとラクトースとの溶液中の水に懸濁し、高エネルギー回転子−固定子ミキサー（例えばＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）で混合した。得られた懸濁液をボールミルでさらに粉砕し、ラクトースの一部に噴霧した。得られたシンバスタチンおよびエゼチミブグラニュレートを、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤にした。

［実施例７］
流動床装置中で解凝集してミルで粉砕した懸濁液によるエゼチミブ錠剤の調製

製造手順：
エゼチミブを水中のヒプロメロースとラクトースとの溶液に懸濁し、高エネルギー回転子−固定子ミキサー（例えばＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）で混合した。得られた懸濁液をボールミルでさらに粉砕し、残りのラクトースの一部に噴霧した。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解させ、エゼチミブ懸濁液の後に流動床装置中で循環粉末剤に噴霧した。得られたグラニュレートを、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤にした。

Claims (16)

1. 医薬活性成分（ＡＰＩ）の粒子を含む医薬組成物を調製する方法であって、ＡＰＩの水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ以下であり、
   ａ）ＡＰＩ粒子および１種以上の賦形剤を含む懸濁液を提供するステップ、
   ｂ）基本的に集塊が懸濁液に全く存在しないように、ステップａ）によって提供される懸濁液に高エネルギーインプット処理を施すステップ、
   ｃ）高剪断造粒、流動床造粒、噴霧乾燥または凍結乾燥によって懸濁液をさらに処理するステップ
   を含む、方法。
2. 請求項１に記載の方法であって、ステップ（ｃ）の後に、剤形に医薬組成物を処方するさらなるステップ（ｄ）を実施する方法。
3. 請求項１から２のいずれかに記載の方法であって、ステップ（ｂ）の後およびステップ（ｃ）の前、ステップ（ｃ）の後およびステップ（ｄ）の前、ならびに／またはステップ（ｄ）の後に存在する粒径分布ｄ（０．５）が、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用するＡＰＩの一次粒径分布ｄ（０．５）に基本的に一致するかまたはそれより小さい、方法。
4. 請求項１から３のいずれかに記載の方法であって、ステップ（ａ）の懸濁液を提供するために使用するＡＰＩの一次粒径分布ｄ（０．５）が、約５μｍ未満、好ましくは約４μｍ以下、およびより好ましくは約３μｍ以下である、方法。
5. 請求項１から４のいずれかに記載の方法であって、ＡＰＩは、エゼチミブ、フェノフィブラート、シロリムス、ケトプロフェン、セレコキシブ、カンデサルタン、アトルバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択され、好ましくは、ＡＰＩはエゼチミブである、方法。
6. 請求項１から５のいずれかに記載の方法であって、ステップ（ａ）の懸濁液は、親水性賦形剤およびポリマーからなる群から選ばれる賦形剤を含み、
   好ましくは、親水性賦形剤は、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオール、無機塩類（例えば塩化ナトリウム）、多糖類、糖類、またはこれらの混合物（例えばＳｔａｒＬａｃＲ（登録商標）またはＩｓｏＭａｌｔＲ（登録商標））からなる群から選択され、より好ましくは、親水性賦形剤は、ラクトース、噴霧乾燥ラクトースおよびデンプンからなる群から選択され、さらに好ましくは、親水性賦形剤はラクトースであり、および
   好ましくは、ポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、または、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体からなる群から選択され、より好ましくは、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、および最も好ましくは、ステップ（ａ）の懸濁液は、賦形剤として、賦形剤ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのみを含んでいる、方法。
7. 請求項１から６のいずれかに記載の方法であって、ステップ（ａ）が、
   ａ１）請求項６に定義される１種以上の賦形剤を含有する溶液を提供するステップ、
   ａ２）ステップ（ａ１）の溶液に請求項５で定義されるＡＰＩを懸濁するステップ、
   ａ３）得られた懸濁液を均質化するステップを含み、および／または
   ステップ（ｃ）が、ステップ（ｂ）によって生じる懸濁液を担体上に噴霧するステップを含み、これにより医薬組成物を得、好ましくは流動床法において懸濁液を担体上に噴霧する、方法。
8. 請求項１から７のいずれかに記載の方法であって、ステップ（ａ）の懸濁液中に存在するＡＰＩだけでなく、さらなるＡＰＩが使用される、方法。
9. 請求項１から８のいずれかに記載の方法であって、ステップ（ａ）から（ｄ）の任意のステップ間に、好ましくはステップ（ａ）の後に、より好ましくはステップ（ｂ）の後に、少なくとも１種のさらなる賦形剤が使用される、方法。
10. 請求項２から９のいずれかに記載の方法であって、剤形が錠剤、カプセル剤、カプレット、ロゼンジ、およびサシェを含む固体形態であり、好ましくは剤形が錠剤である、方法。
11. 請求項１から１０のいずれかに記載の方法によって得られる、医薬組成物。
12. 医薬活性成分（ＡＰＩ）の粒子を含む医薬組成物であって、米国または欧州薬局方に定義される通り、ＡＰＩの溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ以下であり、基本的に一次ＡＰＩ粒子の集塊が組成物中に全く存在しない、医薬組成物。
13. 請求項１２に記載の医薬組成物であって、ＡＰＩの粒径分布ｄ（０．５）が５μｍ未満、好ましくは４μｍ以下、およびより好ましくは３μｍ以下である、医薬組成物。
14. 請求項１２または１３に記載の医薬組成物であって、ＡＰＩは、エゼチミブ、フェノフィブラート、シロリムス、ケトプロフェン、セレコキシブ、カンデサルタン、アトルバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択され、好ましくは、ＡＰＩはエゼチミブである、医薬組成物。
15. 請求項１から１４のいずれかに記載の医薬組成物を含む、剤形。
16. 高コレステロール血症の治療のための、請求項１５に記載の剤形の使用であって、ＡＰＩがエゼチミブであり、場合によりシンバスタチンと組み合わせられる、使用。

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