JP2014237616A - 芳香環を有する新規なスピロピペリジン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防及び/又は治療剤として有用な新規化合物の提供。
【解決手段】次の一般式(1):
[式中、環Aは、置換基を有してもよいC3-8シクロアルキレン基等を示し;環Bは、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基等を示し;U及びVは、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキレン基等を示し;Tは、水素原子等、又は置換基を有してもよい5−10員ヘテロ環基を示し;R4は、水素原子等を示し;R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素原子等を示す。]で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【選択図】なし
【解決手段】次の一般式(1):
[式中、環Aは、置換基を有してもよいC3-8シクロアルキレン基等を示し;環Bは、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基等を示し;U及びVは、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキレン基等を示し;Tは、水素原子等、又は置換基を有してもよい5−10員ヘテロ環基を示し;R4は、水素原子等を示し;R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素原子等を示す。]で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【選択図】なし
Description
本発明は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病を予防及び/又は治療する薬剤に関する。
膵臓は内胚葉由来の内分泌・外分泌腺組織で、内分泌細胞・腺房細胞・導管細胞から構成される。内分泌細胞である膵ランゲルハンス氏島(膵ラ氏島)は膵臓全体の1%を構成し、主に4つの細胞に分類される。即ち、グルカゴンを分泌するα細胞、インスリンを分泌するβ細胞、ソマトスタチンを合成・分泌するδ細胞、膵性ポリペプチドを合成・分泌するF細胞である。このうち、β細胞から分泌されるインスリンは主な生理機能として血糖を低下させる作用を有し、血糖降下作用を示す唯一のホルモンでもある。インスリンは、膵臓β細胞において血糖の上昇を感知することにより分泌され、門脈内に放出される。放出されたインスリンは、肝臓においては糖新生や糖放出を抑制し、末梢組織である脂肪・筋肉組織では糖取り込みを促進することにより生体の血糖レベルを保つ作用をする。
糖尿病は、インスリン欠乏、あるいは、その作用不足により引き起こされる持続的高血糖状態である。糖尿病は主に、自己免疫疾患などにより膵インスリン分泌異常によって生じるインスリン依存型糖尿病(IDDM)と、インスリン作用不足(インスリン抵抗性)により持続的高インスリン状態を招き、それに伴う膵疲弊によるインスリン分泌能低下が原因となるインスリン非依存型糖尿病(NIDDM)の二つの種類に分けられる。糖尿病による持続的高血糖は、血管障害を引き起こし、多臓器に合併症を引き起こす。代表的な合併症として、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症などがあげられ、生活の質(QOL)の低下、医療費の増大、生存率の低下などが問題視されている。
糖尿病の治療には、運動療法、食事療法、薬物療法が行われる。薬物療法に用いられる薬剤としては、例えば、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する薬剤、インスリン抵抗性を改善する薬剤、糖の吸収を抑制する薬剤、糖の利用を促進する薬剤などがある。中でもインスリン分泌促進剤は、血中インスリン濃度を上昇させ、血糖を低下させる効果が期待出来ることから、高血糖を抑制し、糖尿病を改善させることが期待されており、スルホニルウレア製剤(SU薬)、速攻型インスリン分泌促進薬、DPPIV阻害薬(非特許文献1参照)、GLP−1アナログ(非特許文献2参照)などが糖尿病治療の現場で実際に用いられている。しかしながら、日本において最も繁用されているSU薬は、膵臓β細胞を刺激し内因性インスリン分泌を促進するが(非特許文献3参照)、副作用として低血糖を呈する場合があり、特に高齢者、腎機能低下者や食事が不規則な場合の使用においては注意が必要となる。また、体重増加等の副作用も報告されている。さらに、初期投与時から効果が見られない一次無効や、投与期間中に臨床効果がなくなる二次無効が起こることがあり(非特許文献4参照)、これらの副作用を軽減し、またインスリン分泌能力を損なわないよう膵臓β細胞に対する負担の少ないインスリン分泌促進剤の開発が望まれている。
スピロピペリジン骨格を有する化合物としては、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害作用を有する化合物が報告されている(特許文献1〜3)。しかしながら、これらの化合物はすべて、縮合環上の4位にオキソ基を有する環構造に特徴がある。また、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)阻害作用有する化合物が報告されている(特許文献4)。しかしながら、これらの化合物はすべて、ピペリジン環窒素原子上の置換基がヘテロアリールカルバモイル基である点に特徴がある。その他に、含窒素スピロサイクル化合物が報告されている(特許文献5)。これらの化合物はクラスIIIの抗不整脈剤として開示されている。また、スピロピペリジン環を有し、糖尿病治療薬として期待される化合物も報告されているが、スピロピペリジン環上の置換基の種類が本発明化合物と異なる(特許文献6〜8)。
J Clin Endocrinol Metab, May 2004, 89(5):2078−2084
Regul Pept, 2004, 117(2):77−88
The Lancet, Aug 31, 1985, 2:474−475
The Lancet, Sep 12, 1998, 352:837−853
本発明の課題は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防治療薬として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは、インスリン分泌促進活性を有する化合物を見出す研究の一環として、ハムスター膵臓β細胞株HIT−T15細胞を用いて、インスリン分泌を促進する化合物の探索を行ったところ、一般式(1)で示されるスピロピペリジン誘導体が、優れた膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、糖尿病予防治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
[1]次の一般式(1):
[1]次の一般式(1):
[式中、
環Aは、置換基を有してもよいC3-8シクロアルキレン基、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい2価の5−10員へテロ環基を示し;
環Bは、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい2価の5−10員ヘテロ環基を示し;
U及びVは、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキレン基又はC2-6アルケニレン基を示し;
Tは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、又は置換基を有してもよい5−10員ヘテロ環基を示し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、又は水酸基を示し;
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、シアノ基、又はカルボキシル基を示す。]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[2]環A及び環Bが、それぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい2価の5−10員へテロ環基であり、U及びVが、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキレン基である、[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[3]一般式(1)で示される化合物が、
1'−(5−エチルピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−1’−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)−1’−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]−1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
3−[(4−{1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オール、
3−[(4−{1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オール、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−[5−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]−1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
3−{[(6−{1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オール、及び
3−{[(6−{1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オール
からなる群から選ばれる[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[4][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含有してなる医薬組成物。
[5][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするインスリン分泌促進剤。
[6][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖低下剤。
[7][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[8][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌促進方法。
[9][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする血糖低下方法。
[10][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防及び/又は治療方法。
[11]インスリンを分泌促進するための、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[12]血糖を低下するための、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[13]糖尿病を予防及び/又は治療するための、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
環Aは、置換基を有してもよいC3-8シクロアルキレン基、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい2価の5−10員へテロ環基を示し;
環Bは、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい2価の5−10員ヘテロ環基を示し;
U及びVは、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキレン基又はC2-6アルケニレン基を示し;
Tは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、又は置換基を有してもよい5−10員ヘテロ環基を示し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、又は水酸基を示し;
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、シアノ基、又はカルボキシル基を示す。]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[2]環A及び環Bが、それぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい2価の5−10員へテロ環基であり、U及びVが、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキレン基である、[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[3]一般式(1)で示される化合物が、
1'−(5−エチルピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−1’−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)−1’−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]−1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
3−[(4−{1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オール、
3−[(4−{1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オール、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−[5−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]−1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
3−{[(6−{1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オール、及び
3−{[(6−{1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オール
からなる群から選ばれる[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[4][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含有してなる医薬組成物。
[5][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするインスリン分泌促進剤。
[6][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖低下剤。
[7][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病の予防及び/又は治療剤。
[8][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌促進方法。
[9][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする血糖低下方法。
[10][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防及び/又は治療方法。
[11]インスリンを分泌促進するための、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[12]血糖を低下するための、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[13]糖尿病を予防及び/又は治療するための、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
本発明のスピロピペリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、膵臓β細胞からインスリン分泌を強力に促進する作用を有する経口投与可能な低分子性化合物であり、ヒトを含む哺乳類の高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防及び/又は治療剤として有用である。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
本明細書において、「C1-6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6のアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、2−メチルブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において、「ハロC1-6アルキル基」とは、同一若しくは異なった1個〜置換可能な最大数のハロゲン原子で置換されているC1-6アルキル基であり、具体的には、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、1,1−ジメチル−2,2,2−トリフルオロエチル基、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基等が挙げられる。
本明細書において、「C3-8シクロアルキレン基」としては、炭素数3〜8、好ましくは炭素数3〜6の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルキレン基が挙げられる。このようなシクロアルキレン基としては、具体的には、例えば、シクロプロパ−1,2−ジイル基、シクロブタ−1,2−ジイル基、シクロブタ−1,3−ジイル基、シクロペンタ−1,2−ジイル基、シクロペンタ−1,3−ジイル基、シクロヘキサ−1,2−ジイル基、シクロヘキサ−1,3−ジイル基、シクロヘキサ−1,4−ジイル基、シクロヘプタ−1,2−ジイル基、シクロヘプタ−1,3−ジイル基、シクロヘプタ−1,4−ジイル基、シクロオクタ−1,2−ジイル基、シクロオクタ−1,3−ジイル基、シクロオクタ−1,4−ジイル基等が挙げられる。
本明細書において、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、プロパ−1−エン−1−イル基(プロペニル基)、プロパ−2−エン−1−イル基(アリル基)、イソプロペニル基、ブタ−1−エン−1−イル基、ブタ−2−エン−1−イル基(クロチル基)、ブタ−3−エン−1−イル基、2−メチルプロパ−2−エン−1−イル基、1−メチルプロパ−2−エン−1−イル基、ペンタ−1−エン−1−イル基、ペンタ−2−エン−1−イル基、ペンタ−3−エン−1−イル基、ペンタ−4−エン−1−イル基、3−メチルブタ−2−エン−1−イル基、3−メチルブタ−3−エン−1−イル基、ヘキサ−1−エン−1−イル基、ヘキサ−2−エン−1−イル基、ヘキサ−3−エン−1−イル基、ヘキサ−4−エン−1−イル基、ヘキサ−5−エン−1−イル基、4−メチルペンタ−3−エン−1−イル基等が挙げられる。
本明細書において、「C1-6アルコキシ基」とは、前記C1-6アルキル基が酸素原子を介して結合する基を意味する。具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、n−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書において、「C1-6アルキレン基」とは、2価の直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6の飽和炭化水素基を意味し、具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、n−プロピレン基、イソプロピレン基、n−ブチレン基、イソブチレン基、t−ブチレン基、n−ペンチレン基、2−メチルブチレン基、2,2−ジメチルプロピレン基、n−ヘキシレン基等が挙げられる。
本明細書において、「C2-6アルケニレン基」とは、二重結合を1個有する、2価の、直鎖又は分岐鎖の炭素数2〜6の不飽和炭化水素基を意味し、具体的には、例えば、ビニレン基、1−プロペニレン基、2−プロペニレン基、1−ブテニレン基、2−ブテニレン基、3−ブテニレン基、1−ペンテニレン基、2−ペンテニレン基、3−ペンテニレン基、4−ペンテニレン基、4−メチル−3−ペンテニレン基、1−ヘキセニレン基、2−ヘキセニレン基、3−ヘキセニレン基、4−ヘキセニレン基、5−ヘキセニレン基、などが挙げられる。
本明細書において、「C1-6アルキルカルボニル基」とは、前記C1-6アルキル基がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、n−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、sec−ブチルカルボニル基、tert−ブチルカルボニル基、n−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、2−メチルブチルカルボニル基、1−メチルブチルカルボニル基、1−エチルプロピルカルボニル基、2,2−ジメチルプロピルカルボニル基、n−ヘキシルカルボニル基、4−メチルペンチルカルボニル基、3−メチルペンチルカルボニル基、2−メチルペンチルカルボニル基、1−メチルペンチルカルボニル基、3,3−ジメチルブチルカルボニル基、2,2−ジメチルブチルカルボニル基、1,1−ジメチルブチルカルボニル基、1,2−ジメチルブチルカルボニル基、1,3−ジメチルブチルカルボニル基、2,3−ジメチルブチルカルボニル基、1−エチルブチルカルボニル基、2−エチルブチルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において、「C1-6アルコキシカルボニル基」とは、前記C1-6アルコキシ基がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、n−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、n−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において、「C6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インダニル基等が挙げられる。
本明細書において、「C6-10アリーレン基」とは、上記C6-10アリール基を構成する原子上の任意の水素原子が1つ除去された基を意味する。例えば、C6-10アリーレン基がフェニレン基である場合、1,2−フェニレン基、1,3−フェニレン基、及び1,4−フェニレン基のいずれの構造式も採りうる。また、ナフチレン基、インダニレン基も挙げられる。
本明細書において、「5−10員ヘテロ環基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1から4個含有する5〜10員の単環式、多環式又は縮合環式の飽和又は不飽和へテロ環基を意味し、具体的には、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。
本明細書において、「2価の5−10員ヘテロ環基」とは、上記5−10員ヘテロ環基を構成する原子上の任意の水素原子が1つ除去された基を意味する。例えば、2価のピリジル基としては、ピリジン−ジイル基(ここで、ピリジン−ジイル基とは、ピリジン−2,3−ジイル基、ピリジン−2,4−ジイル基、ピリジン−2,5−ジイル基、ピリジン−2,6−ジイル基、ピリジン−3,4−ジイル基、及びピリジン−3,5−ジイル基からなる群から選ばれる2価の置換基を示す)が挙げられ、2価のピリミジニル基としては、ピリミジン−ジイル基(ここで、ピリミジン−ジイル基とは、ピリミジン−2,4−ジイル基、ピリミジン−2,5−ジイル基、ピリミジン−4,5−ジイル基、及びピリミジン−4,6−ジイル基からなる群から選ばれる2価の置換基を示す)が挙げられ、2価の1,2,4−オキサジアゾリル基としては、1,2,4−オキサジアゾール−ジイル基が挙げられる。
本明細書において、「5−10員ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1から4個含有する5〜10員の単環式、多環式又は縮合環式の芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。
本明細書において、「置換基を有してもよいC3-8シクロアルキレン基」、「置換基を有してもよいC6-10アリーレン基」、「置換基を有してもよい2価の5−10員へテロ環基」、及び「置換基を有してもよい5−10員ヘテロ環基」における置換基は、1〜許容される最大数の置換基を有してもよく、置換基としては、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基及びオキソ基からなる群より選ばれる基が挙げられる。
一般式(1)中、「置換基を有してもよいC3-8シクロアルキレン基」、「置換基を有してもよいC6-10アリーレン基」、「置換基を有してもよい2価の5−10員へテロ環基」、「置換基を有してもよい5−10員ヘテロ環基」における置換基の数としては、1〜3個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、又はハロC1-6アルキル基が好ましい。
一般式(1)中、環Aにおける置換基を有してもよいC6-10アリーレン基におけるC6-10アリーレン基としては、フェニレン基、ナフチレン基が好ましく、フェニレン基がより好ましく、1,4−フェニレン基がより好ましい。環Aにおける置換基を有してもよいC6-10アリーレン基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
一般式(1)中、環Aにおける置換基を有してもよい2価の5−10員へテロ環基における2価の5−10員へテロ環基としては、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、ピロール−ジイル基、オキサゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、チアジアゾール−ジイル基、イソキノリン−ジイル基等が好ましく、ピリジン−ジイル基がより好ましく、ピリジン−2,5−ジイル基がさらに好ましい。環Aにおける置換基を有してもよい2価の5−10員へテロ環基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
一般式(1)中、U、VにおけるC1-6アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が好ましい。
一般式(1)中、U、VにおけるC2-6アルケニレン基としては、ビニレン基、1−プロペニレン基、2−プロペニレン基が好ましい。
一般式(1)中、TにおけるC1-6アルキル基としては、C1-4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
一般式(1)中、TにおけるC1-6アルコキシ基としては、C1-4アルコキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
一般式(1)中、Tにおける置換基を有してもよい5−10員ヘテロ環基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
一般式(1)中、Tにおける置換基を有してもよい5−10員ヘテロ環基における5−10員ヘテロ環基としては、5−10員ヘテロアリール基が好ましく、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基がより好ましく、ピリジル基がさらに好ましい。置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
一般式(1)中、環Bにおける置換基を有してもよいC3-8シクロアルキレン基におけるC3-8シクロアルキレン基としては、シクロペンタジイル基、シクロヘキサジイル基が好ましく、シクロペンタ−1,3−ジイル基、シクロヘキサ−1,3−ジイル基、シクロシクロヘキサ−1,4−ジイル基がより好ましい。環Bにおける置換基を有してもよいC3-8シクロアルキレン基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
一般式(1)中、環Bにおける置換基を有してもよいC6-10アリーレン基におけるC6-10アリーレン基としては、フェニレン基、ナフチレン基が好ましく、フェニレン基がより好ましく、1,4−フェニレン基がさらに好ましい。環Bにおける置換基を有してもよいC6-10アリーレン基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
一般式(1)中、環Bにおける置換基を有してもよい2価の5−10員ヘテロ環基における2価の5−10員ヘテロ環基としては、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、ピロール−ジイル基、オキサゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、チアジアゾール−ジイル基、イソキノリン−ジイル基等が好ましく、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基がより好ましく、ピリジン−2,5−ジイル基、ピリミジン−2,5−ジイル基、1,2,4−オキサジアゾール−ジイル基がさらに好ましい。環Bにおける置換基を有してもよい2価の5−10員ヘテロ環基における置換基としては、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、又はハロC1-6アルキル基が好ましい。
一般式(1)中、R1、R2、R3、R4におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
一般式(1)中、R1、R2、R3、R4におけるC1-6アルキル基としては、C1-4アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基がより好ましい。
一般式(1)中、R1、R2、R3、R4におけるC1-6アルコキシ基としては、C1-4アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基がより好ましい。
一般式(1)中、R4におけるハロC1-6アルキル基としては、ハロC1-4アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基がより好ましい。
一般式(1)中、R1、R2、R3におけるC2-6アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基が好ましい。
本発明においては、一般式(1)中、環A及び環Bは、それぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい2価の5−10員ヘテロ環基であり;U及びVは、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキレン基であるのが好ましい。ここでC6-10アリーレン基及び2価の5−10員ヘテロ環上の置換基としては、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基及びオキソ基から選ばれる1−3個が好ましい。また、Tは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、又はハロゲン原子を有してもよいピリジル基が好ましく;R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、又はハロC1-6アルキル基が好ましく;R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキル基が好ましい。
また、一般式(1)中、環A及び環Bが、それぞれ同一又は異なって、フェニレン基、ナフチレン基、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、ピロール−ジイル基、オキサゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、チアジアゾール−ジイル基及びイソキノリン−ジイル基から選ばれる基(これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基及び水酸基から選ばれる1−3個の置換基を有していてもよい)であり;U及びVがC1-6アルキレン基であり;Tが、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、又はハロゲン原子を有してもよいピリジル基であり;R4が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、又はハロC1-6アルキル基であり;R1、R2及びR3が互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキル基であるのが好ましい。
さらに、一般式(1)中、環A及び環Bが、それぞれ同一又は異なって、フェニレン基、ナフチレン基、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、オキサゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、及びチアジアゾール−ジイル基から選ばれる基(これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、及び水酸基から選ばれる1−3個の置換基を有していてもよい)であり;U及びVがC1-6アルキレン基であり;Tが水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、又はハロゲン原子を有してもよいピリジル基であり;R4が水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、又はハロC1-6アルキル基であり;R1、R2及びR3が互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-6アルキル基であるのが好ましい。
一般式(1)で表されるスピロピペリジン誘導体のより好ましい化合物としては、
1'−(5−エチルピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−1'−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]、
6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)−1'−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]、
1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]、
1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]−1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
3−[(4−{1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オール、
3−[(4−{1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オール、
1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−[5−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]−1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
3−{[(6−{1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オール、及び
3−{[(6−{1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オール
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
1'−(5−エチルピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−1'−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]、
6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)−1'−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]、
1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]、
1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]−1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
3−[(4−{1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オール、
3−[(4−{1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オール、
1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−[5−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]−1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
3−{[(6−{1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オール、及び
3−{[(6−{1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オール
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。これらの異性体の分離は常法により行われる。
一般式(1)で表される化合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩;安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
一般式(1)で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
なお、生体内において代謝されて一般式(1)で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン(Progress in Medicine)」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157−2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163−198ページに記載されている基が挙げられる。
上記一般式(1)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次に説明する反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法(例えば、Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., 2006 に記載された方法)を参考にして行うことができる。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法(例えば、Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc; 1999 に記載された方法)で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の通常の方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
(一般式(1)で表される化合物の製造方法)
本発明の一般式(1)で表される化合物は、下記反応経路図1に記載の方法により製造することができる。
[反応経路図1]
本発明の一般式(1)で表される化合物は、下記反応経路図1に記載の方法により製造することができる。
[反応経路図1]
(式中、A、B、T、U、V、R1、R2、R3及びR4は、前記定義と同義のものを示し、R5とR6は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、ここで、R5とR6は一緒になって環を形成してもよく、X1、X2及びX3はそれぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、トリフラート、メシラートなどの脱離基を示し、Mはナトリウム、カリウム等の金属を示し、Pは保護基を示す。)
工程1は、化合物(2)を溶媒存在下、又は非存在下、2級アミン存在下に化合物(3)と反応させて化合物(4)を製造する工程である。使用される2級アミンとしては特に制限は無いが、例えば、ジエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン等が挙げられる。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。反応温度は30〜150℃であり、好ましくは50〜100℃である。反応時間は5分〜48時間であり、好ましくは3時間〜24時間である。上記反応で用いる化合物(2)又は(3)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
工程2は、化合物(4)を溶媒存在下、還元剤を用い、化合物(5)を製造する工程である。還元方法としては、特に制限は無いが、塩基存在下、ヒドラジンを用いて行われるWolff−Kishner還元、又は、酸存在下、亜鉛粉末を用いて行うClemmensen還元が挙げられる。使用される溶媒、還元剤ならびに反応条件は上記還元反応において使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばComprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc; 1999などに記載されている方法を用いることができる。
また、別法として、化合物(4)を2級アルコールに還元した後に、得られた化合物を還元して化合物(5)を製造する方法が挙げられる。具体的には、例えば、
(a)溶媒存在下、還元剤と反応させる
(b)溶媒存在下又は非存在下、酸存在下に還元剤と反応させる
上記2工程を含む、化合物(5)を製造する工程である。
(a)においては、使用される還元剤としては特に制限は無いが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。アルコール類が好ましく、メタノール、エタノールがより好ましい。反応温度は、−20〜100℃であり、好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は10分〜48時間であり、好ましくは30分〜10時間である。
(b)においては、使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される還元剤としては特に制限は無いが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルシラン、フェニルシラン等が挙げられ、トリエチルシランが好ましい。使用される酸は特に制限は無いが、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル、トリメチルシリルトリフラート等が挙げられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。反応温度は、−20〜120℃であり、好ましくは50〜100℃である。反応時間は10分〜48時間であり、好ましくは1〜24時間である。
また、別法として、化合物(4)を2級アルコールに還元した後に、得られた化合物を還元して化合物(5)を製造する方法が挙げられる。具体的には、例えば、
(a)溶媒存在下、還元剤と反応させる
(b)溶媒存在下又は非存在下、酸存在下に還元剤と反応させる
上記2工程を含む、化合物(5)を製造する工程である。
(a)においては、使用される還元剤としては特に制限は無いが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。アルコール類が好ましく、メタノール、エタノールがより好ましい。反応温度は、−20〜100℃であり、好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は10分〜48時間であり、好ましくは30分〜10時間である。
(b)においては、使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される還元剤としては特に制限は無いが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルシラン、フェニルシラン等が挙げられ、トリエチルシランが好ましい。使用される酸は特に制限は無いが、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル、トリメチルシリルトリフラート等が挙げられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。反応温度は、−20〜120℃であり、好ましくは50〜100℃である。反応時間は10分〜48時間であり、好ましくは1〜24時間である。
工程3は、化合物(5)を鈴木−宮浦カップリング反応により化合物(6)と反応させて化合物(7)を製造する工程である。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木−宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばN. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995) などに記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(0)ジベンジリデンアセトン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム錯体が挙げられ、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が好ましい。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウムが好ましい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;トルエン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、0〜200℃、好ましくは60℃〜150℃である。反応時間は、1時間〜48時間、好ましくは30分間〜20時間である。上記反応で用いる化合物(6)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
工程4は、化合物(7)を溶媒存在下又は非存在下、求核剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下、又は非存在下、含ハロゲン化合物と反応させて化合物(8)を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。使用される求核剤としては、特に制限はないが、例えば、トリフェニルホスフィン等のホスフィンが挙げられる。使用される塩基としては、特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。使用される含ハロゲン化合物としては、特に制限はないが、例えば、塩化チオニル、五塩化二リン、四塩化炭素、臭化リン、四臭化炭素、ヨウ素等のハロゲン化剤;塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタン酸無水物等のスルホニル化剤である。好ましくは、四臭化炭素、塩化メシルである。反応温度は、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜60℃である。反応時間は、30分間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間である。上記反応で用いる含ハロゲン化合物は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
工程5は、化合物(8)を溶媒存在下、化合物(9)と反応させて化合物(10)を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。反応温度は、20℃〜150℃、好ましくは40℃〜130℃である。反応時間は、30分間〜6時間、好ましくは1時間〜3時間である。上記反応で用いる化合物(9)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
工程6は、化合物(10)の脱保護反応によって、化合物(11)を製造する工程である。一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。
工程7は、化合物(11)を溶媒存在下、塩基存在下、化合物(12)と反応させて、化合物(1)を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。使用される塩基としては、特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、0℃〜150℃であり、好ましくは20℃〜100℃である。反応時間は、10分間〜48時間であり、好ましくは1時間〜15時間である。上記反応で用いる化合物(12)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
本発明の一般式(7)で表される化合物は、下記反応経路図2に記載の方法によっても製造することができる。
[反応経路図2]
[反応経路図2]
(式中、A、V、R1、R2及びR3は、前記定義と同義のものを示し、R5とR6は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、ここで、R5とR6は一緒になって環を形成してもよく、X1及びX4はそれぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、トリフラート、メシラートなどの脱離基を示し、Pは保護基を示す。)
工程8は、化合物(5)を鈴木−宮浦カップリング反応によりビス(ピナコレート)ジボランと反応させて化合物(13)を製造する工程である。工程3と同様にして、行うことができる。また、化合物(13)は、ピナコールエステルの加水分解等によりボロン酸化合物に誘導することができる。
工程9は、化合物(13)を鈴木−宮浦カップリング反応により化合物(14)と反応させて化合物(7)を製造する工程である。工程3と同様にして、行うことができる。上記反応で用いる化合物(14)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
本発明の一般式(10)で表される化合物は、下記反応経路図3に記載の方法によっても製造することができる。
[反応経路図3]
[反応経路図3]
(式中、A、T、U、V、R1、R2及びR3は、前記定義と同義のものを示し、X2は、ハロゲン原子、トリフラート、メシラートなどの脱離基を示し、Mはナトリウム、カリウム等の金属を示し、Pは保護基を示す。)
工程10は、化合物(8)を溶媒存在下、化合物(16)と反応させて化合物(17)を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。反応温度は、20℃〜150℃、好ましくは40℃〜130℃である。反応時間は、30分間〜10時間、好ましくは2時間〜6時間である。上記反応で用いる化合物(16)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
工程11は、化合物(17)を溶媒存在下、金属触媒の存在下又は非存在下、酸化剤と反応させて化合物(10)を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;水、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。使用される金属触媒としては、タングステン(VI)酸ナトリウム二水和物、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタル等が挙げられる。使用される酸化剤としては、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)、過酢酸、PCC、PDC、N−クロロコハク酸イミド(NCS)、N−ブロモコハク酸イミド(NBS)、N−ヨードコハク酸イミド(NIS)、ヨウ素、臭素等が挙げられる。反応温度は、。反応温度は、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜60℃である。反応時間は、30分間〜6時間、好ましくは1時間〜4時間である。
本発明の一般式(17)で表される化合物は、下記反応経路図4に記載の方法によっても製造することができる。
[反応経路図4]
[反応経路図4]
(式中、A、T、U、V、R1、R2及びR3は、前記定義と同義のものを示し、X2及びX2は、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、トリフラート、メシラートなどの脱離基を示し、Mはナトリウム、カリウム等の金属を示し、Pは保護基を示す。)
工程12は、化合物(8)を溶媒存在下、チオ酢酸塩(18)と反応させて化合物(19)を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。反応温度は、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜60℃である。反応時間は、30分間〜6時間、好ましくは1時間〜4時間である。上記反応で用いるチオ酢酸塩(18)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
工程13は、化合物(19)を溶媒存在下、塩基存在下、化合物(20)と反応させて、化合物(17)を製造する工程である。使用される溶媒としては特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;トルエン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム等が挙げられる。反応温度は、0〜100℃、好ましくは20℃〜60℃である。反応時間は、1分間〜12時間、好ましくは30分間〜2時間である。上記反応で用いるチオ硫酸塩(20)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
本発明の一般式(1)で表される化合物は、部分構造式(A)が、式(B)で表せるとき、
下記反応経路図5に記載の方法によっても製造することができる。
[反応経路図5]
[反応経路図5]
(式中、A、B、T、U、V、R1、R2、R3及びR4は、前記定義と同義のものを示す。)
工程14は、化合物(11)を溶媒存在下、塩基存在下、シアン化合物と反応させて化合物(21)を製造する工程である。使用される溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類トルエン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム等が挙げられる。使用されるシアン化合物としては、特に制限はないが、臭化シアン等が挙げられる。反応温度は、−20〜100℃、好ましくは0℃〜60℃である。反応時間は、1時間〜12時間、好ましくは2時間〜10時間である。
工程15は、化合物(21)を溶媒存在下、酸存在下に化合物(22)と反応させて化合物(1)を製造する工程である。使用される溶媒としては特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される酸としては特に制限はないが、例えば、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、ボラントリフルオリド・ジエチルエーテレート等が挙げられる。反応温度は、0℃〜150℃、好ましくは20℃〜120℃である。反応時間は、1時間〜48時間、好ましくは2時間〜24時間である。
上記反応で用いる化合物(22)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
上記反応で用いる化合物(22)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
本発明の一般式(1)で表される化合物は、部分構造式(A)が、式(C)で表せるとき、
下記反応経路図6に記載の方法によっても製造することができる。
[反応経路図6]
[反応経路図6]
(式中、A、B、T、U、V、R1、R2、R3及びR4は、前記定義と同義のものを示す。)
工程16は、化合物(21)を溶媒存在下、塩基存在下又は、非存在下、ヒドロキシルアミン(23)と反応させ、化合物(24)を製造する工程である。使用される溶媒としては特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される塩基としては特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、0℃〜150℃であり、好ましくは20℃〜100℃である。反応時間は、1時間〜48時間であり、好ましくは3時間〜24時間である。上記反応で用いるヒドロキシルアミン(23)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
工程17は、化合物(25)又は化合物(26)を溶媒存在下、酸存在下又は非存在下に化合物(25)と反応させて化合物(1)を製造する工程である。使用される溶媒としては特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される酸としては、特に制限はないが、例えば、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、ボラントリフルオリド・ジエチルエーテレート等が挙げられる。反応温度は、20℃〜150℃、好ましくは40℃〜140℃である。反応時間は、1分間〜48時間、好ましくは5分間〜24時間である。また、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。上記反応で用いる化合物(25)は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
得られた化合物(1)は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
本発明の一般式(1)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬としては、この有効成分を単独で用いてよいが、通常は医薬として許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。pH調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
坐剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン(登録商標)等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
一般式(1)で表される化合物は、上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
後記実施例に示すとおり、一般式(1)で表わされる化合物は、ハムスター膵臓β細胞株HIT−T15細胞におけるインスリン分泌を有意に促進する作用を有する。従って、一般式(1)で表わされる化合物、若しくはその酸付加塩又はこれらの溶媒和物は、血糖低下剤として、また、ヒトを含む哺乳類の高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防及び/又は治療剤として有用である。ここで、糖尿病としては、より詳細にはインスリン非依存型糖尿病(NIDDM)が挙げられる。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式(1)で表される化合物として一日0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜300mgを1〜3回に分けて投与するのが好ましい。
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:クアルテット(quartet)
quint:クインテット(quintet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
d6−DMSO:重ジメチルスルホキシド
CD3OD:重メタノール
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
IR:赤外線吸収スペクトル
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:クアルテット(quartet)
quint:クインテット(quintet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
d6−DMSO:重ジメチルスルホキシド
CD3OD:重メタノール
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
IR:赤外線吸収スペクトル
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
実施例1 1'−(5−エチルピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
工程1:tert−ブチル 6−ブロモ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
5’−ブロモ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(6.45g,30mmol)及び、tertブチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(5.98g,30mmol)をメタノール(150mL)に溶解し、ピロリジン(1.2mL,15mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)を用いて精製し、表題化合物(10.89mg、91.6%)を淡黄色固体として得た。
工程1:tert−ブチル 6−ブロモ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
5’−ブロモ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(6.45g,30mmol)及び、tertブチル 4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(5.98g,30mmol)をメタノール(150mL)に溶解し、ピロリジン(1.2mL,15mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)を用いて精製し、表題化合物(10.89mg、91.6%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.54-1.66 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.12-3.28 (2H, m), 3.75-3.99 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.97 (2H, d, J = 2.7 Hz).
工程2:tert−ブチル 6−ブロモスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−ブロモ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(1.18g,3.0mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(125mg,3.3mmol)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、tert−ブチル 6−ブロモ−4−ヒドロキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(1.30g)を白色アモルファスとして得た。
得られた粗体(1.30g)をトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、トリエチルシラン(2.0mL,12.8mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、6−ブロモスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]トリフルオロ酢酸塩(0.91g)を白色固体として得た。得られた固体(200mg,0.52mmol)をアセトン(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(291mg,2.1mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(127mg,0.58mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を用いて精製し、表題化合物(190mg、94.1%)を白色アモルファスとして得た。
tert−ブチル 6−ブロモ−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(1.18g,3.0mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(125mg,3.3mmol)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、tert−ブチル 6−ブロモ−4−ヒドロキシスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(1.30g)を白色アモルファスとして得た。
得られた粗体(1.30g)をトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、トリエチルシラン(2.0mL,12.8mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、6−ブロモスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]トリフルオロ酢酸塩(0.91g)を白色固体として得た。得られた固体(200mg,0.52mmol)をアセトン(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(291mg,2.1mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(127mg,0.58mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を用いて精製し、表題化合物(190mg、94.1%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.50-1.57 (2H, m), 1.73-1.81 (4H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.09-3.30 (2H, m), 3.73-4.01 (2H, m), 6.68-6.74 (1H, m), 7.15-7.21 (2H, m).
工程3:tert−ブチル 6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−ブロモスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(40g,100mmol)と[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(21g,140mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(500mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(55g,520mmol)を溶解した水溶液(500mL)を加え、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg,2.0mmol)を加え、90℃で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルで希釈し、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られ残渣を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物(30.8g)を白色固体として得た。
tert−ブチル 6−ブロモスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(40g,100mmol)と[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(21g,140mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(500mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(55g,520mmol)を溶解した水溶液(500mL)を加え、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg,2.0mmol)を加え、90℃で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルで希釈し、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られ残渣を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物(30.8g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.55 (4H, dt, J = 13.0, 4.9 Hz), 1.79-1.87 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.14-3.36 (2H, m), 3.75-4.02 (2H, m), 4.69-4.75 (2H, br), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz).
工程4:tert−ブチル 6−[4−(ブロモメチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(80g,195mmol)をジクロロメタン(700mL)に溶解し、四臭化炭素(97g,293mmol)とトリフェニルホスフィン(66g,254mmol)を0℃で加え、室温で4時間攪拌した。反応液を水とクロロホルムで希釈し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)を用いて精製し、表題化合物(212g,>quant.)を黄色固体として得た。
tert−ブチル 6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(80g,195mmol)をジクロロメタン(700mL)に溶解し、四臭化炭素(97g,293mmol)とトリフェニルホスフィン(66g,254mmol)を0℃で加え、室温で4時間攪拌した。反応液を水とクロロホルムで希釈し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)を用いて精製し、表題化合物(212g,>quant.)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.62 (11H, m), 1.78-1.88 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.14-3.34 (2H, m), 3.75-4.02 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.31 (1H, br), 7-33 (1I, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz).
工程5:tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−[4−(ブロモメチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(27.0g,57.2mmol)の無水ジメチルスルホキシド溶液(500mL)にメタンスルフィン酸ナトリウム(17.5g,171mmol)を加え、120℃で1時間攪拌した。水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(30.0g)を得た。
tert−ブチル 6−[4−(ブロモメチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(27.0g,57.2mmol)の無水ジメチルスルホキシド溶液(500mL)にメタンスルフィン酸ナトリウム(17.5g,171mmol)を加え、120℃で1時間攪拌した。水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(30.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.51-1.61 (2H, m), 1.80-1.88 (4H, m), 2.79 (2H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.16-3.34 (2H, m), 3.78-4.01 (2H, m), 4.27 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz).
工程6:6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の製造
tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(49mg,0.10mmol)を酢酸エチル(0.5mL)に溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.5mL)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、表題化合物(24.3g,quant,2steps)を得た。
tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(49mg,0.10mmol)を酢酸エチル(0.5mL)に溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.5mL)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、表題化合物(24.3g,quant,2steps)を得た。
工程7:1'−(5−エチルピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(11mg,0.03mmol)をイソプロパノール(1mL)に溶解し、DIPEA(18μL,0.10mmol)、2−クロロ−5−エチルピリミジン(4μL,0.03mmol)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製し、表題化合物(6mg、55%)を白色固体として得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(11mg,0.03mmol)をイソプロパノール(1mL)に溶解し、DIPEA(18μL,0.10mmol)、2−クロロ−5−エチルピリミジン(4μL,0.03mmol)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製し、表題化合物(6mg、55%)を白色固体として得た。
実施例2 1'−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに2,5−ジクロロピリミジンを用いて実施例1の工程7と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに2,5−ジクロロピリミジンを用いて実施例1の工程7と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例3 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−1'−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(30mg,0.07mmol)をDMF(2mL)に溶解し、DIPEA(38μL,0.22mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(20mg,0.11mmol)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)、(クロロホルム:メタノール=20:1)を用いて精製し、表題化合物(9mg、23%)を淡黄色アモルファスとして得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(30mg,0.07mmol)をDMF(2mL)に溶解し、DIPEA(38μL,0.22mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(20mg,0.11mmol)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)、(クロロホルム:メタノール=20:1)を用いて精製し、表題化合物(9mg、23%)を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例4 1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
工程1:6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1'−カルボニトリルの製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(80mg,0.20mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(95mg,0.69mmol)を溶解した水溶液(3mL)を加えた後、臭化シアン(25mg,0.24mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)を0℃で加えて、室温で8時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(83mg)を得た。
工程1:6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1'−カルボニトリルの製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(80mg,0.20mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(95mg,0.69mmol)を溶解した水溶液(3mL)を加えた後、臭化シアン(25mg,0.24mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)を0℃で加えて、室温で8時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(83mg)を得た。
工程2:1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボニトリル(40mg,0.10mmol)とN’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド(21mg,0.15mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、塩化亜鉛(15mg,0.15mmol)を加えて100℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、1N 水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)、(クロロホルム:メタノール=20:1)を用いて精製し、表題化合物(22mg、45%)を白色アモルファスとして得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボニトリル(40mg,0.10mmol)とN’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド(21mg,0.15mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、塩化亜鉛(15mg,0.15mmol)を加えて100℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、1N 水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)、(クロロホルム:メタノール=20:1)を用いて精製し、表題化合物(22mg、45%)を白色アモルファスとして得た。
実施例5 1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
工程1:N'−ヒドロキシ−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシミドアミドの製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボニトリル(43mg,0.11mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液(14μL,0.43mmol)を加えて、80℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をトルエンに溶解し、共沸し、表題化合物(41mg,89%)を得た。
工程1:N'−ヒドロキシ−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシミドアミドの製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボニトリル(43mg,0.11mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液(14μL,0.43mmol)を加えて、80℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をトルエンに溶解し、共沸し、表題化合物(41mg,89%)を得た。
工程2:1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
N’−ヒドロキシ−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシミドアミドと2,5−ジオキソピロリジン−1−イル イソブチレート(36mg,0.19mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、100℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=2:1)(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)、(クロロホルム:メタノール=50:1)を用いて精製し、表題化合物(19mg、41%)を淡黄色アモルファスとして得た。
N’−ヒドロキシ−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシミドアミドと2,5−ジオキソピロリジン−1−イル イソブチレート(36mg,0.19mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、100℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=2:1)(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)、(クロロホルム:メタノール=50:1)を用いて精製し、表題化合物(19mg、41%)を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例6 1'−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]の製造
工程1:tert−ブチル 6−{4−[(アセチルチオ)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−[4−(ブロモメチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(1.0g,2.12mmol)をDMF(5mL)に溶解し、チオ酢酸S−カリウム(484mg,4.23mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1→3:1)を用いて精製し、表題化合物(827mg,84%)を淡黄色固体として得た。
工程1:tert−ブチル 6−{4−[(アセチルチオ)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−[4−(ブロモメチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(1.0g,2.12mmol)をDMF(5mL)に溶解し、チオ酢酸S−カリウム(484mg,4.23mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1→3:1)を用いて精製し、表題化合物(827mg,84%)を淡黄色固体として得た。
工程2:tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−{4−[(アセチルチオ)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(41.2g,88.1mmol)をメタノール(90mL)とテトラヒドロフラン(90mL)に溶解し、2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(33.4g,132.0mmol)と6N 水酸化ナトリウム水溶液(90mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル(1L)を加え、セライトろ過し、酢酸エチル(500mL)と水(200mL)で洗い込んだ後、ろ液を5%クエン酸水溶液(500mL)で4回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(30.1g)を茶色油状物として得た。
tert−ブチル 6−{4−[(アセチルチオ)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(41.2g,88.1mmol)をメタノール(90mL)とテトラヒドロフラン(90mL)に溶解し、2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(33.4g,132.0mmol)と6N 水酸化ナトリウム水溶液(90mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル(1L)を加え、セライトろ過し、酢酸エチル(500mL)と水(200mL)で洗い込んだ後、ろ液を5%クエン酸水溶液(500mL)で4回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(30.1g)を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.60 (2H, m), 1.78-1.88 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.24-3.32 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.82-3.98 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 1.9, 7.7 Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.9 Hz).
工程3:tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(30.1g)をイソプロパノール(120mL)に溶解し、タングステン(VI)酸ナトリウム二水和物(1.9g,5.83mmol)を加えた後、37%過酸化水素水(17.5mL,175mmol)を室温で2時間かけて滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え中和した後、10%チオ硫酸ナトリウム(50mL)、水(1L)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(31.5g)を得た。
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(30.1g)をイソプロパノール(120mL)に溶解し、タングステン(VI)酸ナトリウム二水和物(1.9g,5.83mmol)を加えた後、37%過酸化水素水(17.5mL,175mmol)を室温で2時間かけて滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え中和した後、10%チオ硫酸ナトリウム(50mL)、水(1L)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(31.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.58 (11H, m), 1.78-1.89 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.16-3.34 (2H, m), 3.76-4.00 (2H, m), 4.32-4.38 (4H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.36 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.8, Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, dt, J = 1.7, 7.8 Hz), 8.68-8.69 (1H, m).
工程4:6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]二塩酸塩の製造
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(31.5g)を酢酸エチル(60mL)に溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液(60mL)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、表題化合物(13.5g,29%,3steps)を白色固体として得た。
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(31.5g)を酢酸エチル(60mL)に溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液(60mL)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、表題化合物(13.5g,29%,3steps)を白色固体として得た。
工程5:1'−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]の製造
6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩(6mg,0.01mmol)をDMF(0.2mL)に溶解し、DIPEA(25μL,0.14mmol)、2,5−ジクロロピリミジン(3mg,0.02mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:4)を用いて精製し、表題化合物(4mg、57%)を淡黄色アモルファスとして得た。
6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩(6mg,0.01mmol)をDMF(0.2mL)に溶解し、DIPEA(25μL,0.14mmol)、2,5−ジクロロピリミジン(3mg,0.02mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:4)を用いて精製し、表題化合物(4mg、57%)を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例7 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)−1'−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]の製造
2,5−ジクロロピリミジンの代わりに2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて実施例6の工程5と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
2,5−ジクロロピリミジンの代わりに2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて実施例6の工程5と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例8 1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて、実施例4と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて、実施例4と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例9 1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて、実施例4の工程1及び、実施例5と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて、実施例4の工程1及び、実施例5と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例10 6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]−1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
工程1:tert−ブチル 6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]チオ}メチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
2−(ブロモメチル)ピリジン臭酸塩の代わりに(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル メタンスルホネートを用いて、実施例6の工程2と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
工程1:tert−ブチル 6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]チオ}メチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
2−(ブロモメチル)ピリジン臭酸塩の代わりに(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル メタンスルホネートを用いて、実施例6の工程2と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
工程2:tert−ブチル 6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]チオ}メチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例6の工程3と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]チオ}メチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例6の工程3と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
工程3:6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩の製造
tert−ブチル 6−[4−(ブロモメチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例1の工程6と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル 6−[4−(ブロモメチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例1の工程6と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
工程4:6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]−1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて実施例4と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて実施例4と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
実施例11 3−[(4−{1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オールの製造
工程1:tert−ブチル 6−(4−{[(3−ヒドロキシプロピル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
2−(ブロモメチル)ピリジン臭酸塩の代わりに3−ブロモプロパン−1−オールを用いて、実施例6の工程2と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
工程1:tert−ブチル 6−(4−{[(3−ヒドロキシプロピル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
2−(ブロモメチル)ピリジン臭酸塩の代わりに3−ブロモプロパン−1−オールを用いて、実施例6の工程2と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
工程2:tert−ブチル 6−(4−{[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−(4−{[(3−ヒドロキシプロピル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて、実施例6の工程3と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−(4−{[(3−ヒドロキシプロピル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて、実施例6の工程3と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
工程3:3−{[4−(スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)ベンジル]スルホニル}プロパン−1−オール塩酸塩の製造
tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−(4−{[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて、実施例1の工程6と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−(4−{[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて、実施例1の工程6と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
工程4:3−[(4−{1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オールの製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに3−{[4−(スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)ベンジル]スルホニル}プロパン−1−オール塩酸塩を用いて、実施例4と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに3−{[4−(スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)ベンジル]スルホニル}プロパン−1−オール塩酸塩を用いて、実施例4と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例12 3−[(4−{1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オールの製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに3−{[4−(スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)ベンジル]スルホニル}プロパン−1−オール塩酸塩を用いて、実施例4の工程1及び、実施例5と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに3−{[4−(スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル)ベンジル]スルホニル}プロパン−1−オール塩酸塩を用いて、実施例4の工程1及び、実施例5と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例13 1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
工程1:tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−ブロモスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(2.5g,6.54mmol)の1,4−ジオキサン(33mL)溶液に、ビス(ピナコレート)ジボラン(2g,7.85mmol)、酢酸カリウム(1.93g,19.62mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.23g,0.327mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で12.5時間撹拌した。不溶物をろ去した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜5:1)を用いて精製し、表題化合物(2.02g,72%)を白色固体として得た。
工程1:tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−ブロモスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(2.5g,6.54mmol)の1,4−ジオキサン(33mL)溶液に、ビス(ピナコレート)ジボラン(2g,7.85mmol)、酢酸カリウム(1.93g,19.62mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.23g,0.327mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で12.5時間撹拌した。不溶物をろ去した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜5:1)を用いて精製し、表題化合物(2.02g,72%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.46 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.75-1.84 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.10-3.30 (2H, m), 3.74-3.98 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54-7.58 (2H, m).
工程2: tert−ブチル 6−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(5.0g,11.65mmol)及び(6−ブロモピリジン−3−イル)メタノール(2.4g,12.81mmol)の1,4−ジオキサン(0.75mL)−水(0.75mL)混合溶液に、炭酸ナトリウム(12.3g,116.45mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.3g,1.16mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、95℃で11時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製し、表題化合物(5.1g,quant.)を黄色固体として得た。
tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(5.0g,11.65mmol)及び(6−ブロモピリジン−3−イル)メタノール(2.4g,12.81mmol)の1,4−ジオキサン(0.75mL)−水(0.75mL)混合溶液に、炭酸ナトリウム(12.3g,116.45mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.3g,1.16mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、95℃で11時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製し、表題化合物(5.1g,quant.)を黄色固体として得た。
工程3:tert−ブチル 6−[5−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(25.3mg,0.062mmol)及びトリフェニルホスフィン(19.4mg,0.074mmol)のジクロロメタン(1.2mL)溶液に0℃で四臭化炭素(24.5mg,0.074mmol)のジクロロメタン(2.4mL)溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を用いて精製し、表題化合物(7mg,24%)を白色固体として得た。
tert−ブチル 6−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(25.3mg,0.062mmol)及びトリフェニルホスフィン(19.4mg,0.074mmol)のジクロロメタン(1.2mL)溶液に0℃で四臭化炭素(24.5mg,0.074mmol)のジクロロメタン(2.4mL)溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を用いて精製し、表題化合物(7mg,24%)を白色固体として得た。
工程4:tert−ブチル 6−{5−[(メチルチオ)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−[5−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(7mg,0.015mmol)の1,4−ジオキサン(0.5mL)溶液にメチルチオナトリウム(1.2mg,0.0165mmol)を加え、95℃で5.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(6.6mg,100%)を無色油状物として得た。
tert−ブチル 6−[5−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(7mg,0.015mmol)の1,4−ジオキサン(0.5mL)溶液にメチルチオナトリウム(1.2mg,0.0165mmol)を加え、95℃で5.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(6.6mg,100%)を無色油状物として得た。
工程5:tert−ブチル 6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−{5−[(メチルチオ)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例6の工程3と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−{5−[(メチルチオ)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例6の工程3と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
工程6:6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩の製造
tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例1の工程6と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例1の工程6と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
工程7:1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて実施例4と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて実施例4と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例14 1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて実施例4の工程1及び、実施例5と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて実施例4の工程1及び、実施例5と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例15 1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
工程1:tert−ブチル 6−{5−[(アセチルチオ)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(0.28g,0.69mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL,0.90mmol)のテトラヒドロフラン(2.9mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(48.3μL,0.76mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した塩をろ去し、溶媒を減圧留去した。残渣をDMF(3.5mL)に溶解し、チオ酢酸S−カリウム(0.12g,1.04mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.2g,62%)を淡黄色固体として得た。
工程1:tert−ブチル 6−{5−[(アセチルチオ)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(0.28g,0.69mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL,0.90mmol)のテトラヒドロフラン(2.9mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(48.3μL,0.76mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した塩をろ去し、溶媒を減圧留去した。残渣をDMF(3.5mL)に溶解し、チオ酢酸S−カリウム(0.12g,1.04mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.2g,62%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.78-1.88 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.16-3.32 (2H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 4.12 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56-7.78 (4H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程2:tert−ブチル 6−{5−[(イソプロピルチオ)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−{5−[(アセチルチオ)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(35mg,0.08mmol)のメタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)溶液に2−ヨードプロパン(11.2μL,0.11mmol)及び1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)を加え、室温で13.5時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(15.8mg,45%)を白色固体として得た。
tert−ブチル 6−{5−[(アセチルチオ)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(35mg,0.08mmol)のメタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)溶液に2−ヨードプロパン(11.2μL,0.11mmol)及び1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)を加え、室温で13.5時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(15.8mg,45%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.80-1.88 (4H, m), 2.74-2.90 (3H, m), 3.18-3.34 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.80-4.00 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程3:tert−ブチル 6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−{5−[(イソプロピルチオ)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例6の工程3と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−{5−[(イソプロピルチオ)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例6の工程3と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
工程4:6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩の製造
tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例1の工程6と同様にして、二塩酸塩として得た。
tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例1の工程6と同様にして、二塩酸塩として得た。
工程5:1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて実施例4と同様にして、表題化合物を無色油状物として得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]二塩酸塩を用いて実施例4と同様にして、表題化合物を無色油状物として得た。
実施例16 1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
工程1:tert−ブチル 6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
2−ヨードプロパンの代わりに2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩を用いて実施例15の工程2と同様にして、表題化合物を無色油状物として得た。
工程1:tert−ブチル 6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
2−ヨードプロパンの代わりに2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩を用いて実施例15の工程2と同様にして、表題化合物を無色油状物として得た。
工程2:tert−ブチル 6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの製造
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて、実施例6の工程3と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル 6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−1'−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)チオ]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて、実施例6の工程3と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
工程3:6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]三塩酸塩の製造
tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例1の工程6と同様にして、三塩酸塩として得た。
tert−ブチル 6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレートを用いて実施例1の工程6と同様にして、三塩酸塩として得た。
工程4:1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]三塩酸塩を用いて実施例4と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]三塩酸塩を用いて実施例4と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例17 1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]三塩酸塩を用いて実施例4の工程1及び、実施例5と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩の代わりに6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]三塩酸塩を用いて実施例4の工程1及び、実施例5と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例18 6−[5−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]−1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]の製造
2−(ブロモメチル)ピリジン臭酸塩の代わりに(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル メタンスルホネートを用いて実施例15の工程2〜5と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
2−(ブロモメチル)ピリジン臭酸塩の代わりに(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル メタンスルホネートを用いて実施例15の工程2〜5と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
実施例19 3−{[(6−{1'−(3−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オールの製造
2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩の代わりに3−ブロモプロパン−1−オールを用いて実施例15の工程2〜5と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩の代わりに3−ブロモプロパン−1−オールを用いて実施例15の工程2〜5と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例20 3−{[(6−{1'−(5−イソプロピル−1, 2, 4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オールの製造
工程1:N'−ヒドロキシ−6−(5−{[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1'−カルボキシミドアミドの製造
6−(5−{[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボニトリル(37mg)のエタノール溶液(1mL)にヒドロキシルアミン水溶液(1mL)を加え、80℃で一晩攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(33mg)を褐色油状物として得た。
工程1:N'−ヒドロキシ−6−(5−{[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1'−カルボキシミドアミドの製造
6−(5−{[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボニトリル(37mg)のエタノール溶液(1mL)にヒドロキシルアミン水溶液(1mL)を加え、80℃で一晩攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(33mg)を褐色油状物として得た。
工程2:3−{[(6−{1'−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オールの製造
N’−ヒドロキシ−6−(5−{[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシミドアミド(33mg,0.07mmol)の1,4−ジオキサン(0.4mL)にイソ酪酸無水物(11mg,0.07mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社製:Initiator)で120℃にて10分間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物(2mg,5% 2step)を白色アモルファスとして得た。
N’−ヒドロキシ−6−(5−{[(3−ヒドロキシプロピル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシミドアミド(33mg,0.07mmol)の1,4−ジオキサン(0.4mL)にイソ酪酸無水物(11mg,0.07mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社製:Initiator)で120℃にて10分間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、表題化合物(2mg,5% 2step)を白色アモルファスとして得た。
上記実施例によって得られた化合物を表1〜表5に示す。
試験例1 インスリン分泌促進作用
ハムスター膵臓β細胞株HIT−T15細胞をペニシリン(100単位/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)及び10%胎児ウシ血清を含むHam’s F−12K培地を用いて継代培養した。24穴培養プレートに細胞を播種し、48時間37℃で培養後、0.1%アルブミン含有KRBHバッファーにて洗浄した。次いで、同バッファーにて1時間、37℃で静置した。これに、ブドウ糖を最終濃度で2mMになるように添加し、さらに各濃度(0.0001μMから公比10にて10μMまで)の1000倍の濃度でジメチルスルホキシドにて溶解した本発明化合物を、バッファー中0.1体積%含有となる条件で添加した。本発明化合物添加後、1時間、37℃で静置した後、上清に含まれるインスリン濃度をインスリンキット(セティ・メディカル株式会社)で測定した。標準溶液にはハムスターインスリン標準溶液(株式会社シバヤギ)を使用した。コントロールとしてジメチルスルホキシドのみを添加したものを用いた。結果を各被検化合物の50%効果濃度(EC50値、50% effect concentration)として表6に示す。なお、EC50値は、統計解析プログラム、SAS前臨床パッケージVer5.0(SAS institute Japan Co., 東京)を用いて算出した。
ハムスター膵臓β細胞株HIT−T15細胞をペニシリン(100単位/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)及び10%胎児ウシ血清を含むHam’s F−12K培地を用いて継代培養した。24穴培養プレートに細胞を播種し、48時間37℃で培養後、0.1%アルブミン含有KRBHバッファーにて洗浄した。次いで、同バッファーにて1時間、37℃で静置した。これに、ブドウ糖を最終濃度で2mMになるように添加し、さらに各濃度(0.0001μMから公比10にて10μMまで)の1000倍の濃度でジメチルスルホキシドにて溶解した本発明化合物を、バッファー中0.1体積%含有となる条件で添加した。本発明化合物添加後、1時間、37℃で静置した後、上清に含まれるインスリン濃度をインスリンキット(セティ・メディカル株式会社)で測定した。標準溶液にはハムスターインスリン標準溶液(株式会社シバヤギ)を使用した。コントロールとしてジメチルスルホキシドのみを添加したものを用いた。結果を各被検化合物の50%効果濃度(EC50値、50% effect concentration)として表6に示す。なお、EC50値は、統計解析プログラム、SAS前臨床パッケージVer5.0(SAS institute Japan Co., 東京)を用いて算出した。
以上より、本発明化合物は強いインスリン分泌促進効果を有していることが分かる。
本発明の一般式(1)で表される縮合ピリジン又は縮合ピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖尿病の予防及び/又は治療に有用であることから、産業上の利用可能性を有している。
Claims (13)
- 次の一般式(1):
環Aは、置換基を有してもよいC3-8シクロアルキレン基、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい2価の5−10員へテロ環基を示し;
環Bは、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい2価の5−10員ヘテロ環基を示し;
U及びVは、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキレン基又はC2-6アルケニレン基を示し;
Tは、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、又は置換基を有してもよい5−10員ヘテロ環基を示し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、又は水酸基を示し;
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、シアノ基、又はカルボキシル基を示す。]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 環A及び環Bが、それぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよいC6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい2価の5−10員へテロ環基であり、U及びVが、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキレン基である、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(1)で示される化合物が、
1'−(5−エチルピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1'−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−1’−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{4−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−クロロピリミジン−2−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)−1'−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]スピロ[クロマン−2,4'−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}フェニル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−[4−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)フェニル]−1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
3−[(4−{1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オール、
3−[(4−{1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6イル}ベンジル)スルホニル]プロパン−1−オール、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−{5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−{5−[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリジン−2−イル}スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−(5−{[(ピリジン−2−イルメチル)スルホニル]メチル}ピリジン−2−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
6−[5−({[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]スルホニル}メチル)ピリジン−2−イル]−1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]、
3−{[(6−{1’−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オール、及び
3−{[(6−{1’−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ピリジン−3−イル)メチル]スルホニル}プロパン−1−オール
からなる群から選ばれる請求項1又は2に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含有してなる医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするインスリン分泌促進剤。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖低下剤。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病の予防及び/又は治療剤。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌促進方法。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする血糖低下方法。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防及び/又は治療方法。
- インスリンを分泌促進するための、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 血糖を低下するための、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 糖尿病を予防及び/又は治療するための、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
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