JP2014221734A - ジンゲロール類を有効成分として含有する肝細胞活性化剤、並びに該肝細胞活性化剤を含有する固形製剤、液状製剤及び機能性食品 - Google Patents

Abstract

【課題】生体に対する安全性が高く、肝機能自体を活性化させる作用を有する、新規の肝細胞活性化剤及び当該肝細胞活性化剤を含有し、日常的に摂取のしやすい医薬及び機能性食品を提供する。【解決手段】ジンゲロール類を有効成分として含有する肝細胞活性化剤。ジンゲロール類は肝細胞自体を活性化させる作用を有するため、各種肝臓疾患の予防、改善、治療に有用である。当該肝細胞活性化剤は、固形製剤、液状製剤として用いることができ、また、機能性食品に添加して用いることができる。【選択図】図３

Description

本発明は、肝細胞の活動を活性化させる作用を有する肝細胞活性化剤に関する。

近年、肝臓病患者が多くなり、各種肝臓疾患への対策が求められている。特に生活の西洋化や運動不足、飲酒量の増加等に伴って、脂肪肝患者及びその予備軍が増加している。肝臓への脂肪蓄積を改善する方法としては、食餌療法、運動療法、薬物療法などが試行されているが、これらの方法は、コントロールや継続的な実施が困難であるために、必ずしも満足のいく治療効果が得られないのが実状である。そのため、様々な肝臓疾患の予防剤、改善剤、治療剤が開発されている。

例えば、特許文献１には、少なくとも９８％の高純度のエイコサペンタエン酸、その塩及びそのエステルから選ばれる少なくとも一種類からなる不飽和脂肪酸類を含む非アルコール性脂肪性肝臓疾患の治療薬が開示されている。また、特許文献２には、セイヨウニンジンボクエキスを含有する糖尿病性脂肪肝の予防、改善または治療用組成物が開示されている。また、特許文献３には、オンコスタチンＭ受容体アゴニストを有効成分として含有する肝臓疾患治療又は予防薬が開示されている。

国際公開第２００９/０２８４５７号パンフレット 特開２０１２−２０１５９３号公報 特開２００４−２６７６８号公報

特許文献１〜３等で開示された肝臓疾患の予防剤、改善剤、治療剤は、特定の肝臓疾患に対しては有効なものである。一方で、肝臓疾患は、近年の生活様式の変化をはじめとする様々な要因が相互に重なり合い、肝臓における肝細胞の活性低下に起因して引き起こされることが多く、そのためその治療方法は一様ではない。
また、肝臓疾患の予防剤、改善剤、治療剤としては、生体に対する安全性が高く、飲食品の成分として使用できるものが好ましい。

かかる状況下、本発明は、生体に対する安全性が高く、肝機能自体を活性化させる作用を有する、新規の肝細胞活性化剤を提供することを目的とする。また、本発明の他の目的は、当該肝細胞活性化剤を含有し、日常的に摂取のしやすい医薬及び機能性食品を提供することである。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ショウガ由来の成分である、ジンゲロール類に肝細胞自体を活性化させる作用があることを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は、以下の発明に係るものである。
＜１＞ ジンゲロール類を有効成分として含有する肝細胞活性化剤。
＜２＞ 前記ジンゲロール類が、６−ジンゲロールである前記＜１＞に記載の肝細胞活性化剤。
＜３＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載の肝細胞活性化剤を含有する固形製剤。
＜４＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載の肝細胞活性化剤を含有する液状製剤。
＜５＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載の肝細胞活性化剤を含有する機能性食品。

本発明によれば、肝細胞に対して優れた活性作用を有する肝細胞活性化剤が提供される。また、本発明の肝細胞活性化剤はジンゲロール類というショウガ由来の成分を有効成分とするため、当該肝細胞活性化剤を含有する医薬及び機能性食品は、日常的に摂取しやすい。

高精度表面プラズモン共鳴装置の模式図である。 高精度表面プラズモン共鳴（ＨＰ−ＳＰＲ）試験方法の概念図である。 ６−ジンゲロールよるＨＰ−ＳＰＲ角度変化の評価結果である。

以下、本発明について例示物等を示して詳細に説明するが、本発明は以下の例示物等に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において任意に変更して実施できる。

（肝細胞活性化剤）
本発明の肝細胞活性化剤は、ジンゲロール類を有効成分として含有することを特徴とする。

本発明において、「肝細胞活性化剤」とは、肝細胞内のミトコンドリアが活性化する作用を有することを意味する。肝細胞内のミトコンドリアの活性化は、高精度表面プラズモン共鳴試験方法（以下、「ＨＰ−ＳＰＲ試験方法」と記載する。）にて評価することができる。ＨＰ−ＳＰＲ試験方法は国際公開第２００７/０６９６９２号パンフレットで開示された「細胞内のミトコンドリアの分極モニタリング」に記載された方法で行うことができる。具体的な評価方法は後述の実施例にて説明する。

本発明の肝細胞活性化剤は、肝細胞自体を活性化する作用を有するため、特定の肝臓疾患に限定されず、脂肪肝、肝炎、肝硬変など様々な肝臓疾患に対して有効あると予測される。
特に肝細胞内のミトコンドリアが活性化することにより、肝臓の代謝を活性化し、脂肪を燃焼する効果があるので、本発明の肝細胞活性化剤は、脂肪肝の予防、改善、治療に効果的であると予測される。そのため、本発明の肝細胞活性化剤は、脂肪肝の予防剤、改善剤、治療剤の用途で使用できる。なお、脂肪肝はアルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝のどちらも対象になる。

以下、本発明の肝細胞活性化剤の構成成分について、より詳細に説明する。
本発明の肝細胞活性化剤の有効成分であるジンゲロール類は、下記式（１）で表される化合物である。

本発明の肝細胞活性化剤において、ジンゲロール類の中でも、式（１）で表される化合物においてｎ＝４に相当する６−ジンゲロールを有効成分とすることが好ましい。

本発明の肝細胞活性化剤は、肝臓疾患治療に適用する場合、経口で投与することができる。また、非経口で直接肝臓に投与してもよい。
投与量は、通常成人一人当たり１日につきジンゲロール類換算で０.１〜１０００ｍｇ程度である。１〜３回に分けて経口あるいは非経口投与される。なお、本発明における摂取量は、対象者の年齢、性別、体重、病状などの個別差により一定ではないため、上記範囲にのみ限定されるものではなく、本発明の所望の効果が得られるように、個別具体的に投与量を適宜設定すればよい。

（肝細胞活性化剤の形態）
本発明の肝細胞活性化剤は、その有効量を薬学的に許容される担体とともに配合し、固形製剤又は液状製剤として経口又は非経口的に投与することができる。剤形は通常の経口投与または非経口投与に使用されるものならどのような剤形でもよい。
経口投与または非経口投与に利用される剤形としては、具体的には、固形製剤として、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ等が挙げられる。また、液状製剤として内用液剤、外用液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射液、輸液等が例示され、これら剤形やその他の剤形が目的に応じて適宜選択される。

固形製剤において、主剤である本発明の肝細胞活性化剤に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、矯味剤、安定化剤などの補助剤を用いてもよい。主剤と補助剤の比率は目的に応じて適宜選択される。
固形製剤における賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプンなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられる。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いてもよい。

また、液状製剤として用いる場合、溶媒としては有効成分であるジンゲロール類の分散性を有し、生体安全性があるものが選択される。溶媒の好適な例としては、例えば、注射用水、エタノール、プロピレングリコールなどが挙げられる。

また、液状製剤は、主剤である本発明の肝細胞活性化剤と共に、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤等の補助成分を含んでいてもよい。
溶解補助剤の好適な例としては、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カヒドロキシメチルセルロース等が挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩等の緩衝液が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。

上記固形製剤や液状製剤の製法は、一般的な医薬品の製法を適用することができる。

（機能性食品）
一方、日常的に飲食することで、本発明の肝細胞活性化剤を摂取したい場合には、該食品、飲料に含有させて機能性食品としてもよい。
ここでいう「機能性食品」とは、一般食品に加えて、健康食品、栄養補助食品、栄養機能食品、栄養保険食品等、健康の維持の目的で摂取する食品および／又は飲料を意味している。なお、機能性食品として製品化する場合には、食品に用いられる様々な添加剤、具体的には、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤漂白剤、防菌防黴剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料等を添加していてもよい。

本発明の機能性食品の対象となる、食品、飲料は特に限定されるものではないが、特にショウガの風味が加えられることが好適な食品、飲料が好ましい。例えば、食品として、ソーセージ、ハム、魚介加工品、ゼリー、キャンディー、チューインガムなどの食品類が挙げられる。また、飲料としては、各種の茶類、清涼飲料水、酒類、栄養ドリンクなどが挙げられる。この中でも、茶、ゼリーであることが特に好ましい。
本発明の肝細胞活性化剤は、このような食品、飲料に添加することにより、簡易に経口摂取することができる。

なお、本発明の肝細胞活性化剤におけるジンゲロール類は、非加熱のショウガに多く含まれる。そのため、未加工の生ショウガ、生ショウガを乾燥させた乾燥ショウガ等として、食品、飲料に添加することにより、簡易に経口摂取することができる。また配合量を調節することにより肝細胞活性化効果だけではなく薬味としても使用することができる。

ショウガとしては、ショウガ科植物由来の原料であればよく、金時生姜、三州生姜、近江生姜、谷中生姜、黄生姜、土生姜、オタフク生姜、黒生姜等が挙げられる。その中でも、金時生姜や三州生姜は、加工前の生の状態でのジンゲロール類の含有量が多いため好ましい。

本発明の肝細胞活性化剤は、ヒトのみならず、動物に対しても同様な効果を有する。そのため、動物用の医薬品として用いることもできし、ペットフードに添加することもできる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を変更しない限り以下の実施例に限定されるものではない。

（細胞培養）
供試細胞にはヒト肝臓がん細胞である Ｈｅｐ Ｇ２を用いた。この細胞をペニシリン（５０ ｕｎｉｔｓ/ｍＬ）とストレプトマイシン（５０μＬ/ｍＬ）の混合溶液１％(ｖ/ｖ)、並びにウシ胎仔血清（ＦＢＳ） １０％(ｖ/ｖ)を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて３７℃、ＣＯ₂ ５％の条件下で培養した。

（ＨＰ−ＳＰＲ試験）
ＳＰＲシグナルの測定は測定対象物である細胞の上部に蛍光顕微鏡、下部にＳＰＲセンサーを有するカスタムメイドの高精度表面プラズモン共鳴装置で行った。図１に模式図を示す。ＳＰＲセンサーはkretschmann配置の光学系を用い、プリズムにＢＫ７（屈折率１．５１）、光源として半導体レーザー（波長６７０ｎｍ、出力３ｍＷ、ビーム径１ｍｍ）、検出器にはシリコンフォトダイオード検出器を用いた。測定は大気下で行った。

「実施例」
細胞を一晩ＣＯ₂インキュベータ内(３７℃、ＣＯ₂ ５％)で基板上に接着した後、ＨＰ−ＳＰＲ装置のプリズム上にセットし、６−ジンゲロール(6-Gingerol，Sigma)の濃度が０、１ｎＭ、５ｎＭ及び１０ｎＭ（ＤＭＳＯの最終濃度０．０１％）の各培養液を供与した。
各成分が細胞に作用する時間帯であるサンプル投入後４５分から５５分間のおける安定した直線的なシグナル部分を５分間モニター、さらにサンプル成分が細胞に代謝され作用し始める時間帯である薬剤投入後５５分以降で、安定した直線的なシグナル部分を５分間モニターし、各細胞におけるコントロールの変化率を差し引き、ＨＰ−ＳＰＲ角度変化率として求めた。結果を図３に示す。各バーは、測定二回の平均値を、エラーバーは二回のそれぞれの値を示す。

（結果と考察）
まず、試験の方法で４５分待機してから測定に入る場合（Primary effect）と５５分待機してから測定に入る場合（Secondary effect）を検討しているが、これは成分が肝臓で代謝され、変換されてから効果を示している場合も多いことから、このような二つの時間帯に設定した。こういう事象は、肝臓の代謝においては良く認められる。
図３に見られるように、サンプルの各種濃度により、ＨＰ−ＳＰＲの角度変化が認められた。ＨＰ−ＳＰＲ試験法では、経時的なシグナルの変化は、上昇の場合はミトコンドリアの脱分極、下降の場合は分極を表わすことが判明している。

図３に示すように、６−ジンゲロールを投与することによって肝臓細胞が活性化していることがわかる。１０ｎＭにおいて強い活性を示すことが判明した。また、代謝前の直接的な作用とともに、代謝後でも活性があること、さらに、その効果が高くなることも認められた。
以上から、６−ジンゲロールは、肝細胞を活性化することが判明し、肝臓の代謝を活性化し、脂肪を燃焼する効果があることが示唆された。

本発明の肝細胞活性化剤は、肝機能自体を活性化させる作用を有し、様々な肝臓疾患の予防、改善、治療に有用である。また、生体に対する安全性が高いため、日常的に摂取することもできる。

Claims (5)

1. ジンゲロール類を有効成分として含有することを特徴とする肝細胞活性化剤。
2. 前記ジンゲロール類が、６−ジンゲロールである請求項１に記載の肝細胞活性化剤。
3. 請求項１または２に記載の肝細胞活性化剤を含有することを特徴とする固形製剤。
4. 請求項１または２に記載の肝細胞活性化剤を含有することを特徴とする液状製剤。
5. 請求項１または２に記載の肝細胞活性化剤を含有することを特徴とする機能性食品。