JP2014208655A5

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Publication number: JP2014208655A5
Application number: JP2014111987A
Authority: JP
Filing date: 2014-05-30
Publication date: 2015-10-29
Anticipated expiration: 2028-01-24

Description

本発明によれば、有効医薬成分を含む内側コアビーズと、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとをそれぞれが有する徐放性粒子を備える医薬製剤(pharmaceutical formulation)が見出された。本発明の一実施形態によれば、有効医薬成分は水溶性薬物である。本発明の別の実施形態によれば、水溶性薬物はプロプラノロールまたはその医薬的に受け入れ可能な塩である。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズは少なくとも１種の添加剤をさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズは微結晶性(microcrystalline)セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズ中の有効医薬成分（active pharmaceutical ingredient:「ＡＰＩ」）の量が、内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲に及ぶ。本発明の別の実施形態によれば、内側コアビーズ中の有効医薬成分の量が、内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％の範囲に及ぶ。

本発明の一実施形態は、有効医薬成分を含む内側コアビーズと、内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとをそれぞれが有する徐放性粒子またはビーズを備える医薬製剤である。

本発明を特定の諸実施形態に関して本明細書中で説明してきたが、これらの諸実施形態は、本発明の原理および用途の例示にすぎないことを理解されたい。したがって、これら例示的な諸実施形態に数多くの変更を加えることができることを、また添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の構成を考案することができることを理解されたい。
本願は、特願２００９−５４８２６９（国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００９２６）を原出願とする分割出願であるが、原出願の出願当初の特許請求の範囲は以下の通りである。
［請求項１］有効医薬成分を含む内側コアビーズと、前記内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、前記中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを有する徐放性粒子を備える医薬製剤。
［請求項２］前記有効医薬成分が、水溶性薬物である請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項３］前記水溶性薬物が、プロプラノロールである請求項２に記載の医薬製剤。
［請求項４］前記内側コアビーズが、少なくとも１種の添加剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項５］前記少なくとも１種の添加剤が、結合剤、充填剤、浸透圧剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項５に記載の医薬製剤。
［請求項６］前記内側コアビーズが、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項７］前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項８］前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％の範囲にある請求項７に記載の医薬製剤。
［請求項９］前記中間コーティングが、水溶性成分と、水不溶性成分と、水溶性成分および水不溶性成分の混合物とからなる群から選択される成分を含む請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項１０］前記水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項９に記載の医薬製剤。
［請求項１１］前記水不溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項９に記載の医薬製剤。
［請求項１２］前記水不溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲にある請求項９に記載の医薬製剤。
［請求項１３］前記水不溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：３から約３：１の範囲にある請求項１２に記載の医薬製剤。
［請求項１４］前記中間コーティングが、少なくとも１種の添加剤をさらに含む請求項９に記載の医薬製剤。
［請求項１５］前記少なくとも１種の添加剤が、結合剤、充填剤、浸透圧剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項１４に記載の医薬製剤。
［請求項１６］前記内側コアビーズに塗布される前記中間コーティングの量が、前記徐放性粒子の約０．５重量％〜約２５重量％の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項１７］前記内側コアビーズに塗布される前記中間コーティングの量が、前記徐放性粒子の約０．６重量％〜約、１５重量％の範囲にある請求項１６に記載の医薬製剤。
［請求項１８］前記ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体、アンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項１９］前記ｐＨ非依存性ポリマーの量が、前記外側コーティングの約４０重量％〜約８０重量％の範囲にある請求項１８に記載の医薬製剤。
［請求項２０］前記ｐＨ非依存性ポリマーの量が、前記外側コーティングの約５０重量％〜約７０重量％の範囲にある請求項１９に記載の医薬製剤。
［請求項２１］前記外側コーティングが、少なくとも１種の添加剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項２２］前記少なくとも１種の添加剤が、結合剤、充填剤、希釈剤、吸収剤、着色剤、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、封入剤、流動助剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項２１に記載の医薬製剤。
［請求項２３］前記中間コーティングを施したビーズに塗布される前記外側コーティングの量が、前記徐放性粒子の約２重量％〜約３５重量％の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項２４］前記中間コーティングを施したビーズに塗布される前記外側コーティングの量が、前記徐放性粒子の約４重量％〜約２５重量％の範囲にある請求項２３に記載の医薬製剤。
［請求項２５］前記外側コーティングが、可塑剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項２６］前記可塑剤が、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、安息香酸ベンジル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項２５に記載の医薬製剤。
［請求項２７］追加のコーティングをさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項２８］前記追加のコーティングが、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間のサブコーティングである請求項２７に記載の医薬製剤。
［請求項２９］前記サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項２７に記載の医薬製剤。
［請求項３０］１種以上の添加剤をさらに含む請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項３１］前記１種以上の添加剤が、結合剤、充填剤、希釈剤、粘着防止剤、吸収剤、着色剤、染料、人工甘味料、顔料、分散剤、封入剤、化学調味料、流動助剤、酸化防止剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、保存料、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項３０に記載の医薬製剤。
［請求項３２］絶食条件についての曲線下面積に対する給食条件についての曲線下面積の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項３３］絶食条件についてのピーク濃度に対する給食条件についてのピーク濃度の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項３４］前記徐放性粒子が、カプセル内に含まれる請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項３５］前記徐放性粒子が、タブレットに圧縮されている請求項１に記載の医薬製剤。
［請求項３６］第１のビーズ母集団と、
第２のビーズ母集団とを備える医薬製剤であって、
前記第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが、
有効医薬成分を含む内側コアビーズと、
前記内側コアビーズを実質的に取り囲む中間コーティングと、
前記中間コーティングを実質的に取り囲みｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングとを備え、
前記第１および第２のビーズ母集団のそれぞれが、異なる薬物放出プロファイルを有する医薬製剤。
［請求項３７］前記第１および第２のビーズ母集団が、前記中間コーティングを異なる量含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項３８］前記第１および第２のビーズ母集団が、前記外側コーティングを異なる量含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項３９］前記第１および第２のビーズ母集団が、異なる中間コーティングを含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項４０］前記第１および第２のビーズ母集団が、異なる外側コーティングを含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項４１］前記第１および第２のビーズ母集団が、前記内側コア中に前記有効医薬成分を異なる量含有する請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項４２］前記第１のビーズ母集団対前記第２のビーズ母集団の比が、約１００：１から約１：１００の範囲にある請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項４３］前記有効医薬成分が、プロプラノロールである請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項４４］前記中間コーティングが、水溶性成分と、水不溶性成分と、水溶性成分および水不溶性成分の混合物とからなる群から選択される成分を含む請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項４５］前記水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項４４に記載の医薬製剤。
［請求項４６］前記水不溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項４４に記載の医薬製剤。
［請求項４７］前記水不溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲にある請求項４５に記載の医薬製剤。
［請求項４８］前記水不溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：３から約３：１の範囲にある請求項４７に記載の医薬製剤。
［請求項４９］前記ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレート／メタクリレート共重合体、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体、およびアンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項５０］前記外側コーティングが、可塑剤をさらに含む請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項５１］前記可塑剤が、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、安息香酸ベンジル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項５０に記載の医薬製剤。
［請求項５２］追加のコーティングをさらに含む請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項５３］前記追加のコーティングが、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間のサブコーティングである請求項５２に記載の医薬製剤。
［請求項５４］前記第１および第２のビーズ母集団が、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間に前記サブコーティングを異なる量含有する請求項５３に記載の医薬製剤。
［請求項５５］前記第１および第２のビーズ母集団が、前記内側コアビーズと前記中間コーティングとの間に、異なるサブコーティングを含有する請求項５３に記載の医薬製剤。
［請求項５６］前記サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項５３に記載の医薬製剤。
［請求項５７］１種以上の添加剤をさらに含む請求項３４に記載の医薬製剤。
［請求項５８］前記１種以上の添加剤が、結合剤、充填剤、希釈剤、粘着防止剤、吸収剤、着色剤、染料、人口甘味料、顔料、分散剤、封入剤、化学調味料、流動助剤、酸化防止剤、硬化剤、浸透促進剤、粘滑薬、安定剤、崩壊剤、タブレット化助剤、保存料、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤および湿潤剤からなる群から選択される請求項５７に記載の医薬製剤。
［請求項５９］前記第１のビーズ母集団および前記第２のビーズ母集団が、カプセル内に含有される請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項６０］前記第１のビーズ母集団および前記第２のビーズ母集団が、タブレットに圧縮されている請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項６１］前記有効医薬成分が、水溶性薬物である請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項６２］前記水溶性薬物が、プロプラノロールである請求項６３に記載の医薬製剤。
［請求項６３］絶食条件についての曲線下面積に対する給食条件についての曲線下面積の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項６４］絶食条件についてのピーク濃度に対する給食条件についてのピーク濃度の比が、約０．８〜約１．２５の範囲にある請求項３６に記載の医薬製剤。
［請求項６５］医薬製剤を調製する方法であって、
ａ）有効医薬成分を含む内側コアビーズを調製するステップと、
ｂ）ｉ．前記内側コアビーズを実質的に取り囲むように前記内側コアビーズに中間コーティングを、
ｉｉ．前記中間コーティングを施した内側コアビーズにｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングを、
順次塗布することによって、前記内側コアビーズから徐放性粒子を調製するステップと
を含む方法。
［請求項６６］前記有効医薬成分が、水溶性薬物である請求項６５に記載の方法。
［請求項６７］前記水溶性薬物が、プロプラノロールである請求項６６に記載の方法。
［請求項６８］前記中間コーティングが、水溶性成分と、水不溶性成分と、水溶性成分および水不溶性成分の混合物とからなる群から選択される成分を含む請求項６５に記載の方法。
［請求項６９］前記水不溶性成分が、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項６８に記載の方法。
［請求項７０］前記水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、塩、プロピレングリコール、糖、糖アルコール、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項６８に記載の方法。
［請求項７１］前記水不溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：６から約９：１の範囲にある請求項６８に記載の方法。
［請求項７２］前記水不溶性成分対前記水溶性成分の比が、約１：３から約３：１の範囲にある請求項７１に記載の方法。
［請求項７３］前記ｐＨ非依存性ポリマーが、メタクリレート系ポリマー、アクリレート系ポリマー、アクリレート／メタクリレート共重合体、アクリレートとメタクリレートとの共重合体、第四アンモニウム基を有するアクリレート／メタクリレート共重合体、アンモニウムアクリレート／メタクリレート共重合体からなる群から選択される請求項７２に記載の方法。
［請求項７４］前記外側コーティングが、可塑剤をさらに含む請求項６５に記載の方法。
［請求項７５］前記可塑剤が、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、安息香酸ベンジル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項７４に記載の方法。
［請求項７６］前記内側コアビーズに、追加のコーティングを塗布するステップをさらに含む請求項６５に記載の方法。
［請求項７７］前記追加のコーティングが、前記中間コアビーズと前記内側コーティングとの間のサブコーティングである請求項７６に記載の方法。
［請求項７８］前記サブコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項７７に記載の方法。
［請求項７９］前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約５重量％〜約８０重量％の範囲にある請求項６５に記載の方法。
［請求項８０］前記内側コアビーズ中の前記有効医薬成分の量が、前記内側コアビーズの約４０重量％〜約７０重量％の範囲にある請求項７９に記載の方法。
［請求項８１］第１の徐放性粒子母集団を第２の徐放性粒子母集団と混合するステップをさらに含み、前記第１および第２の徐放性粒子母集団が、異なる薬物放出プロファイルを有する請求項６５に記載の方法。
［請求項８２］前記第１の徐放性粒子母集団対前記第２の徐放性粒子母集団の比が、約１００：１から約１：１００の範囲にある請求項８１に記載の方法。
［請求項８３］前記中間コーティングを調製するために使用される溶媒が、イソプロピルアルコールおよびエチルアルコールからなる群から選択される請求項６５に記載の方法。
［請求項８４］前記外側コーティングを調製するために使用される溶媒が、エチルアルコールである請求項６５に記載の方法。
［請求項８５］前記有効医薬成分の約０．２５％〜約１４％が約１．５時間後に放出され、前記有効医薬成分の約５％〜約３５％が約４時間後に放出され、前記有効医薬成分の約２０％〜約６５％が約８時間後に放出され、前記有効医薬成分の約５０％〜約８５％が約１４時間後に放出され、前記有効医薬成分の約７５％〜約１００％が約２４時間後に放出されるような溶解プロファイルを水性媒体中でもたらす請求項１または請求項３６に記載の医薬製剤。

Claims

医薬製剤を調製する方法であって、
ａ）有効医薬成分の顆粒を含む内側コアビーズを調製するステップと、
ｂ）ｉ．前記内側コアビーズを実質的に取り囲むように前記内側コアビーズに、水不溶性成分対水溶性成分の比が１：３から３：１の範囲にある該水溶性成分および該水不溶性成分の混合物を含む中間コーティングを、
ｉｉ．前記中間コーティングを施した内側コアビーズにｐＨ非依存性ポリマーを含む外側コーティングを、
順次塗布することによって、前記内側コアビーズから徐放性粒子を調製するステップと
を含み、
前記有効医薬成分の０．２５％〜１４％が１．５時間以内に放出され、前記有効医薬成分の５％〜３５％が４時間以内に放出され、前記有効医薬成分の２０％〜６５％が８時間以内に放出され、前記有効医薬成分の５０％〜８５％が１４時間以内に放出され、前記有効医薬成分の７５％〜１００％が２４時間以内に放出されるような溶解プロファイルを水性媒体中でもたらす方法。