JP2014118360A - 新規抗癌剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)
[式中、各記号の定義は明細書中に記載の通りである]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、特に1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール又はその医薬上許容される塩、及び当該化合物を含有する抗癌剤。
【選択図】なし
Description
本発明者らの先の研究において、ナフトピジルが膀胱癌、前立腺癌及び腎癌の細胞株の細胞生存率を低下させることが報告されている(非特許文献4)。また、ナフトピジルは、悪性中皮腫の細胞株においてアポトーシスを誘導する。これらの知見からナフトピジルが抗癌剤として有望である可能性が推察されるが、ナフトピジルの抗癌作用のメカニズムについては解明すべき点が残されている。
α1−アドレナリン受容体はα1A−、α1B−、及びα1D−の3つのサブタイプに分けられ、Gq/11蛋白質に共役し、ホスホリパーゼCを活性化し、次いでプロテインキナーゼC(PKC)を活性化する(非特許文献5〜7)。従って、ナフトピジルはα1−アドレナリン受容体を阻害することによってPKCを阻害する。しかしながら、PKC阻害剤であるGF109203Xは、ナフトピジルによって誘導された悪性中皮腫細胞のアポトーシスを増強することはなく、反対にナフトピジルの効果を弱めた(データ示さず)。さらにα1D−アドレナリン受容体をノックダウンすることで悪性中皮腫細胞の増殖が促進された(データ示さず)。これらの結果から、ナフトピジルはα1−アドレナリン受容体の阻害とは異なるメカニズムによって悪性中皮腫細胞のアポトーシスを誘導することが示唆されるが、依然そのメカニズムは解明されていないのが現状である。
即ち、本発明は、以下の通りである。
[1]式(I)
R1〜R5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はC2−6アルケニル基であり;
R1及びR2、あるいはR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよく;
R6は水素原子、水酸基又はC1−6アルコキシ基であり;
R7及びR8は同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であり;
R7及びR8はそれらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成してもよく;
XはCH又はNであり;
R9は置換されていてもよいC6−10アリール基又は置換されていてもよいC1−10アルキル基である]
で表される化合物
(但し、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R7及びR8はそれらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成し、且つR6が水酸基である場合、R9はメトキシ基で置換されたフェニル基ではない)又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗癌剤。
[2]式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1004)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール(HUHS1006)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−(2,3,4,6−テトラクロロフェノキシ)プロパン−2−オール(HUHS1007)、
1−(4−メチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1008)、
1−(4−イソプロピルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1009)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−プロピルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1010)、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1011)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(フェニルカルボニル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1012)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−2−プロピルメチルエーテル(HUHS1013)、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1014)、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1015)、
1−(2−メトキシフェニル)−4−(3−(1−ナフチルオキシ)プロピル)ピペラジン(HUHS1016)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1017)、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1018)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1019)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(1−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1020)、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1021)
である、上記[1]記載の抗癌剤。
[3]式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1004)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール(HUHS1006)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−(2,3,4,6−テトラクロロフェノキシ)プロパン−2−オール(HUHS1007)、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1011)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(フェニルカルボニル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1012)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−2−プロピルメチルエーテル(HUHS1013)、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1014)、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1015)、
1−(2−メトキシフェニル)−4−(3−(1−ナフチルオキシ)プロピル)ピペラジン(HUHS1016)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1017)、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1018)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1019)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(1−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1020)、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1021)
である、上記[1]記載の剤。
[4]式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1004)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール(HUHS1006)、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1011)、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1014)、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1015)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1017)、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1018)、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1019)
である、上記[1]記載の剤。
[5]式(I)で表される化合物が、1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1015)である、上記[1]記載の剤。
[6]癌が、中皮腫、肺癌、肝臓癌、胃癌及び膀胱癌からなる群から選択される少なくとも1種である、上記[1]〜[5]のいずれかに記載の抗癌剤。
[7]式(I)
R1〜R5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はC2−6アルケニル基であり;
R1及びR2、あるいはR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよく;
R6は水素原子、水酸基又はC1−6アルコキシ基であり;
R7及びR8は同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であり;
R7及びR8はそれらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成してもよく;
XはCH又はNであり;
R9は置換されていてもよいC6−10アリール基又は置換されていてもよいC1−10アルキル基である]
で表される化合物
(但し、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R7及びR8はそれらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成し、且つR6が水酸基である場合、R9はメトキシ基で置換されたフェニル基ではない)又はその医薬上許容される塩。
[8]式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1004)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール(HUHS1006)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−(2,3,4,6−テトラクロロフェノキシ)プロパン−2−オール(HUHS1007)、
1−(4−メチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1008)、
1−(4−イソプロピルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1009)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−プロピルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1010)、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1011)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(フェニルカルボニル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1012)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−2−プロピルメチルエーテル(HUHS1013)、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1014)、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1015)、
1−(2−メトキシフェニル)−4−(3−(1−ナフチルオキシ)プロピル)ピペラジン(HUHS1016)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1017)、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1018)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1019)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(1−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1020)、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1021)
である、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[9]式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1004)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール(HUHS1006)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−(2,3,4,6−テトラクロロフェノキシ)プロパン−2−オール(HUHS1007)、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1011)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(フェニルカルボニル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1012)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−2−プロピルメチルエーテル(HUHS1013)、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1014)、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1015)、
1−(2−メトキシフェニル)−4−(3−(1−ナフチルオキシ)プロピル)ピペラジン(HUHS1016)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1017)、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1018)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1019)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(1−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1020)、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1021)
である、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[10]式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1004)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール(HUHS1006)、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1011)、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1014)、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1015)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1017)、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1018)、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1019)
である、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[11]式(I)で表される化合物が、1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1015)である、上記[7]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「C1−10アルキル基」とは炭素数1〜10の直鎖もしくは分枝アルキル基を示し、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−ヘプチル、2−ヘプチル、n−オクチル、2−オクチル、n−ノナニル、2−ノナニル、n−デカニル、2−デカニル等が挙げられる。「置換されていてもよいC1−10アルキル基」とは、置換基を有していてもよいC1−10アルキル基(前述)であって、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ等のC1−4のアルコキシ基、アミノ基、水酸基、C6−10アリール基(後述)、オキソ基等が挙げられる。「C1−6アルキル基」とは炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルキル基を示し、具体的には、前記「C1−10アルキル基」のうち、炭素数が1〜6のものが挙げられる。
R1〜R5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はC2−6アルケニル基であり;
R1及びR2、あるいはR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよく;
R6は水素原子、水酸基又はC1−6アルコキシ基であり;
R7及びR8は同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であり;
R7及びR8はそれらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成してもよく;
XはCH又はNであり;
R9はアルキル基、置換されていてもよいアル(C1−6アルキル)基、置換されていてもよいC6−10アリール基又は置換されていてもよいC1−10アルキル基である]
(但し、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R7及びR8はそれらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成し、且つR6が水酸基である場合、R9はメトキシ基で置換されたフェニル基ではない)
R1〜R5は、好ましくは、同一又は異なって、水素原子又はC2−6アルケニル基であり、より好ましくは、R1及びR2がビニルであり、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R3〜R5が水素原子である。
R6は、好ましくは水酸基である。
R7及びR8は、好ましくはともに水素原子である。R7及びR8がともに水素原子である場合、Xは好ましくはNである。
さらにR7及びR8の別の好ましい態様は、それぞれメチルであり、それらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成する。R7及びR8、ならびにそれらが結合している窒素原子及びXが一緒になって形成する環としては、ピリジン環(XがCHの場合)、ピペリジン環(XがNの場合)が例示され、また好ましい。
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1004)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール(HUHS1006)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−(2,3,4,6−テトラクロロフェノキシ)プロパン−2−オール(HUHS1007)、
1−(4−メチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1008)、
1−(4−イソプロピルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1009)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−プロピルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1010)、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1011)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(フェニルカルボニル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1012)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−2−プロピルメチルエーテル(HUHS1013)、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール(HUHS1014)、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1015)、
1−(2−メトキシフェニル)−4−(3−(1−ナフチルオキシ)プロピル)ピペラジン(HUHS1016)、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1017)、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール(HUHS1018)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1019)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(1−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1020)、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール(HUHS1021)。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸を伴う無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
以下、本発明化合物(I)およびその医薬上許容される塩を総称して本発明化合物と称する場合がある。
対象となる癌としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、絨毛癌、多発性骨髄腫、軟部腫瘍、慢性骨髄性白血病、甲状腺髄様癌、骨肉腫、中皮腫、頭頸部癌、食道癌、肺癌、大腸癌、胃癌、胆道癌、脳腫瘍、悪性黒色腫、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌、膀胱癌等が例示されるが、好ましい対象疾患は、中皮腫、肺癌、肝臓癌、胃癌及び膀胱癌である。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば、本発明化合物(I)として、100〜2000mg/日程度、好ましくは500〜1000mg/日程度を1回又は2ないし3回に分けて投与するのが好ましい。
他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシル等)、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等)、白金系抗癌剤(例、シスプラチン、カルボプラチン等)、トポイソメラーゼ阻害剤(例、エトポシド等)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、チロシンキナーゼ阻害剤(例、ゲフィニチブ、イマニチブ等)、ヒト化抗体(例、ハーセプチン等)等が挙げられる。
本発明化合物を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を1種単独で用いてもよく、又は2種以上を併用して用いてもよい。
無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
着色剤の好適な例として、例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
甘味剤の好適な例として、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、種々の方法で適宜調製することができ、化学的に合成してもよく、又既知化合物であるナフトピジルを必要に応じて適宜修飾することによって得ることができる。ナフトピジルの製造方法は特許文献1に開示されている。
又、本発明化合物は以下に示す方法又はこれに準ずる方法等によって製造することができる。
原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、2−プロパノール、2,2−ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。
又、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、2種類から6種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
又、反応において、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等のアミン類や水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。
又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。
本方法は、化合物(a)と化合物(b)との求核置換反応である。当該反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒の中で行なわれる。反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で行なわれる。反応時間は通常数時間である。
本方法は、上記合成方法1で得られた化合物(I−1)を塩基の存在下、ハロゲン化アルキル(Hal-Alk;(c))と反応させ、化合物(I−1)中の水酸基をアルキル化してアルコキシ基に変換する方法である。反応温度は通常0℃〜室温で、反応時間は通常数時間である。ハロゲン化アルキルとしては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で置換された炭素数1〜6のアルキルが挙げられる。具体的には、ヨウ化メチル、臭化エチル、臭化イソプロピル、二臭化エチレン、塩化イソプロピルなどが挙げられる。
本方法は、化合物(d)と化合物(b)との求核置換反応である。当該反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒の中で行なわれる。反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で行なわれる。反応時間は通常数時間である。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72-2.76 (m, 4H), 2.92-2.95 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C24H29N2O3([M+H+]):393.2173; Found 393.2148.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.63-2.77 (m, 4H), 2.84-2.89 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 8.2 and 1.8 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.2 and 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C24H29N2O3([M+H+]): 393.2173; Found 393.2149.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.66-2.71 (m, 2H), 2.73-2.76 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 2H), 3.09-3.19 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 3H), 6.91-6.92 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.78-7.95 (m, 1H), 8.23-8.30 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C24H29N2O3 ([M+H+]): 393.2173; Found 393.2170.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.65-2.71 (m, 2H), 2.73-2.76 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 4H), 4.16 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.3 and 7.3 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.43-7.51 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C23H27N2O2 ([M+H+]): 363.2067; Found 363.2039.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64-2.73 (m, 4H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.14 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0 and 2.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.3 and 1.4 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.3 and 0.92, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C24H29N2O3 ([M+H+]): 393.2173; Found 393.2189.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 2.61 (dd, J =12.3 and 4.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 12.3 and 9.7 Hz, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.90 (br s, 2H), 3.05-3.20 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14-4.17 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 7.9 and 1.2 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 5H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H27N2O3([M+H+]): 343.2016; Found 343.1984.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65-2.75 (m, 4H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (dd, J = 9.6 and 5.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.6 and 4.1 Hz, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.47 (s, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H23Cl4N2O3([M+H+]): 481.0430; Found 481.0417.
1H-NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 2.18 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 12.4 and 6.9 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 12.4 and 5.0 Hz, 1H), 2.80-3.00 (m, 6H), 4.15 (dd, J = 10.5 and 6.8 Hz, 1H), 4.22-4.28 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26-8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C18H25N2O2([M+H+]): 301.1911; Found 301.1929.
1H-NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 0.99 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 2.52-2.68 (m, 7H), 2.88-2.93 (m, 4H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.21-4.28 (m, 2H), 6.96 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.37-7.52 (m, 4H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C20H29N2O2 ([M+H+]): 329.2224; Found 329.2239.
1H-NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.28-1.57 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 2.28 (t, J =7.3 Hz, 2H), 2.56-2.69 (m, 6H), 3.05 (br s, 2H), 3.31 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 10.5 and 6.8 Hz, 1H), 4.22-4.28 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.85 (dd, J = 8.2 and 0.92 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.8 and 0.92 Hz, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C21H31N2O2([M+H+]): 343.2380; Found 343.2340.
1H-NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 2.60-2.71 (m, 3H), 2,82-2.94 (m, 7H), 4.15 (dd, J = 10.5 and 5.0 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 6.96 (d , J =7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 7H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C30H33N2O2([M+H+]): 453.2537; Found 453.2553.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48-2.81 (m, 6H), 3.49 (br s, 2H), 3.86 (br s, 2H), 4.14-4.18 (dd, J = 10.5 and 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.5 and 5.0 Hz 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 8H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C24H27N2O3([M+H+]): 391.2016; Found 391.2022.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75-2.78 (m, 6H), 3.08-3.13 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 9.6 Hz and 5.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 6.85-7.02 (m, 5H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.79-7.81 (m, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C25H31N2O3([M+H+]): 407.2329; Found 407.2367.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62-2.80 (m, 4H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 4H), 4.15 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.2 and 5.2 Hz, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.79-7.82 (m, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C23H25ClN2O2Na ([M+Na+]): 419.1497; Found 419.1487.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91-3.05 (m, 4H), 3.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.13-4.26 (m, 3H), 6.64-6.71 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2 and 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C22H27N2O3([M+H+]): 367.2016; Found 367.2054.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15-2.21 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 6H), 3.08-3.18 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.34-7.50 (m, 4H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C24H29N2O2([M+H+]): 377.2224; Found 377.2226.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.78 (m, 4H), 2.27 (dt, J = 11.7 and 2.8 Hz, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98-3.07 (m, 2H), 3.24 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (dt, J = 7.4 and 0.92 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C25H30NO3 ([M+H+]): 392.2220; Found 392.2249.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 8H), 1.44-1.57 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 2H), 2.35-2.60 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 10.5 and 5.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.5 and 5.0 Hz, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.84-7.86 (m, 1H), 8.23-8.35 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C24H36N2O2([M+H+]): 385.2861: Found 385.2861.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 10H), 1.44-1.57 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 2H), 2.35-2.60 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 10.5 and 5.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.5 and 5.0 Hz, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.84 -7.86 (m, 1H), 8.23-8.35 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C25H38N2O2([M+H+]): 399.3006: Found 399.3024.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.78-2.75 (m, 4H), 3.00-3.25 (m, 6H), 4.19 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.3 and 0.92 Hz, 1H), 7.37-7.58 (m, 9H), 7.80-7,84 (m, 2H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C27H29N2O2 ([M+H+]): 413.2224; Found 413.2222.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.71-2.82 (m, 4H), 2.92-2.97 (m, 2H), 3.320-3.40 (m, 4H), 4.19 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6 and 5.0 Hz, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26-7.53 (m, 7H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H); ESI-HRMS (positive ion, sodium formate) calcd. for C27H29N2O2([M+H+]): 413.2224; Found 413.2222.
(材料と方法)
1.ナフトピジル誘導体
上記、参考例1〜4、及び実施例1〜17で合成した化合物HUHS001〜HUHS0021を用いた(図1)。
ヒトの悪性胸膜中皮腫細胞株としてNCI−H28、NCI−H2052、NCI−H2452、及びMSTO−211H細胞を用いた。これらの細胞はアメリカンタイプカルチャーコレクション(Manassas, VA, USA)から購入した。細胞を0.003%(W/V)のL−グルタミンを添加したRPMI(Roswell Park Memorial Institute)−1640培地で培養した。
ヒト肺癌細胞株としてA549、SBC−3及びLu−65細胞を用いた。これらの細胞はヒューマンサイエンス研究資源バンク(Health Science Research Resources Bank, Osaka, Japan)から購入した。A549細胞及びSBC−3細胞を0.1mMの非必須アミノ酸を添加したMEM(minimum essential medium)で、Lu−65細胞をRPMI−1640培地で培養した。
ヒト肝癌細胞株としてHepG2細胞及びHuH−7細胞を用いた。これらの細胞は、理研細胞バンク(Ibaraki, Japan)から入手し、DMEM(Dulbecco’s Modified Eagles Medium)で培養した。
ヒト胃癌細胞株としてMKN−28細胞及びMKN−45細胞を用いた。これらの細胞はDr. Tatematsu (Nagoya University, Japan)より供与され、RPMI−1640培地で培養した。
ヒト膀胱癌細胞株として253J細胞、5637細胞、KK−47細胞、TCCSUP細胞、T24細胞及びUM−UC−3細胞を用いた。
KK−47細胞はDr. Naito (Department of Urology, Kyushu University, Fukuoka, Japan)より供与された。253J細胞、5637細胞、TCCSUP細胞、T24細胞及びUM−UC−3細胞はAmerican Type Culture Collection (Manassas, VA, USA)より購入した。いずれもRPMI−1640培地中で培養した。
ヒト前立腺癌細胞株としてDU145細胞、LNCap細胞及びPC−3細胞を用いた。これらの細胞はAmerican Type Culture Collectionより購入した。DU145細胞はDMEM中で培養した。LNCaP及びPC−3細胞はRPMI−1640培地中で培養した。
ヒト腎臓癌細胞株としてACHN細胞、RCC4−VHL細胞及び786−O細胞を用いた。これらの細胞はEuropean Collection of Animal Cell Cultures (ECACC; Salisbury, UK)から購入し、DMEM中で培養した。
全ての培養に対し、培地には10%(v/v)の熱非活性化ウシ血清、ペニシリン(終濃度100U/ml)及びストレプトマイシン(終濃度0.1mg/ml)を補充し、5%CO2及び95%airの加湿雰囲気下、37℃で培養した。
細胞生存度の測定は、既報(Cell Physiol Biochem 2012;30:61-74)同様にMTT(3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide)を用いた方法により行なった。
調べた全ての悪性中皮腫細胞株において、ナフトピジルは1〜100μMで濃度依存的に細胞生存度を減じた。100μMの濃度でほぼ生存度0%を示した(図2)。同様に本発明のアリールオキシ誘導体も程度の差はあったが、1〜100μMで濃度依存的に悪性中皮腫細胞株の細胞生存度を減じた(図2)。中でも、HUHS1002、HUHS1004、HUHS1014、HUHS1015、HUHS1017、HUHS1018、及びHUHS1019に高い活性が確認された(図2)。
HUHS1015については、中皮腫細胞株以外の細胞においても1〜100μMで濃度依存的に細胞生存度を減じることができた。
ヒト肺癌細胞株(A549細胞、SBC−3細胞、Lu−65細胞)(図3A)
ヒト肝癌細胞株(HepG2細胞、HuH−7細胞)(図3B)
ヒト胃癌細胞株(MKN−28細胞、MKN−45細胞)(図3C)
ヒト膀胱癌細胞株(253J細胞、5637細胞、KK−47細胞、TCCSUP細胞、T24細胞、UM−UC−3細胞)(図3D)
ヒト前立腺癌細胞株(DU145細胞、LNCap細胞、PC−3細胞)(図3E)
ヒト腎臓癌細胞株(ACHN細胞、RCC4−VHL細胞、786−O細胞)(図3F)
本発明のアリールオキシ誘導体、特にHUHS1015は優れた抗癌作用を示し、さらにナフトピジル(及びその誘導体)の抗癌作用のメカニズムを解明するのに重要な手がかりを与える。
Claims (11)
- 式(I)
[式中、
R1〜R5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はC2−6アルケニル基であり;
R1及びR2、あるいはR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよく;
R6は水素原子、水酸基又はC1−6アルコキシ基であり;
R7及びR8は同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であり;
R7及びR8はそれらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成してもよく;
XはCH又はNであり;
R9は置換されていてもよいC6−10アリール基又は置換されていてもよいC1−10アルキル基である]
で表される化合物
(但し、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R7及びR8はそれらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成し、且つR6が水酸基である場合、R9はメトキシ基で置換されたフェニル基ではない)又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗癌剤。 - 式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−(2,3,4,6−テトラクロロフェノキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−メチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−イソプロピルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−プロピルピペラジニル)プロパン−2−オール、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(フェニルカルボニル)ピペラジニル)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−2−プロピルメチルエーテル、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(2−メトキシフェニル)−4−(3−(1−ナフチルオキシ)プロピル)ピペラジン、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(1−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール
である、請求項1記載の抗癌剤。 - 式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−(2,3,4,6−テトラクロロフェノキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(フェニルカルボニル)ピペラジニル)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−2−プロピルメチルエーテル、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(2−メトキシフェニル)−4−(3−(1−ナフチルオキシ)プロピル)ピペラジン、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(1−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール
である、請求項1記載の剤。 - 式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール
である、請求項1記載の剤。 - 式(I)で表される化合物が、1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オールである、請求項1記載の剤。
- 癌が、中皮腫、肺癌、肝臓癌、胃癌及び膀胱癌からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗癌剤。
- 式(I)
[式中、
R1〜R5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はC2−6アルケニル基であり;
R1及びR2、あるいはR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよく;
R6は水素原子、水酸基又はC1−6アルコキシ基であり;
R7及びR8は同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基であり;
R7及びR8はそれらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成してもよく;
XはCH又はNであり;
R9は置換されていてもよいC6−10アリール基又は置換されていてもよいC1−10アルキル基である]
で表される化合物
(但し、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R7及びR8はそれらが結合している窒素原子及びXと一緒になって環を形成し、且つR6が水酸基である場合、R9はメトキシ基で置換されたフェニル基ではない)又はその医薬上許容される塩。 - 式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−(2,3,4,6−テトラクロロフェノキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−メチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−イソプロピルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−プロピルピペラジニル)プロパン−2−オール、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(フェニルカルボニル)ピペラジニル)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−2−プロピルメチルエーテル、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(2−メトキシフェニル)−4−(3−(1−ナフチルオキシ)プロピル)ピペラジン、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(1−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール
である、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−(2,3,4,6−テトラクロロフェノキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(フェニルカルボニル)ピペラジニル)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−2−プロピルメチルエーテル、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(2−メトキシフェニル)−4−(3−(1−ナフチルオキシ)プロピル)ピペラジン、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(1−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−(2−ナフチル)ピペラジニル)プロパン−2−オール
である、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 式(I)で表される化合物が、
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−フェニルピペラジニル)プロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)−3−フェノキシプロパン−2−オール、
1−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
1−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)−プロパン−2−オール、
1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、
1−(4−ヘプチルピペラジニル)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オール、又は
3−(1−ナフチルオキシ)−1−(4−オクチルピペラジニル)プロパン−2−オール
である、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 式(I)で表される化合物が、1−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)アミノ)−3−(1−ナフチルオキシ)プロパン−2−オールである、請求項7記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
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