JP2014051439A - 1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アルキルヒドラジン及び第1の有機溶媒を含有する第1の反応液に、アシル酢酸エステル誘導体及び第2の有機溶媒を含有する第2の反応液を0.5〜30時間かけて添加し、塩基及び酸の非存在下で撹拌して反応させる工程を有し、アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の合計質量が1〜60倍であり、第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の合計に占める、第1の有機溶媒の量が40〜95質量%である1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
【選択図】なし
Description
[3]前記工程における反応温度が−5〜80℃である前記[1]又は[2]に記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
[4]前記第1の有機溶媒及び前記第2の有機溶媒が、それぞれ、芳香族炭化水素系溶媒及びエステル系溶媒の少なくともいずれかである前記[1]〜[3]のいずれかに記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
[5]前記第2の反応液に含有される前記アシル酢酸エステル誘導体の量が、前記アルキルヒドラジンに対して0.8〜1.2モル当量である前記[1]〜[4]のいずれかに記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
温度計及び撹拌機を備えた100mL四つ口コルベンに、トルエン49.55g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液15.92g(0.047mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、下記式(2−1)で表される2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル8.88g(0.040mol)とトルエン9.95gの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温5℃で16時間かけて滴下した。滴下終了後、内温5℃でさらに1時間撹拌した。水層とトルエン層を分液して得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶7.98g(収率92.8%)を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析し、絶対検量線法によって定量したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は97.4:2.6(HPLC面積比)であった。なお、HPLCチャートを図1に示す。また、HPLCの条件を以下に示す。
・カラム:商品名「Inertsil ODS−3」(4.6×150mm、ジーエルサイエンス社製)
・温度:40℃
・流速:1.0mL/min
・流動相:A液;アセトニトリル、B液;0.2体積%酢酸水溶液、A:B=45:55
・検出器(波長):220nm
1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.35(t,J=7.2Hz,3H),3.96(s,3H),4.31(q,J=7.2,2H),7.11(t,J=54,1H),7.90(s,1H)
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、トルエン4.45g、及び8.8%モノメチルヒドラジン水溶液12.0g(0.022mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチルの50%トルエン溶液8.90g(0.02mol)を、定量ポンプを使用して内温5℃で4時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶3.90g(収率95.5%)を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は94.1:5.9であった。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、トルエン8.60g、及び8.8%モノメチルヒドラジン水溶液12.0g(0.022mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチルの34%トルエン溶液13.1g(0.02mol)を、定量ポンプを使用して内温5℃で4時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶3.95g(収率96.7%)を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は94.1:5.9であった。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、トルエン18.00g、及び13.1%モノメチルヒドラジン水溶液8.00g(0.022mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチルの34%トルエン溶液13.10g(0.02mol)を、定量ポンプを使用して内温5℃で24時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶4.00g(収率98.0%)を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は98.9:1.1であった。
温度計及び撹拌機を備えた100mL四つ口コルベンに、トルエン24.8g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液7.96g(0.023mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル4.92g(Net4.44g、0.020mol)及びトルエン4.92gの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温5℃で0.5時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶3.68g(収率90.0%)を得た。得られた黄色オイルを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は91.5:8.5であった。
温度計及び撹拌機を備えた100mL四つ口コルベンに、トルエン24.8g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液7.96g(0.023mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル4.92g(Net4.44g、0.020mol)及びトルエン4.97gの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温50℃で22時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる黄色オイル3.86g(収率94.5%)を得た。得られた黄色オイルを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は94.2:5.8であった。
温度計及び撹拌機を備えた100mL四つ口コルベンに、トルエン24.8g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液7.96g(0.023mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル4.92g(Net4.44g、0.020mol)及びトルエン4.97gの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温5℃で1時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶3.86g(収率94.5%)を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は97.6:2.4であった。
温度計及び撹拌機を備えた200mL四つ口コルベンに、トルエン79.92g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液7.96g(0.023mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル4.92g(Net4.44g、0.020mol)及びトルエン8.88gの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温5℃で18時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶4.00g(収率98.0%)を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は98.9:1.1であった。
温度計及び撹拌機を備えた300mL四つ口コルベンに、トルエン155.40g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液7.96g(0.023mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル4.92g(Net4.44g、0.020mol)及びトルエン22.20gの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温5℃で23時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶4.04g(収率99.0%)を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は99.0:1.0であった。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、酢酸エチル24.78g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液7.96g(0.023mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル4.92g(Net4.44g、0.020mol)及び酢酸エチル4.97gの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温5℃で16時間かけて滴下した。滴下終了後、水層と酢酸エチル層を分液した。得られた酢酸エチル層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる淡黄色結晶3.91g(収率95.8%)を得た。得られた淡黄色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は94.7:5.3であった。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、o−キシレン24.8g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液7.96g(0.023mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル4.92g(Net4.44g、0.020mol)及びo−キシレン4.97gの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温5℃で22時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とo−キシレン層を分液した。得られたo−キシレン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる燈黄色結晶3.59g(収率87.9%)を得た。得られた燈黄色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は94.5:5.5であった。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、トルエン8.60g、及び35%モノエチルヒドラジン水溶液3.78g(0.022mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチルの34%トルエン溶液13.1g(0.02mol)を、定量ポンプを使用して内温5℃で4時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−エチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−エチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶4.15g(収率95.1%)を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は96.5:3.5であった。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、トルエン8.60g及び8.8%モノメチルヒドラジン水溶液12.0g(0.022mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、下記式(2−2)で表される2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチルの34%トルエン溶液14.1g(0.02mol)を、定量ポンプを使用して内温5℃で4時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶4.30g(収率96.8%)を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は96.1:3.9であった。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、トルエン8.60g、及び35%モノエチルヒドラジン水溶液3.78g(0.022mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチルの34%トルエン溶液14.1g(0.02mol)を、定量ポンプを使用して内温5℃で4時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−エチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−エチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる白色結晶4.50g(収率95.3%)を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は96.4:3.6であった。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、トルエン24.8g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液7.96g(0.023mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル44.92g(Net4.44g、0.020mol)及びトルエン4.97gの混合溶液を、内温5℃で5分かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる黄燈色結晶4.04g(収率81.9%)を得た。得られた黄燈色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は83.7:16.3であった。なお、HPLCチャートを図2に示す。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、35%モノメチルヒドラジン水溶液2.90g(0.022mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル4.45gを、内温5℃で5分かけて滴下した。滴下終了後、水層を分液して除去し、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとを含む赤褐色オイル3.6g(収率45%)を得た。得られた赤褐色オイルを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は77.8:22.2であった。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、トルエン0.89g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液15.92g(0.046mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル9.84g(Net8.88g、0.040mol)及びトルエン0.89gの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温5℃で1時間かけて滴下した。なお、滴下終了時には反応液中にクリーム色の結晶が析出していた。滴下終了後に反応液を室温に戻したところ、結晶は溶解してエマルジョンとなった。トルエン10gを加えて抽出し、得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる燈黄色結晶7.73g(収率65.7%)を得た。得られた燈黄色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は89.0:11.0であった。
温度計及び撹拌機を備えた50mL四つ口コルベンに、トルエン0.89g、及び13.5%モノメチルヒドラジン水溶液15.92g(0.046mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル9.84g(Net8.88g、0.040mol)及びトルエン0.89gの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温5℃で24時間かけて滴下した。なお、滴下終了時には反応液中にクリーム色の結晶が析出していた。滴下終了後に反応液を室温に戻したところ、結晶は溶解してエマルジョンとなった。トルエン10gを加えて抽出し、得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる燈黄色結晶6.98g(収率70.4%)を得た。得られた燈黄色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析したところ、前者と後者の生成比(異性体比)は85.0:15.0であった。
温度計及び撹拌機を備えた100mL四つ口コルベンに、水8.67g、48%水酸化ナトリウム水溶液1.68g、及び35%モノメチルヒドラジン水溶液4.08g(0.031mol)を入れ、撹拌を開始した。そこに、2−エトキシメチレン−4,4−ジフルオロアセト酢酸エチル4.44g(0.020mol)及びトルエン38.5gの混合溶液を、内温50℃で5分かけて滴下した。滴下終了後、内温50℃で10分間撹拌した。次いで、水層とトルエン層を分液し、得られたトルエン層を減圧乾固して、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと、1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルとからなる黄白色結晶2.94gを得た。得られた黄白色結晶を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析し、絶対検量線法により定量したところ、収率は72.0%であり、前者と後者の生成比(異性体比)は99.1:0.9であった。なお、分液して得られた水層をHPLCにより分析したところ、1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルの加水分解生成物である1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸が収率23.7%で含まれていた。
前記第1の有機溶媒及び前記第2の有機溶媒が、それぞれ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、及び炭酸ジメチルの少なくともいずれかであり、
前記アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、前記第1の有機溶媒と前記第2の有機溶媒の合計質量が1〜60倍であり、
前記第1の有機溶媒と前記第2の有機溶媒の合計に占める、前記第1の有機溶媒の量が40〜95質量%である、下記一般式(3)で表される1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
[3]前記第1の有機溶媒及び前記第2の有機溶媒が、それぞれ、トルエン、キシレン、及び酢酸エチルの少なくともいずれかである前記[1]又は[2]に記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
[4]前記アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、前記第1の有機溶媒と前記第2の有機溶媒の合計質量が5〜60倍である前記[1]〜[3]のいずれかに記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
[5]前記第2の反応液に含有される前記アシル酢酸エステル誘導体の量が、前記アルキルヒドラジンに対して0.8〜1.2モル当量である前記[1]〜[4]のいずれかに記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
Claims (5)
- 下記一般式(1)で表されるアルキルヒドラジン及び第1の有機溶媒を含有する第1の反応液に、下記一般式(2)で表されるアシル酢酸エステル誘導体及び第2の有機溶媒を含有する第2の反応液を0.5〜30時間かけて添加し、塩基及び酸の非存在下で撹拌して反応させる工程を有し、
前記アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、前記第1の有機溶媒と前記第2の有機溶媒の合計質量が1〜60倍であり、
前記第1の有機溶媒と前記第2の有機溶媒の合計に占める、前記第1の有機溶媒の量が40〜95質量%である、下記一般式(3)で表される1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
(前記一般式(1)中、R1は、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示す)
(前記一般式(2)中、R2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、R3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜12のアルキル基を示し、R4及びR5は、それぞれ独立に炭素数1〜6のアルキル基を示す)
(前記一般式(3)中、R1は、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、R2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、R3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜12のアルキル基を示し、R4は、炭素数1〜6のアルキル基を示す) - 前記第1の有機溶媒と前記第2の有機溶媒の合計に占める、前記第1の有機溶媒の量が65〜92質量%である請求項1に記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
- 前記工程における反応温度が−5〜80℃である請求項1又は2に記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
- 前記第1の有機溶媒及び前記第2の有機溶媒が、それぞれ、芳香族炭化水素系溶媒及びエステル系溶媒の少なくともいずれかである請求項1〜3のいずれか一項に記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
- 前記第2の反応液に含有される前記アシル酢酸エステル誘導体の量が、前記アルキルヒドラジンに対して0.8〜1.2モル当量である請求項1〜4のいずれか一項に記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
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