JP2014007995A - 小型rna発現量の比較解析方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明では、比較すべき複数の検体について、小型RNAとmRNAの測定を同時に行ない、mRNA発現量の測定値から代表値を得る。検体のうちから任意に選択された1つの「基準検体」のmRNA代表値と、残りの「補正される検体」のmRNA代表値との差をそれぞれ求め、この差を各「補正される検体」のための補正係数として用いる。「補正される検体」の小型RNA発現量測定値に、その検体のための補正係数を加算ないしは減算することで、当該検体についての小型RNA発現量の補正が行なわれる。
【選択図】図1
Description
上記のように、DNAマイクロアレイを用いた小型RNA解析においては、どのような検体においても有効な補正方法がなかった。
従って、本発明の目的は、マイクロアレイ等で測定した複数の小型RNAの発現量を適切に補正し、検体間での小型RNA発現量の比較解析を従来よりも正確に実施できるようにする手段を提供することにある。
前記複数の検体のそれぞれについて、複数の小型RNAの発現量の測定と同時に複数のmRNAの発現量の測定を行なう、測定工程;
各検体について、mRNA発現量の測定値から、対数値で表された代表値を取得する、代表値取得工程;
任意に選択された第1の検体を基準検体とし、基準検体のmRNA代表値と残りの第2以降の検体のmRNA代表値との差を、当該第2以降の検体のための補正係数としてそれぞれ取得する、補正係数取得工程;
取得された第2以降の検体のための補正係数をそれぞれ用いて、第2以降の検体において測定された小型RNA発現量を補正する、補正工程;及び
基準検体における小型RNA発現量と、第2以降の検体における補正済みの小型RNA発現量とを対比する、対比工程
を含み、
前記補正係数取得工程において、基準検体のmRNA代表値から第2以降の検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正工程では、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値に補正係数を加算することにより前記補正を行ない、
前記補正係数取得工程において、第2以降の検体のmRNA代表値から基準検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正工程では、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値から補正係数を減算することにより前記補正を行なう、前記方法を提供する。
複数の検体のそれぞれについて、同時に測定された複数の小型RNAの発現量及び複数のmRNAの発現量の測定値を記憶する記憶手段と、
各検体について、mRNA発現量の測定値から、対数値で表された代表値を取得する、代表値取得手段と、
任意に選択された第1の検体を基準検体とし、基準検体のmRNA代表値と残りの第2以降の検体のmRNA代表値との差を、当該第2以降の検体のための補正係数としてそれぞれ取得する、補正係数取得手段と、
前記補正係数取得手段によって取得された第2以降の検体のための補正係数をそれぞれ用いて、第2以降の検体において測定された小型RNA発現量を補正する、補正手段と、
基準検体の小型RNA発現量と、第2以降の検体における補正済みの小型RNA発現量との対比結果を出力する出力手段と
を含み、
前記補正係数取得手段が、基準検体のmRNA代表値から第2以降の検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正手段は、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値に補正係数を加算することにより前記補正を行ない、
前記補正係数取得手段が、第2以降の検体のmRNA代表値から基準検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正手段は、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値から補正係数を減算することにより前記補正を行なう、前記装置を提供する。
複数の検体のそれぞれについて、同時に測定された複数の小型RNAの発現量及び複数のmRNAの発現量の測定値を記憶する、記憶手段、
各検体について、mRNA発現量の測定値から、対数値で表された代表値を取得する、代表値取得手段、
複数の検体のうちで「基準検体」として指定する第1の検体を入力する、入力手段、
基準検体のmRNA代表値と残りの第2以降の検体のmRNA代表値との差を、当該第2以降の検体のための補正係数としてそれぞれ取得する、補正係数取得手段、
前記補正係数取得手段によって取得された第2以降の検体のための補正係数をそれぞれ用いて、第2以降の検体において測定された小型RNA発現量を補正する、補正手段、及び
基準検体の小型RNA発現量と、第2以降の検体における補正済みの小型RNA発現量との対比結果を出力する、出力手段
として機能させるためのプログラムであって、
前記補正係数取得手段が、基準検体のmRNA代表値から第2以降の検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正手段は、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値に補正係数を加算することにより前記補正を行ない、
前記補正係数取得手段が、第2以降の検体のmRNA代表値から基準検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正手段は、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値から補正係数を減算することにより前記補正を行なう、前記プログラムを提供する。
本発明の比較解析方法では、複数種類の小型RNAの発現量の測定と同時に、複数種類のmRNAの発現量の測定も行なう。mRNAの発現量は、後述する通り、小型RNAの発現量を補正するための補正係数の算出に使用される。複数のRNAの発現量の同時測定は、対象のRNAに特異的に結合するプローブを支持体上に固定化した、マイクロアレイ等のアレイチップを用いたハイブリダイゼーションアッセイにより行なうことができる。本発明においては、複数の小型RNA捕捉プローブと複数のmRNA捕捉プローブとが固定化された支持体を含むアレイチップを用いればよい。
本発明の解析方法では、次いで、各検体について、mRNA発現量の測定値から、対数値で表された代表値を取得する(代表値取得工程)。本発明における「対数値」とは、底が2の対数に変換された値を意味する。代表値の典型例としては、平均値及び中央値を挙げることができる。代表値が平均値の場合、「対数値で表された平均値」とは、複数のmRNAの発現量の測定値(例えば、マイクロアレイを用いて得られたシグナル強度の測定値)を底が2の対数に変換した対数値で求めた平均値を意味する。代表値が中央値の場合、「対数値で表された中央値」とは、複数のmRNAの発現量の測定値(例えば、マイクロアレイを用いて得られたシグナル強度の測定値)を底が2の対数に変換した対数値の中央値、又はmRNA発現量測定値の中央値を底が2の対数に変換した対数値を意味する。中央値の場合は、測定値の対数変換を先に行なっても後に行なっても同じ値が得られる。
次いで、代表値取得工程で得られた各検体のmRNA代表値を用いて、小型RNAの発現量の補正に用いる補正係数を取得する(補正係数取得工程)。この際、複数の検体の中から任意に1検体(第1の検体)を選択し、これを「基準検体」とする。残りの第2以降の検体が、「補正される検体」となる。
c=(基準検体のmRNA代表値)−(補正される検体のmRNA代表値) 式1
又は
c'=(補正される検体のmRNA代表値)−(基準検体のmRNA代表値) 式1’
で求められる。第2の検体のための補正係数であれば、
c2=(基準検体のmRNA代表値)−(第2の検体のmRNA代表値)
又は
c2'=(第2の検体のmRNA代表値)−(基準検体のmRNA代表値)
で求められる。
nは、支持体上のmRNA捕捉プローブ固定化領域の総数、
Xjは、基準検体における、j番目(1≦j≦n)のmRNA捕捉プローブ固定化領域からのシグナル測定値、
Yjは、第2の検体における、j番目(1≦j≦n)のmRNA捕捉プローブ固定化領域からのシグナル測定値
である。)
第2以降の検体における小型RNA発現量の補正は、第2以降の検体のための補正係数をそれぞれ用いて実施する。つまり、第2の検体について小型RNA発現量を補正する場合には、第2の検体のための補正係数(c2又はc2')を使用し、第3の検体について小型RNA発現量を補正する場合には、第3の検体のための補正係数(c3又はc3')を使用する。
基準検体における小型RNA発現量と、第2以降の検体における補正済みの小型RNA発現量とを対比する。この対比工程自体は、従来法と同様に行なうことができ、例えばスキャッタープロットと呼ばれる発現量データの散布図を作成すればよい。比較すべき検体が3つ以上である場合、基準検体と第2の検体を対比したスキャッタープロットと、基準検体と第3の検体を対比したスキャッタープロットを作成すればよく、必要に応じて第2の検体と第3の検体を対比したスキャッタープロットを作成してよい。4つ以上の検体の対比も同様に行なうことができる。なお、3検体の対比であれば、3次元的にスキャッタープロットを作成することもできる。
小型RNA捕捉プローブは、miRBaseリリース12から入手した939種のヒトmiRNA配列の、相補鎖を用いた(http://www.sanger.ac.uk/Software/Rfam/mirna/index.shtml)。
3'末端に導入したアミノ基を利用して、上記の小型RNA捕捉プローブおよびmRNA捕捉プローブを東レ株式会社製の3D-Gene(登録商標)基板(3000柱基板)の凸部に固定化し、DNAマイクロアレイを作製した。このDNAマイクロアレイを用いて以下の実験を行なった。
検体RNAとしてヒト前立腺由来RNA(アンビオン社)、ヒト肝臓由来RNA(アンビオン社)を用いた。検体RNA 1μgにRNaseIIIを添加し、37℃で90分間反応させ、RNAを断片化した。断片化した検体RNAは、miRNeasy mini kit(キアゲン社)を用いて精製した。得られた検体RNAを、miRCURY LNA HyPower labeling kit(エキシコン社)を用いて標識した。標識した検体RNAは、3D-Gene(登録商標)miRNA chip(東レ社)の標準プロトコールに従い、ハイブリダイゼーションと洗浄を行った。反応済みのDNAマイクロアレイは、マイクロアレイスキャナ(東レ社)を用いて蛍光シグナルを検出した。スキャナの設定は、レーザー出力100%、フォトマルチプライヤーの電圧設定を70%にした。
DNAマイクロアレイから得られたシグナル値を、底が2の対数に変換し、ヒストグラムにしたものを図4に示す。図4Aは小型RNA捕捉プローブにハイブリダイズしたRNAのシグナル値、図4BはmRNA捕捉プローブにハイブリダイズしたRNAのシグナル値のヒストグラムをそれぞれ示している。
比較対象とするため、Taqman PCR(アプライドバイオシステムズ社)によりmiRNAの発現データを取得した。データ取得は、メーカーの推奨プロトコールに従い行った。検出対象として、任意に選定した34種のmiRNAを用いた(表2)。データの解析方法はSatoらの報告(Sato et.al., Pros One 4(5):e5540(2009))に従った。
Taqman PCRで対象とした34種のmiRNAの、DNAマイクロアレイ解析で得られたシグナル値(対数値)を表3に示す。DNAマイクロアレイのシグナル値とtaqman PCRの検出結果を直接比較することはできないため、変動比に換算して比較した。変動比は、ある小型RNAにおける肝臓由来RNAシグナル値を前立腺由来RNAシグナル値で除算した値の対数値である。
比較例として、従来技術による補正方法である、小型RNAのシグナル値の分布を同一にするグローバルノーマライゼーション法による補正を行った。小型RNAのシグナル値の平均値は、前立腺由来RNAが5.34、肝臓由来RNAが4.39となる(表1)。このときの平均値の差1.05を補正係数として用いた。
Claims (21)
- 複数の検体間で小型RNAの発現量を比較解析する方法であって、
前記複数の検体のそれぞれについて、複数の小型RNAの発現量の測定と同時に複数のmRNAの発現量の測定を行なう、測定工程;
各検体について、mRNA発現量の測定値から、対数値で表された代表値を取得する、代表値取得工程;
任意に選択された第1の検体を基準検体とし、基準検体のmRNA代表値と残りの第2以降の検体のmRNA代表値との差を、当該第2以降の検体のための補正係数としてそれぞれ取得する、補正係数取得工程;
取得された第2以降の検体のための補正係数をそれぞれ用いて、第2以降の検体において測定された小型RNA発現量を補正する、補正工程;及び
基準検体における小型RNA発現量と、第2以降の検体における補正済みの小型RNA発現量とを対比する、対比工程
を含み、
前記補正係数取得工程において、基準検体のmRNA代表値から第2以降の検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正工程では、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値に補正係数を加算することにより前記補正を行ない、
前記補正係数取得工程において、第2以降の検体のmRNA代表値から基準検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正工程では、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値から補正係数を減算することにより前記補正を行なう、前記方法。 - 2つの検体間で小型RNAの発現量を比較解析する請求項1記載の方法。
- 前記測定工程が、支持体上に固定化された複数の小型RNA捕捉プローブ及び複数のmRNA捕捉プローブと、標識物質で標識された検体由来の核酸試料とを接触させてハイブリダイゼーションを行ない、洗浄後、支持体上の個々のプローブ固定化領域における標識物質からのシグナルを測定することにより、各小型RNA及び各mRNAの発現量をシグナル強度測定値としてそれぞれ測定することを含む、請求項1又は2記載の方法。
- 前記プローブが核酸プローブであり、前記標識物質が蛍光色素である請求項3記載の方法。
- 前記代表値が、mRNA発現量測定値の対数値で算出された平均値である請求項1ないし4のいずれか1項に記載の方法。
- 小型RNAがmiRNAである請求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。
- 複数の検体における小型RNAの発現量を比較解析する小型RNA発現解析装置であって、
複数の検体のそれぞれについて、同時に測定された複数の小型RNAの発現量及び複数のmRNAの発現量の測定値を記憶する記憶手段と、
各検体について、mRNA発現量の測定値から、対数値で表された代表値を取得する、代表値取得手段と、
任意に選択された第1の検体を基準検体とし、基準検体のmRNA代表値と残りの第2以降の検体のmRNA代表値との差を、当該第2以降の検体のための補正係数としてそれぞれ取得する、補正係数取得手段と、
前記補正係数取得手段によって取得された第2以降の検体のための補正係数をそれぞれ用いて、第2以降の検体において測定された小型RNA発現量を補正する、補正手段と、
基準検体の小型RNA発現量と、第2以降の検体における補正済みの小型RNA発現量との対比結果を出力する出力手段と
を含み、
前記補正係数取得手段が、基準検体のmRNA代表値から第2以降の検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正手段は、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値に補正係数を加算することにより前記補正を行ない、
前記補正係数取得手段が、第2以降の検体のmRNA代表値から基準検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正手段は、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値から補正係数を減算することにより前記補正を行なう、前記装置。 - 2つの検体間で小型RNAの発現量を比較解析する請求項7記載の装置。
- 前記記憶手段に記憶される、複数の小型RNAの発現量及び複数のmRNAの発現量の測定値は、支持体上に固定化された複数の小型RNA捕捉プローブ及び複数のmRNA捕捉プローブと、標識物質で標識された検体由来の核酸試料とを接触させてハイブリダイゼーションを行ない、洗浄後、支持体上の個々のプローブ固定化領域における標識物質からのシグナルを測定することにより、各小型RNA及び各mRNAの発現量をシグナル強度測定値としてそれぞれ測定された値である、請求項7又は8記載の装置。
- 前記プローブがDNAプローブであり、前記標識物質が蛍光色素である請求項9記載の装置。
- 前記代表値が、mRNA発現量測定値の対数値で算出された平均値である請求項7ないし10のいずれか1項に記載の装置。
- 小型RNAがmiRNAである請求項7ないし11のいずれか1項に記載の装置。
- 複数の検体間で小型RNA発現量を比較解析するために、コンピューターを、
複数の検体のそれぞれについて、同時に測定された複数の小型RNAの発現量及び複数のmRNAの発現量の測定値を記憶する、記憶手段、
各検体について、mRNA発現量の測定値から、対数値で表された代表値を取得する、代表値取得手段、
複数の検体のうちで「基準検体」として指定する第1の検体を入力する、入力手段、
基準検体のmRNA代表値と残りの第2以降の検体のmRNA代表値との差を、当該第2以降の検体のための補正係数としてそれぞれ取得する、補正係数取得手段、
前記補正係数取得手段によって取得された第2以降の検体のための補正係数をそれぞれ用いて、第2以降の検体において測定された小型RNA発現量を補正する、補正手段、及び
基準検体の小型RNA発現量と、第2以降の検体における補正済みの小型RNA発現量との対比結果を出力する、出力手段
として機能させるためのプログラムであって、
前記補正係数取得手段が、基準検体のmRNA代表値から第2以降の検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正手段は、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値に補正係数を加算することにより前記補正を行ない、
前記補正係数取得手段が、第2以降の検体のmRNA代表値から基準検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正手段は、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値から補正係数を減算することにより前記補正を行なう、前記プログラム。 - 複数の検体間で小型RNA発現量を比較解析するために、コンピューターを、
複数の検体のそれぞれについて、同時に測定された複数の小型RNAの発現量及び複数のmRNAの発現量の測定値を記憶する、記憶手段、
各検体について、mRNA発現量の測定値から、対数値で表された代表値を取得する、代表値取得手段、
複数の検体から「基準検体」とする第1の検体を選出する、基準検体選出手段、
基準検体のmRNA代表値と残りの第2以降の検体のmRNA代表値との差を、当該第2以降の検体のための補正係数としてそれぞれ取得する、補正係数取得手段、
前記補正係数取得手段によって取得された第2以降の検体のための補正係数をそれぞれ用いて、第2以降の検体において測定された小型RNA発現量を補正する、補正手段、及び
基準検体の小型RNA発現量と、第2以降の検体における補正済みの小型RNA発現量との対比結果を出力する、出力手段
として機能させるためのプログラムであって、
前記補正係数取得手段が、基準検体のmRNA代表値から第2以降の検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正手段は、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値に補正係数を加算することにより前記補正を行ない、
前記補正係数取得手段が、第2以降の検体のmRNA代表値から基準検体のmRNA代表値を減算した値を補正係数として取得する場合、前記補正手段は、第2以降の検体における小型RNA発現量測定値の対数値から補正係数を減算することにより前記補正を行なう、
前記プログラム。 - 2つの検体間で小型RNAの発現量を比較解析する請求項13又は14記載のプログラム。
- 前記記憶手段に記憶される、複数の小型RNAの発現量及び複数のmRNAの発現量の測定値は、支持体上に固定化された複数の小型RNA捕捉プローブ及び複数のmRNA捕捉プローブと、標識物質で標識された検体由来の核酸試料とを接触させてハイブリダイゼーションを行ない、洗浄後、支持体上の個々のプローブ固定化領域における標識物質からのシグナルを測定することにより、各小型RNA及び各mRNAの発現量をシグナル強度測定値としてそれぞれ測定された値である、請求項13ないし15のいずれか1項に記載のプログラム。
- 前記プローブがDNAプローブであり、前記標識物質が蛍光色素である請求項16記載のプログラム。
- 前記代表値が、mRNA発現量測定値の対数値で算出された平均値である請求項13ないし17のいずれか1項に記載のプログラム。
- 小型RNAがmiRNAである請求項13ないし18のいずれか1項に記載のプログラム。
- 請求項13ないし19のいずれか1項に記載のプログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な記録媒体。
- 複数の小型RNA捕捉プローブ及び複数のmRNA捕捉プローブが固定化された支持体を含む、小型RNA発現解析用チップ。
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