JP2013538790A - Cll血液サンプルにおけるcd37抗体の優れた効果 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、B細胞枯渇に基づく免疫療法に関する。特に、本発明は、このような治療、例えばB細胞悪性腫瘍及び自己免疫症状の処置における使用のためのCD37抗体分子、特にA2及びB2に関する。
モノクローナル抗体(mAb)を使用する免疫療法は、ガン及び他の疾患の処置のための安全かつ選択的な方法として登場した。特に、B細胞枯渇に基づく治療、例えばB細胞悪性腫瘍の処置におけるモノクローナル抗体の役割は、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))(B細胞表面のCD20抗原に対する抗体)の導入以来拡大している。多くの研究によって、単剤療法及び併用療法としてのリツキシマブの有効性が、低度NHL(Hiddemann W, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study. Group. Blood 2005; 106: 3725-3732 (2005))、マントル細胞リンパ腫(Forstpointner R, et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood, 2004; 104: 3064-3071.)、びまん性大B細胞型リンパ腫(DLBCL)(Coiffier B, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood 1998; 92: 1927-1932)及びバーキットリンパ腫(Thomas DA, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006; 106: 1569-1580)において確認されている。
本発明は、CLLを有する患者、特に「ハイリスク」グループの患者に属する患者の処置のためのCD37抗体、特にA2及びB2を説明する。それらの患者は、フルダラビン処置に抵抗性の患者、又は、予後不良若しくは処置失敗のリスクの増加を示す遺伝子マーカーを保有する患者(例えば、TP53突然変異又は染色体17p13の欠失)である。抗体A2及びB2は、悪性CLL細胞を枯渇するそれらの能力に関して、CLL患者に由来する全血サンプルにおいて試験される。CD20抗体であるリツキシマブ、及び、CD52抗体であるアレムツズマブは、比較抗体として、同時に試験される。A2及びB2は両方とも、これらのサンプルにおいて、高度のCLL細胞枯渇を介在し、これは、CD20抗体リツキシマブ及びCD52抗体アレムツズマブのものよりも明らかに優れている。異なる患者に由来する一連の血液サンプル21個は、それらの遺伝的ステータス及びフルダラビン処置への反応に従って特性化される(臨床曝露及びin vitro試験後に)。これらの患者のサブセット分析では、A2及びB2の優れたCLL枯渇活性が、分析されたすべてのサブセットに存在することが明らかである。特に、A2及びB2は、染色体17p13における欠失、TP53突然変異を保有するか、又はフルダラビン処置に抵抗性の「ハイリスク」患者において、リツキシマブ及びアレムツズマブよりも優れている。さらに、A2及びB2のCLL枯渇効果は、「ハイリスク」患者と同様に、通常のリスク患者において顕著であり、このことは、CD37抗体、特にA2及びB2の優れたCLL枯渇活性が、処置失敗に関する通常のリスクを有する患者に限定されず、処置失敗に関するリスクの増加を抱える患者に特に適用されることを示している。標準的処置と対照的に、CD37抗体、特にA2及びB2は、異なるCLL患者サブグループすべてにわたって、in vitroで優れたCLL枯渇活性を示し、これは、驚くべきことに、認可された抗体リツキシマブ及びアレムツズマブよりも明らかに優れている。
CLLを有する患者における高度のCLL細胞枯渇は、CLL患者の処置に有利であり、このような薬剤で処置された患者にとっての臨床的利点の増加につながると考えられる。抗体A2及びB2は、全血アッセイにおいて、このような高度のCLL細胞枯渇を示し、これは、CD20抗体リツキシマブ(この出願に開示されるデータを参照)及びGA101(Zenz et al., 2009, Abstract 2379, ASH 2009, New Orleans)の効果よりも優れている。A2及びB2のこの優れた効果は、ハイリスクグループに属する患者(例えば、フルダラビンに抵抗性の患者、又は、現在の標準的治療(例えば、化学療法レジメンを含むフルダラビンとCD20抗体とを組み合わせる治療)を使用する処置結果の不良を予測する遺伝子マーカー(例えば、TP53突然変異又は17p13欠失)を保有する患者)に由来する患者サンプルにおいて、特に明らかである。加えて、抗CD20処置に過去に失敗した患者は、処置方法の改善を必要とする。従って、CD20に関連しない処置方法(例えば、CD37に特異的な抗体、特にA2及びB2)の適用は、CLLに罹患している患者、特にハイリスクグループの患者に属する患者のための処置の改善を提供することが期待される。CD37抗体、特にA2及びB2の、CLL細胞を枯渇する能力は、通常のリスクを有する患者、及び、リスクの増加を有する患者(「ハイリスク」又は「超ハイリスク」患者)に由来する患者サンプルの両方において高く、リツキシマブ及びアレムツズマブのものよりも明らかに優れている。
本発明によれば、本発明において記載されるように、CD37抗体を使用する新規な示唆が提供される。従って、本発明のCD37抗体は、B細胞悪性腫瘍に罹患している「ハイリスク」又は「超ハイリスク」患者を処置するのに使用され得る。
配列番号1:核酸配列可変重(Vh)鎖
配列番号2:アミノ酸配列可変重鎖
配列番号3:核酸配列可変軽(Vl)鎖
配列番号4:アミノ酸配列可変軽鎖
配列番号5:A2重鎖アミノ酸配列
配列番号6:A2軽鎖アミノ酸配列
配列番号7:定常重鎖アミノ酸配列
配列番号8:定常軽鎖アミノ酸配列
配列番号9:A4重鎖アミノ酸配列
配列番号10:A4軽鎖アミノ酸配列
配列番号11:B2重鎖アミノ酸配列
配列番号12:B2軽鎖アミノ酸配列
配列番号13:B4重鎖アミノ酸配列
配列番号14:B4軽鎖アミノ酸配列
配列番号15:CDR1重鎖(H1)
配列番号16:CDR2重鎖(H2)
配列番号17:CDR3重鎖(H3)
配列番号18:CDR1軽鎖(L1)
配列番号19:CDR2軽鎖(L2)
配列番号20:CDR3軽鎖(L3)
配列番号21:別のCDR2重鎖(H2b)
CLL患者血液サンプルを用いた全血アッセイ:最初の実験において、CLL患者11人に由来する全血サンプルを、漸増濃度(0.001〜100μg/ml)のCD37抗体A2及びB2で3時間処置する。両抗体は、全血アッセイにおいて、効果的かつ濃度依存的なCLL細胞枯渇を示す。図1に示されるように、A2及びB2は両方とも、約1000ng/mlのEC50値でCLL細胞を非常に強力に枯渇する。血液サンプルを3時間インキュベーションした後に、10μg/mlの抗体濃度におけるA2及びB2のCLL細胞枯渇効果を、同じ抗体濃度におけるリツキシマブ及びアレムツズマブのものと比較する。図2に示されるように、10μg/mlの抗体濃度におけるA2(9%生存細胞)及びB2(26%生存細胞)のCLL細胞枯渇は、アレムツズマブ(71%生存細胞)及びリツキシマブ(80%生存細胞)を用いて観察されたものよりも明らかに優れている。総合すると、これらのデータは、抗体A2及びB2が、全血サンプルに由来するCLL細胞の強力かつ濃度依存的な枯渇をin vitroでもたらすことを明確に実証している。CLL細胞枯渇の程度は、リツキシマブ及びアレムツズマブを用いて観察されたものよりも明らかに優れている。
一般的な実施態様「含む」又は「含まれる」は、より具体的な実施態様「からなる」を包含する。さらに、単数形及び複数形は、限定的な方法において使用されない。本発明の中で使用される用語は、以下の意味を有する。
本発明は、B細胞悪性腫瘍に罹患しているハイリスク患者の処置のための、CD37抗体に関する。
i)配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む可変重鎖;
ii)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖
によって定義されるキメラ抗体である。
i)配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む可変重鎖;及び
ii)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖
によって定義されるマウスモノクローナル抗体に由来し、
a)配列番号2に示される可変重鎖内に含まれるCDR、
b)配列番号4に示される可変軽鎖内に含まれるCDR、
c)ヒト抗体に由来する前記CDRを支持するフレームワーク
によって定義されるヒト化抗体であり、
定常重鎖及び定常軽鎖がヒト抗体に由来する。好ましくは、可変重鎖内に含まれる前記CDRは、配列番号15、16又は21及び17を有する。好ましくは、可変軽鎖内に含まれる前記CDRは、配列番号18、19及び20を有する。
材料及び方法
CLL患者血液サンプルのセットにおいて、いくつかの抗体(A2、B2、リツキシマブ、アレムツズマブ)のCLL細胞枯渇活性をin vitroで研究する。遺伝的特徴(ゲノム異常、TP53突然変異、17p13欠失)並びに臨床経過及び免疫表現型に関して、CLLサンプルを特性化する。TP53突然変異の状態は、Zenzら(Zenz T, Krober A, Scherer K, Habe S, Buhler A, Benner A, Denzel T, Winkler D, Edelmann J, Schwanen C, Dohner H, Stilgenbauer S. Monoallelic TP53 inactivation is associated with poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia: results from a detailed genetic characterization with long-term follow-up. Blood. 2008 Oct 15;112(8):3322-9. Epub 2008 Aug 8.)によって記載される自動化蛍光配列決定により、又は、当技術分野において公知の他の適切な方法(例えば、Coll-Mulet et al., Multiplex ligation-dependent probe amplification for detection of genomic alterations in chronic lymphocytic leukaemia., Br J Haematol. 2008 Sep;142(5):793-801. Epub 2008 Jun 17.に記載されるように)により、p53のDNA結合ドメインのコーディングエクソン(例えば、エクソン4〜10)又は他の関連エクソンを配列決定することによって決定できる。ゲノム異常(例えば、染色体17p13の欠失)及びVHの状態(例えば、IGVH突然変異の状態)の分析は、文献(例えば、Dohner et al., Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000 Dec 28;343(26):1910-6; Krober et al., Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2006 Feb 20;24(6):969-75. Epub 2006 Jan 17.)に記載されるように実施できる。蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)は、ゲノム異常及び染色体の欠失(例えば、17p13欠失)を検出するために当技術分野において広く使用されている公知の方法である(Dohner et al., 11q deletions identify a new subset of B-cell chronic lymphocytic leukemia characterized by extensive nodal involvement and inferior prognosis. Blood. 1997 Apr 1;89(7):2516-22.)。
実施例1:CLL全血アッセイ
全血アッセイを用いて、CLL患者に由来する全血サンプルにおいて、CLL細胞に対する抗体処置の効果を評価する。漸増濃度(0.001μg/ml〜100μg/ml)の抗体A2及びB2を、ヘパリン化又はクエン酸デキストロース血液に添加し、室温で3時間インキュベーションする。抗体のインキュベーション後に、定量的アッセイを使用するFACS分析によって、残存する生存CLL細胞(CD19陽性)を測定する。図1に示されるように、A2及びB2は両方とも、約1000ng/mlのEC50値でCLL細胞を非常に強力に枯渇する。高い抗体濃度におけるCLL細胞枯渇の平均最大程度は、A2に関して90%超であり、B2に関して約75%である。これらのデータは、抗体A2及びB2が、CLL患者の全血サンプルに由来するCLL細胞の強力かつ濃度依存的な枯渇をin vitroでもたらすことを実証している。
CLL処置に関して、A2及びB2の効果を認可された抗体と比較するために、同じ患者サンプルにおいて、CD20抗体リツキシマブ及びCD52抗体アレムツズマブを同時に試験する。図2に示されるように、3時間インキュベーションした後の、10μg/mlの抗体濃度におけるA2(9%生存細胞)及びB2(26%生存細胞)を用いたCLL細胞枯渇は、アレムツズマブ(71%生存細胞)及びリツキシマブ(80%生存細胞)を用いて観察されたものよりも明らかに優れている。これらのデータは、CLL患者に由来する全血サンプルにおけるA2及びB2のCLL細胞枯渇の程度が、リツキシマブ及びアレムツズマブを用いて観察されたものよりも明らかに優れていることを実証している。
本発明者らは、ゲノム異常(例えば、TP53突然変異又は17p13欠失)の症例、フルダラビン抵抗性の症例、及び、抗CD20治療が失敗した後の患者における、A2及びB2の効果に特に注目する。これらの症例は、一般的には、ハイリスク又は超ハイリスク患者集団であると考えられる。この目的を達成するために、患者19人(図3A)〜21人(図3B)(ハイリスク又は超ハイリスクグループの患者10人、及び、あらゆる特定のリスク特性がないサンプル9個(図3A)〜11個(図3B)を含む)に由来する血液サンプルを特性化する。ハイリスク又は超ハイリスクの患者グループは、17p13欠失、TP53突然変異を有する患者、フルダラビン処置に抵抗性の患者、及び、抗CD20処置後の患者を含む。本発明者らは、ハイリスク又は超ハイリスクグループ(17p13欠失、TP53突然変異、フルダラビン抵抗性、抗CD20処置後;n=10 図3B)、及び、あらゆる特定のリスクがない残りの患者(n=9 図3A及びn=11 図3B)において、CLL細胞枯渇を比較する。両抗体A2及びB2に関して、CLL細胞枯渇は、両リスクグループにおいて高い。すなわち、10μg/mlにおいて、A2平均残存CLL細胞:11.1%(8時間)通常のリスク;21.3%ハイリスク;10μg/mlにおいて、B2平均残存CLL細胞:33.2%(8時間)通常のリスク;43.1%ハイリスク(図3B)。図3、特に図3Bに示されるように、調査した患者サブグループすべてにおいて、A2及びB2の効果は、リツキシマブ及びアレムツズマブのものよりも明らかに優れている。この分析からの知見は、抗体A2及びB2が、調査した患者サブグループすべてにおいて、優れたCLL枯渇活性を示し、処置失敗のリスクの増加を有するCLL患者を処置するのに特に適していることを実証している。
表面プラズモン共鳴分析(SFP)(Edwards and Leatherbarrow, Determination of Association Rate Constants by an Optical Biosensor Using Initial Rate Analysis. Analytical Biochemistry 246, 1-6, 1997; Nieba et al., Competition BIAcore for Measuring True Affinities: Large Differences from Values Determined from Binding Kinetics. Analytical Biochemistry 234, 155-165, 1996)によって、Fcγレセプター3aに対する抗体A2及びB2の親和性を決定する。つまり、リコンビナントFcγレセプター3aタンパク質(高親和性V158アロタイプ又は低親和性F158アロタイプのいずれか)を、センサー表面にコーティングし、SFPにより決定した錯体形成(ka)と解離(kd)の比を使用して、抗体A2及びB2の解離定数KDを計算した。Fc操作されていないIgG1型の抗体を、参照抗体として使用する。A2は、V158アロタイプに対して8.8nMのKD、及び、F158アロタイプに対して17.5nMのKDを示し、同様に、B2は、9.3及び21.1nMのKDをそれぞれ示した。対照的に、Fc操作されていないIgG1参照抗体は、高親和性アロタイプV158に対して379nMのKD、及び、低親和性アロタイプF158に対して1400nMのKDを示す。要するに、抗体A2及びB2は、約40倍増加したFcγレセプター3aV158への結合、及び、約60倍〜80倍増加したFcγレセプター3aF158への結合を示し、これは、抗体依存性細胞毒性(ADCC)の顕著な増加、並びに、A2及びB2の臨床効果の改善につながることが期待される。
Claims (27)
- B細胞悪性腫瘍に罹患しているハイリスク患者の処置のための、CD37抗体。
- B細胞悪性腫瘍に罹患しているハイリスク患者の処置における使用のための、好ましくは、慢性リンパ球性白血病(CLL)ハイリスク患者の処置における使用のための、CD37抗体又はCD37抗体を含む医薬組成物。
- B細胞悪性腫瘍に罹患しているハイリスク患者の処置のための方法における使用のための、好ましくは、慢性リンパ球性白血病(CLL)ハイリスク患者の処置のための方法における使用のための、CD37抗体又はCD37抗体を含む医薬組成物。
- ハイリスク患者が、フルダラビン処置に抵抗性の患者、TP53機能障害を有する患者、17p13欠失を有する患者、及び、リツキシマブ処置にもはや反応しない患者からなる群より選択される、請求項1〜3記載のCD37抗体。
- ハイリスク患者が、平均2〜3年、具体的には2年以下の平均寿命を有する、請求項1〜4記載のCD37抗体。
- a.配列番号2に示される可変重鎖内に含まれるCDR、好ましくは、配列番号15、16又は21及び17を有する前記CDR、並びに
b.配列番号4に示される可変軽鎖内に含まれるCDR、好ましくは、配列番号18、19及び20を有する前記CDR
を含む抗体である、請求項1〜5記載のCD37抗体。 - a.配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び
b.配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖
によって定義されるキメラ抗体であり、
定常重鎖及び定常軽鎖が、好ましくはヒト由来である、請求項1〜6記載のCD37抗体。 - ヒト抗体に由来する前記CDRを支持するフレームワークによって定義されるヒト化抗体であり、定常重鎖及び定常軽鎖がヒト抗体に由来する、請求項6記載のCD37抗体。
- 配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、好ましくは配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項6記載のCD37抗体。
- 配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、好ましくは配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項6記載のCD37抗体。
- 配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、好ましくは配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項6記載のCD37抗体。
- 配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、好ましくは配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項6記載のCD37抗体。
- 配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、好ましくは配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項6記載のCD37抗体。
- B細胞悪性腫瘍が、B細胞リンパ腫、侵攻性B細胞リンパ腫、ホジキン症、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫又は免疫細胞腫とも称される)、中枢神経系リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL;B細胞慢性リンパ球性白血病BCLLとも称される)、毛状細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病)、ミエローマ、多発性ミエローマ)、小リンパ球型リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁層リンパ腫、形質細胞ミエローマ、骨の孤立形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜結合類リンパ組織(MALT)の外リンパ節辺縁層B細胞リンパ腫、リンパ節辺縁層B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞型リンパ腫、縦隔(胸腺)大B細胞型リンパ腫、血管内大B細胞型リンパ腫、原発性滲出型リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、灰白色層リンパ腫、悪性性が未確認のB細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症及び移植後のリンパ球増殖性異常からなる群より選択され、B細胞悪性腫瘍が、好ましくはCLLである、請求項1〜13記載のCD37抗体。
- B細胞悪性腫瘍を処置するための方法であって、治療有効量の
a.請求項1〜14記載のCD37抗体、又は
b.CD37抗体を含む医薬組成物
をそれを必要とするハイリスク又は超ハイリスク患者に投与することを含む、方法。 - 抗体が、
a.配列番号2に示される可変重鎖内に含まれるCDR、好ましくは、配列番号15、16又は21及び17を有する前記CDR、並びに
b.配列番号4に示される可変軽鎖内に含まれるCDR、好ましくは、配列番号18、19及び20を有する前記CDR
を含む抗体である、請求項15記載の方法。 - CD37抗体が、
a.配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び
b.配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖
によって定義されるキメラ抗体であり、
定常重鎖及び定常軽鎖が、好ましくはヒト由来である、請求項15又は16記載の方法。 - 抗体が、ヒト抗体に由来する前記CDRを支持するフレームワークによって定義されるヒト化抗体であり、定常重鎖及び定常軽鎖がヒト抗体に由来する、請求項16記載の方法。
- 抗体が、配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、好ましくは配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項16記載の方法。
- 抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、好ましくは配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項16記載の方法。
- 抗体が、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、好ましくは配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項16記載の方法。
- 抗体が、配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、好ましくは配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項16記載の方法。
- 抗体が、配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖、及び、好ましくは配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項16記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍が、B細胞リンパ腫、侵攻性B細胞リンパ腫、ホジキン症、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫又は免疫細胞腫とも称される)、中枢神経系リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL;B細胞慢性リンパ球性白血病BCLLとも称される)、毛状細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病)、ミエローマ、多発性ミエローマ)、小リンパ球型リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁層リンパ腫、形質細胞ミエローマ、骨の孤立形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜結合類リンパ組織(MALT)の外リンパ節辺縁層B細胞リンパ腫、リンパ節辺縁層B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大B細胞型リンパ腫、縦隔(胸腺)大B細胞型リンパ腫、血管内大B細胞型リンパ腫、原発性滲出型リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、灰白色層リンパ腫、悪性性が未確認のB細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症及び移植後のリンパ球増殖性異常からなる群より選択され、B細胞悪性腫瘍が、好ましくはCLLである、請求項15〜23記載の方法。
- ハイリスク患者が、フルダラビン処置に抵抗性の患者、TP53機能障害を有する患者、17p13欠失を有する患者、及び、リツキシマブ処置にもはや反応しない患者からなる群より選択される、請求項15〜24記載の方法。
- ハイリスク患者が、平均2〜3年、具体的には2年以下の平均寿命を有する、請求項15〜25記載の方法。
- TP53欠損細胞の集団からCD37発現B細胞を枯渇する方法であって、CD37抗体又はCD37抗体を含む医薬組成物、及び、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体を前記細胞の集団に投与することを含み、好ましくはin vitroで実施される、方法。
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WO2009019312A2 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti cd37 antibodies |
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