JP2013533880A - 熱的に不安定な及び他の生物活性剤のためのインプラント処理法及びそれから製造されたインプラント - Google Patents

Abstract

熱的に不安定な生物活性剤にとって特に有用であるが、一般に生物活性剤と共に使用してもよい、インプラントの製造方法が本願明細書に開示されている。開示された方法は、処理中の熱の使用を避けるため、生物活性剤の熱誘導劣化を回避する。また、開示された方法によって製造されたインプラントも開示されている。

Description

背景
インプラントは、しばしば、生分解性の又は生体吸収性のポリマーマトリックスを含み、このポリマーマトリックス内に生物活性剤又は薬剤が全体に分散されるか又は局在している。これらのインプラントは、様々なサイズや円柱又は球などの形状であってよい。インプラントの一機能は、制御された方法で、生物活性剤又は薬剤をそのポリマーマトリックスから放出することである。生物活性剤や薬剤を、多くの異なる放出プロフィールを提供するインプラントから放出することができる多種多様な機構が存在する。一度、被験者に投与されると、インプラントは、種々の治療適応症の治療のために数日あるいは数ヶ月にわたる生物活性剤又は薬剤の持続放出又は徐放を提供することができる。インプラントは全身治療又は局所治療に用いることができる。

インプラント材料及びインプラントの製造方法は、薬剤及び生物活性剤の殆どの種類に適合する。例えば、インプラントを作製するための慣用法の１つは、熱押し出しによるものである。しかしながら、幾つかの生物活性剤及び薬剤は、熱がそれらを劣化させるか又はそれらの物理的及び生物学的特性を変化させ得るので、熱押出によってインプラント中に配合することは困難である。従って、改善されたインプラント処理方法並びに温度に敏感な生物活性剤及び薬剤と適合性のある組成物が必要とされている。これらのニーズや他の要求は、本発明によって満たされる。

概要
熱的に不安定な生物活性剤にとって特に有用であるが、一般に任意の生物活性剤と共に使用することもできるインプラントの製造方法が本願明細書に開示されている。開示された方法は、処理中の熱の使用を避けており、そのため、熱によって誘導される生物活性剤の物理的又は生物学的活性の劣化又は他の変化を回避する。特に、開示された方法は、生物活性剤の熱劣化又は他の特性の変化を効果的に避けるために７０℃以下で実施される。

また、本発明の方法によって製造された生体吸収性インプラントが本願明細書に開示されている。

更に、（ａ）生体吸収性ポリマーマトリックス；（ｂ）該マトリックス中に分散した生物活性剤；及び該マトリックス中に約０．０５〜約５％の可塑剤を含む生体吸収性インプラントも開示されている。

発明の詳細な説明
本願明細書及びその後に続く特許請求の範囲では、参照されるべき多くの用語は、以下の意味を有することが定義されるものとする：

用語「含む（comprise）」又はその変形、例えば、「含む（comprises）」又は「含んでいる（comprising）」は、特段記載されない限り、記載された成分、整数、工程、あるいは成分、整数、又は工程の群を含むが、任意の他の成分、整数、又は工程あるいは成分、整数、又は工程の群を除外しないことを示唆することが理解される。

単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に別段指示しない限り、複数の指示語を含む。従って、例えば、「生物活性剤」との表現は、２つ以上のかかる薬剤の混合物を含む。

成分の質量パーセントは、反対のことを明示しない限り、成分が含まれる配合物又は組成物の全質量を基準とする。

「任意の」又は「任意に」は、その後に記載された事象又は状況が生じ得る又は生じ得ないことを意味し、また説明は、事象又は状況が発生する場合及びそれが発生しない場合を含む。

範囲は、本願明細書では、「およその」ある特定の値から、及び／又は「およその」別の特定の値までとして表され得る。かかる範囲が表される時、別の態様は、ある特定の値から及び／又は別の特定の値までを含む。同様に、値が近似として表される時、先行詞「約」の使用によって、特定の値が別の態様を形成することが理解される。それぞれの範囲の終点が、他の終点に関して、及び他の終点とは無関係に、重要であることが更に理解される。

本願明細書で使用される、用語「インプラント」は、インプラントの少なくとも１つの寸法において長さが１ｍｍよりも大きい物品を意味する。更なる態様において、デバイスは、１ｍｍ〜５０ｍｍ、１．２ｍｍ〜４５ｍｍ、１．４ｍｍ〜４２ｍｍ、１．６ｍｍ〜４０ｍｍ、１．８ｍｍ〜３８ｍｍ、又は２．０ｍｍ〜３６ｍｍ、５．０ｍｍ〜３３ｍｍ、又は１０ｍｍ〜３０ｍｍである１寸法を有する。更なる態様において、デバイスは、３ｃｍを上回る、更に１０ｃｍ、２０ｃｍ、又は３０ｃｍまでの又はそれを上回る１寸法を有する。インプラントは、任意の適した寸法、例えば、１ｍｍ〜５０ｍｍを有し得る。

本願明細書で使用される、用語「生体吸収性の」とは、ヒトなどの対象から安全に排出され得る物質を意味する。「生体吸収性の」物質は、生物分解又は生物侵食（bioerode）し得るが、必ずしもするとは限らない。

本願明細書で使用される、用語「生物分解性の」とは、可溶性の種に腐食する材料又は生理学的な条件下でより小さい単位又は化学種に分解する材料を意味し、これらはそれ自体、対象に対して非毒性（生体適合性）であり且つ対象から代謝又は排除され得る。

本願明細書で使用される用語「微粒子」は、一般に、ナノ粒子、ミクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセル、及び粒子を含むように本願明細書で使用されている。そのため、微粒子との用語は、均質マトリックス、例えば、ミクロスフェア（及びナノスフェア）又は不均質コア−シェルマトリックス（例えば、マイクロカプセル及びナノカプセル）、多孔質粒子、とりわけ多層粒子を含む種々の内部構造及び構成を有する粒子を意味する。「微粒子」との用語は、一般的に、約１０ナノメートル（ｎｍ）〜約２ｍｍ（ミリメートル）の範囲のサイズを有する粒子を意味する。

本願明細書で使用される「生物活性剤」は、生物学的に活性な薬剤を意味する。生物活性剤は、処置、診断、治療、緩和、予防（即ち、予防的に）、改善、調整するために、又は疾病、疾患、感染などに別の好ましい効果を与えるために使用されてよい。生物活性剤はまた、対象の構造又は機能に影響を及ぼす物質、又は所定の生理的な環境に置かれた後に生物活性になるか又は更に生物活性である、プロドラッグをも含む。

本願明細書で使用される「押出」とは、押出プロセスを意味し、一般的に、本願明細書において「加圧押出」を意味する、錠剤化プロセスを含む。

生物活性剤の熱劣化を避けるために又は物理的及び生物学的特性などの他の特性の変化を避けるために、開示されたプロセスは、熱を使用を伴わない方法を利用している。特に、開示されたプロセスは、好ましくは約７０℃以下の温度で実施される。幾つかの態様では、このプロセスは、好ましくは、６５℃、６０℃、５５℃、５０℃、４５℃、４０℃、３０℃で、又は室温又はそれよりも低い温度で行われる。更なる態様では、このプロセスは、２７℃以下で、又は２６℃以下で又は２５℃で行われる。処理中に使用される温度範囲の下端は広く変化し得る。例えば、幾つかの態様では、このプロセスは、０℃〜２７℃、１０℃〜２７℃、１５℃〜２７℃、又は２０〜２７℃の温度範囲で行われる。かかる温度範囲は、一般に、熱に不安定な生物活性剤及び他の生物活性剤の熱劣化又は他の変化を回避する。

本発明の方法において、生体吸収性ポリマーと固体生物活性剤は、混合物を形成するために混合される。この方法は、生体吸収性ポリマーと固体生物活性剤とを、乾式混合することを含んでよい。この方法はまた、生物活性剤の溶液を形成する工程と、この溶液を粉砕された生体吸収性ポリマー上に噴霧又は被覆し、その後、任意に噴霧又は被覆されたポリマー又は微粒子を乾燥する工程を含んでよい。

生分解性ポリマー又は微粒子は、様々な方法を用いて生物活性剤と混合されてよい。市販のミキサーは、特に大規模なプロセスの場合に使用してよい。小規模のプロセスでは、乳鉢と乳棒を用いて、生体吸収性ポリマーと、固体粉末状生物活性剤とを混合してよい。

混合工程は、上述のように、熱を使用せずに行われる。混合工程の間、生体吸収性ポリマーと生物活性剤は乾燥されてよく、即ち、乾燥混合工程が行われる。乾式混合が用いられる場合、ポリマー又は生物活性剤のいずれも、わずかな量、例えば、０％を含む０．１％以下の溶媒を含有する。

あるいは、ポリマーは混合工程の前に可塑剤で可塑化され得るため、該ポリマーは、種々の溶媒、液体、気体、及びポリマーを含み得る、残留可塑剤を含有し得る。更に、可塑剤を、混合工程自体の間にポリマー及び／又は生物活性剤に添加してよい。別の態様では、生体吸収性ポリマーが微粒子の形である場合、この微粒子は、微粒子マトリックス内に溶媒を含んでもよく、且つ本プロセスの混合工程の間に又は別の工程の間に、この溶媒を可塑剤として放出してよい。微小粒子中の残留溶媒は、インプラントの処理の間、可塑剤として機能し得る。

生物活性剤を、溶液としてポリマー又は微粒子上に噴霧又は被覆する場合、得られた噴霧又は被覆されたポリマー又は微粒子は、任意に乾燥させてよい。しかしながら、乾燥工程が使用される場合、熱を用いずに行われるべきである。例えば、噴霧又は被覆されたポリマー又は微粒子は室温以下で乾燥させることができる。生物活性剤の溶液に使用される溶媒は、上述の通り、ポリマーの可塑剤としても機能し得る。

開示されたプロセスにおいて、ポリマーを可塑化し、それによってポリマー／微粒子と生物活性剤との混合プロセスを改善するだけでなく、インプラントの接着強度をも向上させるために、可塑剤を使用してよい。例えば、可塑剤は、ルーチン処理の間にインプラントが粉々に壊れるか又は砕ける可能性を減らすことができる。更に、可塑剤は、可塑剤を使用せずに製造されたインプラントに対してデバイスからの生物活性剤の放出時間を延長し得る。可塑剤はまた、生物活性剤の放出速度を増加させ得る（即ち、放出時間を減少させる）。

可塑剤は、ポリマー又は生物活性剤を含む混合物に添加してよい。従って、可塑剤は、押出又は成形工程などの、処理工程の前に又はその間でさえ、プロセスのどの時点でも添加することができる。例えば、可塑剤として使用される液体、蒸気、又はポリマーに、ポリマー又は混合物を曝露することによって、可塑剤を、液体、気体、又はポリマーとして、ポリマー又は混合物に添加することができる。

可塑剤は、種々の溶媒を含む、種々の低融点バインダー又は圧縮系バインダーであってよい。好ましくは、溶媒はポリマー又は微粒子のポリマー用の溶媒である。即ち、ポリマーは、少なくとも部分的に可塑剤に可溶である。幾つかの態様において、可塑剤は、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、又はそれらの混合物などの有機溶媒であってよい。生物活性剤として使用される特定の薬剤も可塑剤であってよい。

更に、生体吸収性ポリマーと混合又はブレンドされる種々の他のポリマーを使用してよい。高分子可塑剤自体が低いＴｇを有するので、得られた混合物は、非ブレンド生体吸収性ポリマーよりも低いＴｇを有する。可塑剤としての使用に適したポリマーには、様々な粘性の生体吸収性ポリマーが含まれる。例としては、Marklandらによる、"VISCOUS TERPOLYMERS AS DRUG DELIVERY PLATFORM"との標題の米国特許出願公報第２００９／０１２４５３５号に開示されたポリマーが挙げられるが、ターポリマー及びその製造方法の教示については本願明細書に援用されている。可塑剤としての使用に適したポリマーの更なる例としては、粘性ポリ（ヘキシル−ラクチド）、又はモノ−又はジ−ヘキシル置換グリコリド又はラクチドから作られたポリマーが挙げられる。

適した高分子可塑剤の更なる例としては、一般に約１０，０００ポイズ以下の；好ましくは約４，０００ポイズ以下のバルク粘度を有する粘性の生分解性及び生体適合性ポリエステル（２つ以上のヒドロキシ酸モノマーのランダムコポリマーを含む）が挙げられる。更なる例としては、限定されずに、１つ以上のポリエステルモノマーのブロック、及び／又は１つ以上のポリエステルのブロック及び／又は親水性のブロック（例えば、ＰＥＧ及び／又はＰＶＰ及び／又は多糖類など）を含むブロックコポリマーが挙げられる。

高分子可塑剤の更なる例としては、限定されずに、直鎖状ポリマー、分枝鎖状ポリマー、スターポリマー、櫛形ポリマー、デンドリマーポリマー（及びコポリマー）である粘性の生分解性ポリマーが挙げられる。低温度での押出を可能にする添加剤には、上述のような生分解性ポリマーを１つ以上含むブレンドが含まれる。更に、添加剤は、可塑剤、溶媒、脂質、油、溶液、緩衝液、塩、可溶性剤(soluble agent)などの１種以上の追加の添加剤と共に、上記の１種以上の生分解性ポリマーを含んでよい。固体の生分解性ポリマーとしては、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、及び一般に任意の生体適合性及び生分解性のヒドロキシ酸を含むホモポリマー及びコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド）、ＰＬＧ、及びラクチド−カプロラクトン、ラクチド−グリコリド−カプロラクトンのコポリマー、並びに１つ以上のラクチド、グリコリド、及び／又はカプロラクトンを含むコポリマー、及び１つ以上のブロックの親水性ポリマー、例えば、ＰＥＧ又はＰＶＰが挙げられる。

別の態様では、可塑剤も溶媒も、本発明のプロセスのどの時点でも使用されていない。この態様によれば、インプラントが製造後に破損又は砕けないようにするために、インプラントを規定の硬さに作製しなければならない。インプラントは、硬さによって特徴付けることができる。適した硬さは、インプラントの組成によって変化するが、一般的には、インプラントがルーチン処理の間に粉々になるか又は破砕することを防ぐ硬さである。例えば、特定のインプラントの場合、ファイザー硬度計で測定して少なくとも２５の硬度が適切であり得る。他の様々な硬度の値もインプラントによって示され得る。ファイザー硬度計は、通常のプライヤと同じ機械的な原理に基づいて動作する。錠剤がデバイスのジョーで粉砕される時に、力がダイヤルインジケータに記録される。ダイヤルインジケータは、錠剤が破壊する時の読み取り値のままである。これは、リセットボタンが押された時にゼロに戻る。力はポンド単位で示される。

生物活性剤とポリマーとが一旦完全に混合されるか、又は生物活性剤が別の方法でポリマー又は微粒子に（例えば、噴霧又は被覆によって）塗布される時に、混合物の、被覆又は噴霧されたポリマーは、例えば、押出、成形、又は他の加工処理を通じて、好ましくは７０℃以下の温度でインプラントに加工処理される。幾つかの態様では、この温度は５５℃〜６０℃未満であってよい。他の態様では、押出又は成形工程は、上述の通り、低温で、例えば、室温以下で、又は２５℃〜２７℃以下で行ってよい。

インプラントの処理は様々な手順を含み得る。例えば、この加工処理としては、一般的にあらゆる種類の押出又は成形、例えば、限定されずに、打錠機を用いる溶融加圧、射出成形、又は加圧押出が挙げられる。溶融加圧が用いられる場合、温度は、好ましくは５５℃〜６０℃以下に維持される。一態様では、混合物又は噴霧又は被覆されたポリマーは、打錠機による加圧押出を用いて加工処理される。この態様によれば、混合物、噴霧、又は被覆されたポリマーは、特定の治療用途のインプラントに応じたサイズの成形型に加えられる。任意に、可塑剤を加圧前に成形型に加えてよい。あるいは、この工程は、可塑剤を添加せずに行ってよい。加圧が圧力下で成形型に適用されて、成形型の形状のインプラントを形成する。その後、インプラントを成形型から取出してよい。

一態様では、この処理で使用されるポリマーは、混合物の形成前に又は生物活性剤をポリマー又は微粒子上に被覆又は噴霧する前に、十分に粉砕された状態で購入されるか又は粉砕ミルを用いて粉砕されるかのいずれかである。ポリマー又は微粒子が手動で粉砕される場合、ポリマー又は微粒子は、例えば、液体窒素を用いて、−１５０℃以下の温度で冷却されてよい。冷却工程が完了する時間は、冷却されるべきポリマーの量に依存する。ポリマーを粉砕機内に配置する前に、粉砕機も−１５０℃以下の温度で冷却されてよい。

このプロセスでは、様々な市販の粉砕機を使用してよい。例は、RetschミルＺＭ１００（Retsch社、デュッセルドルフ、独国から入手可能）である。Retschミルを使用する時に、冷却又は冷凍されたポリマー又は微粒子を、連続的にミルに加えて、適した速度、例えば、約１８，０００ｒｐｍで粉砕してよい。

ポリマーを粉砕した後、一定のサイズの微粒子のポリマーを除去するために、ポリマーを、任意に適切なサイズのふるいに通して濾過してよい。一態様では、ポリマー又は微粒子を、９０ミクロン〜３００ミクロンの大きさの範囲、例えば、９０ミクロンのふるい及び／又は３００ミクロンのふるいの両方を通して篩い分けしてよい。

生物活性剤は、幾つかの態様において、液体生物活性剤又は生物活性剤粒子などの他の形で使用され得るが、粉末又は粉砕された形であってよい。多くのかかる生物活性剤は、市販のものを入手してよいか、又は上述のように粉砕機を用いて処理してよい。従って、更に、ボールミル、ジェットミル、噴霧乾燥等の技術を含む、他の任意の製薬加工技術を用いて生物活性剤を処理することができる。

一旦、インプラントが形成されたら、様々な製造後プロセスを行ってよい。例えば、インプラントを流体処理にかけると、効果的にインプラントの表面形態を変更し、それゆえに放出プロファイルを変更することができる。このプロセスは、Ｔｉｃｅらによって、米国特許出願公開第２００６００２９６３７号の"Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof"に詳細に記載されており、流体処理方法のその教示についてその全体が本願明細書に援用されている。本方法の好ましい態様は、インプラントをポリマー用の溶媒に短時間（例えば、数秒間）浸漬することを含む。好ましくは、溶媒はポリマーを含有する溶媒である。従って、インプラントは、溶媒のみに浸漬される。ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−グリコリド）、又はそれらのコポリマー、組み合わせ、又は混合物にとって好ましい溶媒として、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エチル、及びそれらの混合物が挙げられる。他の態様では、流体処理工程は、追加のポリマーを含有する溶媒（ポリマー溶液）を含むので、追加のポリマーがインプラントの表面上に被覆される。

本発明での使用に適した生体吸収性及び／又は生分解性ポリマーとしては、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシブタレート）を含有するコポリマー；ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）；ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー；生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリアセタール、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレート又はポリヒドロキシバレレートを含有するコポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）並びにそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

幾つかの態様では、生体吸収性又は生分解性ポリマーは、１つ以上のラクチド残基を含む。ポリマーは、任意のラクチド残基、例えば、全てのラセミ体の及び立体特異的な形態のラクチド、例えば、限定されずに、L−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及びＤ，Ｌ−ラクチド、又はそれらの混合物を含んでよい。ラクチドを含む有用なポリマーとしては、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、及びポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；又はコポリマー、ターポリマー、組み合わせ、又はこれらのブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。ラクチド／グリコリドポリマーは、ラクチド及びグリコリドモノマーの開環を介して溶融重合によって簡便に製造され得る。更に、ラセミ体のＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、及びＤ−ラクチドポリマーは市販されている。Ｌ型ポリマーはより結晶性であり且つＤＬ−ポリマーよりも再吸収が遅い。グリコリド及びＤＬ−ラクチド又はＬ−ラクチドを含むコポリマーの他に、Ｌ−ラクチド及びＤＬ−ラクチドのコポリマーも市販されている。ラクチド又はグリコリドのホモポリマーも市販されている。

ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド）、又はポリ（グリコリド）を使用する場合、ポリマー中のラクチド及びグリコリドの量は変化してよい。例えば、生分解性ポリマーは、ラクチドとグリコリドの量が１００モル％である場合、０〜１００モル％、４０〜１００モル％、５０〜１００モル％、６０〜１００モル％、７０〜１００モル％、又は８０〜１００モル％のラクチドと、０〜１００モル％、０〜６０モル％、１０〜４０モル％、２０〜４０モル％、又は３０〜４０モル％のグリコリドを含有してよい。更なる態様において、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、９５：５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グルコリド）、８５：１５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グルコリド）、７５：２５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グルコリド）、６５：３５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グルコリド）、又は５０：５０ポリ（ラクチド−ｃｏ−グルコリド）であってよく、その際、比はモル比である。

更なる態様において、生分解性ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）又はポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含んでよい。例えば、ポリマーはポリ（ラクチド−カプロラクトン）であってよく、様々な態様において、９５：５のポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、８５：１５のポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、７５：２５のポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、６５：３５のポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、又は５０：５０のポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）であってよく、その際、比はモル比である。

前述のポリマーはいずれも、微粒子が使用に望ましい場合、本発明の微粒子を形成するために使用してよい。

生物活性剤は、任意の適切な量でインプラント中に存在してよい。例えば、生物活性剤は、インプラントの０．０５〜８０質量％の範囲の量で、例えば、０．１質量％、０．５質量％、５質量％、１０質量％、１５質量％、２０質量％、３０質量％、４０質量％、４５質量％、５０質量％、５５質量％、６０質量％、７０質量％、又は８０質量％の量で存在してよい。

本発明の組成物中に組み込まれるべき生物活性剤の例としては、一般的に、任意の生物活性剤、特に、熱的に不安定な生物活性剤が挙げられる。例としては、限定されずに、小分子、ペプチド、タンパク質、例えば、ホルモン、酵素、抗体、受容体結合タンパク質、抗体フラグメント、抗体複合体、核酸、例えば、アプタマー、ｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス核酸等、アンチセンス核酸アナログ等、ＶＥＧＦ阻害剤、大環状ラクトン、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン拮抗薬、低分子化合物、高分子化合物、又は共役生物活性剤が挙げられる。

他の生物活性剤としては、同化作用剤、制酸剤、抗喘息薬、抗コレステロール及び抗脂質剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、下痢止、嘔吐抑制、抗感染剤、例えば、抗菌剤及び抗生物質、抗炎症剤、抗躁剤、代謝拮抗剤、制嘔吐剤、抗腫瘍剤、抗肥満剤、抗精神病薬、解熱剤及び鎮痛薬、鎮痙剤、抗血栓剤、咳止め、抗尿酸剤（anti-uricemic agent）、狭心症治療剤、抗ヒスタミン剤、食欲抑制剤、生物学的製剤、大脳拡張薬、冠動脈拡張薬、気管支拡張剤（bronchiodilator）、細胞毒性薬、充血除去薬、利尿薬、診断薬、赤血球生成薬、去痰剤、胃腸鎮静剤、血糖上昇剤、催眠薬、血糖降下薬、免疫修飾剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解剤、筋神経薬、末梢血管拡張剤、向精神薬、鎮静剤、刺激薬、甲状腺及び抗甲状腺剤、組織増殖剤、子宮弛緩剤、ビタミン、又は抗原性物質が挙げられる。

更に他の生物活性剤としては、アンドロゲン阻害剤、ポリサッカリド、成長因子、ホルモン、抗血管形成誘導因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、モルヒネ硫酸コデイン、ミネラルサプリメント、コレスチラミン（cholestryramine）、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、及びワクチンが挙げられる。

生物活性剤として使用できる代表的な薬剤としては、限定されずに、ペプチド薬剤、タンパク質薬剤、治療抗体、アンチカリン（anticalin）、除感作物質、抗原、抗感染薬、例えば、抗生物質、抗微生物剤、抗ウイルス性、抗菌性、駆虫性、抗真菌性の物質及びそれらの組み合わせ、抗アレルギー性物質、アンドロゲンステロイド、充血緩和薬、睡眠薬、ステロイド系抗炎症剤、抗コリン薬、交感神経興奮薬、鎮静薬、縮瞳薬、精神興奮薬、精神安定薬、ワクチン剤、エストロゲン、プロゲステロン剤、体液性作用剤、プロスタグランジン、鎮痛薬、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、心臓作用薬、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗パーキンソン病薬、降圧剤、β−アドレナリン遮断薬、栄養剤、抗ＴＮＦ薬及びベンゾフェナントリジンアルカロイドが挙げられる。薬剤は、更に、刺激薬、鎮静薬、催眠薬、鎮痛薬、抗痙攣薬及び類似物として作用し得る物質であってよい。

他の生物活性剤としては、限定されずに、鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、及び類似物；麻酔薬、リドカイン、キシロカイン、及び類似物；拒食症薬（anorexics）、デキセドリン(dexadrine)、酒石酸フェンジメトラジン、及び類似物；抗関節炎薬、例えば、メチルプレドニソロン、イブプロフェン、及び類似物；抗喘息薬、例えば、硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリン、及び類似物；抗生物質、例えば、スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン、及び類似物；抗真菌剤、例えば、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール、及び類似物；抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、アマンタジン、及び類似物；抗癌剤、例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナート、及び類似物；抗凝固薬、例えば、ヘパリン、ワルファリン、及び類似物；抗痙攣薬、例えば、フェニトインナトリウム、ジアゼパム、及び類似物；抗うつ薬、例えば、イソカルボキサジド、アモキサピン、及び類似物；抗ヒスタミン薬、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、及び類似物；抗精神病薬、例えば、クロザピン、ハロペリドール、カルバマゼピン、ガバペンチン、トピマラート（topimarate）、ブプロピオン、セルトラリン、アルプラゾラム、ブスピロン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、イロペリドン（iloperidone）、及び類似物；ホルモン、例えば、インスリン、プロゲスチン、エストロゲン、コルチコイド、糖質コルチコイド、アンドロゲン、及び類似物；精神安定剤、例えば、ソラジン、ジアゼパム、塩酸クロルプロマジン、レセルピン、塩酸クロルジアゼポキシド、及び類似物；鎮痙薬、例えば、ベラドンナアルカロイド、塩酸ジシクロミン、及び類似物；ビタミン及びミネラル、例えば、必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ１２、及び類似物；心血管系薬剤、例えば、塩酸プラゾシン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、塩酸ヒドララジン、パンクレリパーゼ、コハク酸脱水素酵素、及び類似物；ペプチド及びタンパク質、例えば、ＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長放出因子、アンギオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポエチン（erythopoeitin）（ＥＰＯ）、インターフェロン、インターロイキン、コラーゲン、フィブリノーゲン、インスリン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、エンブレル（登録商標）、リツキサン（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）、アルファ−グルコシダーゼ、セラチム（Cerazyme）／セレドース（Ceredose）（登録商標）、バソプレシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、ガンマグロブリン、構造タンパク質、血液製剤のタンパク質、複合タンパク質、酵素、抗体、モノクローナル抗体、及び類似物；プロスタグランジン；核酸；炭水化物；脂肪；麻薬、例えば、モルヒネ、コデイン、及び類似物、精神治療薬、例えば、抗マラリア薬、Ｌ−ドーパ、利尿薬、例えば、フロセミド、スピロノラクトン、及び類似物；抗潰瘍薬、例えば、塩酸ラニチジン（rantidine）、塩酸シメチジン、及び類似物が挙げられる。

生物活性剤は、免疫調節剤、例えば、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、及び類似物；アレルゲン、例えばネコの鱗屑、カバノキの花粉、イエダニ、草の花粉、及び類似物；細菌性微生物の抗原、例えば、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyrogenes）、ジフテリア菌（Corynebacterium diphteriae）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、髄膜炎菌（Neisseria meningitides）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、ミュータンス連鎖球菌（Streptococcus mutans）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、チフス菌（Salmonella typhi）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、らい菌（Mycobacterium leprae）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、レプトスピラ・インテロガン（Leptspirosis interrogans）、ライム病ボレリア（Borrelia burgddorferi）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、及び類似物；かかるウイルスの抗原、例えば、天然痘、インフルエンザＡ型及びＢ型、ＲＳウイルス（respiratory synctial）、パラインフルエンザ、麻疹、ＨＩＶ、ＳＡＲＳ、水痘帯状疱疹、単純ヘルペス１型及び２型、サイトメガロウイルス（cytomeglavirus）、エプスタイン・バー、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、ムンプス、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、Ｂ型肝炎、及び類似物；かかる真菌、原生動物、及び寄生生物の抗原、例えば、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcuc neoformans）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、ノカルジア・アステロイド（Nocardia asteroids）、リケッチア・リケッチイ（Rickettsia ricketsii）、リケッチア・チフィ（Rickettsia typhi）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）、クラミジア・ジッタシ（Chlamyda psittaci）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、トリパノソーマ・ブルーセイ（Trypanasoma brucei）、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）、及び類似物であってもよい。これらの抗原は、死菌全体、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物、又はそれらの組み合わせの形態であってよい。

更に特定の態様において、生物活性剤は抗生物質を含む。抗生物質は、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アンサマイシン系、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、カルバセフェム、ロラカルベフ、カルバペネム系、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファロスポリン系（第一世代）、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン又はセファロシン、セファレキシン、セファロスポリン系（第二世代）、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セファロスポリン系（第三世代）、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン系（第四世代）、セフェピム、セファロスポリン系（第五世代）、セフトビプロール、糖ペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、マクロライド系、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、モノバクタム系、アズトレオナム、ペニシリン系、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ポリペプチド、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、キノロン系、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、スルホンアミド系、マフェニド、プロントシル（原型）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド（原型）、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コ−トリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）、テトラサイクリン系（デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン等を含む）；アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（米国ではリファンピン）、チニダゾール、ロピネロール、イベルメクチン、モキシデクチン、アファメラノチド、シレンギチド、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上であってよい。一態様において、生物活性剤は、リファンピシン（米国ではリファンピン）及びミノサイクリンの組み合わせであってよい。

また、生分解性インプラントであって、（ａ）生体吸収性ポリマーマトリックス又は生分解性ポリマーマトリックス；（ｂ）マトリックス中に分散される生物活性剤；及び（ｃ）マトリックス中の約０．０５％〜約５％の可塑剤を含む生分解性インプラントも本願明細書に開示されている。生分解性インプラントは、上述の方法によって製造できるので、プロセスからの残留可塑剤を含み得る。

本発明のインプラントは、生物活性剤を対象に有効に送達するために対象に投与されてよい。対象は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、又は両生類などの脊椎動物であってよい。本願明細書に開示される方法の対象は、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、豚又は齧歯類であってよい。この用語は、特定の年齢又は性別を示さない。従って、男性又は女性に関わらず、成人及び新生児の対象、並びに胎児をカバーすることが意図されている。投与量及び特定の製剤は、薬学分野の当業者によって決定することができ、また治療される適応症に大きく依存する。

実施例
以下の実施例は、本願明細書において特許請求された化合物、組成物、物品、装置及び／又は方法がどのように作られて測定されるかの完全な開示及び説明を当業者に提供するように示されており、また本発明の単なる例示であることが意図され、そして本発明者らが彼らの発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。数字（例えば、量、温度等）に関して正確さを保証するための努力がなされてきたが、多少の誤差及び偏差は考慮されるべきである。特に断らない限り、部は質量部であり、温度は℃であるか、又は周囲温度であり、圧力は大気圧であるか又はそれに近い。

研削（フライス）手順
ポリマー粒子は、ＲｅｔｓｃｈミルＺＭ１００（Ｒｅｔｓｃｈ社、デュッセルドルフ、独国）でポリマーを粉砕することによって所望の大きさで作られた。０．５ｍｍのふるい及び２４歯のロータを使用した。ポリマーは、６５モル％のラクチド及び３５モル％のグリコリドを有し且つエステル末端基（以下、「６５：３５のＰＬＧ ４Ｅ」）（バーミンガムポリマー社、バーミンガム、アラバマ州から入手可能）を有するポリ（ラクチド−ｃｏ−グルコリド）であった。最初にポリマーを、粉砕前に１０分間、液体窒素中で冷却した。Ｒｅｔｓｃｈミルも液体窒素を用いて予め冷却した。次に凍結ポリマーを、１８，０００ｒｐｍのミル速度でＲｅｔｓｃｈミルに連続的に添加して粉砕した。粉砕後、粉砕されたポリマーを、９０ミクロンと３００ミクロンのふるいにかけた。

加圧押出
加圧押出は、ストークのシングルステーション打錠機を用いて行われた。ポリマーを最初に粉砕し、上記のように規定の粒度に篩い分けた。ウシ血清アルブミン、ＢＳＡ、粉末（シグマケミカルズ社、ＭＯから入手可能）をガラス乳鉢と乳棒を用いてポリマーと完全に混合した。混合した後、約１５ｍｇを一枚の秤量紙の上に秤量した。打錠機を、２．５ｍｍの杵臼に設定した。秤量した薬剤／ポリマーブレンドを臼に添加し、加圧を作動してインプラントを製造した。インプラントは、圧縮されたインプラントを下杵が臼から押し出させることによって臼から慎重に取り出された。インプラントは、ピンセットを用いて杵から取り出された。

未処理のポリマーで製造された圧縮されたインプラント（溶媒なし又はプロセスの任意の時点で可塑剤を使用）が、下記の方法によって測定されて２５ｌｂｓの最小硬度（破壊圧力）を有するインプラントを製造するまで、打錠機の杵の圧力を調整した。実施例１、２、及び５のインプラントの圧潰圧を、第１表及び第２表に列記する。次に、実施例１、２、及び５を製造するために使用される打錠機の圧力を用いて、試験インプラント（溶媒と接触させたＢＳＡ−ポリマーブレンドから製造されるインプラント）を製造する。試験インプラントのインプラント硬度の測定は、これらのインプラント中の残留溶媒がそれらを可塑化（軟化）させるために実施されなかったので、これらの試料において実施例１、２及び５と比較して、全く同等の評価はなされなかった。

インプラントの硬度
インプラントの圧潰圧を、ファイザー硬度計を用いて測定した。インプラントを硬度計のジョーに配置し、硬度計を、インプラントが破壊又は圧潰するまで作動させた。インプラントが破壊又は圧潰する圧力を、錠剤硬度として記録する。

試料の溶媒処理
実施例３及び４を、溶媒処理操作のために、実施例１及び２からのインプラントをそれぞれ処理することによって製造した。この操作では、インプラントをピンセットでつかみ、３秒間の塩化メチレン浴に浸漬して、その後、取出した。浸漬したインプラントを、一枚のテフロン上で１時間乾燥させた。

可塑化ポリマーを有するＢＳＡインプラント
乳鉢及び乳棒を用いてＢＳＡとポリマーとを混合した後、混合物を成形型に加えた。次に、２０μＬ又は５０μＬの塩化メチレンを成形型に加えてポリマーを可塑化した。３０秒後に、インプラントを、前述のように打錠機を用いて製造した。実施例６〜８を、５０μＬの添加された塩化メチレンを用いて製造すると同時に、実施例９〜１１を２０μＬの添加された塩化メチレンを用いて製造した。打錠機から取り出した後、圧縮されたインプラントを、テフロンフィルムのシート上で１時間乾燥させた。

圧縮されたインプラントのＢＳＡ含量分析
ピアースＢＣＡタンパク質アッセイキット（ピアースバイオテクノロジー社製；ロックフォード１Ｌ）を用いて圧縮されたインプラントのＢＳＡ含量を分析した。三組の試料を調製し、次のように分析した。個々のインプラントを、２ｍＬの１ＮのＮａＯＨが添加された試験管に正確に秤量した。試験管の内容物を、約１８時間を超えて溶解させた。この後、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）２ｍＬを加えて、ｐＨをリン酸を用いてｐＨ７に調整した。次に、内容物を１０ｍＬのメスフラスコに分析的に移し、これを次にＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を用いて一定容量まで希釈した。

その後、タンパク質分析を、ピアースＢＣＡタンパク質アッセイキットの指示に従って行った。標準品を、インプラントを製造するために使用されるＢＳＡ粉末から製造した。抽出効率は、同じ比率の薬剤とポリマーを含有するスパイクコントロール試料を用いて検証し、これらはＢＳＡインプラントの分析に用いられた同じ抽出工程のために処理された。個々の実施例の配合値を第１表〜第３表に示す。

圧縮されたインプラントからのＢＳＡのインビトロ放出
個々のインプラントを、２０ｍＬのシンチレーションバイアル中に別々に秤量し、その後、１０ｍＬの（ＰＢＳ）受入れ液を加えた。三組の試料を調製した。次に、バイアルを５０ｒｐｍの速度で振盪する３７℃の振盪浴中に置いた。適切な時点で、２ｍＬの緩衝液をバイアルから取出した。その後、２ｍＬの新鮮な受容液(receiving fluid)を、振盪浴に戻す前にバイアルに入れた。取出した試料を、上記のＢＣＡタンパク質キットを用いてＢＳＡについて定量化した。インビトロ放出速度論において、放出されたＢＳＡの累積パーセントを報告した。得られるインビトロ放出データを第１表〜第３表に示す。

試料からのＢＳＡの放出
未処理試料からのＢＳＡの累積インビトロ放出（実施例１、実施例２、及び実施例５の第１表及び第２表）は、未処理のポリマーから作られた圧縮されたインプラントが即座に放出し（実施例１、２及び５）、その際、９０％以上の放出が約１〜３日以内に達成されることを示す。後処理の溶媒処理工程は、相対的な放出パターン（実施例１及び２を比較して実施例３及び４）の速度低下に有用であった；このような処理の後、累積放出は３〜４日以内に９０％（又はそれ以上）に達した。

これに対して、可塑化ポリマーを用いて製造された圧縮されたインプラントは、この研究で用いられる最後の７日の時点まで（及びそれを超えて）延長された放出を示した（実施例６〜８は５０マイクロリットルのジクロロメタンを用いて製造され、実施例９〜１１は２０マイクロリットルのジクロロメタンを用いて製造された）。

本願明細書に記載されたデバイス、組成物、及び方法に対して種々の改変及び変形を行ってよい。本願明細書に記載されたデバイス、組成物、及び方法の他の態様は、本願明細書に開示されたデバイス、組成物、及び方法の説明及び実施を考慮して明らかになる。明細書及び実施例は、例示として考慮されることを意図している。

Claims (77)

1. インプラントの製造方法であって、
   （ａ）生体吸収性ポリマーを含む組成物と生物活性剤とを混合して混合物を形成する工程；及び
   （ｂ）該混合物を、７０℃以下の温度でインプラントに加工する工程
   を含む、インプラントの製造方法。
2. 混合工程（ａ）を通して、生体吸収性ポリマー及び生物活性剤が乾燥している、請求項１に記載の方法。
3. 工程（ａ）を６５℃以下で実施する、請求項１又は２に記載の方法。
4. 工程（ａ）における混合物の形成が、生物活性剤の溶液を生体吸収性ポリマー上に噴霧又は被覆することを含む、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
5. 工程（ａ）を６０℃以下で実施する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
6. 工程（ａ）を５０℃以下で実施する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
7. 工程（ａ）を室温以下で実施する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
8. 工程（ａ）を２７℃以下で実施する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
9. 工程（ａ）を２５℃以下で実施する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
10. 工程（ｂ）を６０℃以下で実施する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
11. 工程（ｂ）を５０℃以下で実施する、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
12. 工程（ｂ）を室温以下で実施する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
13. 工程（ｂ）を２７℃以下で実施する、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
14. 工程（ｂ）を２５℃以下で実施する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
15. 処理工程（ｂ）が混合物を押出す又は成形することを含む、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の方法。
16. 生体吸収性ポリマーが生分解性である、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の方法。
17. 生物活性剤が固体である、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の方法。
18. 生物活性剤が粉末状である、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の方法。
19. 生物活性剤が熱的に不安定である、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
20. 生体吸収性ポリマーが粉砕されている、請求項１から１９までのいずれか１項に記載の方法。
21. 生体吸収性ポリマーが微粒子の形で存在する、請求項１から２０までのいずれか１項に記載の方法。
22. 工程（ｂ）が混合物を溶融加圧することを含む、請求項１から２１までのいずれか１項に記載の方法。
23. 工程（ｂ）が混合物を射出成形することを含む、請求項１から２１までのいずれか１項に記載の方法。
24. 工程（ｂ）が打錠機を用いて混合物を加圧押出することを含む、請求項１から２１までのいずれか１項に記載の方法。
25. 工程（ｂ）の前に又はその間に、生体吸収性ポリマーを液体の、気体の、又はポリマーの可塑剤と接触させる、請求項１から２４までのいずれか１項に記載の方法。
26. 可塑剤が低融点バインダー又は圧縮系バインダーを含む、請求項２５に記載の方法。
27. 可塑剤が有機溶媒を含む、請求項２５に記載の方法。
28. 有機溶媒が、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、又はそれらの混合物を含む、請求項２７に記載の方法。
29. 可塑剤も溶媒も、プロセスのどの時点でも使用されていない、請求項１から２４までのいずれか１項に記載の方法。
30. 生体吸収性ポリマーがポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、又はそれらのコポリマー、組み合わせ、又はブレンドを含む、請求項１から２９までのいずれか１項に記載の方法。
31. 生物活性剤がアミノ酸、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アプタマー、受容体結合タンパク質、又は抗体を含む、請求項１から３０までのいずれか１項に記載の方法。
32. インプラントの製造方法であって、（ａ）生体吸収性ポリマーと生物活性剤とを室温以下で混合して混合物を生成する工程；及び（ｂ）該混合物を室温以下で加圧押出することを含む、インプラントの製造方法。
33. 混合工程（ａ）の間、生体吸収性ポリマー及び生物活性剤が乾燥している、請求項３２に記載の方法。
34. 工程（ａ）を２７℃以下で実施する、請求項３２又は３３に記載の方法。
35. 工程（ａ）を２５℃以下で実施する、請求項３２から３４までのいずれか１項に記載の方法。
36. 工程（ｂ）を２７℃以下で実施する、請求項３２から３５までのいずれか１項に記載の方法。
37. 工程（ｂ）を２５℃以下で実施する、請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の方法。
38. 混合物の加圧押出が混合物を打錠することを含む、請求項３２から３７までのいずれか１項に記載の方法。
39. 工程（ａ）の前に又はその後に、ポリマーを液体の、気体の、又はポリマーの可塑剤と接触させる、請求項３２から３８までのいずれか１項に記載の方法。
40. 可塑剤が低融点バインダー又は圧縮系バインダーを含む、請求項３９に記載の方法。
41. 可塑剤が有機溶媒を含む、請求項３９に記載の方法。
42. 有機溶媒が塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、又はそれらの混合物を含む、請求項４１に記載の方法。
43. 可塑剤も溶媒も、プロセスのどの時点でも使用されていない、請求項３２から３８までのいずれか１項に記載の方法。
44. 生物活性剤が固体である、請求項３２から４３までのいずれか１項に記載の方法。
45. 生物活性剤が粉末状である、請求項３２から４４までのいずれか１項に記載の方法。
46. 生体吸収性ポリマーが粉砕されている、請求項３２から４５までのいずれか１項に記載の方法。
47. 生体吸収性ポリマーが微粒子の形で存在する、請求項３２から４６までのいずれか１項に記載の方法。
48. 生体吸収性ポリマーが生分解性である、請求項３２から４７までのいずれか１項に記載の方法。
49. 生体吸収性ポリマーがポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、又はそれらのコポリマー、組み合わせ、又はブレンドを含む、請求項３２から４８までのいずれか１項に記載の方法。
50. 生物活性剤がアミノ酸、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アプタマー、受容体結合タンパク質、又は抗体を含む、請求項３２から４９までのいずれか１項に記載の方法。
51. インプラントの製造方法であって、（ａ）生体吸収性ポリマーを−１５０℃以下で冷却する工程；（ｂ）生体吸収性ポリマーを粉砕する工程；（ｃ）室温以下で、粉砕された生体吸収性ポリマーと固体の粉末状生物活性剤とを混合して混合物を生成する工程；及び（ｄ）該混合物を室温以下で加圧押出してインプラントを製造する工程を含む、インプラントの製造方法。
52. 混合工程（ｃ）の間、生体吸収性ポリマーと固体の粉末状生物活性剤が乾燥している、請求項５１に記載の方法。
53. 工程（ｃ）を２７℃以下で実施する、請求項５１又は５２に記載の方法。
54. 工程（ｃ）を２５℃以下で実施する、請求項５１から５３までのいずれか１項に記載の方法。
55. 工程（ｄ）を２７℃以下で実施する、請求項５１から５４までのいずれか１項に記載の方法。
56. 工程（ｄ）を２５℃以下で実施する、請求項５１から５５までのいずれか１項に記載の方法。
57. 粉砕が、工程（ｂ）の前に−１５０℃以下で予め冷却された粉砕ミル内で実施される、請求項５１から５６までのいずれか１項に記載の方法。
58. 工程（ｅ）の前に又はその間に、生体吸収性ポリマーを、液体の、気体の、又はポリマーの可塑剤と接触させる、請求項５１から５７までのいずれか１項に記載の方法。
59. 工程（ｂ）の後であり且つ工程（ｄ）の前に又はその間に、生体吸収性ポリマーを、液体の、気体の、又はポリマーの可塑剤と接触させる、請求項５１から５８までのいずれか１項に記載の方法。
60. 可塑剤が低融点バインダー又は圧縮系バインダーを含む、請求項５８又は５９に記載の方法。
61. 可塑剤が有機溶媒を含む、請求項５８又は５９に記載の方法。
62. 有機溶媒が、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、又はそれらの混合物を含む、請求項６１に記載の方法。
63. 可塑剤も溶媒も、プロセスのどの時点でも使用されていない、請求項５１から５７までのいずれか１項に記載の方法。
64. 生体吸収性ポリマーが微粒子の形で存在する、請求項５１から６３までのいずれか１項に記載の方法。
65. 生体吸収性ポリマーが生分解性である、請求項５１から６４までのいずれか１項に記載の方法。
66. 生体吸収性ポリマーがポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、又はそれらのコポリマー、組み合わせ、又はブレンドを含む、請求項５１から６５までのいずれか１項に記載の方法。
67. 生物活性剤がアミノ酸、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アプタマー、受容体結合タンパク質、又は抗体を含む、請求項５１から６６までのいずれか１項に記載の方法。
68. 請求項１から６７までのいずれか１項に記載の方法によって製造されたインプラント。
69. インプラントであって、（ａ）生体吸収性ポリマーマトリックス；（ｂ）マトリックス中に分散した生物活性剤；及び（ｃ）マトリックス中の約０．０５〜約５％の可塑剤を含む、インプラント。
70. 可塑剤が低融点バインダー又は圧縮系バインダーを含む、請求項６９に記載のインプラント。
71. 可塑剤がポリマーである、請求項６９に記載のインプラント。
72. 可塑剤が有機溶媒を含む、請求項６９に記載のインプラント。
73. 有機溶媒が、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、又はそれらの混合物を含む、請求項７２に記載のインプラント。
74. 生体吸収性ポリマーが微粒子の形で存在する、請求項６９から７３までのいずれか１項に記載のインプラント。
75. 生体吸収性ポリマーが生分解性である、請求項６９から７４までのいずれか１項に記載のインプラント。
76. 生体吸収性ポリマーがポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、又はそれらのコポリマー、組み合わせ、又はブレンドを含む、請求項６９から７５までのいずれか１項に記載のインプラント。
77. 生物活性剤が、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アプタマー、受容体結合タンパク質、又は抗体を含む、請求項６９から７６までのいずれか１項に記載のインプラント。