JP2013533260A - 有機塩の調製方法 - Google Patents
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Abstract
シタグリプチンオロト酸塩（ＩＩＩ）を非晶形で生成する方法を記載する。
Description
本発明は、シタグリプチンオロト酸塩を非晶形で調製する新規の方法に関するものである。
シタグリプチン，７−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−オキソ−４−(２，４，５−トリフルオロフェニル)ブチル]−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−(トリフルオロメチル)−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]ピラジンは、式（Ｉ）の化合物である：
シタグリプチンは、米国特許第６，６９９，８７１号及び国際出願ＷＯ０３／００４４９８Ａ１に開示されており、２型糖尿病の治療に有用なジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）の有力な第二世代阻害剤であるベータ−アミノテトラヒドロトリアゾロ−[４，３−ａ]ピラジンの分類に属する。また、その化合物の調製は、論文「“Highly Efficient Asymmetric Synthesis of Sitagliptin”, Hansen et al.: Journal of the American Chemical Society (2009), 131(25), 8798-8804」に記載される；得られるとすぐに、その化合物は、当該分野における標準的な方法に従って精製でき、医薬用途に適した純度のシタグリプチンが得られる。
シタグリプチンは、一リン酸塩及び一水和物付加体として、商品名Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．の商標）で市販される。
非晶形での活性医薬成分（ＡＰＩ）の新規な薬剤的に許容できる塩の発見は、医薬品の性能特性を改善する新しい機会を提供する。それは、製剤科学者が医薬剤形、又は目標とされた放出特性、若しくは密度、融点、色、安定性、溶出速度、混練容易性、造粒、小型化、流動性及び水性液体中での適切な溶解速度等の他の望まれた物理化学特性を備えた薬物をデザインするのに使用できる材料のレパートリーを増やす。更に、ＡＰＩの非晶形態は、医薬品会社に新しい商業的機会を提供することができる。最後に、環境保護に適合性のある化学物質及びプロセスの使用は、大規模な調製に適しており、望ましい。
シタグリプチンの塩について、幾つかの多形相が、特許文献において報告される；例えば、ＷＯ２００５／０７２５３０Ａ１及びＷＯ２００９／０８５９９０Ａ２参照。
それらの中でも、非晶形でのシタグリプチンのリン酸塩は、特許出願ＷＯ２００６／０３３８４８Ａ１において既に開示されている。しかしながら、大規模な調製に関しては、廃棄物を含有するリン酸塩の処理が、環境上の問題となり得る。
更に、シタグリプチンのオロト酸との塩の非晶形態が、特許出願ＵＳ２０１０／０２４９１４０Ａ１において開示されている。当業者によれば、前述の出願に記載の方法は、幾つかの欠点の影響を受ける：
ａ）その非晶質塩は、アセトニトリル中、シタグリプチン遊離塩基とオロト酸間での混合沈殿によって得られるが、それ故に、攪拌、取扱い及びろ過が非常に困難である粘着性のあるゲルを生じさせる；
ｂ）シタグリプチン遊離塩基とオロト酸間での化学量論比は、これらの条件下で保証できない；
ｃ）得られた生成物の乏しいろ過性が原因で、大規模な調製においては、乾燥固体を品質又は安全目的の両方から得るために溶媒を標準圧又は減圧下で蒸留することが合理的ではない；
ｄ）残存するアセトニトリル量は、規制の目的に適合しておらず、依然として最終生成物中に存在する。
ａ）その非晶質塩は、アセトニトリル中、シタグリプチン遊離塩基とオロト酸間での混合沈殿によって得られるが、それ故に、攪拌、取扱い及びろ過が非常に困難である粘着性のあるゲルを生じさせる；
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ｄ）残存するアセトニトリル量は、規制の目的に適合しておらず、依然として最終生成物中に存在する。
これらの検討事項に基づき、シタグリプチンのオロト酸との非晶質塩を調製する新規の方法が望ましい。
"Highly Efficient Asymmetric Synthesis of Sitagliptin", Hansen et al.: Journal of the American Chemical Society (2009), 131(25), 8798-8804
本発明の目的は、オロト酸と一体となったシタグリプチン（以下、シタグリプチンオロト酸塩と称する）の新しい調製方法を提供することである。
最後に、多形の可能性は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）及び示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）解析によって検出可能である特徴的な分光学的特性も生じさせ得る。
本発明は、シタグリプチンのオロト酸との非晶質塩の新規な調製方法に関し、以下の改善を特徴とする：
ａ）環境保護への適合性がより高い方法；
ｂ）シタグリプチンとオロト酸間の化学量論比が保証される（過剰のシタグリプチン遊離塩基は、有機溶媒を用いた洗浄によって除去される）；
ｃ）大規模調製に対するより高い適合性。
ａ）環境保護への適合性がより高い方法；
ｂ）シタグリプチンとオロト酸間の化学量論比が保証される（過剰のシタグリプチン遊離塩基は、有機溶媒を用いた洗浄によって除去される）；
ｃ）大規模調製に対するより高い適合性。
一の実施態様において、本発明は、
ａ）シタグリプチン遊離塩基を水中に懸濁させる工程と；
ｂ）シタグリプチンに対して約０．９：１〜約０．９５：１モル／モルの割合でオロト酸を加える工程と；
ｃ）シタグリプチン遊離塩基とオロト酸の反応を促進させるため、好ましくは約３０℃〜約４０℃の範囲に含まれる温度まで、その溶液を加熱する工程と；
ｄ）その溶液を約１５℃〜約２５℃の範囲に含まれる温度に冷却するか又は冷まさせる工程と；
ｅ）水と不混和性である有機溶媒を用いて、残留シタグリプチン遊離塩基を抽出する工程と；
ｆ）その水相を分離し、それをろ過する工程と；
ｇ）その水溶液を凍結乾燥させる工程と
を含む、シタグリプチンオロト酸塩の調製方法を提供する。
ａ）シタグリプチン遊離塩基を水中に懸濁させる工程と；
ｂ）シタグリプチンに対して約０．９：１〜約０．９５：１モル／モルの割合でオロト酸を加える工程と；
ｃ）シタグリプチン遊離塩基とオロト酸の反応を促進させるため、好ましくは約３０℃〜約４０℃の範囲に含まれる温度まで、その溶液を加熱する工程と；
ｄ）その溶液を約１５℃〜約２５℃の範囲に含まれる温度に冷却するか又は冷まさせる工程と；
ｅ）水と不混和性である有機溶媒を用いて、残留シタグリプチン遊離塩基を抽出する工程と；
ｆ）その水相を分離し、それをろ過する工程と；
ｇ）その水溶液を凍結乾燥させる工程と
を含む、シタグリプチンオロト酸塩の調製方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、非晶形でのシタグリプチンオロト酸塩を提供する。
この出願に使用される全ての用語は、特に指定のない限り、当該技術において知られる通常の意味において理解されるべきである。本願に使用される特定の用語に対するより具体的な他の定義は、以下に示される通りであり、明確に打ち出された他の定義が広範な定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の範囲を通じて一様に適用することを目的とする。
本発明者は、シタグリプチンが、適切で、経済的で、効率的で、環境保護に適合性があり、特には大規模調製に適している新しい方法を用い、オロト酸との新規の塩として単離できることを見出した。オロト酸は、１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−４−ピリミジンカルボン酸というＩＵＰＡＣ名があり、式（ＩＩ）を有する：
本発明の方法の条件において、オロト酸は、シタグリプチンのアミノ基をプロトン化させ、化学量論比におけるシタグリプチン由来の陽イオンとオロタートアニオン間でのイオン引力によって形成される塩を生じさせる。結果として生じる塩は、以下の式（ＩＩＩ）によって表すことができ、ここで、点線は、２つのイオン間の引力区域を示す：
一の実施態様において、本発明は、以下に示す工程を含むシタグリプチンオロト酸塩の調製方法を提供する：
ａ）シタグリプチン遊離塩基を、水中に、約１０℃〜約３０℃の範囲に含まれる適切な温度にて、懸濁させる工程；好ましくは、該温度は、約１５℃〜約２５℃の範囲に含まれる；
ｂ）オロト酸を加える工程。オロト酸は、無水物か、又は好ましくは一水和物付加体として使用できる；好ましくは、オロト酸は、シタグリプチンに対して約０．９：１〜約０．９５：１モル／モルの割合にある；
ｃ）オロト酸とシタグリプチン遊離塩基間の反応を促進させるため、好ましくは約３０℃〜約４０℃の範囲に含まれる温度まで、工程ｂ）で得た溶液を加熱する工程；
ｄ）約１５℃〜約２５℃の範囲に含まれる温度に、その溶液を適切な手段によって冷却するか、又はその溶液を自由に冷まさせる工程；
ｅ）水と不混和性である有機溶媒を用いて、残留シタグリプチン遊離塩基を抽出する工程；
ｆ）当業者に周知の方法を用いて、その水相を分離し、それをろ過する工程；
ｇ）このようにして得られた水溶液を、当業者に周知の方法を用い、好ましくは約１５℃〜約２５℃の範囲に含まれる温度にて、凍結乾燥させる工程。
ａ）シタグリプチン遊離塩基を、水中に、約１０℃〜約３０℃の範囲に含まれる適切な温度にて、懸濁させる工程；好ましくは、該温度は、約１５℃〜約２５℃の範囲に含まれる；
ｂ）オロト酸を加える工程。オロト酸は、無水物か、又は好ましくは一水和物付加体として使用できる；好ましくは、オロト酸は、シタグリプチンに対して約０．９：１〜約０．９５：１モル／モルの割合にある；
ｃ）オロト酸とシタグリプチン遊離塩基間の反応を促進させるため、好ましくは約３０℃〜約４０℃の範囲に含まれる温度まで、工程ｂ）で得た溶液を加熱する工程；
ｄ）約１５℃〜約２５℃の範囲に含まれる温度に、その溶液を適切な手段によって冷却するか、又はその溶液を自由に冷まさせる工程；
ｅ）水と不混和性である有機溶媒を用いて、残留シタグリプチン遊離塩基を抽出する工程；
ｆ）当業者に周知の方法を用いて、その水相を分離し、それをろ過する工程；
ｇ）このようにして得られた水溶液を、当業者に周知の方法を用い、好ましくは約１５℃〜約２５℃の範囲に含まれる温度にて、凍結乾燥させる工程。
工程ａ）において、水中におけるシタグリプチン遊離塩基の濃度は、６％〜２０％重量／重量の範囲に含まれることが好ましい；６％未満の濃度で作業すると、上記方法の収率が低すぎ、一方、２０％を超える濃度で作業すると、上記方法の工程ｇ）における生成物取扱いの点で問題が生じる。
工程ｅ）の抽出のための水と不混和性である有機溶媒は、以下に示す分類から選択される：芳香族（好ましくはトルエン）、塩素化したもの（好ましくはジクロロメタン）、エステル、線状又は枝分れ脂肪族エステル（好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル）、エーテル、好ましくはジアルキルエーテル、線状のもの又は枝分れしたもの、好ましくは非環式のもの（ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル）、アルコール（好ましくは１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）、ケトン、線状又は枝分れ脂肪族ケトン（好ましくはメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）。好ましくは、上記有機溶媒は、水に対して約１：４〜約１：６体積／体積の割合で使用される。
工程ｆ）の分離を経て得た水相は、それを次の凍結乾燥工程にかける前に、当該分野における専門家に知られるように、凍結乾燥装置を損傷し得る粒子を慎重に取り除くため、ろ過される。ろ過は、どんな既知の方法によっても、好ましくはセリットパッド又は０．４５μｍフィルターを通して行うことができる。
本発明の方法によって得られたシタグリプチンオロト酸塩は、カール・フィッシャー滴定を用いて決定すると、約３．５重量％〜約５．５重量％の範囲に含まれる残留水含有量を示す。
更に、一つの例を用いて本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものとして見なされるとは解釈されない。
例１
ＨＰＬＣ純度が９９．９％であり、３Ｒ−異性体の鏡像体過剰率が９９．９％より高いシタグリプチン遊離塩基を、先に引用したＨａｎｓｅｎらの論文に従って調製する。その化合物１．６ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）中に２０℃で懸濁させ、オロト酸一水和物（０．６４ｇ，無水オロト酸３．７ｍｍｏｌ相当，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。その溶液を３５〜３７℃に温めて、この温度を１０分間保ち、次いで、自然発生的に２４〜２５℃まで冷まさせる。次いで、その系をジクロロメタン（５ｍｌ）で２回抽出し、結果として生じる水相を分離し、セリットパッドを通してろ過し、２５℃にて凍結乾燥させ、非晶質シタグリプチンオロト酸塩（２．１ｇ）が得られる。カール・フィッシャー滴定を用いて決定したところ、含水量は４．７重量％である。
ＨＰＬＣ純度が９９．９％であり、３Ｒ−異性体の鏡像体過剰率が９９．９％より高いシタグリプチン遊離塩基を、先に引用したＨａｎｓｅｎらの論文に従って調製する。その化合物１．６ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）中に２０℃で懸濁させ、オロト酸一水和物（０．６４ｇ，無水オロト酸３．７ｍｍｏｌ相当，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。その溶液を３５〜３７℃に温めて、この温度を１０分間保ち、次いで、自然発生的に２４〜２５℃まで冷まさせる。次いで、その系をジクロロメタン（５ｍｌ）で２回抽出し、結果として生じる水相を分離し、セリットパッドを通してろ過し、２５℃にて凍結乾燥させ、非晶質シタグリプチンオロト酸塩（２．１ｇ）が得られる。カール・フィッシャー滴定を用いて決定したところ、含水量は４．７重量％である。
このようにして得られた生成物に関して、ＸＲＰＤ解析及びＤＳＣ熱解析を行う。
ＸＲＰＤ解析は、ＡＰＤ２０００Ｉｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ回折計上で、室温にて、Ｘ線源としてＣｕＫα管（４０ｋＶ，３０ｍＡ，λ＝１．５４０６Å）を用いて行われる。データ収集は、２θステップ走査法で行われ、２θにおける３°〜４０°の範囲の走査速度は０．０４°／ｓであり、アルミニウムサンプラー上に置かれ、正確に粉砕された約１００ｍｇの製品をサンプルとして用いる。このテストの結果を図１に報告し、これは、非晶質物質の典型的なパターンを示す。
ＤＳＣ熱解析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ ８２２示唆走査熱量計上で行われる。約５ｍｇのサンプルを、ひだを付けたアルミニウムパンに置き、乾燥窒素雰囲気中、１０℃／分の加熱速度にて、３０℃から１７０℃まで加熱する。このテストの結果を図２に報告する。図中、グラフの上側の線は、テストの「ベースライン」であり、即ち、それは、空のサンプルホルダー（テスト下でサンプルを保持するものに等しい）によって交換された熱を表し、一方、下側の線は、サンプルホルダーによって交換された熱を表す；２本の線の差は、サンプルの熱交換への寄与を表し、２本の線の間に規定される領域の積分は、サンプルによって交換された熱の指標である。ＤＳＣサーモグラムは、水の損失により、最大ピークが約８３℃である広範な吸熱性の特徴を証明する；加えて、ガラス転移又は類似の現象により、約１４４℃にて熱的現象が観察されることは注目に値する。
Claims (14)
- シタグリプチンオロト酸塩を非晶形で調製する方法であって、
ａ）シタグリプチン遊離塩基を水中に懸濁させる工程と、
ｂ）シタグリプチンに対して約０．９：１〜約０．９５：１モル／モルの割合でオロト酸を加える工程と、
ｃ）シタグリプチン遊離塩基とオロト酸の反応を促進させるため、好ましくは約３０℃〜約４０℃の範囲に含まれる温度まで、その溶液を加熱する工程と、
ｄ）その溶液を約１５℃〜約２５℃の範囲に含まれる温度に冷却するか又は冷まさせる工程と、
ｅ）水と不混和性である有機溶媒を用いて、残留シタグリプチン遊離塩基を抽出する工程と、
ｆ）その水相を分離し、それをろ過する工程と、
ｇ）その水溶液を凍結乾燥させる工程と
を含む、方法。 - 工程ａ）において、水中におけるシタグリプチン遊離塩基の濃度が、好ましくは６％〜２０％重量／重量の範囲に含まれる、請求項１に記載の方法。
- 工程ｅ）において使用される有機溶媒は、芳香族化合物、塩素化化合物、エステル、エーテル、アルコール及びケトンの分類から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記溶媒が、線状又は枝分れ脂肪族エステル、線状又は枝分れジアルキルエーテル及び線状又は枝分れ脂肪族ケトンの中から選択される、請求項３に記載の方法。
- 前記溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンの中から選択される、請求項４に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、水に対して約１：４〜約１：６体積／体積の割合で使用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ｆ）のろ過が、セリットパッド又は０．４５μｍフィルターを用いて行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ｇ）の凍結乾燥が、約１５℃〜約２５℃の範囲にある温度にて行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 非晶形のシタグリプチンオロト酸塩。
- 約３．５重量％〜約５．５重量％の水を含む、請求項９に記載のシタグリプチンオロト酸塩。
- 図１のＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項９又は１０に記載のシタグリプチンオロト酸塩。
- 図２のＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする、請求項９又は１０に記載のシタグリプチンオロト酸塩。
- 治療的に効果的な量の非晶形でのシタグリプチンオロト酸塩と薬剤的に許容できるビヒクルとを含む医薬組成物。
- 特には２型糖尿病の予防又は治療用の、薬剤として使用するための、シタグリプチンオロト酸塩の非晶形態。
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