JP2013527236A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、場合により置換されていてよい(1−または3−オキシ)−4,5,7,8−テトラヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−2H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[3,4−e]ピリミジンまたは(1−または3−オキシ)−4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−2H−ピリミド[1,2−a]ピロロ[3,4−e]ピリミジン、例えば、下記式II(式II−AおよびII−B)の化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、統合失調症における認知機能損傷のようなドーパミンD1受容体細胞内経路の障害が関与する疾患またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強を介して改善し得る障害、例えば、女性性機能障害ならびにPDE1発現細胞における低cAMPおよび/またはcGMPレベルにより特徴付けられる他の疾患または状態および低ドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患または状態の処置にホスホジエステラーゼ1(PDE1)阻害剤として有用な新規化合物である。
ホスホジエステラーゼ類(PDE)で11種のファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEで、Ca2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両方に介在することが示されている。3種の既知CaM−PDE遺伝子、PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cは、全て中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳全体にわたり発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳において高レベルで発現され、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた肺および心臓でも発現される。PDE1Bは線条体、歯状回、嗅索および小脳で優勢に発現され、その発現はドーパミン系神経支配が高レベルである脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた心臓および血管平滑筋でも発現される。
本発明は、場合により置換されていてよい4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[3,4−e]ピリミジンまたは4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピロロ[3,4−e]ピリミジン、例えば、遊離形態または塩形態の式IIの化合物、例えば、II−AまたはII−B:
(i)QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成し;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
または
a)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOから成る群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により、1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Fはヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるか、またはFはアリール、例えば、1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イルまたは1−メチルピロリジン−2−イル)であるか;または
b)置換、例えば、ハロC1−4アルキルで置換されたヘテロアリールC1−6アルキルであるか;
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
C1−6アルコキシカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはR10は場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはC1−6アルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、またはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x)R15はC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)であり、
(xi)R16およびR17は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(xii)R18およびR19は独立して
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により次
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキル
の1個以上で置換されていてよく、
(xiii)R20はH、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物を提供する。
1.1 QがC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2である、式II−AまたはII−B;
1.2 QがC(=S)である、式II−AまたはII−Bまたは1.1;
1.3 QがC(=N(R20))である、式II−AまたはII−Bまたは1.1;
1.4 QがCH2である、式II−AまたはII−Bまたは1.1;
1.5 QがC(=O)である、式II−AまたはII−Bまたは1.1;
1.6 Lが−O−である、式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.5のいずれか;
1.7 R1がHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である、式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.6のいずれか;
1.8 R1がHである、式1.7;
1.9 R1がC1−6アルキル(例えば、メチル)である、式1.7;
1.10 R4がHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3が独立して、
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、R2およびR3が両方ともメチルであるか、またはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチル)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルである、
式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.9のいずれか;
1.11 R2がHであり、R3およびR4が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成する(R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい)、式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.9のいずれか;
1.12 R5が−D−E−Fである、式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.11のいずれか;
1.13 DがC1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)である、式1.1のいずれか2のいずれか;
1.14 Dがメチレンである、式1.13;
1.15 Eが単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である、式1.12−1.14のいずれか;
1.16 Eがアリーレン(例えば、フェニレン)である、式1.12−1.14のいずれか;
1.17 Eがフェニレンである、式1.12−1.14のいずれか;
1.18 Eがヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である、式1.12−1.14のいずれか;
1.19 Eがフェニレンであり、ここで、Fがパラ−置換である、式1.12−1.14のいずれか;
1.20 Eがヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である、式1.12−1.14のいずれか;
1.21 Eが単結合である、式1.12−1.14のいずれか;
1.22 FがH、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−2−イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)または場合によりNまたはOから成る群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)(場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよい)である、式1.12−1.21のいずれか;
1.24 Fがトリフルオロメチルである、式1.22;
1.25 Fがハロ(例えば、F、Br、Cl)である、式1.22;
1.26 FがClである、式1.22;
1.27 FがC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である、式1.22;
1.28 Fがヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−2−イル)である、式1.22;
1.29 Fがピリジルである、式1.22;
1.30 Fがピリド−2−イルである、式1.22;
1.31 Fが場合によりNまたはOから成る群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、モルホリニル)である、式1.22;
1.32 Fがシクロヘキシルである、式1.22;
1.33 Fが場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル)、例えば1−メチルピロリジン−2−イルである、式1.22;
1.34 Fがシクロペンチルである、式1.22;
1.35 Fがテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである、式1.22;
1.36 Fがアリール(例えば、フェニル)である、式1.22;
1.37 Fがフェニルである、式1.22;
1.38 Fが4−フルオロフェニルである、式1.22;
1.39 Fが−C(O)−R15およびR15がC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)である、式1.22;
1.40 D、EおよびFが独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよい、例えば、Fがヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルまたはFがアリール、例えば、1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、またはFが場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イルまたは1−メチルピロリジン−2−イル)である、式1.12−1.39のいずれか;
1.41 Fが1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されている、式1.40;
1.42 Fが6−フルオロピリド−2−イルである、式1.40;
1.43 Fが3−フルオロピリド−2−イルである、式1.40;
1.44 Fが4−フルオロピリド−2−イルである、式1.40;
1.45 Fが5−フルオロピリド−2−イルである、式1.40;
1.46 Fがヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてよい1個以上のハロC1−6アルキルで置換されていてよいピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イルである、式1.40;
1.47 Fが5−トリフルオロメチルピリド−2−イルである、式1.40;
1.48 Fがヘテロアリール、例えば、ピリジル、場合により1個以上のC1−6アルキルで置換されていてよい(例えば、5−メチルピリド−2−イル)である、式1.40;
1.49 Fが5−メチルピリド−2−イルである、式1.40;
1.51 Fが−C(O)−R15およびR15がトリフルオロメチルである、式1.22;
1.52 Fが−C(O)−R15およびR15が−OHである、式1.22;
1.53 Fが−C(O)−R15およびR15が−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)である、式1.22;
1.54 Fが−C(O)−R15およびR15が−OCH3である、式1.22;
1.55 Fが−N(R16)(R17)である、式1.22;
1.56 R5が置換、例えば、ハロアルキルで置換されたヘテロアリールアルキルである、式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.11のいずれか;
1.57 R5が式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZが独立して、NまたはCおよびR8、R9、R11およびR12が独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10がハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、C3−7シクロアルキル、ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはC1−6アルコキシカルボニルである;ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10がそれぞれ存在しない、式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.11のいずれか;
1.59 R5が式Aの基であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がフェニルである、式1.57;
1.60 R5が式Aの基であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである、式1.57;
1.61 R5が式Aの基であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10が場合によりハロで置換されていてよいピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル)である、式1.57;
1.62 R5が式Aの基であり、ここで、R8、R9、R11およびR12が独立して、Hまたはハロゲンであり、R10がハロアルキルである、式1.57;
1.63 R5が式Aの基であり、ここで、R8、R9、R11およびR12が独立して、Hであり、R10がC1−6アルキルスルホニルである、式1.57;
1.64 R6が
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルである、式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.63のいずれか;
1.65 R6が場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式1.64;
1.66 R6が場合によりハロで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)(例えば、4−フルオロフェニル)である、式1.64;
1.67 R6がC1−6アルキルである、式1.64;
1.68 R6がC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)である、式1.64;
1.69 R6がフェニルまたはフルオロフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)である、式1.64;
1.70 R7がH、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン、−N(R18)(R19)である、式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.69のいずれか;
1.71 R7がHである、式1.70;
1.72 R7がC1−6アルキル(例えば、メチル)である、式1.70;
1.73 R7がメチルである、式1.70;
1.74 R7がエチルである、式1.70;
1.75 式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.7のいずれか4のいずれかn=0である、;
1.76 n=1である、式II−AまたはII−Bまたは1.1−1.74のいずれか;
1.77 n=1、Aが−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14が、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルである、式1.76;
1.78 化合物が式I−Aである、前記式のいずれか;
1.79 R16およびR17が独立してHまたはC1−6アルキルである、前記式のいずれか;
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールが、場合により次の1個以上で置換されていてよく
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキル、前記式のいずれか;
1.81 R20がH、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルである、前記式のいずれか;
1.82 R20がHである、前記式のいずれか;
1.83 化合物が次のものである、前記式のいずれか:
(i)QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成し;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれRおよびS配置であるのは好ましい);
(v)R5は
a)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17);または
場合によりNまたはOから成る群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Fはヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるか、またはFはアリール、例えば、1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、またはFは場合によりC1−6アルキル置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イルまたは1−メチルピロリジン−2−イル)であるか;または
c)式III−AまたはIII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ヘテロ
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Cl)、−N(R18)(R19)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、またはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x)R15は−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(xi)R16およびR17は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(xii)R18およびR19は独立してH、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−6カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく;
(xiii)R20はH、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。
(i)QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して、
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成し;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれRおよびS配置であるのは好ましい);
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
C1−6アルコキシカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x)R20はH、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成し;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれRおよびS配置であるのは好ましい);
(v)R5は式V−AまたはV−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成し;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれRおよびS配置であるのは好ましい);
(v)R5は式IV−AまたはIV−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(vi)R6は
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり;
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれRおよびS配置であるのは好ましい);
(v)R5は式VI−AまたはVI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、X、YまたはZは窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれRおよびS配置であるのは好ましい);
(v)R5は式VIII−AまたはVIII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式Aの基であり
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)で置換されていてよく、
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれRおよびS配置であるのは好ましい);
(v)R5は式IV−AまたはIV−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれRおよびS配置であるのは好ましい);
(v)R5は式X−AまたはX−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれRおよびS配置であるのは好ましい);
(v)R5は式VI−AまたはVI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
(vi)R6はアリール(例えば、フェニル)であり;
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0である。
(a)ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭化水素基を意味し、それは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、ここに記載のおよび例示した方法によりおよびそれに類似した方法によりおよび化学分野で既知の方法により製造し得る。かかる方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる方法を使用する化学技術から選択される方法により製造し得る。種々の出発物質および/または本発明の化合物は、PCT/US2009/06438(WO2010/065148)に開示する方法により製造し得る。ここに援用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
BuLi=n−ブチルリチウム、
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド、
NCS=N−クロロスクシンイミド、
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)。
(i)例えば、それぞれ中間体1−Aまたは1−Bと、式R5−X(式中、Lはオキシ(−O−)であり、Xは脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートであり、R5は式II−AまたはII−Bにおいて上で定義したとおりである)の化合物を、例えば、塩基性条件下で反応させることを含む方法:
遊離形態または塩形態の本発明の化合物、例えば、ここに開示する式II−AまたはII−Bのいずれか、例えば、1.1−1.84のいずれかまたはIII−A、III−B、IV−A、IV−B、V−A、V−B、VI−A、VI−B、VII−A、VII−B、VIII−A、VIII−B、IX−A、IX−B、X−A、X−Bのいずれかは、例えば、環状ヌクレオチド合成のインデューサー、例えばドーパミンおよび一酸化窒素(NO)の阻害またはレベル低下によるPDE1発現増加またはcAMPおよびcGMP発現低下の結果として、cAMPおよびcGMP介在経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。PDE1BによるcAMPおよびcGMPの分解を阻止することにより、cAMPおよびcGMPの細胞内レベルを上昇させ、本発明の化合物は環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を増強する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii)鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤退薬および薬物依存を含む精神障害;
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む呼吸器および炎症性障害;
(v)PDE1発現細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/または
(vi)ドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態、
のいずれか1種を処置する方法であって、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式II−AまたはII−B、例えば、1.1−1.84またはIII−A、III−B、IV−A、IV−B、V−A、V−B、VI−A、VI−B、VII−A、VII−B、VIII−A、VIII−B、IX−A、IX−B、X−A、X−B、XI−AまたはXI−Bのいずれかの化合物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を含む。
(i)PDE1阻害剤、例えば、式II−AまたはII−B、例えば、1.1−1.84またはIII−A、III−B、IV−A、IV−B、V−A、V−B、VI−A、VI−B、VII−A、VII−B、VIII−A、VIII−B、IX−A、IX−B、X−A、X−B、XI−AまたはXI−Bのいずれかの化合物および
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば、三環系抗鬱剤(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または(d)ガンマヒドロキシブチレート(GHB)から選択される、覚醒を促進するまたは睡眠を制御する化合物
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
(i)PDE1阻害剤、例えば、式II−AまたはII−B、例えば、1.1−1.84またはIII−A、III−B、IV−A、IV−B、V−A、V−B、VI−A、VI−B、VII−A、VII−B、VIII−A、VIII−B、IX−A、IX−B、X−A、X−B、XI−AまたはXI−Bのいずれかの化合物および
(ii)例えば、ストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
1. 眼房水のブドウ膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた柵状織流出も増加させる。
2. 毛様体による眼房水生成を減少させる局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール。
3. 眼房水生成減少とブドウ膜強膜流出増加の二機構により作用するアルファ2−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン(Alphagan)。
4。線維柱帯および恐らくブドウ膜強膜流出経路を介して、恐らくベータ2−アゴニスト作用により、眼房水流出を増加させる低選択性交感神経模倣剤様エピネフリンおよびジピベフリン(Propine)。
5. 毛様体筋肉収縮、線維柱帯締め付けにより作用し、眼房水流出を増加させる、縮瞳剤(副交感神経刺激剤)様ピロカルピン。
6. 毛様体の炭酸脱水酵素阻害により眼房水分泌を低下させる炭酸脱水酵素阻害剤様ドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)。
7. フィゾスチグミンもまた緑内障の処置および胃内容排出遅延に使用される。
(i)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のPDE1阻害剤;および
(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan);
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、Pimozide(Orap);
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase);
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
をそれを必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を提供する。
(i)例えば、前記のあらゆる方法でまたはあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、
(ii)前記のあらゆる方法でまたはあらゆる疾患または状態の処置のための医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用、
(iii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物および
(iv)前記のあらゆる疾患または状態の処置に使用するための遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物
も提供する。
a)緑内障または高眼内圧、
b)精神病、例えば、精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病、
c)外傷性脳障害。
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェノキシ)−2−(4−メトキシ−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピロロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
3−メチルウラシル(12.6mg、0.1mmol)を0.5mLのDMFに溶解し、BOP(71mg、0.16mmol)を添加する。混合物を室温で2分間撹拌し、(1R、2R)−(−)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミン塩酸塩(22mg、0.16mmol)、DBU(51μL、3.4mmol)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、半分取HPLCで精製して、純粋生成物を得る(16mg、収率76%)。MS(ESI) m/z 210.1 [M+H]+。
2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)−3−メチルピリミジン−4(3H)−オン(130mg、0.62mmol)の無水THF(2mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(163mg、0.62mmol)を添加する。5分間後、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD、0.45mL、0.93mmol)のトルエン溶液を滴下する。混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧下除去後、残渣を0.02N HCl(40mL)で処理する。沈殿を濾別し、濾液をCH2Cl2で洗浄する。水相を高真空下に蒸発乾固し、生成物を固体として得る(108mg、収率92%)、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS(ESI) m/z 192.1 [M+H]+。
水素化ナトリウム(95%、112mg、4.44mmol)を3mLの無水THFに懸濁し、(3aS,8aR)−7−メチル−1,2,3,3a,7,8a−ヘキサヒドロ−3b,7,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−6−オン(283mg、1.48mmol)およびp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(97%、347mg、1.77mmol)の5mLの無水THF中の混合物を滴下する。混合物を室温で1時間撹拌し、水で反応停止させる。混合物をeCH2Cl2で5回抽出する(5×10mL)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下に蒸発乾固して、粗製の生成物(320mg、収率94%) を褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS(ESI) m/z 231.1 [M+H]+。
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピロロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(500mg、2.2mmol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(0.38mL、2.8mmol)および炭酸セシウム(1.3mg、1.8mmol)の無水DMF懸濁液を室温で3時間撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2/MeOH(10:1)で3回抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト層で濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をベージュ色固体として得る。MS(ESI) m/z 351.2 [M+H]+。
THF中1.0M LiHMDS(4.2mL、4.2mmol)を(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(4−メトキシ−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピロロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(500mg、1.4mmol)およびヘキサクロロエタン(1.69g、7.13mmol)の溶液に室温でアルゴン下滴下する。30分間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で0℃で反応停止させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。回収した有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に蒸発乾固する。得られた粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、165mgの純粋生成物を灰白色固体として得る(収率:30%)。MS(ESI) m/z 385.2 [M+H]+。
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−クロロ−5−メチル−2−(4−メトキシ−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピロロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(22mg、0.057mmol)、フェノール(27mg、0.28mmol)およびK2CO3(24mg、0.17mmol)をマイクロ波バイアルに仕込み、ジオキサン(0.3mL)を添加する。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で160℃で6時間加熱する。反応混合物を半分取HPLCで精製して、純粋生成物を灰白色固体として得る。MS(ESI) m/z 443.2 [M+H]+。
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを使用したインビトロPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた修飾cGMP基質、例えば蛍光分子cGMP−フルオレセインを対応するGMP−フルオレセインに変換もできる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale、CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
材料:Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ:3’,5’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を50%グリセロールで2.5U/mlに再構成する。1単位の酵素は、pH7.5で30℃で1分間あたり1.0μmoleの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解する。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mMMgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlとする。99μlの希釈酵素溶液を平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSOに溶解した1μlの試験化合物を添加する。化合物を混合し、酵素と10分間室温でプレインキュベートする。
雌ラットにおける性的応答に対するPDE1阻害剤の効果
PDE1阻害剤の雌ラットにおけるロードシス応答に対する効果を、Mani, et al., Science (2000) 287:1053に記載のとおり測定し得る。卵巣摘出し、カニューレ処置した野生型ラットを、2μg エストロゲンで刺激し、24時間後、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(icv)注射する。雄ラットの存在下、雌ラットのロードシス応答を試験し得る。ロードシス応答をロードシス指数(LQ=ロードシス数/10マウント×100)により定量する。
Claims (21)
- 遊離形態または塩形態の、場合により置換されていてよい(1−または3−オキシ)−4,5,7,8−テトラヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−2H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[3,4−e]ピリミジンまたは(1−または3−オキシ)−4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−2H−ピリミド[1,2−a]ピロロ[3,4−e]ピリミジン。
- 遊離形態または塩形態の式II−AまたはII−B
(i)QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成し;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
または
(v)R5は
d)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17);または
場合によりNまたはOから成る群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により、1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Fはヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるか、またはFはアリール、例えば、1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、またはFは場合によりC1−6アルキル置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イルまたは1−メチルピロリジン−2−イル)であるか;または
e)置換、例えばハロC1−6アルキルで置換されているヘテロアリールアルキルであり;
f)式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
C1−6アルコキシカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはR10は場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはC1−6アルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Cl)、−N(R18)(R19)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x)R15はC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)であり、
(xi)R16およびR17は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(xii)R18およびR19は独立して
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により次の1個以上で置換されていてよく
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキル、
(xiii)R20はH、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 次のものから選択される、請求項1または2に記載の化合物:
A)遊離形態または塩形態の式III−AまたはIII−B:
(i)QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成し;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は
d)−D−E−Fであり、ここで:
DはC1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17);または
場合によりNまたはOから成る群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよい、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)であり、
例えば、Fはヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるか、またはFはアリール、例えば、1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、またはFは場合によりC1−6アルキル置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イルまたは1−メチルピロリジン−2−イル)であるか;
e)置換、例えばハロC1−6アルキルで置換されているヘテロアリールアルキルであり;
f)式III−AまたはIII−Bのピロロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ヘテロ
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Cl)、−N(R18)(R19)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシ;
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x)R15は−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(xi)R16およびR17は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(xii)R18およびR19は独立してH、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロpenyl)、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル) C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−6カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく;
(xiii)R20はH、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物;
B)遊離形態または塩形態の式IV−AまたはIV−B:
(i)QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成し;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は式IV−AまたはIV−Bのピロロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
C1−6アルコキシカルボニルであり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x)R20はH、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物;
C)遊離形態または塩形態の式V−AまたはV−B:
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成し;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は式V−AまたはV−Bのピロロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。〕
の化合物;
D)遊離形態または塩形態の式VI−AまたはVI−B
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成し;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
R5は式IV−AまたはIV−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(vi)R6は
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)あり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。〕
の化合物;
E)遊離形態または塩形態の式VII−AまたはVII−B:
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は式VII−AまたはVII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;そしてR10は
C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−6カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。〕
の化合物;
F)遊離形態または塩形態の式VIII−AまたはVIII−B:
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は式VIII−AまたはVIII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルであり、
ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは独立して、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)で置換されていてよく、
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。〕
の化合物;
G)遊離形態または塩形態の式IX−AまたはIX−B
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は式IX−AまたはIX−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。〕
の化合物;
H)遊離形態または塩形態の式X−AまたはX−B
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は式VI−AまたはVI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり;R8、R9、R11およびR12はHであり;R10はピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル、6−フルオロピリド−2−イルまたは1−メチルピロリジン−2−イルであり;
(vi)R6は
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−6アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたはR14はR2またはR4と架橋を形成できる。〕
の化合物;
I)遊離形態または塩形態の式XI−AまたはXI−B
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は式VI−AまたはVI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり;R8、R9、R11およびR12はHであり;R10はC1−6アルコキシ(例えばメトキシ)であり;
(vi)R6はアリール(例えば、フェニル)であり;
(vii)R7はHであり、
(viii)n=0である。〕
の化合物。 - 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 塩および希釈剤または担体が眼科的に許容される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 以下の状態:パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤退薬および/または薬物依存;脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫;および/またはPDE1発現細胞におけるcAMPおよび/またはcGMPの低レベル(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)および/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態のいずれかの処置または予防方法であって;治療有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物または請求項5または6に記載の医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法
- 状態がパーキンソン病である、請求項7に記載の方法。
- 状態が認知機能障害である、請求項7に記載の方法。
- 状態がナルコレプシーである、請求項7に記載の方法。
- さらに中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびガンマヒドロキシブチレートから選択される1種または複数種の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、請求項10に記載の方法。
- 状態が女性性機能障害である、請求項7に記載の方法。
- さらにエストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される1種または複数種の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、請求項12に記載の方法。
- 緑内障または高眼内圧の処置方法であって、眼部に適合性の担体中の治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者の目に局所投与することを含む、方法。
- 精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の新規処置方法であって、治療有効量の本発明の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 外傷性脳障害の処置方法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、有効量のプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストを、有効量の遊離形態または塩形態の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物と同時に、一緒にまたは逐次的に、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法。
- 請求項7〜17のいずれかに記載の状態の処置または予防のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物または請求項5または6に記載の医薬組成物(医薬の製造のための)の使用。
- 請求項7〜17のいずれかに記載の状態の処置または予防のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物または請求項5または6に記載の医薬組成物(医薬の製造のための)の使用。
- 次のものから選択される疾患または状態の処置または予防のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物または請求項5または6に記載の医薬組成物(医薬の製造)の使用:
緑内障または高眼内圧、
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病;
外傷性脳障害。 - 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、次のものから選択されるあらゆる疾患または状態の処置に使用するための医薬組成物:
パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤退薬および/または薬物依存;脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫;および/またはPDE1発現細胞におけるcAMPおよび/またはcGMPの低レベル(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)および/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態;
緑内障または高眼内圧;
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病;
外傷性脳障害。
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