JP2013527128A - 抗癌活性を有する新規なマンノピラノシド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I):
Aは、ケイ素ナノ粒子、またはメンデレエフの周期表の(IB)、(IIB)、(IIIB)、(IVB)、(VB)、(VIB)、(VIIB)もしくは(VIIIB)族の元素から選択される金属ナノ粒子であり、かつ
Bは、下記構造:
に相当する、マンノピラノシド官能基担持基(「極性頭基」とも呼ぶ)であり、
これらのB基は、硫黄原子を介してナノ粒子Aに結合され、このナノ粒子Aに結合されているB基の数は100〜1000、好ましくは400〜600である]、
式(II):
ここで、
・n、n’およびn’’は1〜12、好ましくは1〜6の整数であり、かつ、
・n’’は、Xが酸素原子を表す場合には、0に等しい]、
式(III):
の1つに相当する、マンノピラノシド誘導化合物またはその薬学上許容される塩であり、ここで、
R1およびR’1基は、同一であっても異なっていてもよく、−O−PO3H2、−N3、−CH2−PO3H2、−CH2−COOH、−SO3H2、−OPHO2H、−CH2−B(OH)2、−X−PHO2H、およびX’−PO2H−X−PO3H2、好ましくは−CH2−COOHおよび−N3から選択される基を表し、
R2基は、直鎖または分岐C1−C12、好ましくはC1−C4アルキル鎖;少なくとも1つの−OH、−NH2、−SH、−COOH、−N3または−NO2基を有する直鎖または分岐C1−C12、好ましくはC1−C4アルキル鎖;飽和または不飽和C3−C6炭化水素に基づく環;少なくとも1つの−OH、−NH2、−SH、−COOH、−N3、−NO2またはC1−C4アルキル基を有する、飽和または不飽和C3−C10炭化水素に基づく環;酸素、窒素または硫黄原子から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含んでなる飽和または不飽和複素環;−(CH2−CH2−O)y−H基(ここで、yは1〜12、好ましくは1〜6である)を表し、かつ、
XおよびX’基は、同一であっても異なっていてもよく、N、O、SおよびC1−C4アルキル鎖から選択され、XおよびX’基は好ましくは酸素原子である。
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(i)少なくとも1つの第一級アルコール官能基を有する式(I’)、(II’)または(III’)の化合物を、ジハロゲン/ホスフィンまたはN−ハロスクシンイミド/ホスフィン混合物と反応させることによりハロゲン化する工程であって、該化合物(I’)、(II’)または(III’)が、下式:
式(I’):
に相当する基であり、
これらのB’基は、硫黄原子を介してナノ粒子Aに結合され、このナノ粒子Aに結合されているB’基の数は100〜1000、好ましくは400〜600である]、
式(II’):
式(III’):
に相当する、工程;
(ii)工程(i)で得られたハロゲン化化合物を、R1および/またはR’1基を有する求核試薬(該求核試薬は好ましくはリチウム化合物であり、特に、求核試薬はLiO−PO3H2、NaN3、LiCH2−PO3H2、LiCH2−COOH、LiSO3H2、LiOPHO2H、LiCH2−B(OH)2、LiX−PHO2HおよびLiX’−PO2H−X−PO3H2から選択することができる)と反応させることにより求核置換して、本発明の式(I)、(II)または(III)の化合物を得る工程を含んでなる。
1)2−ブロモエチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノース(化合物1a)の合成
70mlのジクロロメタンに溶かした8gのアセチル−2,3,4,6−テトラ−O−α−D−マンノピラノース(20.5mmol、1当量)を4.34mlの2−ブロモエタノール(61.5mmol、2当量)および15.5mlのBF3−Et2O(123mmol、5当量)と反応させる。周囲温度で8時間攪拌した後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水、NaHCO3飽和溶液、その後再び水で洗浄する。次に、水相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5/5 v/v酢酸エチル(EtOAc)/石油エーテル(PE))により精製する。2−ブロモエチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシドが白色粉末の形態で得られる(8.5g、91%)。
MS (ESI+/MeOH): m/z 477.01, 478.95 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.00, 2.05, 2.11, 2.16 (4s, 12H, Hb); 3.52 (t, 2H, J8-7 = 6.0 Hz, H8); 3.93 (m, 2H, H7); 4.13 (m, 2H, H5 and H6a); 4.27 (dd, 1H, J6b-5 = 5.8 Hz, J6b-6a = 12.6 Hz, H6b); 4.88 (d, 1H, J1-2 = 1.6 Hz, H1); 5.27 (dd, 1H, J2-1 = 2.0 Hz, J2-3 = 3.2 Hz, H2); 5.29 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 1.6 Hz, H4); 5.35 (dd, 1H, J3-2 = 3.6 Hz, J3-4 = 10.0 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 20.67, 20.70, 20.75, 20.87 (4 Cb); 29.60 (C8); 62.41 (C6); 66.00 (C4); 68.48 (C7); 68.93 (C5); 69.02 (C3); 69.42 (C2); 97.75 (C1); 169.76, 169.86, 170.03, 170.62 (4 Ca).
5.7gの2−ブロモエチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド(化合物1)(12.6mmol、1当量)および1.64gのアジ化ナトリウム(25.16mmol、2当量)を50mlのジメチルホルムアミド(DMF)に溶かす。65℃の温度で4時間攪拌した後、反応混合物を50mlのEtOAcで希釈し、NaCl飽和溶液で抽出し、その後、DMFを除去するために蒸留水で洗浄する。次に、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体2’−アジドエチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシドを得る(5.25g、96%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 440.12 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.00, 2.05, 2.11, 2.16 (4s, 12H, Hb); 3.47 (m, 2H, H8); 3.67 (m, 1H, H7a); 3.87 (m, 1H, H7b); 4.05 (ddd, 1H, J5-6a = 2.4 Hz, J5-6b = 5.2 Hz, J5-4 = 9.7 Hz, H5); 4.13 (dd, 1H, J6a-5 = 2.6 Hz, J6a-6b = 12.2 Hz, H6a); 4.29 (dd, 1H, J6b-5 = 5.2 Hz, J6b-6a = 12.4 Hz, H6b); 4.87 (d, 1H, J1-2 = 1.6 Hz, H1); 5.30 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 10.0 Hz, H4); 5.28 (dd, 1H, J2-1 = 2.0 Hz, J2-3 = 3.2 Hz, H2); 5.36 (dd, 1H, J3-2 = 3.2 Hz, J3-4 = 10.0 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 20.63, 20.68, 20.71, 20.84 (4C, Cb); 50.32 (C8); 62.42 (C6); 65.96 (C4); 67.02 (C7); 68.82 (C5 and C3); 69.36 (C2); 97.71 (C1); 169.73, 169.78, 169.98, 170.59 (4C, Ca).
6.8gの2’−アジドエチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド(16.3mmol、1当量)および880mgのナトリウムメタノレート(16.3mmol、1当量)を60mlのメタノールに溶かす。周囲温度で30分間攪拌した後、溶液をAmberlyst IRC-50−H+樹脂ビーズで中和し、濾過し、濃縮する。次に、得られた油状物を、溶出勾配(9/1 v/v CH2Cl2/MeOHから6/4 v/v CH2Cl2/MeOH)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色結晶を得る(2.44g、65%)。
MS (ESI+/MeOH) m/z: 272.11 [M+Na]+; 288.02 [M+K]+; 521.19 [2M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.41 (t, 2H, J8-7 = 5.0 Hz, C8); 3.60 (m, 3H, H3, H5およびH7a); 3.71 (m, 2H, H4およびH6a); 3.85 (m, 2H, H2およびH6b); 3.92 (m, 1H, H7b); 4.81 (d, 1H, J1-2 = 1.2 Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 51.76 (C8); 62.94 (C6); 67.74 (C7); 72.08 (C2); 72.49 (C4); 68.54, 74.93 (C3 and C5); 101.82 (C1).
ジ−O−イソプロピリデンの形成:
9.5gの2’−アジドエチル−α−D−マンノピラノース(化合物3a)(38.10mmol、1当量)を40mlのアセトンに懸濁させ、次に、23.5mlの2,2−ジメトキシプロパン(190mmol、5当量)を加え、次いで362mgのパラ−トルエンスルホン酸(PTSA)(1.9mmol、0.05当量)も加える。この混合物を周囲温度で4時間、磁気攪拌する。反応をTLC(6/4 EtOAc/石油エーテル)によりモニタリングし、やがて、それは出発生成物(Rf=0)がもはや存在しないことを示し、微量のモノイソプロピリデン(Rf=0.5)が見られ、主要に存在する生成物はジイソプロピリデン(Rf=0.8)である。次に、PTSAを5%NaHCO3溶液で中和した後、アセトンの痕跡を除去するためにこの溶液を濃縮する。得られたジ−O−イソプロピリデンを石油エーテルで抽出した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。黄色油状物の形態で得られる生成物は、そのまま反応に再利用するのに十分純粋である。その後、このモノイソプロピリデンを含有する水相を凍結乾燥させる。
7.5gの2’−アジドエチル−2,3,4,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−マンノピラノース(22.9mmol、1当量)を60mlの80/20 v/v酢酸/水混合物に溶かす。35℃の温度で2時間攪拌した後、出発生成物(2−アジドエチル−α−D−マンノピラノース)が再び現れる。次に、溶媒を蒸発させた後、トルエンとともに共蒸発させる。得られた透明な油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6/4 v/v EtOAc/PE)により精製し、黄色がかった油状物を得る(5.65g、85%)。
Rf: 0.63 (5/5 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 352.20 [M+Na]+; 368.02 [M+K]+.
1H NMR (400.13 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 1.31, 1.32 (2s, 6H, HbおよびHd); 1.47, 1.48 (2s, 6H, HcおよびHe); 3.50 (t, 2H, J = 4.8 Hz, H8); 3.53 (m, 1H, H5); 3.72 (m, 3H, H6a, H4およびH7a); 3.82 (dd, 1H, J6b-5 = 5.8 Hz, J6b-6a = 10.6 Hz, H6b); 3.93 (qt, 1H, J = 5.2 Hz, H7b); 4.03 (dd, 1H, J3-2 = 5.6 Hz, J3-4 = 8.0 Hz, H3); 4.18 (d, 1H, J2-3 = J2-1 = 5.6 Hz, H2); 5.09 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 20.11, 29.38 (CbおよびCd); 27.45, 30.50 (CcおよびCe); 52.18 (C8); 63.48, 63.53 (C5およびC6); 68.17 (C7); 74.47 (C4); 76.78 (C3); 77.83 (C2); 99.68 (C1); 109.76 (Ca).
Rf: 0.26 (6/4 v/v EtOAc/PE).
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 312.12 [M+Na]+; 328.15 [M+K]+,
(ESI-/MeOH)?m/z: 324.12 [M+Cl]-.
1H NMR (400.13 MHz, アセトン-d6 + D2O) δ (ppm): 1.27, 1.41 (2s, 6H, HbおよびHc); 3.45 (t, 2H, J = 5.0 Hz, H8); 3.52 (m, 2H, H4およびH5); 3.62 (dd, 1H, J6a-5 = 5.2Hz, J6a-6b = 11.6Hz, H6a); 3.67 (m, 1H, H7a); 3.80 (m, 1H, H6b); 3.93 (m, 1H, H7b); 4.02 (m, 1H, H3); 4.09 (d, 1H, J2-3 = J2-1 = 5.6 Hz, H2); 5.03 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, アセトン-d6 + D2O) δ (ppm): 2.34, 29.11 (Cb and Cc); 51.95 (C8); 62.97 (C6); 67.74 (C7); 70.41, 72.62 (C4 and C5); 77.30 (C2); 80.42 (C3); 98.60 (C1); 110.60 (Ca).
亜硫酸塩の形成:
100mgの2’−アジドエチル−2,3−O−イソプロピリデン−α−D−マンノピラノース(化合物4a)(0.345mmol、1当量)および169μlのトリエチルアミン(0.001mmol、3当量)を2mlのCH2Cl2に溶かす。この丸底フラスコを氷浴中に入れ、27μlの塩化チオニル(0.38?mmol、1.1当量)をゆっくり加える。トリエチル塩化アンモニウムの白色沈殿が急速に現れ、反応混合物が徐々に黄色になり、やがて褐色になる。0℃の温度で5分間攪拌した後、出発生成物はもはや存在せず、所望の亜硫酸塩が2種のジアステレオ異性体(Rf=0.53および0.62(5/5 EtOAc/PE))の形態で得られる。この混合物を濾過し、有機相を蒸留水、1Nの塩酸(HCl)溶液、その後再び水で洗浄する。次に、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色固体を得、これをそのまま反応に再利用する。
粗亜硫酸塩(0.345mmol、1当量)を2mlのCH2Cl2/CH3CN(1/1 v/v)混合物に溶かす。81mgのメタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.38mmol、1.1当量)、0.5mlの水および塩化ルテニウム粒(1.38´10−3mmol、0.004当量)を順次加える。この反応は発熱性であり、NaIO3沈殿が極めて急速に生じる。周囲温度で1時間攪拌した後、亜硫酸塩は使い尽くされ、反応混合物を濾過し、20mlのCH2Cl2で希釈する。有機相を5%NaHCO3溶液および蒸留水で洗浄した後、乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた褐色固体を最少量のCH2Cl2に溶かし、シリカで濾過する。このシリカをCH2Cl2で数回すすぐ。その後、白色固体が得られる(80mg、66%)。
MS (ESI+/MeOH) m/z: 374.13 [M+Na]+,
(ESI+/MeOH) m/z: 386.08 [M+Cl]-.
1H NMR (400.13 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 1.37, 1.52 (2s, 6H, CbおよびCc); 3.55 (m, 2H, H8); 3.80 (m, 1H, H7a); 4.29 (m, 1H, H7b); 4.26 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 10.7 Hz, J5-6b = 5.5 Hz, H5); 4.36 (d, 1H, J2-1 = J2-3 = 6.0 Hz, H2); 4.43 (dd, 1H, J3-2 = 5.6 Hz, J3-4 = 8.0 Hz, H3); 4.6 (dd, 1H, J4-3 = 7.6 Hz, J4-5 = 10.8 Hz, H4); 4.63 (t, 1H, J6a-5 = J6a-6b = 10.8 Hz, H6a); 4.84 (dd, 1H, J6b-5 = 5.6 Hz, J6b-6a = 10.4 Hz, H6b); 5.28 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 27.16, 29.13 (CbおよびCc); 52.06 (C8); 60.35 (C5); 68.75 (C7); 74.34 (C6); 74.95 (C3); 77.88 (C2); 86.65 (C4); 99.70 (C1); 112.07 (Ca).
25gのヘキサ(エチレングリコール)(88.5mmol、4.12当量)を50%NaOH溶液に溶かす。100℃の温度で30分間攪拌した後、2.58mlの5−ブロモペント−1−エン(21.85mmol、1当量)を加える。この混合物を100℃の温度で15分間攪拌維持する。次に、この混合物をCH2Cl2で希釈し、生成物を石油エーテルで抽出する。このCH2Cl2相に水を加え、これを石油エーテルで数回再抽出する。有機相を合わせ、最少量の水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた黄色油状物をシリカゲルカラム(9/1 v/v EtOAc/PE、その後9/1 v/v EtOAc/MeOH)で精製し、黄色液体油状物を得る(3.19g、99%)。
MS (ESI+/MeOH) m/z: 373.27 [M+Na]+; 389.20 [M+K]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.68 (m, 2H, H14); 2.09 (m, 2H, H15); 3.46 (t, 2H, J13-14 = 6.6 Hz, H13); 3.56-3.73 (m, 24H, H1-12); 4.99 (m, 2H, H17); 5.81 (m, 2H, H16).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 28.66 (C14); 30.12 (C15); 61.51, 61.58, 69.98, 70.11, 70.21, 70.35, 70.47, 70.58, 72.46および72.58 (13C, C1-13); 114.59 (C17); 138.18 (C16).
3.1gのペント−1−エン−5−イルヘキサ(エチレングリコール)(8.85mmol、1当量)、3.1mlのチオ酢酸(44.3mmol、5当量)および1さじのアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(100mg)を、ナトリウム上で新たに蒸留した12mlのテトラヒドロフランに溶かす。還流下(90〜100℃)で1時間攪拌した後、この混合物をEtOAcで希釈し、次いでNaHCO3飽和溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して液体黄色油状物を得、これをシリカゲルカラム(9/1 v/v EtOAc/PE、その後9/1 v/v EtOAc/MeOH)で精製する。黄色液体油状物が得られる(2.68g、71%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 449.26 [M+Na]+,
(ESI-/MeOH)?m/z: 461.17 [M+Cl]-.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.40 (m, 2H, H15); 1.58 (m, 4H, H14およびH16); 1.83 (s, 1H, OH); 2.32 (s, 3H, H19); 2.86 (t, 2H, J17-16 = 7.2 Hz, H17); 3.44 (t, 2H, J13-14 = 6.6 Hz, H13); 3.56-3.73 (m, 24H, H1-12).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25.25 (C15); 28.90 (C17); 28.99, 29.24 (C14およびC16); 30.52 (C19); 61.55, 69.96, 70.17, 70.42, 70.98 and 72.43 (13C, C1-13); 195.84 (C18).
アセテートの脱保護:
2.6gの(1−チオアセチルペント−5−イル)ヘキサ(エチレングリコール)(60.9mmol、1当量)を、65mlの無水エタノール中、3mlの濃HClと反応させる。60℃の温度で20時間攪拌した後、この混合物をアンモニア水で中和し、その後濃縮する。次に、得られた溶液をEtOAcで希釈し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた褐色がかった黒い油状物はそのまま反応に再利用するのに十分純粋である。
脱保護したチオールを60mlの無水THF中、2.8gの塩化メトキシトリチル(91.3?mmol、1.5当量)の存在下に置く。周囲温度で24時間攪拌した後、溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(9/1 v/v EtOAc/MeOH)により精製し、黄色油状物を得る(3.65g、91%)。
MS (ESI+/MeOH)?mz: 679.34 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 1.31 (m, 2H, H15); 1.40 (m, 4H, H14およびH16); 2.17 (t, 2H, J17-18 = 7.4 Hz, H17); 2.87 (s, 1H, OH); 3.35 (t, 2H, J13-14 = 6.4 Hz, H13); 3.47-3.63 (m, 24H, H1-12); 3.79 (s, 3H, H21); 6.86-7.42 (m, 14H, HAr).
13C NMR (100.62 MHz, アセトン-d6) δ (ppm): 27.37, 30.16 (3C, C14, C15およびC16), 33.54 (C17); 56.50 (C21); 62.94, 62.94, 67.64, 71.82, 72.19および72.33 (13C, C1-13); 74.48 (C18); 114.86, 128.32, 129.61, 131.26および132.54 (14C, CHAr); 138.81, 147.37 (3C, C19); 160.12 (C20).
100mgの(1−チオメトキシトリチルペント−5−イル)ヘキサ(エチレングリコール)(0.152mmol、1当量)を、新たに蒸留した3mlのTHFに溶かし。この混合物に0℃の温度で、7.3mgの水素化ナトリウム(0.183mmol、1.2当量)、次いで16μlの2−ブロモプロピン(0.213mmol、1.4当量)を加える。周囲温度で18時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、その後、シリカゲルカラム(8/2 v/v EtOAc/PE)で精製する。O−(1−チオメトキシトリチルペント−5−イル)−O−プロパルギルヘキサ(エチレングリコール)が白色がかった油状物の形態で得られる(103mg、97%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 717.39 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.28 (m, 2H, H15); 1.42 (m, 4H, H14およびH16); 2.14 (t, 2H, J17-16 = 7.4 Hz, H17); 2.43 (t, 1H, J = 2.4 Hz, H2'); 3.36 (t, 2H, J13-14 = 6.8 Hz, H13); 3.52-3.71 (m, 24H, H1-12); 3.79 (s, 3H, H21); 4.20 (d, 2H, J = 2.4 Hz, H1'); 6.79-7.40 (m, 14H, HAr).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25.59 (C15); 28.46, 29.19 (C14およびC16); 31.96 (C17); 55.20 (C21); 58.39 (C1'); 65.85 (C2'); 69.10, 70.05, 70.40, 70.56および71.17 (13C, C1-13); 74.51 (C18); 113.03, 126.44, 127.77, 129.47および130.73 (14C, CHAr); 137.12, 145.32 (3C, C19); 157.94 (C20).
10){1−[2,3−O−イソプロピリデン−4,6−O−シクロスルフェート−α−D−マンノピラノシル]エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル−[O−(1−チオメトキシトリチルペント−5−イル)−O−ヘキサ(エチレングリコール)](化合物10a)の合成
40mgの2’−アジドエチル−2,3−O−イソプロピリデン−4,6−O−シクロスルフェート−α−D−マンノピラノース(0.11mmol、1当量)および88mgのO−(1−チオメトキシトリチルペント−5−イル)−O−プロパルギルヘキサ(エチレングリコール)(0.13mmol、1.1当量)を4mlのCH2Cl2/H2O混合物(1/1 v/v)に溶かす。7mgのCuSO4、5H2O(0.03mmol、0.25当量)および11.3mgのアスコルビン酸ナトリウム(0.06mmol、0.5当量)を加える。周囲温度で24時間攪拌した後、この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、その後、水で洗浄する。その後、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶出剤勾配(CH2Cl2/MeOH 99/1 v/vから98/2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物を得る(80mg、64%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 1068.62 [M+Na]+,
(ESI+/MeOH)?m/z: 1080.77 [M+Cl]-.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.36 (m, 6H, H25, H26およびH27); 1.34, 1.49 (2s, 6H, HbおよびHC); 2.14 (t, 2H, J28-27 = 7.2 Hz, H28); 3.38 (t, 2H, J24-25 = 6.4 Hz, H24); 3.44-3.66 (m, 25H, H5およびH12-23); 3.78 (s, 3H, H32); 3.97 (m, 1H, H7a); 4.15 (m, 1H, H7b); 4.27 (m, 3H, H2, H3およびH6a); 4.50 (m, 2H, H6bおよびH4); 4.64 (m, 4H, H8およびH11); 5.12 (s, 1H, H1); 6.81-7.39 (m, 14H, HAr); 8.07 (s, 1H, H9).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 26.34, 28.20 (CbおよびCc); 26.71 (C26); 29.62 (C27); 30.23 (C25); 33.03 (C28); 51.19 (C8); 55.79 (C32); 59.79 (C5); 65.14 (C11); 67.42 (C7); 70.95, 71.19, 71.49, 71.58, 72.03 (13C, C12-24); 73.53 (C6); 74.46, 77.23 (C2およびC3); 85.66 (C4); 98.96 (C1); 108.26, 111.66 (C29およびCa); 114.11, 127.66, 128.86, 130.73および132.02 (14C, CHAr); 126.04 (C9); 138.40, 146.86 (4CIV, C30およびC10); 159.71 (C31).
160mgの{1−[2,3−O−イソプロピリデン−4,6−O−シクロスルフェート)−α−D−マンノピラノシル]エチル−1H-1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル−[O−(1−チオメトキシトリチルペント−5−イル)−O−ヘキサ(エチレングリコール)](0.15?mmol、1当量)および15mgのシアン化ナトリウム(0.31mmol、2当量)を1.5mlのDMFに溶かす。周囲温度で4時間攪拌した後、この反応混合物を10mlの5%NaHCO3溶液で希釈し(ヒドロシアン酸HCNが放出される危険性を避けるため)、CH2Cl2で洗浄する。生成物を水で抽出した後、水相を凍結乾燥させる。得られた黄色粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(9/1 v/v CH2Cl2/MeOH)により精製し、無色の油状物を得る(106mg、65%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 1117.77 [M+Na]+,
(ESI+/MeOH)?m/z: 1071.63 [M-Na]-.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.31および1.50 (2s, 6H, HbおよびHC); 1.38 (m, 6H, H26, H27およびH28); 2.15 (t, 2H, J29-28 = 7.2 Hz, H29); 2.70 (dd, 1H, J6a-5 = 8.8 Hz, J6a-6b = 17.2 Hz, H6a); 3.02 (dd, 1H, J6b-5 = 3.0 Hz, J6b-6a = 17.0 Hz, H6b); 3.38 (t, 2H, J25-26 = 6.4 Hz, H25); 3.48-3.66 (m, 26H, H4.5およびH13-24); 3.78 (s, 3H, H33); 3.93 (m, 1H, H8a); 4.10 (d, 1H, J2-3 = J2-1 = 4.8 Hz, H2); 4.19 (m, 2H, H8bおよびH3); 4.65 (m, 4H, H9およびH12); 5.00 (s, 1H, H1); 6.82-7.39 (m, 14H, HAr); 8.04 (s, 1H, H10).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 21.83 (C6); 26.60, 28.05 (CbおよびCc); 26.69 (C27); 29.62 (C28); 30.17 (C26); 33.04 (C29); 51.17 (C9); 55.81 (C33); 64.87 (C12); 66.66, 76.70 (C4およびC5); 67.02 (C8); 70.47, 70.99, 71.20, 71.26, 71.35および72.02 (13C, C13-25); 77.54 (C2); 77.92 (C3); 98.52 (C1); 110.98 (C30およびCa); 118.96 (C7); 114.12, 127.67, 128.87, 130.72および132.01 (14C, CHAr); 125.87 (C10); 138.38, 146.00および146.84 (4CIV, C31およびC11); 159.71 (C32).
200mgの{1−[6−シアノ−6−デオキシ−4−O−(硫酸ナトリウム)−2,3−O−イソプロピリデン−α−D−マンノピラノシル]エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル−[O−(1−チオメトキシトリチルペント−5−イル)−O−ヘキサ(エチレングリコール)](0.18mmol、1当量)および60mgの水酸化ナトリウム(NaOH)(1.46mmol、8当量)を1.5mlの30%過酸化水素水溶液に溶かす。この溶液を周囲温度で攪拌する。反応12時間目および24時間目に、60mgのNaOHおよび1.5mlのH2O2を反応媒体に加える。48時間後、溶液をAmberlyst H+樹脂で中和した後、濾過し、凍結乾燥させる。次に、得られた生成物を、溶出勾配(9/1 v/v CH2Cl2/MeOHから5/5 v/v NH4OH/iPrOH)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物を得る(80mg、52%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 864.34 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, D2O) δ (ppm): 1.35および1.52 (2s, 6H, Hb and HC); 1.44 (m, 2H, H27); 1.60 (m, 2H, H26); 1.73 (m, 2H, H28); 2.29 (dd, 1H, J6a-5 = 10.6 Hz, J6a-6b = 15.0Hz, H6a); 2.80 (dd, 1H, J6b-5 = 2.0 Hz, J6b-6a = 15.2 Hz, H6b); 2.89 (t, 2H, J29-28 = 8.0 Hz, H29); 3.53 (t, 2H, J25-26 = 6.6 Hz, H25); 3.50-3.69 (m, 26H, H5およびH13-24); 3.88 (m, 1H, H8a); 4.17 (m, 2H, H8bおよびH4); 4.19 (d, 1H, J2-3 = J2-1 = 5.6 Hz, H2); 4.30 (m, 1H, H3); 4.68 (m, 4H, H9およびH12); 4.95 (s, 1H, H1); 8.12 (s, 1H, H10).
13C NMR (100.62 MHz, D2O) δ (ppm): 23.80 (C28); 24.24 (C27); 25.45および26.80 (CbおよびCc); 28.06 (C26); 38.92 (C6); 49.99 (C9); 50.89 (C29); 62.95 (C12); 65.47 (C8); 66.41 (C5); 66.54, 68.69, 69.07, 69.40, 69.53および70.70 (13C, C13-25); 75.21 (C2); 76.00 (C3); 78.30 (C4); 95.99 (C1); 110.39 (Ca); 125.55 (C10); 143.85 (C11); 177.75 (C7).
60mgの{1−[(6,7−ジデオキシ−4−O−(硫酸ナトリウム)−2,3−O−イソプロピリデン−α−D−マンノ−ヘプトピラノシル)ウロン酸]エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル−[O−(1−ペント−5−イル)−O−ヘキサ(エチレングリコール)](0.07mmol、1当量)を2mlのMeOH/THF(1/1 v/v)混合物に溶かした後、Amberlyst 15−H+樹脂と36時間反応させる。その後、この樹脂を濾去し、溶液を5%NaHCO3溶液で中和する。有機溶媒を蒸発させ、残留する水を凍結乾燥させる。この混合物をメタノールに取り、不溶性NaHCO3を濾去する。得られた油状物はそのまま反応に再利用するのに十分純粋である(40mg、80%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 765.86 [M-3H+3Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.49 (m, 2H, H27); 1.61 (m, 2H, H26); 1.80 (m, 2H, H28); 2.41 (dd, 1H, J6a-5 = 10.2 Hz, J6a-6b = 16.2 Hz, H6a); 2.84 (m, 3H, H29およびH6b); 3.49 (t, 2H, J25-26 = 6.4 Hz, H25); 3.40-3.79 (m, 28H, H2-5およびH13-24); 3.92 (m, 1H, H8a); 4.22 (m, 1H, H8b); 4.71 (d, 1H, J1-2 = 1.2 Hz, H1); 4.87 (m, 2H, H9); 4.92 (m, 2H, H12); 8.65 (s, 1H, H10).
13C NMR (100.62 MHz, D2O) δ (ppm): 23.79 (C28); 24.23 (C27); 28.06 (C26); 36.51 (C6); 50.67 (C9); 50.90 (C29); 62.55 (C12); 65.29 (C8); 67.88, 69.08, 69.54および70.70 (13C, C13-25); 52.32, 69.36, 69.82, 70.16 (4C, C2-5); 99.48 (C1); 109.39 (C11); 146.74 (C10); 175.27 (C7).
14){1−(6−アジド−6−デオキシ−2,3−O−イソプロピリデン−4-O−(硫酸ナトリウム)−α−D−マンノピラノシル)エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル−[O−(1−チオペント−5−イル)−O−ヘキサ(エチレングリコール)](化合物14a)の合成
530mgの{1−[2,3−O−イソプロピリデン−4,6−O−(シクロスルフェート)−α−D−マンノピラノシル]エチル−1H-1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル−[O−(1−チオメトキシトリチルペント−5−イル)−O−ヘキサ(エチレングリコール)](0.51?mmol、1当量)および65mgのアジ化ナトリウム(1.00mmol、2当量)を10mlのDMF中で反応させる。次に、2’−アジドエチル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノース(化合物2a)の場合と同じプロトコールを行う(実施例1)。その後、黄色油状物が得られる(350mg、62%)。
200mgの{1−(6−アジド−6−デオキシ−2,3−O−イソプロピリデン−4−O−(硫酸ナトリウム)−α−D−マンノピラノシル)エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル−[O−(1−チオペント−5−イル)−O−ヘキサ(エチレングリコール)](0.18mmol、1当量)を4mlのCH3CN/H2O混合物(95/5 v/v)中で50mgの硝酸第二アンモニウム(CAN)(0.09mmol、0.5当量)と反応させる。60℃で4時間攪拌した後、この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で数回洗浄し、水相を凍結乾燥させる。得られた黄色油状物を、溶出剤勾配(90/10 v/v CH2Cl2/MeOHから80/20 v/v CH2Cl2/MeOH)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、{1−(6−アジド−6−デオキシ−4−O−硫酸ナトリウム−α−D−マンノピラノシル)エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル−[O−(1−チオペント−5−イル)−O−ヘキサ(エチレングリコール)]を無色の油状物の形態で得る(100mg、72%)。
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.47 (m, 2H, H26); 1.60 (m, 2H, H25); 1.71 (m, 2H, H27); 2.70 (t, 2H, J28-27 = 7.2 Hz, H28); 3.48 (t, 2H, J24-25 = 6.2 Hz, H24); 3.19-3.78 (m, 30H, H2-6およびH12-23); 3.88 (m, 1H, H7a); 4.13 (m, 1H, H7b); 4.63 (m, 4H, H8およびH11); 4.72 (s, 1H, H1); 8.03 (s, 1H, H9).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 26.13 (C26); 30.07 (C27); 30.36 (C25); 39.66 (C28); 51.34 (C8); 62.85 (C6); 65.05 (C11); 66.79 (C7); 68.38, 70.81, 71.24, 71.59, 71.93, 72.15, 72.51および75.01 (17C, C2-5およびC12-24); 101.70 (C1); 132.57 (C9); 161.04 (C10).
一方は60mgのテトラクロロ金(III)酸(HAuCl4)(0.18mmol、1当量)と250mlの水を含有し、他方は10mlの水に溶かした150mgのクエン酸ナトリウム(0.5mmol、2.78当量)を含有する2種類の溶液を平衡して60℃の温度で10分間加熱する。次に、このHAuCl4溶液の熱いクエン酸ナトリウム溶液を加え、この混合物を2.5時間、120℃の温度とする。この溶液は灰色から徐々にバーガンディレッドになり、金ナノ粒子が生じたことを示す。この溶液が周囲温度に戻ったところで、1mlのMeOHに可溶化した50mgの複合糖質を加え、周囲温度で48時間攪拌する。次に、この金ナノ粒子を、飽和NaCl溶液を加えることによって沈殿させる。一晩静置した後、上清を除去し、金ナノ粒子を14000rpmの速度で30分間遠心分離する。その後、それらを水で数回洗浄した後、メタノールで洗浄し、空気中で乾燥させる。
式(I)の化合物の大きさ:7〜8nm
1)3,6,8−ジオキサオクチル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド(化合物1b)の合成
収率:79%
Rf: 0.43 (90/10 v/v Et2O/MeOH).
MS : (ESI+/MeOH) m/z: 503.1 [M+Na]+,
(ESI-/MeOH) m/z: 479.3 [M-H]-.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.05, 2.09, 2.12, 2.13 (4s, 12H, H2''); 3.55-3.68 (m, 12H, H1', H2', H3', H4', H5', H6'); 4.05-4.11 (m, 1H, H6a); 4.17-4.24 (m, 2H, H5およびH6b); 5.18 (d, 1H, 3JH1-H2 = 1.8 Hz, H1); 5.20 (dd, 1H, 3JH2-H1 = 1.9 Hz, 3JH2-H3 = 3.2 Hz, H2); 5.25 (t, 1H, 3JH4-H3 = 3JH4-H5 = 9.9 Hz, H4); 5.36 (dd, 1H, 3JH3-H2 = 3.3 Hz, 3JH3-H4 = 10.1 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3)δ(ppm): 20.5 (2C), 20.6 , 20.7 (4C, C2''); 61.03 (1C, C6'); 62.5 (1C, C6); 66.0 (1C, C4); 66.53 (1C, C1'); 68.1 (1C, C5); 68.8 (1C, C3); 69.94 (2C, C3'およびC4'); 70.1 (1C, C2); 70.44 (1C, C2'); 72.60 (1C, C5'); 91.8 (1C, C1); 169.8, 170.1, 170.2および170.9 (4C, C1'').
収率:87%
Rf: 0.61 (Et2O).
MS : (ESI+/MeOH) m/z: 833.4 [M+Na]+; 811.2 [M+H]+,
(ESI-/MeOH) m/z: 809.3 [M-H]-; 845.4 [M+Cl]-.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.98, 2.00, 2.11, 2.13 (4s, 24H, H2''); 3.42-3.46 (m, 6H, H3, H5, H6b); 3.51 (dd, 2H, 3JH6a-H5 = 7.1 Hz, 2JH6a-H6b = 2.0 Hz, H6a); 3.53 (dd, 2H, 3JH4-H3 = 8.5 Hz, 3JH4-H5 = 2.7 Hz, H4); 3.58 (s, 4H, H3'); 3.60 (t, 4H, 3JH2'-H1' = 3.4 Hz, H2'); 3.63 (dd, 2H, 3JH2-H3 = 9.2 Hz, 3JH2-H1 = 1.8 Hz, H2); 3.67 (t, 4H, 3JH1'-H2' = 3.3 Hz, H1'); 5.40 (dd, 2H, 3JH1-H2 = 1.5 Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3)δ(ppm): 20.6, 20.7, 20.75, 20.9 (8C, C2''); 62.26 (2C, C6); 66.53 (2C, C1'); 69.94 (2C, C3'); 70.44 (2C, C2'); 70.46 (2C, C4); 73.34 (2C, C2); 74.80 (2C, C3); 76.66 (2C, C5); 103.79 (2C, C1).
収率:97%
Rf: 0.35 (60/40 v/v iPrOH/NH4OH).
MS ?(ESI+/MeOH) m/z: 497.3 [M+Na]+; 475.4 [M+H]+,
(ESI-/MeOH) m/z: 473.3 [M-H]-.
1H NMR (400.13 MHz, MeOD)δ(ppm): 3.41-3.46 (m, 6H, H3, H5, H6b); 3.53 (dd, 2H, 3JH6a-H5 = 7.5 Hz, 2JH6a-H6b = 2.1 Hz, H6a); 3.54 (dd, 2H, 3JH4-H3 = 8.5 Hz, 3JH4-H5 = 3.1 Hz, H4); 3.57 (m, 4H, H3'); 3.60 (t, 4H, 3JH2'-H1' = 3.3 Hz, H2'); 3.64 (dd, 2H, 3JH2-H3 = 8.7 Hz, 3JH2-H1 = 1.5 Hz, H2); 3.66 (t, 4H, 3JH1'-H2' = 3.3 Hz, H1'); 5.38 (dd, 2H, 3JH1-H2 = 1.9 Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, MeOD)δ(ppm): 63.08 (2C, C6); 66.64 (2C, C1'); 70.11 (2C, C3'); 70.44 (2C, C2'); 70.51 (2C, C4); 73.35 (2C, C2); 75.20 (2C, C3); 76.83 (2C, C5); 104.19 (2C, C1).
1)メチル6−モノメトキシトリチル−α−D−マンノピラノシド(化合物1e)の合成
10gのメチルα−D−マンノピラノシド(51.5mmol、1当量)および1.9gのDMAP(15.45?mmol、0.3当量)を80mlのピリジンに溶かす。この混合物に24gの塩化モノメトキシトリチル(77.25mmol、1.5当量)を数回に分けて加える。1.5時間後に反応が完了したところで、反応媒体をEtOAcで希釈し、2N HCl溶液、5%NaHCO3溶液および水で順次洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その後、生成物を、溶出勾配(CH2Cl2から95/5 v/v CH2Cl2/MeOH)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色がかった粉末を得る(21.6g、90%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 489.45 [M+Na]+; 955.67 [2M+Na]+,
(ESI+/MeOH)?m/z: 465.28 [M-H]-.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.65-3.00 (3m, 3H, -OH); 3.30 (s, 3H, -OCH3); 3.32 (m, 1H, H6a); 3.37 (m, 1H, H6b); 3.55-3.80 (m, 4H, H2, H3, H4およびH5); 3.72 (s, 3H, H13); 4.65 (d, 1H, J1-2 = 1.4 Hz, H1); 6.70-7.40 (m, 14H, H9,10,11).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 54.90 (-OCH3); 55.21 (C13); 64.98 (C6); 69.91, 69.99, 70.23および71.6 (C2, C3, C4およびC5); 87.15 (C7); 100.64 (C1); 113.38, 127.19, 127.85, 128.42, 130.42 (14C, C9,10,11); 135.32, 144.17, 144.26 (C8); 158.72 (C12).
5gのメチル6−モノメトキシトリチル−α−D−マンノピラノシド(10.72mmol、1当量)を19mlの臭化ベンジル(160.8mol、15当量)に溶かす。その後、15gのKOH(268mmol、20当量)を加え、この混合物を80℃の温度に加熱する。1時間の反応後、反応媒体をCH2Cl2で希釈した後、有機相を蒸留水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。次に、生成物を、溶出勾配(PEから5/5 v/v PE/Et2O)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色泡沫を得る(7.1g、90%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 759.45 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.19 (dd, 1H, J6a-5 = 5.2 Hz, J6b-6a = 9.8 Hz, H6a); 3.28 (s, 3H, -OCH3); 3.43 (dd, 1H, H6b-5 =1.7 Hz, J6b-6a = 9.8 Hz, H6b); 3.64 (s, 3H, H13); 3.69 (m, 1H, H5); 3.73 (dd, 1H, J2-1 = 1.8 Hz, J2-3 = 3.1 Hz, H2); 3.79 (dd, 1H, J3-2 = 3.2 Hz, J3-4 = 9.3 Hz, H3); 3.95 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.6 Hz, H4); 4.42-4.69 (m, 4H, Ha); 4.74 (s, 1H, H1); 6.66-7.49 (m, 29H, H9,10,11,c,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55.00 (-OCH3); 55.22 (C13); 63.85 (C6); 71.91 (C5); 75.32 (C4); 75.59 (C2); 80.37 (C3); 72.43, 72.86および75.20 (Ca); 86.01 (C7); 98.87 (C1); 113.18, 128.61, 127.45-127.90, 128.21-128.74, 130.64 (29C, C9,10,11,c,d,e); 135.92, 138.48, 138.76, 138.81, 144.72および144.90 (6C, CbおよびC8); 158.52 (C12).
7.12gのメチル2,3,4−トリ−O−ベンジル−6−モノメトキシトリチル−α−D−マンノピラノシド(9.66?mmol、1当量)を80mlのCH3CN/H2O 95/5 v/v混合物に溶かす。次に、530mgのCAN(0.97mmol、0.1当量)を加え、この混合物を60℃の温度で30分間加熱する。その後、反応媒体をCH2Cl2で希釈した後、有機相を蒸留水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。次に、生成物を、溶出勾配(3/7 v/v PE/Et2O)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物を得る(4.26 g、95%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 487.12 [M+Na]+; 951.34 [2M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.88 (s, 1H, -OH); 3.25 (s, 3H, -OCH3); 3.57 (m, 1H, H5); 3.73 (m, 3H, H6aおよびH2); 3.80 (dd, 1H, J6a-5 = 3.0 Hz, J6a-6b = 11.8 Hz, H6b); 3.85 (dd, 1H, J3-2 = 3.0 Hz, J3-4 = 9.4 Hz, H3); 3.92 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.6 Hz, H4); 4.61 (m, 2H, Ha); 4.65 (m, 3H, H1およびHa); 4.73 (d, 2H, J = 12.4 Hz, Ha); 4.89 (d, 2H, J = 10.8 Hz, Ha); 7.21-7.305 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 54.73 (-OCH3); 62.37 (C6); 71.99 (C5); 74.64 (C2); 74.83 (C4); 72.17, 72.90, 75.16 (3Ca); 80.17 (C3); 99.29 (C1); 127.54-128.35 (Cc,d,e); 138.21, 138.37, 138.42 (Cb).
500mgのメチル2,3,4−トリ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシド(1.1mmol、1当量)を12mlのCH2Cl2に溶かした後、2.5gの4Åモレキュラーシーブおよび464mgのクロロクロム酸ピリジニウム(2.15mmol、2当量)を加える。周囲温度で1時間攪拌した後、反応媒体をセライト、次いで、活性炭で濾過し、その後、シリカでのクロマトグラフィー(3/7 v/v EtOAc/PE)により精製し、透明な油状物を得る(250mg、50%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 485.46 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.31 (s, 3H, -OCH3); 3.70 (t, 1H, J2-1 = J2-3 = 2.8 Hz, H2); 3.88 (dd, 1H, J3-2 = 3.0 Hz, J3-4 = 7.8 Hz, H3); 3.98 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 8.2 Hz, H4); 4.01 (m, 1H, H5); 4.54-4.76 (m, 6H, Ha); 4.78 (d, 1H, J1-2 = 2.8 Hz, H1); 7.19-7.29 (m, 15H, Hc,d,e); 9.66 (s, 1H, H6).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55.51 (-OCH3); 72.27, 72.91および74.66 (3Ca); 74.17 (C2); 74.36 (C4); 76.00 (C5); 79.15 (C3); 99.42 (C1); 127.61-128.41 (Cc,d,e); 137.73, 138.02 (3Cb); 197.86 (C6).
693mgの臭化メチルトリホスホニウム(1.95mmol、1.2当量)を12mlの無水THFに溶かした後、アルゴン雰囲気下、−5℃の温度で、2mlのBuLi(4.88mmol、3当量)を加える。−5℃の温度で30分間攪拌を維持する。溶液は黄色になり、その後、この溶液に、8mlの無水THFに予め溶かした751mgのメチル2,3,4−トリ−O−ベンジル−6−デオキシ−6−オキシ−α−D−マンノピラノシド(1.63mmol、1当量)を、−78℃の温度で加える。この温度で2時間、そして周囲温度で16時間攪拌した後、反応媒体をEt2Oで希釈し、その後、NH4Cl溶液で洗浄する。その後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラム(2/8 v/v EtOAc/PE)で精製し、ベージュ色の油状物を得る(300mg、60%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 484.45 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.27 (s, 3H, -OCH3); 3.71 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.4 Hz, H4); 3.75 (dd, 1H, J2-1 = 1.8 Hz, J2-3 = 3.0 Hz, H2); 3.84 (dd, 1H, J3-2 = 3.2 Hz, J3-4 = 9.2 Hz, H3); 3.98 (m, 1H, H5); 4.57-4.81 (m, 6H, Ha); 4.68 (d, 1H, J1-2 = 1.6 Hz, H1); 5.24, 5.27 (2m, 1H, H7a); 5.40, 5.45 (2m, 1H, H7b); 5.99 (m, 1H, H6); 4.73 (d, 2H, J = 12.4 Hz, Ha); 7.21-7.35 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 54.70 (-OCH3); 72.40, 72.80および75.11 (3Ca); 72.83 (C5); 74.80 (C2); 78.73 (C4); 79.82 (C3); 99.12 (C1); 118.12 (C7); 127.49-128.31 (Cc,d,e); 135.49 (C6); 138.31, 138.48, 138.59 (Cb).
100mgのメチル2,3,4−トリ−O−ベンジル−6−デオキシ−6−アリル−α−D−マンノピラノシド(0.22mmol、1当量)を2mlのペンタンに溶かした後、アルゴン下、−78℃の温度で、36μlの三臭化ホウ素(0.22mmol、1当量)および34μlのトリエチルシラン(0.22mmol、1当量)を加える。この温度で3時間攪拌、次いで周囲温度で15分間を維持する。次に、この反応混合物に17mgの水酸化ナトリウム(0.44mmol、2当量)を加え、その後これを30分間攪拌する。この溶液をEtOAcで希釈した後、水で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカカラム(2/8 v/v EtOAc/PE)で精製し、白色油状物を得る(100mg、91%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 529.87 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.33 (dd, 1H, J6a-5 = 7.6 Hz, J6a-6b = 10.0 Hz, H6a); 3.38 (s, 3H, H-OCH3); 3.52 (m, 1H, H5); 5.57 (dd, 1H, J6b-5 = 2.4 Hz, J6b-6a = 10.0 Hz, H6b); 3.78 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.2 Hz, H4); 3.80 (m, 1H, H2); 4.61-5.01 (m, 6H, Ha); 4.76 (d, 1H, J1-2 = 1.6 Hz, H1); 7.26-7.41 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.04 (C6); 55.02 (C-OCH3); 71.41 (C5); 72.07, 72.70および75.37 (3Ca); 74.58 (C2); 78.58 (C4); 79.90 (C3); 99.03 (C1); 127.60-128.43 (Cc,d,e); 138.17, 138.22および138.26 (3Cb).
{1−[(6,7−ジデオキシ−α−D−マンノヘプトピラノシル)ウロン酸]エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メチル−[O−(1−ペント−5−イル)−O−ヘキサ(エチレングリコール)](化合物13a)(実施例1)の場合と同じプロトコールに従い、100mgのボロネート(0.42mmol、1当量)を、4mlのMeOH/THF(1/1 v/v)混合物中、Amberlyst 15−H+樹脂を含む溶液に入れる。白色油状物が得られる(0.40mg、85%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 259.37 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, D2O) δ (ppm): 1.57 (m, 1H, H7a); 1.88 (m, 1H, H7b); 2.68 (m, 1H, H6a); 2.78 (m, 1H, H6b); 3.25 (s, 3H, H-OCH3); 3.36 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9.6 Hz, H4); 3.45 (td, 1H, J5-6a = J5-4 = 9.4 Hz, J5-6b = 2.7 Hz, H5); 3.57 (dd, 1H, J3-4 = 9.4 Hz, J3-2 = 3.5 Hz, H3); 3.79 (dd, 1H, J2-3 = 3.4 Hz, J2-1 = 1.7 Hz, H2); 4.57 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, D2O) δ (ppm): 32.90 (C7); 37.72 (C6); 55.16 (C-OCH3); 70.26 (C2); 70.58 (C4); 70.88 (C3); 71.04 (C5); 101.23 (C1).
1)メチル2,3,4−トリ−O−アセチル−6−モノメトキシトリチル−α−D−マンノピラノシド(化合物1f)の合成
収率:90%
Rf: 0.62 (7/3 v/v Et2O/PE).
MS: (ESI+/MeOH) m/z: 615.2 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.61, 1.81および2.02 (3s, 9H, H2'); 3.07 (m, 2H, H6aおよびH6b); 3.32 (s, 3H, -OCH3); 3.62 (s, 3H, H4'); 3.76 (m, 1H, H5); 4.62 (d, 1H, 3JH1-H2 = 1.7 Hz, H1); 5.09-5.17 (m, 3H, H2, H3およびH4); 6.67-7.22 (m, 14H, 14HPh).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3)δ(ppm): 21.0, 21.1および21.3 (3C, C2'); 55.4 (1C, -OCH3); 55.6 (1C, C4'); 62.9 (1C, C6); 67.1 (1C, C4); 69.8 (1C, C3); 70.2 (1C, C2); 70.5 (1C, C5); 86.8 (1C, C3'); 98.7 (1C, C1); 113.5, 127.3, 128.2, 128.3, 128.9および130.8 (14C, CHPh); 135.9, 144.7および144.8 (3C, CIVPh); 155.0 (1C, CIVPh-OCH3); 169.8, 170.4および170.6 (3C, C1').
収率:90%
Rf: 0.67 (95/5 v/v CH2Cl2/MeOH).
MS : (ESI+/MeOH) m/z: 321.4 [M+H]+; 343.1 [M+Na]+; 663.5 [2M+Na]+,
(ESI-/MeOH) m/z: 639.2 [2M-H]-.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.75, 1.83および1.90 (3s, 9H, H2'); 2.48 (s, 1H, OH); 3.18 (s, 3H, -OCH3); 3.41 (dd, 1H, 3JH6a-H5 = 4.5 Hz, 2JH6a-H6b = -12.6 Hz, H6a); 3.48 (dd, 1H, 3JH6b-H5 = 2.0 Hz, 2JH6b-H6a = -12.5 Hz, H6b); 3.54 (ddd, 1H, 3JH5-H6a = 4.5 Hz, 3JH5-H6b = 2.3 Hz, 3JH5-H4 = 9.9 Hz, H5); 4.50 (d, 1H, 3JH1-H2 = 1.6 Hz, H1); 5.00 (t, 1H, 3JH4-H3 = 3JH4-H5 = 10.0 Hz, H4); 5.01 (dd, 1H, 3JH2-H1 = 1.8 Hz, 3JH2-H3 = 3.5 Hz, H3); 5.13 (dd, 1H, 3JH3-H2 = 3.4 Hz, 3JH3-H4 = 10.2 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3)δ(ppm): 20.9, 21.0および21.1 (3C, C2'); 55.5 (1C, -OCH3); 61.6 (1C, C6); 66.7 (1C, C4); 69.3 (1C, C3); 69.2 (1C, C2); 70.9 (1C, C5); 98.1 (1C, C1); 170.2, 170.4および171.0 (3C, C1').
収率:93%
Rf: 0.24 (9/1 v/v iPrOH/NH4OH).
MS (ESI+/MeOH) m/z: 259.2 [M+H]+; 281.1 [M+Na]+; 539.2 [2M+Na]+,
(ESI-/MeOH) m/z: 257.4 [M-H]-.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD)δ(ppm): 3.23-3.26 (m, 1H, H6a); 3.32 (s, 3H, -OCH3); 3.32-3.36 (m, 1H, H5); 3.45 (t, 1H, 3JH4-H3 = 3JH4-H5 = 9.4 Hz, H4); 3.5 (dd, 1H, 3JH6b-H5 = 2.2 Hz, 2JH6b-H6a = -10.9 Hz, H6b); 3.65 (dd, 1H, 3JH3-H2 = 3.4 Hz, 3JH3-H4 = 9.5 Hz, H3); 3.82 (dd, 1H, 3JH1-H2 = 1.7 Hz, 3JH2- H3 = 3.4 Hz, H2); 6.10 (d, 1H, 3JH1-H2 = 1.5 Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD)δ(ppm): 6.3 (1C, C6); 55.0 (1C, -OCH3); 69.8 (1C, C2); 70.1 (1C, C3); 70.6 (1C, C4); 71.5 (1C, C5 ); 101.1 (1C, C1).
31P NMR (162 MHz, CD3OD)δ(ppm): 9.23 (s, H(PO)OH).
1)メチル2,3−O−イソプロピリデン−4,6−O−(シクロスルフェート)−α−D−マンノピラノシド(化合物1g)の合成
2’−アジドエチル−2,3−O−イソプロピリデン−4,6−O−(シクロスルフェート)−α−D−マンノピラノース(化合物5a)(実施例1)の場合と同じプロトコールに従い、3.79gのメチル2,3−O−イソプロピリデン−α−D−マンノピラノシド(16.18mmol、1当量)、6.75mlのトリエチルアミン(48.54mmol、3当量)および1.3mlの塩化チオニル(17.80mmol、1.1当量)を75mlのCH2Cl2中で反応させる。次に、同じプロトコールに従い、この粗亜硫酸塩(16.18mmol、1当量)、3.8gのメタ過ヨウ素酸ナトリウム(17.80mmol、1.1当量)、20mlの水および14mgの塩化ルテニウム(0.06mmol、0.004当量)60mlのCH2Cl2/CH3CN(1/1 v/v)溶液中で反応させる。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 297.65 [M+H]+; 319.23 [M+Na]+.
二口フラスコにて、アルゴン雰囲気下、3.5gのホスホン酸ジメチルメチル(28.37mmol、2当量)、3滴の1,1−ジフェニルエチレン(呈色指示薬)および10mlのDMPU(40.53mmol、4当量)を20mlの無水THFに溶かす。この二口フラスコを−80℃の温度の油浴に5分間浸漬する。次に、過剰量のBuLiを、持続的に赤色が呈されるまで滴下する。予め40mlの無水THFに溶かした6gのシクロスルフェート(20.27mmol、1当量)を滴下する。数滴加えた後に溶液は黄色になる。その後、油浴を−70/−80℃の温度に3時間、次いで周囲温度で14時間維持する。次に、この混合物をCH2Cl2で希釈した後、水で洗浄することにより生成物を抽出する。水相をCH2Cl2で洗浄した後、凍結乾燥させる。得られた褐色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(9/1 v/v CH2Cl2/MeOH)により精製し、黄色油状物を得る(1.84g、20%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 465.15 [M+Na]+
(ESI-/MeOH)?m/z: 419.18 [M-Na]-.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.33, 1.51 (2s, 6H, H10); 1.89および2.17 (2m, 4H, H6およびH7); 3.35 (s, 3H, -OCH3); 3.62 (m, 1H, H5); 3.74および3.77 (2s, 6H, H8); 4.10 (d, 1H, J2-1 = J2-3 = 5.2 Hz, H2); 4.23 (m, 2H, H3およびH4); 4.83 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 21.00および25.28 (C6およびC7); 26.30および27.90 (C10); 53.09および53.16 (C8); 55.43 (-OCH3); 68.60 (C5); 76.79 (C2); 77.93および78.56 (C3およびC4); 99.54 (C1); 110.41 (C9).
31P NMR (81.02 MHz, CD3OD) δ (ppm): 36.31.
2’−アジドエチル−2,3−O−イソプロピリデン−α−D−マンノピラノース(化合物4a)(実施例1)に関して記載されているプロトコールに従い、まず、1.8gのメチル6,7−ジデオキシ−ジメトキシホスフィニル−2,3−O−イソプロピリデン−4−(硫酸ナトリウム)−α−D−マンノピラノシド(4.07mmol、1当量)を全て、15mlのCH3CN/H2O(8/2 v/v)混合物中で反応させる。黄色油状物である得られた生成物1.1g(3.67mmol、1当量)を、アルゴン雰囲気下、12mlのジクロロメタン中、2.9mlのピリジン(36.77mmol、10当量)および2.42mlの臭化トリメチルシラン(18.33mmol、5当量)と反応させる。周囲温度で8時間攪拌した後、この混合物を濃縮した後、10mlの0.1N水酸化ナトリウムを加える。攪拌を30分間維持する。Et2Oで3回抽出することによりピリジンの痕跡を除去した後、水相を1N HCl溶液で酸性化し、その後、Et2Oで3回抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得る(708mg、71%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 295.12 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.94および2.17 (2m, 4H, H6およびH7); 3.36 (s, 3H, -OCH3); 7.20 (m, 1H, H5); 3.87 (m, 2H, H2およびH3); 4.32 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.2 Hz, H4); 4.64 (s, 1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 20.93および25.03 (C6およびC7); 55.52 (-OCH3); 70.33 (H5); 71.58および71.85 (C2およびC3); 78.48 (C4); 102.23 (C1).
31P NMR (81.02, CD3OD) δ (ppm): 36.66.
1.1gのメチル6,7−ジデオキシ−ホスフィニル−α−D−マンノピラノシド(2.74mmol、1当量)および2mlの無水酢酸(10.9mmol、4当量)を20mlのピリジン中で反応させる。周囲温度で1時間攪拌した後、溶液をCH2Cl2で希釈した後、1N HCl溶液および水で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色の油状物を得る(850mg、64%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 421.87 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.90および2.21 (2m, 4H, H6およびH7); 2.01および2.11 (2s, 6H, Hb); 3.41 (s, 3H, -OCH3); 3.62 (m, 1H, H5); 4.41 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.8 Hz, H4); 4.67 (s, 1H, H1); 5.12 (m, 1H, H2); 5.26 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 9.8 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 19.62および25.18 (C6およびC7); 20.73および20.85 (Cb); 55.66 (-OCH3); 70.63, 71.56, 72.87 (H2, C3およびC5); 75.73 (C4); 99.68 (C1); 171.75, 172.26 (Ca).
31P NMR (81.02, CD3OD) δ (ppm): 36.31.
700mgのメチル6,7−ジデオキシ−ホスフィニル−2,3,4−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド(0.15mmol、1当量)を8mlのメタノールに溶かした後、ジブチルアミン(0.15mmol、1当量)を加える。この混合物を周囲温度で30分間攪拌する。その後、溶媒を蒸発させた後、水の痕跡を除去するために無水ピリジンと共蒸発させる。得られたジブチルアミノのホスホン一塩を7mlの無水THFに溶かした後、続いてクロロリン酸ジフェニル(0.15mmol、1当量)およびジブチルアミン(4.39mmol、3当量)を加える。この混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度で2時間、攪拌維持する。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 421.87 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.74および2.00 (2m, 4H, H6およびH7); 2.02および2.10 (2s, 6H, Hb); 3.40 (s, 3H, -OCH3); 3.58 (m, 1H, H5); 4.43 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.8 Hz, H4); 4.69 (s, 1H, H1); 5.13 (m, 1H, H2); 5.28 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 9.8 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 19.56および25.01 (C6およびC7); 20.73および20.85 (Cb); 55.69 (-OCH3); 70.63, 71.58, 72.87 (H2, C3およびC5); 75.71 (C4); 99.65 (C1); 171.75, 172.26 (Ca).
31P NMR (81.02, CD3OD) δ (ppm): -9.9および8.4.
2’−アジドエチル−α−D−マンノピラノース(化合物3a)(実施例1)に関して記載されたプロトコールに従い、470mgのメチル6,7−ジデオキシ−ホスフィニル−α−D−マンノピラノシド(0.89mmol、1当量)を8mlのメタノール中、190mgのナトリウムメタノレート(3.55mmol、4当量)の存在下で脱保護し、白色油状物を得る(297mg、80%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 441.57 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, D2O) δ (ppm): 1.97 (m, 1H, H7a); 2.36 (m, 1H, H7b); 2.99 (m, 1H, H6a); 3.13 (m, 1H, H6b); 3.37 (s, 3H, -OCH3); 3.78 (m, 1H, H5); 3.89-3.96 (m, 2H, H2およびH3); 4.45 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9.4 Hz, H4); 4.70 (s,1H, H1).
13C NMR (100.62 MHz, D2O) δ (ppm): 26.81 (C7); 47.60 (C6); 55.43 (-OCH3); 69.16 (C5); 69.94 (C3); 70.44 (C2); 79.03 (C4); 100.99 (C1).
31P NMR (81.02, CD3OD) δ (ppm): -9.8および8.5.
化合物1h、2hおよび3hは、上記の手順(実施例3の化合物1e、2eおよび3eの合成を参照)に従って製造される。
100mgの糖(0.22mmol、1当量)および750mgのジエチルジエチルホスホラミダイト(0.22?mmol、1当量)を2mlのTHFに溶かした後、アルゴン雰囲気下で290?μlの1H−テトラゾールを滴下する。周囲温度で4時間攪拌した後、予め6mlのCH2Cl2に溶かした600mgのメタクロロ過安息香酸(mCPBA)(3.47mmol、1.6当量)をこの混合物に−78℃の温度で加える。この温度で10分間、次いで周囲温度で10分間攪拌を維持する。この反応混合物をEtOAcで希釈した後、NaHCO3飽和溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカカラム(2/8 v/v EtOAc/PE)で精製し、透明な油状物を得る。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 623.13 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.21 (t, 6H, J8-7 = 7.1 Hz, H8); 2.80 (m, 1H, H6a); 2.93 (m, 1H, H6b); 3.29 (s, 3H, -OCH3); 3.78 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 9.3 Hz, J5-6b = 2.6 Hz, H5); 4.03 (m, 4H, H7); 4.53 (s, 1H, H1); 4.55-4.64 (m, 6H, Ha); 5.00 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9.9 Hz, H4); 5.07 (dd, 1H, J2-3 = 3.3 Hz, J2-1 = 1.7 Hz, H2); 5.15 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 10.0 Hz, H3); 7.17-7.31 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 16.42および16.58 (C8); 32.63 (C6); 55.76 (-OCH3); 64.03および64.10 (H7); 69.31 (C3およびC4); 69.97 (C2); 70.58 (C5); 98.84 (C1); 72.33, 73.01および75.34 (Ca); 127.64-128.56 (Cc,d,e); 138.30, 138.41および138.55 (Cb).
31P NMR (81.02 CDCl3) δ (ppm): 28.0.
化合物5hは、上記の手順(実施例5、メチル6,7−ジデオキシ−ホスフィニル−2,3,4−O−アセチル−α−D−マンノピラノシドの合成を参照)に従って製造される。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 567.34 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.96 (m, 1H, H6a); 3.23 (m, 1H, H6b); 3.28 (s, 3H, -OCH3); 3.65 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 9.3 Hz, J5-6b = 2.6 Hz, H5); 4.51 (s, 1H, H1); 4.54-4.64 (m, 6H, Ha); 5.04 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9.9 Hz, H4); 5.04 (dd, 1H, J2-3 = 3.3 Hz, J2-1 = 1.7 Hz, H2); 5.17 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 10.0 Hz, H3); 7.18-7.32 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 32.61 (C6); 55.78 (-OCH3); 69.33 (C3およびC4); 69.89 (C2); 70.56 (C5); 98.84 (C1); 72.36, 73.05および75.34 (Ca); 127.64-128.53 (Cc,d,e); 138.33, 138.48および138.65 (Cb).
31P NMR (81.02 CDCl3) δ (ppm): 22.5.
100mgのメチル6−デオキシ−6−ホスフェート−2,3,4−トリ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシド(0.52mmol、1当量)を3mlの無水THFに溶かした後、アルゴン雰囲気下、0℃の温度で85μlのピリジン(1.03mmol、2当量)および52μlのPOCl3(0.57mmol、1.1当量)を加える。0℃の温度で4時間、攪拌を維持した後、数mlのNaHCO3飽和溶液をなお0℃の温度で加え、この混合物をさらに15分間攪拌する。続いて、反応媒体を凍結乾燥させた後、シリカカラム(9/1 v/v CH2Cl2/MeOH)で精製し、白色がかった油状物を得る(35mg、30%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 647.78 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.96 (m, 1H, H6a); 3.23 (m, 1H, H6b); 3.28 (s, 3H, -OCH3); 3.65 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 9.3 Hz, J5-6b = 2.6 Hz, H5); 4.51 (s, 1H, H1); 4.54-4.64 (m, 6H, Ha); 5.04 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9.9 Hz, H4); 5.04 (dd, 1H, J2-3 = 3.3 Hz, J2-1 = 1.7 Hz, H2); 5.17 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 10.0 Hz, H3); 7.18-7.32 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 32.61 (C6); 55.78 (-OCH3); 69.33 (C3およびC4); 69.89 (C2); 70.56 (C5); 98.84 (C1); 72.36, 73.05および75.34 (Ca); 127.64-128.53 (Cc,d,e); 138.33, 138.48および138.65 (Cb).
31P NMR (81.02 CDCl3) δ (ppm): -6.78および7.34.
化合物7hは、上記の手順(実施例5、メチル6,7−ジデオキシ−ピロホスフィニル−2,3,4−O−アセチル−α−D−マンノピラノシドの合成)に従って製造される。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 377.91 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.44 (s, 3H, H-OCH3); 3.64 (m, 1H, H5); 3.67 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 10.0 Hz, H4); 3.77 (m, 1H, H6a); 3.80 (d, 1H, J2-1 = J2-3 = 5.6 Hz, H2); 3.91 (d, 1H, J1-2 = 1.6 Hz, H1); 3.96 (dd, 1H, J6b-5 = 1.8 Hz, J6b-6a = 9.8 Hz, H6b); 3.97 (dd, 1H, J3-2 = 1.6 Hz, J3-4 = 3.2 Hz, H3).
13C NMR (100.62 MHz, CD3OD) δ (ppm): 58.59 (C6); 64.42 (C4); 67.57 (C3); 68.19 (C2); 70.19 (C5); 98.51 (C1).
31P NMR (81.02 CDCl3) δ (ppm): -6.53および8.62.
1)メチル6−デオキシ−6−アジド−D−マンノピラノシル−(1,6)-6-デオキシ−6−アジド−D−マンノピラノシル−(1,4)−D−マンノピラノシドの合成
40mlの無水THFに溶かした2.35gのメチルモノ−2,3-イソプロピリデン−マンノピラノシド(0.01mol、1当量)に、12gのトリクロロアセトイミダート(0.03mol、3当量)を加える。次に、この溶液を0℃の温度に冷却した後、アルゴン雰囲気下で30ml(0.28mol)のBF3Et2Oを滴下する。その後、この反応混合物を周囲温度で維持し、一晩攪拌する。反応が完了したところで、反応混合物を80mlのNaHCO3飽和水溶液で2回、次いで80mlの蒸留水で2回、順次洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣を、溶出剤としてCH2Cl2/MeOHの混合物を用い、シリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。得られる生成物は白色粉末である(5g、収率80%)。
MS (ESI+/MeOH)?m/z: 661.7 [M+Na]+; 661.7 [M+H]+.
この粗亜硫酸塩(5mmol、1当量)を20mlのCH2Cl2/CH3CN(1/1 v/v)混合物に溶かす。1.17gのメタ過ヨウ素酸ナトリウム(5.5mmol、1.1当量)、5mlの水および3粒の塩化ルテニウムを順次加える。この反応は発熱性であり、NaIO3沈殿が極めて急速に生じる。周囲温度で1時間攪拌した後、亜硫酸塩は使い尽くされ、反応混合物を濾過し、200mlのCH2Cl2で希釈する。有機相を5%NaHCO3溶液および蒸留水で洗浄した後、乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた固体を最少量のCH2Cl2に溶かし、シリカで濾過する。このシリカをCH2Cl2で数回すすぐ。白色固体が得られる(2.8g、70%)。
823mgの環状スルフェート(0.15mmol、1当量)および200mgのアジ化ナトリウム(0.31mmol、2当量)を10mlのDMFに溶かす。周囲温度で4時間攪拌した後、反応混合物を50mlの5%NaHCO3で希釈し、100mlのCH2Cl2に取り、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、蒸発させる。得られた粉末を10mlのメタノールに溶かした後、2mlのAmberlite H+樹脂で処理する。溶媒を蒸発させた後、800mgの黄色粉末を単離し、溶出勾配(CH2Cl2から6/4 v/v CH2Cl2/MeOH)を用い、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、白色粉末を得る(収率80%)。
MS (ESI+/MeOH) m/z: 688.7 [M+H]+; 710.7 [M+Na]+.
(ESI-/MeOH) m/z: 687.7 [M-H]-.
1)メチル6−デオキシ−6−ヨード−α−D−マンノピラノシド(化合物1i)の合成
窒素下、2.5g(12.8mmol、1当量)のメチルα−D−マンノピラノシド、5g(19.3mmol、1.5当量)のPφ3および1.75g(25.7mmol、2当量)のイミダゾールを含有する100mlの無水THFを含む還流下の無水THF溶液に、4.90g(19.3mmol、1.5当量)のジヨウ素を含有する25mlの無水THFの溶液を滴下する。還流下での3時間の反応後、混合物を周囲温度に冷却し、このイミダゾール塩を濾過し、濾液を濃縮した後、反応粗生成物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(9/1 v/v CH2Cl2/MeOH)により精製する。その後、生成物をEt2Oから再結晶させ、白色結晶を得る(85%)。
Pf: 118-120°C.
MS (ESI+/CH3CN-H2O-CF3CO3H) m/z: 305.0 [M+H]+, 327.0 [M+Na]+, 609.0 [2M+H]+,
(ESI-/CH3CN-H2O-CF3CO3H) m/z: 339.2 [M+Cl]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.26 (dd, 1H, J6a-5 = 7.0 Hz, J6a-6b = 10.9 Hz, H6a); 3.32 (s, 3H, -OCH3); 3.32-3.36 (m, 1H, H5); 3.45 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9.4 Hz, H4); 3.5 (dd, 1H, J6b-5 = 2.2 Hz, J6b-6a = 10.9 Hz, H6b); 3.65 (dd, 1H, J3-2 = 3.4 Hz, J3-4 = 9.5 Hz, H3); 3.82 (dd, 1H, J1-2 = 1.7 Hz, J2-3 = 3.4 Hz, H2); 6.10 (d, 1H, J1-2 = 1.5 Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.31 (C6); 55.08 (-OCH3); 69.86 (C2); 70.14 (C3); 70.66 (C4); 71.59 (C5 ); 101.10 (C1).
[α]D: + 67.5 (c = 1.00 g/100 ml, MeOH).
4.37gのメチル6−デオキシ−6−ヨード−α−D−マンノピラノシド(14.34mmol、1当量)を100mlの無水DMFに溶かした後、8.5mlの臭化ベンジル(71.72mmol、5当量)を加える。次に、1.7gのNaH(71.72mmol、5当量)を数回に分け、1時間かけて加える。4時間反応させた後、5mlのMeOHを加え、この混合物をエーテルEt2Oで希釈し、その後、水で洗浄する。有機相を再び水で数回洗浄し、乾燥させた後、濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィー(4/6 v/v EtOAc/PE)により精製すると、生成物を黄色油状物の形態で得ることができる(3.57g、44%)。
MS (ESI ESI+/CH3CN-H2O-CF3CO3H) m/z: 543.1 [M-OCH3]+, 592.2 [M+NH4]+, 597.1 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.31-3.43 (m, 1H, H6a); 3.38 (s, 3H, -OCH3); 3.47-3.59 (m, 2H, H5およびH6b); 3.76-3.80 (m, 2H, H2およびH4); 3.90 (dd, 1H, J3-2 = 2.9 Hz, J3-4 = 9.2 Hz, H3); 4.61 (s, 2H, Ha); 4.74 (d, 2H, J = 12.2 Hz, Ha); 4.76 (d, 1H, J1-2 = 1.5 Hz, H1); 4.84 (d, 2H, J = 11.0 Hz, Ha); 7.28-7.41 (m, 15H, 15Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (C6); 55.05 (-OCH3); 71.48 (C5); 72.09, 72.73 (2 Ca); 74.56 (C2); 75.44 (Ca); 78.52 (C4); 79.87 (C3); 99.05 (C1); 127.66, 127.82, 128.06, 128.33, 128.40 (15C, Cc,d,e); 138.11 (Cb); 138.24 (2Cb).
[α]D: + 28.0 (c = 1.00 g/100 ml, CHCl3).
アルゴン下、20mlのDMF中で1gのメチル6−デオキシ−6−ヨード−2,3,4−トリ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシド(1.74mmol、1当量)および2.6mlのDBU(17.4mmol、10当量)を反応させる。80℃で3時間半反応させた後、溶液を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗浄する。次に、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(2/8 v/v EtOAc/PE)により精製し、褐色油状物を得る(430mg、56%)。
MS (ESI+/MeOH): m/z 469.34 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.62 (s, 3H, -OCH3); 3.99 (dd, 1H, J2-1 = 2.6 Hz, J2-3 = 8.2 Hz, H2); 4.02 (m, 2H, H4および1Ha); 4.17 (d, 2H, J = 10.2 Hz, Ha); 4.34-4.62 (m, 4H, Ha), 4.94 (dd, 1H, J3-2 = 1.2 Hz, J3-4 = 5.1 Hz, H3); 4.73 (d, 1H, J1-2 = 2.2 Hz, H1); 4.82, 4.90 (2m, 2H, H6); 7.18-7.32 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55.52 (-OCH3); 72.27, 72.91および74.66 (3Ca); 74.34 (C3); 76.08 (C2); 79.18 (C4); 82.34 (C6); 99.43 (C1); 127.59-129.11 (Cc,d,e); 137.73, 138.02, 140.12 (3CbおよびC5).
1.13gの(3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)テトラヒドロ−6−メトキシピル−2−エン(2.53mmol、1当量)を500mlのtBuOH中の溶液とし、その後、予め100mlの水に溶かした1.3gのK2CO3(8.36mmol、3.3当量)を加える。次に、100mlの水中、0.12gのKMnO4(0.76mmol、0.3当量)の溶液と100mlの水中、406mgのNaIO4(1.90mmol、0.75当量)の溶液を加える。周囲温度で1時間攪拌した後、この溶液をCH2Cl2で抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカカラム(5/5 v/v EtOAc/PE)で精製する。生成物は淡黄色油状物の形態で得られる(1.07g、94%)。
MS (ESI+/MeOH): m/z 471.18 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.54 (s, 3H, -OCH3); 3.73 (dd, 1H, J2-1 = 2.7 Hz, J2-3 = 8.1 Hz, H2); 4.01 (m, 2H, H4および1Ha); 4.15 (d, 2H, J = 10.4 Hz, Ha); 4.96 (dd, 1H, J3-2 = 1.0 Hz, J3-4 = 5.0 Hz, H3); 4.76 (d, 1H, J1-2 = 2.6 Hz, H1); 7.20-7.29 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55.51 (-OCH3); 72.27, 72.91および74.66 (3Ca); 74.17 (C5); 74.36 (C3); 76.00 (C2); 79.15 (C4); 99.42 (C1); 127.61-128.41 (Cc,d,e); 137.73, 138.02 (3Cb).
1.07gの(3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)テトラヒドロ−6−メトキシピラン−2−オン(2.39mmol、1当量)を25mlのMeOH中で180mgのNaBH4(4.78mmol、2当量)と反応させる。周囲温度で16時間攪拌した後、2mlの水を加えた後、溶液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5/5 v/v EtOAc/PE)により、生成物を黄色油状物の形態で得ることができる(1g、94%)。
MS (ESI+/MeOH): m/z 473.67 [M+Na]+ .
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.49 (s, 3H, -OCH3); 3.60 (dd, 1H, J2-1 = 1.2 Hz, J2-3 = 6.8 Hz, H2); 3.82 (m, 2H, H4および1Ha); 4.00 (d, 1H, J = 10.4 Hz, 1Ha); 4.10 (dd, 1H, J3-2 = 1.0 Hz, J3-4 = 5.0 Hz, H3); 4.31 (t, 1H, J5-4 = J5-6 = 6.2 Hz, H5); 4.38-4.78 (m, 4H, Ha); 4.77 (d, 1H, J1-2 = 2.6 Hz, H1); 7.18-7.31 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 57.40 (-OCH3); 73.60, 74.23, 74.86 (3Ca); 76.65 (C3); 78.61 (C2); 79.12 (C4); 100.56 (C1); 127.97-128.64 (Cc,d,e); 137.14, 137.89 (3Cb).
640mgの(3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)テトラヒドロ−6−メトキシピラン−2−オール(1.43mmol、1当量)を6.4mlのDMFに溶かし、極めて粘稠な溶液を形成させる。次に、14mgのLiI(0.10?mmol、0.07当量)および241mgのtBuOK(2.14mmol、1.5当量)を加え、溶液を液体とする。アルゴン下、この混合物に、予め3.2mlのDMFに溶かした482mgのホスホネート(1.86mmol、1.3当量)を滴下する。この反応物を周囲温度で10分間攪拌した後、60℃で3時間加熱する。冷却した後、この混合物をEtOAcで希釈し、NaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラム(8/2 v/v EtOAc/PE)で精製し、無色の油状物を得る(698mg、78%)。
MS (ESI+/MeOH): m/z 651.90 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.35 (d, 8H, J8-7 = 6.0 Hz, H8); 3.22 (s, 2H, H6); 3.55 (s, 3H, -OCH3); 3.66 (dd, 1H, J2-1 = 1.2 Hz, J2-3 = 6.4 Hz, H2); 3.89 (m, 2H, H4および1Ha); 4.06 (d, 2H, J = 10.4 Hz, Ha); 4.16 (dd, 1H, J3-2 = 1.2 Hz, J3-4 = 6.0 Hz, H3); 4.37 (t, 1H, J5-4 = J5-6 = 6.2 Hz, H5); 4.44-4.84 (m, 6H, Ha, H1およびH7); 7.26-7.36 (m, 15H, Hc,d,e).
13C NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ (ppm): 17.99 (C6); 23.78, 23.83, 23.97, 24.01 (C8); 56.94 (-OCH3); 69.47, 71.95 and 72.67 (3Ca); 72.10 and 72.17 (C7); 73.12 (C5); 75.27 (C3); 75.92 (C2); 77.17 (C4); 102.86 (C1); 127.53-128.46 (Cc,d,e); 137.23, 138.35 (3Cb).
700mgの(3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)テトラヒドロ−6−オキシジイソプロピルホスホニル−メトキシピラン(1.12mmol、1当量)を、900μlのピリジン(11.2mmol、10当量)および813μlのTMSBr(5.59mmol、5当量)を含む20mlのCH2Cl2中で反応させる。周囲温度で16時間攪拌した後、この混合物をEtOAcで希釈し、その後、水で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。得られた透明な油状物は、そのまま反応に再利用するのに十分純粋である。この保護されたホスホネートを、予めアルゴン下で脱気した30mlの1/1 v/v MeOH/THF混合物に溶かしたものを、H2雰囲気下でPd/Cを用いて反応させる。18時間反応させた後、この溶液を濾過し、その後濃縮する。生成物は白色油状物の形態で得られる(2段階で43%)。
MS (ESI+/MeOH): m/z 277.64 [M+Na]+.
1H NMR (400.13 MHz, D2O) δ (ppm): 3.25 (s, 3H, -OCH3); 3.48 (m, 2H, H4およびH5); 3.60 (m, 2H, H3およびH6a); 3.76 (m, 1H, H6b); 3.77 (dd, 1H, J2-1 = 1.8 Hz, J2-3 = 3.4 Hz, H2); 4.61 (d, 1H, J1-2 = 2.0?Hz, H1).
13C NMR (100.62 MHz, D2O) δ (ppm): 54.61 (-OCH3); 60.86 (C6); 66.67 (C4); 69.82 (C2); 70.44 (C3); 72.45 (C5); 100.76 (C1).
A−ラット大動脈輪に対して
本発明の化合物の血管新に対する生物学的効果を当業者に周知の技術、すなわち、ラット大動脈輪法(Nicosia et al., M. Am. J. Pathol., 1994 Nov; 145(5): 1023-9)に従って試験した。このアプローチは迅速で、1型コラーゲンのネットワークから形成された三次元培養系に1ミリメートル厚のラット大動脈輪を置くことからなる。これらの大動脈はSprague−Dawleyラットから得、試験化合物の存在下または不在下で9〜11日間培養する。その後、コラーゲン格子で進行している血管芽の数、大きさおよび組織化を評価することによって血管新生を評価する。
・化合物III(化合物4f):Zが−X−HP(O)OHであり、Xが酸素原子であり、R2がメチル基である式(III)の化合物(実施例4に従って合成)で処理された大動脈
・化合物II:
・化合物III(化合物7e):Zが−CH2−B(OH)2であり、R2がメチル基である式(III)の化合物(実施例3に従って合成)で処理された大動脈
・化合物I:Aが金ナノ粒子であり、R1=−COOHおよびm=5である式(I)の化合物で処理された大動脈
・参照:スニチニブ:下式:
ヒト皮膚内皮細胞(15000/ウェル)を本発明の定義に相当する種々の化合物で48時間処理する。
・対照:非処理細胞
・化合物III(化合物4f):Zが−X−HP(O)OHであり、Xが酸素原子であり、R2がメチル基である式(III)の化合物(実施例4に従って合成)で処理された細胞
・化合物II:
・化合物I:Aが金ナノ粒子であり、R1=−COOHおよびm=5である式(I)の化合物で処理された細胞
・化合物III(化合物7e):Zが−CH2−B(OH)2であり、R2がメチル基である式(III)の化合物(実施例3に従って合成)で処理された細胞
黒色腫はマウスにおいて腫瘍細胞(B16細胞)を皮下注射することにより誘発する。腫瘍は10日以内に皮下(大腿の腹側)で発達する。腫瘍の大きさをノギスで測定し、その容積を式:V=L×w×w(ここで、Lは長さを表し、wは幅を表す)に従って見積もる。同系の黒色腫細胞(B16)を300mg/kgの用量を施したマウスに本発明の種々の化合物を投与した。
・対照:非処置マウス
・M6P:マンノース−6−リン酸(M6P)で処置したマウス
・化合物III(化合物4f):Zが−X−HP(O)OHであり、Xが酸素原子であり、R2がメチル基である式(III)の化合物(実施例4に従って合成)で処置されたマウス
・化合物III(化合物7e):Zが−CH2−B(OH)2であり、R2がメチル基である式(III)の化合物(実施例3に従って合成)で処置されたマウス
・化合物II:
・化合物I:Aが金ナノ粒子であり、R1=−COOHおよびm=3である式(I)の化合物で処理された細胞
ニワトリ胚漿尿膜(CAM)に対して行ったin vivo血管新生を調べるための従来の試験で見られた結果は、添付の図16の写真に見て取ることができる。
・対照:非処置マウス
・参照:Sutent(登録商標)で処置したマウス
・M6P:マンノース−6−リン酸(M6P)で処置したマウス
・化合物I:Aが金ナノ粒子であり、R1=−COOHおよびm=5である式(I)の化合物で処理された細胞
・化合物IIa:
・化合物IIb:
・化合物III(化合物4f):Zが−X−HP(O)OHであり、Xが酸素原子であり、R2がメチル基である式(III)の化合物(実施例4に従って合成)で処置されたマウス
・化合物III(化合物7e):Zが−CH2−B(OH)2であり、R2がメチル基である式(III)の化合物(実施例3に従って合成)で処置されたマウス
Claims (15)
- 下式:
式(I):
Aは、ケイ素ナノ粒子、またはメンデレエフの周期表の(IB)、(IIB)、(IIIB)、(IVB)、(VB)、(VIB)、(VIIB)もしくは(VIIIB)族の元素から選択される金属ナノ粒子であり、かつ
Bは、下記構造:
に相当する、マンノピラノシド官能基担持基であり、
これらのB基は、硫黄原子を介してナノ粒子Aに結合され、このナノ粒子Aに結合されているB基の数は100〜1000、好ましくは400〜600である]、
式(II):
ここで、
・n、n’およびn’’は1〜12、好ましくは1〜6の整数であり、かつ、
・n’’は、Xが酸素原子を表す場合には、0に等しい]、
式(III):
の1つに相当する、マンノピラノシド誘導化合物またはその薬学上許容される塩であって、
R1およびR’1基が、同一であっても異なっていてもよく、−O−PO3H2、−N3、−CH2−PO3H2、−CH2−COOH、−SO3H2、−OPHO2H、−CH2−B(OH)2、−X−PHO2H、およびX’−PO2H−X−PO3H2、好ましくは−CH2−COOHおよび−N3から選択される基を表し、
R2基が、直鎖または分岐C1−C12、好ましくはC1−C4アルキル鎖;少なくとも1つの−OH、−NH2、−SH、−COOH、−N3または−NO2基を有する直鎖または分岐C1−C12、好ましくはC1−C4アルキル鎖;飽和または不飽和C3−C6炭化水素に基づく環;少なくとも1つの−OH、−NH2、−SH、−COOH、−N3、−NO2またはC1−C4アルキル基を有する、飽和または不飽和C3−C10炭化水素に基づく環;酸素、窒素または硫黄原子から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含んでなる飽和または不飽和複素環;−(CH2−CH2−O)y−H基(ここで、yは1〜12、好ましくは1〜6である)を表し、かつ、
XおよびX’基が、同一であっても異なっていてもよく、N、O、SおよびC1−C4アルキル鎖から選択され、好ましくは酸素原子である、マンノピラノシド誘導化合物またはその薬学上許容される塩。 - R2が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、イソブチルおよびn−ヘキシル基から選択されるC1−C4アルキル鎖、好ましくはメチル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される飽和炭化水素に基づく環を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が、フェニル、オキサジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、チアジアゾール、ピロール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、インドール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、アントラセンおよびアクリジン環から選択される不飽和炭化水素に基づく環または飽和複素環、好ましくはフェニル環を表す、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物のナノ粒子Aが、金、鉄およびコバルトナノ粒子から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- ナノ粒子Aが2〜10nm、好ましくは4〜8nmの直径を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のマンノピラノシド誘導化合物を製造する方法であって、少なくとも下記の工程:
(i)少なくとも1つの第一級アルコール官能基を有する式(I’)、(II’)または(III’)の化合物を、ジハロゲン/ホスフィンまたはN−ハロスクシンイミド/ホスフィン混合物と反応させることによりハロゲン化する工程であって、該化合物(I’)、(II’)または(III’)が、下式:
式(I’):
に相当する基であり、
これらのB’基は、硫黄原子を介してナノ粒子Aに結合され、このナノ粒子Aに結合されているB基の数は100〜1000、好ましくは400〜600である]、
式(II’):
式(III’):
に相当する、工程;
(ii)工程(i)で得られたハロゲン化化合物を、R1および/またはR’1基を有する求核試薬と反応させることにより求核置換して、請求項1〜6に定義される式(I)、(II)または(III)の化合物を得る工程
を含んでなる、方法。 - 工程(i)が、イミダゾールの存在下で、ジヨウ素/トリフェニルホスフィン混合物を用いて行われる、請求項7に記載の方法。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜6のいずれか一項に記載のマンノピラノシド誘導化合物。
- 血管新生の阻害に依存する疾患の予防および/または治療を意図した薬剤として用いるための、請求項9に記載の化合物。
- 癌疾患、糖尿病性失明、黄斑変性、関節リウマチおよび乾癬の治療を意図した薬剤として用いるための、請求項10に記載の化合物。
- 癌疾患の治療を意図した薬剤として用いるための、請求項11に記載の化合物。
- 有効成分としての請求項1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種のマンノピラノシド誘導化合物と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンブラスチン、マイトマイシン、ロムスチン(CCNU)、タキソテール、タキソール、メトトレキサートおよびシスプラチンから選択される1以上の抗腫瘍有効成分を含んでなる、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種のマンノピラノシド誘導化合物で表面処理されていることを特徴とし、補綴、より詳しくは、血管ステント、尿道ステントおよび胆管ステントから選択され得る、移植可能な医療装置。
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