JP2013525469A5

JP2013525469A5 -

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Publication number: JP2013525469A5
Application number: JP2013508506A
Authority: JP
Filing date: 2011-05-05
Publication date: 2014-05-29

Claims

自己免疫疾患症状の処置のための、式(Ｉ)：

〔式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１はハロゲン、トリハロメチル、−ＯＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ_１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルコキシであり、その各フェニル基は場合によりハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてよく；
Ｒ_２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３はＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ_１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立してＨまたは式(ａ)

の基であり、
ここで、Ｒ_８およびＲ_９の各々は、独立してＨまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
ｎは１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体；
または式(II)

〔式中、
Ｒ_１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、場合により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ_２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ_３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_４ａはＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、場合により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ_１−５アシルであり；
Ｒ_５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−メチル、Ｃ_１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ_２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ_６ａはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_７ａはＨ、Ｃ_１−４アルキルまたは上に定義した式(ａ)の基であり、
Ｘ_ａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
ｎ_ａは１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分として含む医薬であって、
ここで、該式(Ｉ)または(II)の化合物は、処置初期の間は該化合物の標準１日投与量より少ない投与量で投与され、次いで、場合により段階的に、標準１日投与量まで増量される医薬。
化合物がそれぞれ式(Ｉａ)

〔式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびｎは請求項１で定義したとおりであり；
Ｒ_６は水素、ハロゲン、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体、
または式(IIａ)

〔式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ_２ａ、Ｒ_３ａ、Ｒ_５ａ、Ｒ_７ａおよびｎ_ａは請求項１で定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体である、請求項１に記載の医薬。
式(Ｉ)の化合物が次のものから選択される、請求項１または２に記載の医薬：

２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオールまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体、
およびその対応するホスフェート誘導体：

リン酸モノ−{(Ｓ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体、
または

リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体。
式(Ｉ)の化合物が：

２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオールまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体である、
請求項３に記載の医薬。
自己免疫状態の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)：

〔式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ _２であり；
Ｒ _１はハロゲン、トリハロメチル、−ＯＨ、Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、−ＣＨ _２ −ＯＨ、−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＯＨ、Ｃ _１−４アルキルチオ、Ｃ _１−４アルキルスルフィニル、Ｃ _１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ _１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ _１−４アルコキシであり、その各フェニル基は場合によりハロゲン、ＣＦ _３、Ｃ _１−４アルキルまたはＣ _１−４アルコキシにより置換されていてよく；
Ｒ _２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ _１−４アルコキシ、Ｃ _１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ _３はＨ、ハロゲン、ＣＦ _３、ＯＨ、Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ _１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ _４およびＲ _５の各々は、独立してＨまたは式(ａ)

の基であり、
ここで、Ｒ _８およびＲ _９の各々は、独立してＨまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ _１−４アルキルであり；
ｎは１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体；
または式(II)

〔式中、
Ｒ _１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、Ｃ _１−４アルキルチオ、Ｃ _１−４アルキルスルフィニル、Ｃ _１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、場合により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ _２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ _３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ _３、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、Ｃ _１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ _４ａはＨ、Ｃ _１−４アルキル、フェニル、場合により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ _１−５アシルであり；
Ｒ _５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ−メチル、Ｃ _１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ _２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ _６ａはＨまたはＣ _１−４アルキルであり；
Ｒ _７ａはＨ、Ｃ _１−４アルキルまたは上に定義した式(ａ)の基であり、
Ｘ _ａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ _２であり；
ｎ _ａは１〜４の整数である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体の使用であって、ここで、該化合物が、処置初期の間は該化合物の標準１日投与量より少ない投与量で投与され、次いで、場合により段階的に、標準１日投与量まで増量される、使用。
化合物がそれぞれ式(Ｉａ)

〔式中、Ｒ _２、Ｒ _３、Ｒ _４、Ｒ _５およびｎは請求項１で定義したとおりであり；
Ｒ _６は水素、ハロゲン、Ｃ _１−７アルキル、Ｃ _１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体、
または式(IIａ)

〔式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ _２ａ、Ｒ _３ａ、Ｒ _５ａ、Ｒ _７ａおよびｎ _ａは請求項１で定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体である、請求項５に記載の使用。
式(Ｉ)の化合物が次のものから選択される、請求項５または６に記載の使用：

２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオールまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体、
およびその対応するホスフェート誘導体：

リン酸モノ−{(Ｓ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体、
または

リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体。
式(Ｉ)の化合物が：

２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオールまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体である、
請求項７に記載の式(Ｉ)の使用。
請求項１〜４のいずれかに記載の医薬であって：
(ｉ) 請求項１〜４のいずれかに記載の医薬で処置すべき患者が、当該医薬の使用が有益であり得るカテゴリーに属するか否かを決定し；そして
(ii) 患者がこのカテゴリーに入るのであれば、該患者を請求項１〜４のいずれかに記載の医薬を使用して処置する
過程を含む該医薬に対する患者の必要性または感受性を評価する方法により使用すべき、医薬。
患者が、心不全、不整脈、高度房室ブロックまたは洞不全症候群を有するかもしくは有している恐れがあるか、失神エピソードの履歴を有するか；またはベータブロッカーまたは抗不整脈処置を受けているか、例えば抗不整脈剤で処置されているか；または維持投与レジメンにおいて中断または休薬日を経験しているとき、上記カテゴリーに入る、請求項９に記載の医薬。
種々の１日投与量の請求項１〜４のいずれかに記載の医薬の投薬ユニットを含むキットであって、該投与量が標準１日投与量より少ない、キット。