JP2013524960A - エアロゾル送達装置の作動方法及びエアロゾル送達装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、装置内で所定量のエアロゾルを生成するステップと、所定量のエアロゾルの少なくとも一部を装置の外に搬送するべく装置内で搬送流を誘発するステップとを含むエアロゾル送達装置（１０）を作動する方法に関する。エアロゾル生成ステップ中に、まず搬送流を誘発し、次いで所定の第１時間後に停止し、次いで所定の第２時間後に再び誘発する。また、本発明は、装置内でエアロゾルを生成するエアロゾル生成器（３）と、生成されたエアロゾルの少なくとも一部を装置の外に搬送するべく装置内で搬送流を誘発するガス運搬要素（１）と、搬送流がまず誘発され、次いで第１時間後に停止され、次いで第２時間後に再び誘発されるよう、エアロゾル生成ステップ中に、ガス運搬要素をまず作動し、次いで所定の第１時間後にガス運搬要素を停止し、次いで所定の第２時間後にガス運搬要素を再び作動するように構成された制御装置とを含むエアロゾル送達装置に関する。

Description

本発明は、エアロゾル送達装置（ネブライザ）を作動させるための方法及びこの方法を実施するためのエアロゾル送達装置に関する。

副鼻腔又は鼻腔と副鼻腔の両方を冒す疾患及び病気、特に急性型及び慢性型の鼻副鼻腔炎は、ヨーロッパやアメリカ合衆国を含む世界の多くの国や地域で発生率及び有病率が増加している。これらの病気は、重い症状を伴い、生活の質や日常の機能に悪影響を及ぼすことがある。

鼻腔に薬物を投与するのに最も一般的に使用される方法は、スクイーズボトル、又は作動ごとに５０から１４０μｌの容積を噴霧化する計量スプレーポンプである。しかし、スプレーポンプで投与した液滴の生体内沈着パターンを調べる研究により、局所的な分布は主に鼻腔前部にあり、鼻腔の大部分は薬剤にさらされないままであることが示されている（非特許文献１参照）。更に、鼻腔用ポンプスプレーによって塗布された薬剤は、極めて迅速に鼻から取り除かれ、１０から２０分の平均クリアランス時間が標準として認められる（非特許文献２参照）。また、鼻の迅速なクリアランス速度、及びこれらの欠点を溶液粘度の増加により克服することの難しさは、ペニントンらによって説明されている。（非特許文献３）。しかし、これらの試みは、薬剤の鼻での滞留性を改善し、滞留時間、投与量の５０％を取り除く時間を２．２時間まで延長することに成功したにすぎない。したがって、滞留時間を増大させる方法による、鼻腔及び副鼻腔粘膜の有効な治療は依然として難しい。鼻腔の粘膜は、鼻腔用スプレーとして調剤された局所的に投与される薬剤に適した標的であるが、副鼻腔及び中鼻道自然口ルートには液状製剤が容易に到達しない。従来の鼻腔用スプレーのような比較的粗いエアロゾルの場合には、副鼻腔粘膜への沈着はごくわずかであり、ネブライザによって生成されるようなより細かいエアロゾルであっても、非常に低い副鼻腔沈着度を示す。

吸入されたエアロゾルの副鼻腔への到達が十分でない主な理由は解剖学的なものである。鼻腔とは対照的に、副鼻腔は積極的に通気されない。後者は自然口と呼ばれる小さい開口部を介して鼻道に接続され、その直径は一般に、健康な人では約０．５から３．０ｍｍの範囲に、副鼻腔手術（機能的内視鏡下副鼻腔手術）後の患者では最大約１０ｍｍである。空気が鼻から吸入され、鼻道を通って気管に入るとき、ごくわずかな対流しか自然口に入らない。

中鼻道自然口ルートと副鼻腔にエアロゾルを送達するのにより効果的な装置及び方法への要求に応えるため、特許文献１には、エアロゾル化した製剤の大部分が鼻腔深部及び副鼻腔に達するには、ある特定の粒径及び渦度特性を達成しなければならないことが示唆されている。

更に、特許文献２には、ネブライザと、ネブライザに空気の脈動流を送る圧縮器とを含むエアロゾル生成器が開示されている。このエアロゾル生成器の使用において、患者の鼻孔に供給される主エアロゾル流は、副鼻腔へのエアロゾル沈着効率を高めるために、圧力変動によって重ね合わされる。この文献には更に、ネブライザから放出されたエアロゾルを、閉じた軟口蓋で適切なノーズピースを介して一方の鼻孔を通して導入するべきであることと、反対側の鼻孔を、適切な流動抵抗装置によって閉じるべきであることが記載されている。

特許文献３の教示によって更なる実質的な改善が達成され、それによれば、圧力変動が、一定の振幅、例えば少なくとも約５ミリバールの圧力差などを維持することが保証されれば、脈動するエアロゾルの副鼻腔沈着を大幅に増加することができる。使用される周波数は、約１０Ｈｚから９０Ｈｚである。

それにもかかわらず、現在既知の方法で副鼻腔の標的領域に送達することができるのは、如何なるエアロゾルであってもまだごく一部にすぎない。更に、既知の方法には、主エアロゾル流に重ね合わされた圧力振動又は脈動が、エアロゾル生成器（エアロゾル送達装置）及び／又は鼻孔入り口の壁へのエアロゾル固着の増加を引き起こし、エアロゾル出力の減少をもたらし、その結果、治療的処置の効率が悪くなるという問題がある。また、依然として、追加の流動抵抗装置及び軟口蓋の閉鎖の必要性を排除する、簡略化されたエアロゾル送達方法及び装置に対する要求がある。

国際公開第２００５／０２３３３５号 国際公開第２００４／０２００２９号 欧州特許出願公開第１８２０４９３号明細書 欧州特許第０５６５４８９号明細書 米国特許第６９８４２１４号明細書 米国特許第６７０２７６９号明細書 国際公開第０３／０５９２３７号 米国特許第５５１８１７９号明細書

スーマン他著、「ネブライザ及び水スプレーポンプにより生成されたエアロゾルの鼻腔沈着及びクリアランスの比較」、ファーマスーティカル・リサーチ、第１６巻、第１０号、１９９９年 Ｃ．マリオット著、「ステロイドの１日１回の鼻腔送達：鼻は騙されるか？」ＲＤＤヨーロッパ２００７、議事録ｐ．１７９〜１８５ ペニントン他著、「鼻腔用スプレー沈着及びクリアランスへの溶液粘度の影響」、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマスーティクス、第４３号、ｐ．２２１〜２２４、１９８８年 Ｗ・モラー他著、「パリ・ジーヌスを用いたエアロゾル送達後のヒトの鼻腔ＤＴＰＡクリアランス及び全身吸収」、ＲＤＤ ２００８年、ｐ５５３〜５５６

本発明の１つの目的は、如何なる生成されたエアロゾルであっても、副鼻腔の標的領域に送達する割合を増大することができる、エアロゾル送達装置を作動させるための簡単な方法を提供し、結果としてより効率的な治療的処置を提供することである。また、本発明は、この方法を実施するエアロゾル送達装置を提供することを目的とする。

これらの目的は、請求項１の技術的特徴を有する方法、及び請求項９の技術的特徴を有する装置によって達成される。本発明の好ましい実施形態は、従属請求項から得られる。

本発明は、エアロゾル送達装置を作動させる方法であって、装置内で所定量のエアロゾルを生成するステップと、所定量のエアロゾルの少なくとも一部を装置の外に搬送するために装置内で搬送流を誘発するステップとを含む方法を提供する。エアロゾル生成ステップ中に、搬送流は、最初に誘発され、次いで所定の第１時間後に停止され、次いで所定の第２時間後に少なくとももう一度誘発される。ここで、搬送流は、エアロゾル生成ステップ中にのみ、或いは、エアロゾル生成ステップ中及び後に、装置内で誘発されることができる。この方法は、搬送流を誘発し、停止し、再度誘発する、１つ又は複数のサイクルを含むことができる。本発明の方法は、人工呼吸器や蘇生装置で使用されることはない。

少なくとも１つのこのようなサイクルを行うことによって、搬送流が一定に保たれる送達（生成、吸入）装置の動作と比較して、エアロゾル送達装置の外にある所望の場所、例えば鼻腔、鼻の粘膜、特に副鼻腔などに沈着するエアロゾルの量を大幅に増加することができる。このような間欠的な搬送流は、生成されたエアロゾルの慣性を利用し、特に１０ｍｍ程度の直径を有する拡大された自然口の場合に、例えば、機能的内視鏡下副鼻腔手術後（ＦＥＳＳ後）の患者に対して、副鼻腔へのエアロゾル沈着を改善するのに特に効果的である。このようにして、より効率的な治療的処置を提供することができる。

また、効率的なエアロゾル沈着を達成するために、エアロゾル生成中に追加の脈動（振動）を搬送流に重ね合わせる必要がないので、本発明の方法は特に簡単であり、単一のモータのみを必要とする、シンプルで一般的な構造を有するエアロゾル送達装置の使用を可能にする。

エアロゾル生成ステップ中にこのような追加の脈動がないことは、更に、エアロゾル送達装置の壁へのエアロゾルの固着を大幅に防止することができ、装置におけるエアロゾルの損失が低減し、その結果、所望の場所でのエアロゾル出力が増加するという利点をもたらす。また、鼻は狭い断面積を有する非常に効率的な粒子フィルタであり、このような脈動したエアロゾルは高い割合で前方及び中央鼻腔領域に沈着されることになる（非特許文献参照）。したがって、装置と副鼻腔以外の鼻の領域におけるエアロゾルの損失を減少させ、治療効率を更に向上させることができる。

好ましくは、搬送流は空気流である。この場合、搬送流は、別個のガス貯蔵器が不要であるように、例えば、周囲の空気を使用するガス運搬要素（又はポンプのような搬送流発生器）を用いて、特に簡単な方法で提供することができる。

搬送流の流量は、好ましくは１０Ｌ／分以下、より好ましくは５Ｌ／分以下、更に好ましくは０．５から３Ｌ／分の間である。このような低流量に対する圧力損失は比較的小さい。例えば、圧力値は、鼻の模型で測定した場合、５ミリバール以下である。搬送流量は、短い応答時間（例えば、１から３ミリ秒）を有する従来の流量センサ、例えばセンサーテクニクス社の流量センサＦＢＡＬ００１ＤＵなどを用いて測定することができる。

一実施形態において、搬送流は、好ましくは少なくとも３回、エアロゾル生成ステップ中に周期的に誘発され、停止される。搬送流の周期的な誘発及び停止の周波数は、特に効率的なエアロゾル沈着を達成するように、好ましくは１０ヘルツ未満、より好ましくは１から１０Ｈｚの間、更に好ましくは３Ｈｚ未満、更により好ましくは１から３Ｈｚの間である。しかしながら、搬送流の異なる誘発間の時間間隔は、例えば、使用されるエアロゾルの種類によって異なることもある。搬送流を誘発し、停止し、再び誘発するサイクルの回数を増やすことにより、エアロゾル沈着の効率を更に向上させることができる。

好ましくは、第１時間及び／又は第２時間は、５０〜３００ミリ秒の範囲である。ここで、第１時間及び第２時間は、同一でも異なってもよい。好ましくは、第１時間は第２時間より長い。

好ましくは、１回の塗布サイクル（周期ステップ）中に搬送されるガス／エアロゾルボーラスの総量は、５０ｍｌ未満、より好ましくは５ｍｌから２０ｍｌの間である。ここで、「ガス／エアロゾルボーラスの総量」は、本発明の方法を実施するときに装置の外に搬送される、混合物としてエアロゾルを含むガス容積の全体量を指す。

本発明の方法は、エアロゾル生成ステップの後にエアロゾルを脈動（振動）させるステップを更に含むことができる。本明細書において用いられる場合、「エアロゾルの脈動（振動、流れ、及び圧力振動）」という用語は、所定の周波数で起こる流量（又はエアロゾル流）の周期的変化として理解される。典型的な脈流Ｖ_脈動（ｔ）（又は脈動流又は脈動流量）の例は、以下のような正弦関数である。

Ｖ_脈動（ｔ）＝Ｖ_一定＋Ｖ_可変最大＊ｓｉｎ（２π＊周波数＊時間）
例えば、パリ・ジーヌス装置は、一定の脈動流Ｖ_一定＝７Ｌ／分、最大脈動流Ｖ_可変最大＝１１Ｌ／分、周波数＝４４Ｈｚの一定の正弦波の空気流を提供する。好ましくは、脈動は規則的、すなわち、流れのピーク間の時間間隔がほぼ一定である。脈動の振幅はまた、実質的に一定であってもよい。所定の周波数でエアロゾルを脈動させることにより、エアロゾル拡散を大幅に向上させることができ、一定のエアロゾル流では届きにくい場所、例えば副鼻腔などへのアクセスの改善を可能にする。加えて、流量変動はまた、鼻道が流れ抵抗を示しているときに、鼻内での圧力変動を誘発する。鼻腔と副鼻腔との間のこれらの圧力差は、空気流と、それにより、副鼻腔の通気とをもたらす。副鼻腔沈着を高めるために脈動するエアロゾルを塗布する原理は、最近発見され、例えば、特許文献２に記載されている。

このようなエアロゾルの脈動は、副鼻腔手術前の患者の典型的な範囲である、約３．０から０．５ｍｍの小径を有する自然口を通しての副鼻腔へのエアロゾル沈着を高めるのに特に効果的である。一方、先に述べたように、エアロゾル生成中に間欠的な搬送流を提供することは、１０ｍｍ程度の直径を有する拡大された自然口の場合に、例えば、機能的内視鏡下副鼻腔手術後（ＦＥＳＳ後）の患者に対して、副鼻腔へのエアロゾル沈着を改善するのに特に効果的である。これらの２つのアプローチ、すなわち、エアロゾル生成中の間欠的な搬送流とエアロゾル生成後の重ね合わされた脈動とを組み合わせることにより、考えられる自然口直径の全範囲にわたって、効率的なエアロゾル沈着を保障し、したがって治療的処置の効率を更に向上させることができる。

エアロゾルをエアロゾル生成ステップの後に脈動させるだけなので、エアロゾル送達装置及び鼻の副鼻腔以外の領域におけるエアロゾルの損失を低減することができる。特に、鼻の前部、鼻弁、及び鼻の血管におけるエアロゾル沈着を大幅に低減することができる。好ましくは、搬送されたエアロゾルを、エアロゾル送達装置の外にある所望の場所、例えば副鼻腔などに到達したときに脈動させる。より好ましくは、搬送されたエアロゾルは、このようなエアロゾルの損失を更に低減することができるように、この場所に到達したときにのみ脈動させる。また、脈動が誘発される前にエアロゾル生成を停止することにより、エアロゾル生成プロセスに脈動が影響する可能性を回避することができる。

他の実施形態では、間欠モード、すなわち、エアロゾル生成中の間欠的な搬送流の提供と、脈動モード、すなわち、エアロゾル生成後の脈動の重ね合わせとの異なる組み合わせを使用することができる。例えば、エアロゾル送達装置は、間欠モードで２回作動させ、続いて脈動モードで１回作動又は２回作動させることができ、或いは、エアロゾル送達装置は、間欠モードで１回作動させ、続いて脈動モードで１回作動又は２回作動させることができる。更に、例えば、間欠モード（Ｉ）と脈動モード（Ｖ）の以下の組み合わせ、すなわち、１回の（Ｉ）と続く３回の（Ｖ）、１回の（Ｉ）と続く４回の（Ｖ）、１回の（Ｉ）と続く５回の（Ｖ）、３回の（Ｉ）と続く１回の（Ｖ）、４回の（Ｉ）と続く１回の（Ｖ）、又は５回（Ｉ）と続く１回の（Ｖ）を採用することができる。

また、搬送流は、エアロゾルを脈動させるステップ中に停止させてもよく、それがこのようなエアロゾルの損失の更なる低減につながる。

好ましくは、エアロゾルを脈動させるステップの継続時間は、０．１〜１５．０秒の範囲、より好ましくは０．５〜１．０秒の範囲にある。

エアロゾルの脈動は、１〜２００Ｈｚの範囲の周波数を有し得る。いくつかの更なる実施形態によれば、エアロゾルは、それぞれ、少なくとも約２０Ｈｚ、少なくとも約４０Ｈｚ、少なくとも約６０Ｈｚ、又は少なくとも約１００Ｈｚの周波数で脈動させることができる。

一実施形態において、エアロゾルの脈動は、エアロゾル送達装置の出力経路を通過することによって、０から２０Ｌ／分（好ましくは２０Ｌ／分程度）の範囲の流量振幅を有する。ヒトの個々の解剖学的構造に応じて、流量振幅は、所望の場所に向かう途中で別の流速（及び圧力）値になることが判明した。副鼻腔への入り口領域の解剖学的構造は、結果として生じる、副鼻腔内の所望の沈着標的領域にエアロゾルを搬送する空気流速度に大きな影響力を持つ。これは鼻を通る流路のサイズ、すなわち、副鼻腔への異なる自然口直径と、副鼻腔容積のサイズとによって影響を受ける可能性がある。例えば、小さな自然口直径は、自然口を通る副鼻腔への流れを低減するであろう。例えば、１０Ｌ／分の流量が選択されている場合、自然口を通る脈動（振動、揺らぎ）の流れは、−２０Ｌ／分から２０Ｌ／分の間で周期的に変化することができる。或いは、エアロゾル脈動の振幅は、エアロゾル送達装置の出力経路を通過することによって、少なくとも約５Ｌ／分、又は少なくとも約１０Ｌ／分、又は少なくとも約１５Ｌ／分のレベルに維持することができる。好ましくは、エアロゾルの脈動は、使用時に、８Ｌ／分より大きい、より好ましくは１２Ｌ／分より大きい、更に好ましくは１４Ｌ／分より大きい最大脈動流（Ｖ_可変最大）を有する。

脈動流量（流量振幅）は、正と負の両方の流れを測定することが可能な（すなわち、脈動流を測定するのに適した）、短い応答時間（例えば、１〜３ミリ秒）を有する従来の流量センサ、例えばセンサーテクニクス社の流量センサＦＢＡＬ００１ＤＢなどを用いて測定することができる。

好ましくは、エアロゾルの生成、搬送及び脈動は、更なる流れ（ガス流）、例えば患者の吸気、呼気又は呼吸運動（プロセス）などと無関係である。

一実施形態において、エアロゾルは、活性化合物の送達のための医薬用エアロゾルである。活性化合物は、動物、特にヒトの疾患、病気、又は症状の診断、予防、管理、又は治療に有用な、天然、バイオテクノロジー由来、又は合成の化合物又は化合物の混合物である。活性化合物の同義語として使用され得る他の用語は、例えば、有効成分、医薬品有効成分、原薬、薬剤などを含む。

本発明の方法に使用されるエアロゾル中に含まれる活性化合物は、鼻腔、副鼻腔及び／又は中鼻道自然口ルートに影響を与えるあらゆる疾患、症状、又は病気、下気道疾患によって引き起こされる鼻腔又は副鼻腔の病気、耳疾患によって引き起こされる鼻腔又は副鼻腔の病気の予防、管理、又は治療に有用な原薬であり得る。本発明の方法は、鼻腔、副鼻腔、耳、及び／又は呼吸器系への活性化合物の高効率の沈着を実現する。したがって、それは上記の疾患、症状、又は病気の予防、管理、又は治療に有利に使用することができる。加えて、本方法はまた、あらゆる全身又は脳の疾患、症状、又は病気の予防、管理、又は治療のために体循環又は脳へ活性化合物を送達するのに使用され得る。

これらの目的の１つを果たすのに有用であり得る活性化合物には、例えば、抗炎症性化合物、抗感染症薬、防腐剤、プロスタグランジン、エンドセリン受容体作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、β２交感神経作動薬、うっ血除去薬、血管収縮剤、抗コリン薬、免疫調節剤、粘液溶解薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、マスト細胞安定化剤、腫瘍増殖抑制剤、創傷治癒剤、局所麻酔薬、抗酸化剤、オリゴヌクレオチド、ペプチド、蛋白質、ワクチン、ビタミン、植物エキス、ホスフォラミドン、血管作動性腸管ペプチド、セロトニン受容体拮抗薬、及びヘパリンからなる群から選択される物質がある。

また、粘液クリアランス及び／又は線毛運動を（例えば、鼻粘膜毛様体クリアランス、ＮＭＣＣ）を支援するように低周波脈動を提供することが有利な場合がある。この低周波脈動は、搬送流中に、２つの連続的な搬送流の合間（一時停止）に、及び／又は追加の脈動として（例えば、ヘテロダイン周波数として）上記エアロゾルを脈動させるステップ中に生成することができる。この関係において、選択される周波数は、好ましくは６０Ｈｚ未満、より好ましくは５Ｈｚから４０Ｈｚの間、最も好ましくは１０から２０Ｈｚの間である。この関連で、特に好ましいのは、１６Ｈｚの周波数である可能性がある。このような周波数は、特許文献４、特許文献５又は特許文献６に記載されるように、肺の治療の用途における粘液クリアランスに関して有利であることが既に証明されている。また、この点について、特許文献７を参照することができる。最後に、この特定の機能は、間欠的な搬送流なしのエアロゾル送達装置、すなわち、追加の脈動の有無にかかわらず一定の搬送流を提供するエアロゾル送達装置でも実施され得ることに留意されたい。エアロゾル送達装置は、エアロゾルを脈動させるためのパルセータと、６０Ｈｚ未満、好ましくは５から４０Ｈｚ、最も好ましくは１０から２０Ｈｚの範囲の周波数で低周波脈動のステップを行うためにパルセータを作動させるように構成された制御装置とを含むことができる。

本発明は更に、エアロゾル送達装置であって、装置内でエアロゾルを生成するためのエアロゾル生成器と、生成したエアロゾルの少なくとも一部を装置の外に搬送するために装置内で搬送流を誘発するためのガス運搬要素（又は搬送流発生器、例えばポンプなど）と、エアロゾル生成ステップ中に、最初にガス運搬要素を作動させ、次いで所定の第１時間後にガス運搬要素を停止させ、次いで所定の第２時間後に少なくとももう一度ガス運搬要素を作動させ、それにより搬送流が最初に誘発され、次いで第１時間後に停止され、次いで第２時間後に少なくとももう一度誘発されるように構成された制御装置とを含むエアロゾル送達装置を提供する。このようなエアロゾル送達装置は、本発明の方法を行うのに効果的に使用することができる。例えば、ガス運搬要素（又は搬送流発生器）は、ベンチュリの原理、ガス弁、ガスコントローラ、レギュレータ、アクチュエータ、インタラプタ、三方切替弁の有無にかかわらず作動する、ポンプ、圧縮機、圧縮空気供給、タービン及び／又は人工呼吸器（ＢｉＰＡＰ、ＣＰＡＰ、ＡＳＢ、ＰＡＶなどの動作モードが含まれた）として設計される。また、装置は、簡単な構成を有し、単一のモータのみを用いて作動させることができる。本発明のエアロゾル送達装置は、人工呼吸器や蘇生装置ではない。

好ましくは、制御装置は、好ましくは少なくとも３回、エアロゾル生成ステップ中にガス運搬要素を周期的に作動及び停止させ、それに応じて搬送流が周期的に誘発及び停止されるように構成される。ここで、制御装置は、ガス運搬要素を周期的に作動及び停止させる周波数が、１０Ｈｚ未満、好ましくは１から１０Ｈｚの間、より好ましくは３Ｈｚ未満、更に好ましくは１から３Ｈｚの間でであるように構成することができる。

好ましくは、制御装置は、第１時間及び／又は第２時間が５０〜３００ミリ秒の範囲にあるように構成される。ここで、制御装置は、第１時間及び第２時間が同一又は互いに異なるように構成することができる。好ましくは、制御装置は、第１時間が第２時間よりも長いように構成される。

好ましくは、制御装置は、１回の塗布サイクル中に搬送されるガス／エアロゾルボーラスの総量が、５０ｍｌ未満、より好ましくは２ｍｌから２０ｍｌの間であるように構成される。

制御装置は、搬送流の流量が１０Ｌ／分以下、より好ましくは５Ｌ／分以下、更に好ましくは０．５から３Ｌ／分の間であるように構成することができる。

本発明のエアロゾル送達装置は、エアロゾルを脈動（振動）させるためのパルセータ（バイブレータ）を更に含み、制御装置がエアロゾル生成器を停止させた後にパルセータを作動させるように構成されていてもよい。このように、エアロゾル送達装置は、上述のように、間欠モードと脈動モードの組み合わせのモードで作動させることができる。特に、制御装置は、上述の例示的なモードを含め、間欠的モードと脈動モードを組み合わせたあらゆる考えられるモードで装置を作動させるように構成され得る。また、制御装置は、６０Ｈｚ未満、好ましくは５から４０Ｈｚの間、最も好ましくは１０から２０Ｈｚの範囲の周波数で低周波脈動のステップを行うためにパルセータを作動させるように構成することができる。

制御装置は更に、エアロゾルの脈動中にガス運搬要素（又は搬送流発生器）を停止させるように構成することができる。

好ましくは、エアロゾル生成器は振動膜ネブライザである。この場合、搬送流はエアロゾルの生成に必要とされないので、エアロゾルの生成と搬送は互いに完全に独立している。したがって、エアロゾル生成中の搬送流は、正確に制御し且つ効率的に停止することができる。このように、エアロゾル沈着効率を更に向上させることができる。

本発明のエアロゾル送達装置は、エアロゾル生成器を停止させた後にパルセータを作動させることを含む動作モード、例えば、上記の組み合わせモードの１つと、パルセータを作動していない動作モード、すなわち、純粋な間欠モードとの間で制御装置を切り替えるためのスイッチユニットを更に含むことができる。このように、装置は様々な用途に広く利用可能であり、スイッチユニットは異なるモード間の迅速且つ簡単な変更を可能にする。異なる動作モードに対して単一の装置のみが必要とされるので、このような構成は更に非常にコスト効率が高い。スイッチユニットは更に、第３モード、例えば、純粋な脈動モードへの切り替えを可能にするように構成することができる。スイッチユニットは、例えば、フラッシュカード、スマートカード、ＵＳＢスティック、カードキーのような機械的又は電子的なスイッチ又はメモリ装置であってもよい。更に、切り替えは、例えば、ブルートゥース、赤外線、携帯電話チップ、処理装置内のメモリ素子などを介して、データ接続によって遠隔操作で行うこともできる
本発明のエアロゾル送達装置は、患者の呼気の周期を検出するためのセンサ要素を更に含むことができる。このセンサ要素は更に、例えば、ガス運搬要素（ポンプなど）を適切に始動させ、適切なバルブなどを制御することによって、呼気の期間中にのみ装置の外へのエアロゾル搬送を可能にするように構成することができる。呼気の期間中にのみエアロゾル搬送流を可能にすることにより、副鼻腔の通気が改善され、搬送されたエアロゾルの副鼻腔への更に効率的な沈着がもたらされる。エアロゾル搬送流を自動的に始動させるためにこのようなセンサ要素を使用する場合、患者によるいかなる調整の努力も必要なく、明確に定義され且つ制御された方法で、エアロゾル沈着プロセスを行うことができる。センサ要素は、差圧センサを有する別個のマウスピース又はノーズピースを含むことができる。或いは、差圧センサの代わりに、流量センサ、呼吸気流計、流量制御装置、パイプ、回転可能なホイール、可動フラグ、バイメタルセンサ、圧電素子、又は光学センサを、呼気の空気流を検出するのに使用することができる。

本発明のエアロゾル送達装置は、本発明に係る方法を行うのに有利に使用することができる。

以下に、非限定的な実施例を図面を参照しながら説明する。
本発明の実施形態に係るエアロゾル送達装置の概略図を示す。 本発明の別の実施形態に係るエアロゾル送達装置の概略図を示す。 本発明の更に別の実施形態に係るエアロゾル送達装置の概略図を示す。 図１に概略的に示したエアロゾル送達装置の長手方向に切断した断面図を示す。 図１から４に示したエアロゾル送達装置の間欠モードでの可能な動作を説明する流れ図を示す。 図１から４に示したエアロゾル送達装置の組み合わせモードでの別の可能な動作を説明する流れ図を示す。 図５及び図６に示したエアロゾル送達装置の動作についてエアロゾル沈着効率に関する実験データを提示する図を示す。 図１から４に示したエアロゾル送達装置の脈動流量を測定するためのセットアップの斜視図を示す。

図１から４は、本発明の現在の好ましい実施形態によるエアロゾル送達装置１０の概略図を示す。

エアロゾル送達装置１０はエアロゾル生成器３を含み、エアロゾル生成器３は、吸入器、噴霧器（アトマイザ）、又はネブライザ、特に振動膜又は所定のサイズの細孔で作動するネブライザであってもよい。

図１から４から分かるように、現在の好ましい実施形態によるエアロゾル送達装置１０は、圧縮空気の供給源としてのガス圧縮機１との接続のためのコネクタ１２と、患者１００の呼吸器系、鼻腔などへの適合（との連絡）のためのノーズピース１６又はオプションのマウスピース５０を備えた適応要素１４とを含む。噴霧化される流体を入れるための流体容器１８が、コネクタ１２と適応要素１４との間に配置される。流体容器１８は、好ましくは、エアロゾル送達装置１０の本体と一体的に形成されるが、更なる実施形態では、それは部分的に又は完全に本体から取り外し可能であるように構成することができる。エアロゾル送達装置１０の本体は、好ましくはプラスチックで作られ、好ましくは、射出成形プロセスによって製造される。容器１８は、それが流体を直接入れるのではなく、むしろ、挿入された流体を入れた容器（例えば、バイアル、ブリスタ、アンプル、コンテナ、キャニスタ、リザーバ、カートリッジ、ポット、タンク、ペン、ストレージ、注射器）を開ける、内側に配置された要素、例えばスパイクなどを有するように設計することができる。

図１から４に示す実施形態において、ガス圧縮機１がガス運搬要素として使用され、図１、３及び４に示す実施形態で同様にコネクタ１２に接続された洞波発生器がオプションでパルセータ２として、以下で更に説明するように、組み合わせモードで使用される。図２の実施形態において、洞波発生器は、コネクタ１２及び適応要素１４と流体連通しているネブライザチャンバ３２に接続される。図３の実施形態において、コネクタ１２とネブライザチャンバ３２は一体に形成される。図１及び４に示した実施形態のパルセータ２とガス圧縮機１は、共にガス供給装置（給気ユニット）６０を形成する。

一般に、あらゆるエアロゾル化可能な流体を、病気、測定される診断結果、又はエアロゾル送達装置で治療又は管理される疾患に応じて、流体容器１８に入れ、エアロゾルの生成に使用することができる。流体組成物は、１つ又は複数の活性化合物、例えば、抗炎症性化合物、抗感染症薬、防腐剤、プロスタグランジン、エンドセリン受容体作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、β２交感神経作動薬、うっ血除去薬、血管収縮剤、血管拡張剤、抗コリン薬、免疫調節剤、粘液溶解薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗薬、マスト細胞安定化剤、腫瘍増殖抑制剤、創傷治癒剤、局所麻酔薬、抗酸化剤、オリゴヌクレオチド、ペプチド、蛋白質、ワクチン、ビタミン、植物エキス、菌類から得た薬剤、抗うつ薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板活性化因子阻害剤、カリウムチャネル開口薬、タキキニン及びキニン受容体拮抗薬、スタチン、カルシウム拮抗薬、細胞シグナリング標的薬、ホスフォラミドン、血管作動性腸管ペプチド、セロトニン受容体拮抗薬、及びヘパリンからなる群から選択される物質を含むことができる。

有用な可能性がある抗炎症性化合物の例は、グルココルチコイド類、例えばアルクロメタゾン、アムシノニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、デソニド、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリドアール、フルチカゾン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルプレドニデン、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、イコメタゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、及びトリアムシノロンアセトニドなど；非ステロイド性グルココルチコイド受容体活性化剤、例えばデヒドロエピアンドロステロン、及びデヒドロエピアンドロステロンサルフェイト（ＤＨＥＡＳ）のような誘導体など；非ステロイド性抗炎症剤、例えばアセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルアザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンピラゾン、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ロヂン、ニメスリド、及びリコフェロンなど；プロスタグランジン受容体阻害剤；５リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばジレウトンなど；５リポキシゲナーゼ活性化蛋白質阻害剤；ロイコトリエン受容体拮抗薬、例えばポビルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ロフルミラスト、及びザフィルルカストなど；ブラジキニン受容体アンタゴニスト；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；抗炎症性モノクローナル抗体；及びＴＮＦ受容体阻害剤であり、任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、立体異性体、ジアステレオマー、エピマー、溶媒和物もしくは他の水和物、プロドラッグ、誘導体、又は対応する活性部分を含む活性化合物の他の任意の化学的又は物理的形態を含む。

抗感染症薬のクラス又は薬効分類は、本明細書では、細菌、真菌、ウイルス及び原虫類感染症に対して有効である化合物を含むもの、すなわち、抗菌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫薬、及び防腐剤のクラスを包含するものとして理解される。

有用な抗生物質（任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、立体異性体、ジアステレオマー、エピマー、溶媒和物もしくは他の水和物、プロドラッグ、誘導体、又は対応する活性部分を含む活性化合物の他の任意の化学的又は物理的形態を含む）の例は、以下の通りである。

狭域スペクトルのペニシリン、例えばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、ベンザチンペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、クレミゾール・ベンジルペニシリン、ジベンジルエチレンジアミン・ベンジルペニシリンなど；狭域スペクトルのペニシリナーゼ耐性ペニシリン、例えばメチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、プロピシリン、メシリナムなど；狭域スペクトルのβラクタマーゼ耐性ペニシリン、例えばテモシリンなど；及び拡張スペクトルのペニシリン、例えばアンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、ピバンピシリン、チカルシリン、アズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、カルベニシリン、メズロシリン、及びピブメシリナムなどを含む、すべての又はβ−ラクタマーゼ阻害剤（例えばクラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタムなど）と組み合わせていないペニシリン類；
第１世代セファロスポリン、例えばセファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾールのなど；第２世代セファロスポリン、例えばセフォニシド、セフプロジル、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル、セフゾナム、セファクロル、セファマンドール、セフォラニド、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、ロラカルベフ、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン、セフォキシチンなど；第３世代セファロスポリン、例えばセフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフェタメトピボキシル、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、ラタモキセフなど；第４世代セファロスポリン、例えばセフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、フロモキセフなど；及び更なるセファロスポリン、例えばセファクロメジン、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム、セフォベシン、セフォキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフチオキシド、セフラセチム、及びセフトビプロールなどを含むセファロスポリン類；
イミペネム、イミペネム・シラスタチン、メロペネム、ドリペネム、ファロペネム、テビペネム、エルタペネム、パニペネム、ビアペネム、及びリチペネムを含むカルバペネム類；
アズトレオナムを含むモノバクタム類；
例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、カプレオマイシン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ムピロシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシンなどのアミノグリコシド類；
エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、タイロシン、ミデカマイシン、ラパマイシン、ミオカマイシン、フルリスロマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、及びテリスロマイシンを含むマクロライド類；
第１世代フルオロキノロン、例えばナリジクス酸、オキソリン酸、及びピロミド酸など；第２世代フルオロキノロン、例えばシノキサシン、フルメキン、ノボビオシン、ピペミド酸、ロソキサシンなど；第３世代フルオロキノロン、例えばエノキサシン、ノルフロキサシン、ナジフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ペフロキサシン、テマフロキサシン、及びウボフロキサシンなど；及び第４世代フルオロキノロン、例えばバロフロキサシン、カドロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシンメシラート、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オラムフロキサシン、パズフロキサシン、ルフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、エシノフロキサシン、及びプルリフロキサシンなどを含むジャイレース阻害剤又はフルオロキノロン類；
テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、クロモサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、ケロカルジン、サンサイクリン、アピシクリン、グアメシクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、ペニモサイクリン、及びチゲサイクリンを含むテトラサイクリン類；
バンコマイシン、テイコプラニン、リストセチン、アボパルシン、オリタバンシン、ラモプラニン、デカプラニン、及びペプチド４を含むグリコペプチド類；
ポリミキシンＢ、コリスチン、及びスルファクチンを含むポリマイシン類；
リンコマイシン及びクリンダマイシンを含むリンコサミド類；
ダルホプリスチン、キヌプリスチン、プリスチナマイシン、及びバージニアマイシンを含むストレプトグラミン類；
クロラムフェニコール、チアムフェニコール、及びフロルフェニコールを含むフェニコール類；
リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、及びリファキシミンを含むリファマイシン類；
イソニアジド、エチオナミド、プロチオンアミド、及びピラジナミドを含むニコチン酸誘導体；
メトロニダゾール、チミダゾール、ニモラゾール、及びオルニダゾールを含むニトロイミダゾール類；
ニフルフォリン、ニフロキサジド、ニフロキシム、ニフルジド、ニトロフラントイン、及びニトロフラゾンを含むニトロフラン類；
スルファカルバミド、スルファマゾール、スルファマゾン、スルファメチゾール、スルファメトピラジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、サクシニルスルファチアゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、フタリルスルファセタミド、フタリルスルホナゾール、フタリルスルファチアゾール、スルファサラジン、スルファグアニジン、スルファセタミド、スルファジアジン銀、マフェニドアセテート、スルファドキシン、スルファレン、コトリモキサゾール、コトリメトロール、コトリマキシン、及びコテトロキサシンを含むスルホンアミド類；
プレクタシン、ダルババシン、ダプトマイシン、ラモプラニン、テラバンシン、バシトラシン、チロトリシン、チゲサイクリン、オキサゾリジノン（例えばリネゾリドなど）、ホスホマイシン、サイクロセリン、テリジドン、ジヒドロプテロイン酸合成酵素の阻害剤、スルホン、ｐ−アミノサリチル酸、２，４−ジアミノピリミジン（例えばブロジモプリム、ピリメタミン、テトロキソプリムなど）、トリメトプリム、ランベゾリド、エタンブトール、ダプソン、フシジン酸、テリジドン、アンサマイシン、リゾスタフィン、イクラプリム、ミクロシンＢ１７、クレロシジン、フィルグラスチム、及びペンタミジンを含む更なる抗生物質。

有用な抗真菌剤の例は、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、トルシクラート、及びトルナフテートを含むアリルアミン及びチオカルバメート；アムホテリシンＢ、ナタマイシン、ナイスタチン、フルコシトシン、及びリモシジンを含むポリエン；ビフォナゾール、クロトリマゾール、クロコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、チオコナゾール、ブトコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、及びテルコナゾールを含むアゾール及びトリアゾール；ミカファンギン、カスポファンギン、及びアニデュラファンギンを含むエキノカンジン；フルシトシン、グリセオフルビン、シクロピロックスオラミン、ハロプロジン、及びウンデシレン酸を含む更なる抗真菌剤である。

有用な抗ウイルス剤の例は、トロマンタジン及びリマンタジンを含むアマンタジン及び誘導体；オセルタミビル、ザナミビル、及びペラミビルを含むノイラミニダーゼ阻害剤；アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ブリブジン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ビダラビン、ガンシクロビル、シドフォビル、エンテカビル、及びバルガンシクロビルを含むヌクレオシド類；ジドブジン、アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、デラビルジン、エムトリシタビン、エファビレンツ、ロビリド、ネビラピン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビル、アデフォビル、エンフビルチド、ロビリド、及びテノホビルを含む抗レトロウイルス薬；ホスカルネット、リバビリン、アルビドール、ドコサノール、エドクスジン、ホミビルセン、ホスホネット、イバシタビン、イソプリノシン、イミキモド、イノシン、インターフェロン、リゾチーム、マラビロク、モロキシジン、ネクサバール、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ビクリビロック、及びビラミジンを含む更なる抗ウイルス剤；アトリプラ、コンビビル、エムトリシタビン、トリジビル、及びツルバダを含む抗ウイルス剤の配合剤である。

有用な抗原虫薬の例は、例えば、ペンタミジン、コトリモキサゾール、メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾール、及びオルニダゾールを含む。

有用な防腐剤の例は、アクリジン誘導体、ヨウ素ポビドン、安息香酸塩、リバノール、クロルヘキシジン、４級アンモニウム化合物、セトリミド類、ビフェニロール、クロロフェン、及びオクテニジンである。

有用なプロスタグランジンの例は、プロスタサイクリン、エポプロステノール、トレプロスチニル、及びイロプロストである。

有用なエンドセリン受容体作用薬の例は、ボセンタン、シタクスセンタン、アンブリセンタン、及びダルセンタンである。

有用なホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、非選択性メチルキサンチン類、例えばテオフィリン及びペントキシフィリンなど；及び選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤、例えばアムリノン、シロスタゾール、ベンザフェントリン、ミルリノン、エノキシモン、モタピゾン、ザルダベリン、トラフェントリン、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、シルデナフィル、バルデナフィル、及びタダラフィルなどである。

有用なβ２交感神経作動薬の例は、短時間作用型β２刺激薬、例えばサルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、及びクレンブテロールなど；及び長時間作用型β２刺激薬、例えばサルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、インダカテロール、及びピクメテロールなどである。

有用なうっ血除去薬及び血管収縮剤の例は、α１交感神経刺激薬、例えばインダナゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトリゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、フェノキサゾリン、エピネフリン、エフェドリン、イソプレナリン、及びヘキソプレナリンなどである。

有用な抗コリン薬の例は、短時間作用型抗コリン薬、例えばイプラトロピウム、オキシトロピウム、及びトロスピウムなど；及び長時間作用型抗コリン薬、例えばチオトロピウム、レバトロパート、グリコピロニウム、及びアクリジニウムなどである。

有用な免疫調節剤の例は、先に挙げたグルココルチコイド類及び非ステロイド性グルココルチコイド受容体活性化剤；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えばオマリズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、及びエタネルセプトなど、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス（ラパマイシン）、ミコフェノール酸、フマル酸ジメチル、フマル酸水素エチル、メトトレキサート、アザチオプリン、インターフェロン（α、β、γ）、腫瘍壊死因子、サイトカイン、インターロイキン、エキナセアエキス、及びテンジクアオイエキスである。

有用な粘液溶解薬の例は、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、グルタチオン、ナシステリン、ドルナーゼアルファ、ヨモギ、ブロメライン、パパイン、クマツヅラ科クサギ属の木、グアイフェネシン、シネオール、グアヤコール、ミルトール、メスナ、Ｐ２Ｙ２作動薬（例えばデヌホソルなど）、ヘパリノイド類、塩化ナトリウム、塩化物及びナトリウムの摂取に影響を与える薬剤、例えば、Ｎ−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）−Ｎ’−｛４−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−フェニル］ブチル｝グアニジン−メタンスルホネート（ＰＡＲＩＯＮ５５２−０２）など、チロキサポール、レシチン、及び組換えサーファクタント蛋白質である。

有用な抗ヒスタミン剤の例は、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン、デクスクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、エピナスチン、エメダスチン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、及びデスロラタジンである。

有用なマスト細胞安定化剤の例は、クロモグリク酸、ネドクロミル、及びロドキサミドである。

有用な可能性がある抗アレルギー剤の例は、前述のグルココルチコイド類、マスト細胞安定化剤、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ジレウトン、オマリズマブ、及びヘパリノイド類を含む。

有用な腫瘍増殖抑制剤の例は、アルキル化剤、例えばニムスチン、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニムスチン、チオテパ、ダカルバジン、及びカルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチンのような遷移族元素（例えば、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｍｏ、Ｗ、Ｐｔ）の錯体、チタノセンジクロリドのようなメタロセン化合物など；代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシカルバミド、ペメトレキセド、及びゲムシタビンなど；アルカロイド類、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンなど；抗腫瘍抗生物質、例えばアクラルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、及びプリカマイシンなど；更なる腫瘍増殖抑制剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、アムサクリン、エストラムスチン、エトポシド、ベラプロスト、プロカルバジン、テニポシド、バンデタニブ、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＲＡＰ）酵素阻害剤、バノキサントロン、ペメトレキセド、ベバシズマブ、及びラニビズマブなどである。

有用な創傷治癒剤の例は、デクスパンテノール、アラントイン、ビタミン、ヒアルロン酸、αアンチトリプシン、無機及び有機亜鉛塩／化合物、及びビスマス及びセレンの塩である。

有用な局所麻酔薬の例は、ベンゾカイン、テトラカイン、プロカイン、リドカイン及びブピバカインである。

有用な酸化防止剤の例は、スーパーオキシドジスムターゼ、アセチルシステイン、ビタミンＣ、ビタミンＥ（トコフェロール）、カタラーゼ、還元グルタチオン、ペルオキシダーゼ、尿酸、βカロチン、ＮＯＸ阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、ピルビン酸及びグルコン酸塩である。

有用な植物エキス及び成分の例は、例えば、カモミール、ハマメリス、エキナセア、キンセンカ、チミン、パパイン、テンジクアオイ、及び松の木からのエキス；及び精油、例えばミルトール、ピネン、リモネン、シネオール、チモール、メントール、カンフル、タンニン、αヘデリン、ビサボロール、リコポジン、レスベラトロール、ビタフェロール、及び緑茶の抗酸化成分などである。

有用なアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の例は、カプトプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、及びシラザプリルを含む。

有用なカリウムチャネル開口薬は、例えば、クロマカリム、レブクロマカリム、及びピナシジルである。

有用な可能性があるタキキニン及びキニン受容体拮抗薬の例は、ノルピタンチウム、サレデュタント、ネパデュタント、及びオサネタントである。

アンチセンスオリゴヌクレオチド類は、転写、翻訳又はスプライシングのような生物学的事象を停止するように設計された、標的配列（ＤＮＡ、ＲＮＡ）に対して相補的又はアンチセンスであるＤＮＡ（又は類似体）の短い合成鎖である。結果として生じる遺伝子発現の阻害により、オリゴヌクレオチド類は、その組成に応じて、多くの疾患の治療に有用となる。例えば、呼吸器合抱体ウイルスを治療するためのＡＬＮ−ＲＳＶ０１、喘息やアレルギーを治療するためのＡＶＥ−７２７９、アレルギー性喘息を治療するためのＴＰＩ−ＡＳＭ８、及び癌を治療するための１０１８−ＩＳＳのような様々な化合物が、現在、臨床的に評価されている。

有用な可能性があるペプチド及び蛋白質の例は、Ｌ−アルギニン及びＬ−リジンのようなアミノ酸、微生物が作り出す毒素に対する抗体、及び、セクロピン、ディフェンシン、チオニン、及びカテリシジンのような抗菌ペプチドを含む。

本発明を実施するために有用な可能性があるこれら及び他の明示的に言及した薬剤物質の例のいずれについても、本明細書で特定した化合物名は、任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、立体異性体、ジアステレオマー、エピマー、溶媒和物又は他の水和物、プロドラッグ、誘導体、又は対応する活性部分を含むそれぞれの化合物の他の任意の化学的又は物理的形態を指すと理解されるべきである。

本発明の方法に使用されるエアロゾル中に含まれる活性化合物は、鼻腔、副鼻腔及び／又は中鼻道自然口ルートに影響を与えるあらゆる疾患、症状、又は病気、例えば、急性及び慢性副鼻腔炎、例えばアレルギー性副鼻腔炎、季節性副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎、真菌性副鼻腔炎、ウイルス性副鼻腔炎、前頭洞炎、上顎洞炎、蝶形骨洞炎、篩骨洞炎、真空副鼻腔炎など；急性及び慢性鼻炎、例えばアレルギー性鼻炎、季節性鼻炎、細菌性鼻炎、真菌性鼻炎、ウイルス性鼻炎、萎縮性鼻炎、血管運動性鼻炎など；鼻炎や副鼻腔炎の任意の組み合わせ（すなわち、鼻副鼻腔炎）；鼻ポリープ、鼻せつ、鼻出血、例えば怪我や手術後の鼻腔又は副鼻腔粘膜の創傷；及び鼻乾燥症候群；喘息及び嚢胞性線維症（ＣＦ）のような下気道疾患に関連する鼻腔又は副鼻腔の病気；及び、中耳（中耳炎）、内耳、外耳、外耳道及び耳管の炎症のような耳疾患に関連する鼻腔又は副鼻腔の病気などの予防、管理、又は治療に有用な原薬であり得る。更に、活性化合物は、炎症、アレルギー、口腔咽頭感染症、喉頭気管気管支炎、気管支炎、びまん性気管支炎及び閉塞性細気管支炎などの細気管支炎、気管支拡張症、肺胞炎などの上下気道疾患、院外感染性肺炎（ＣＡＰ）、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、及び人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）などの肺炎、気道の細菌、ウイルス、真菌、及び原虫類感染などの急性増悪の有無にかかわらない肺感染、ＨＩＶ患者における呼吸器感染症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺炎、サルコイドーシス、結核、非結核性マイコバクテリア性肺疾患、肺の線毛運動障害、嚢胞性線維症を含む柔組織及び／又は線維性疾患又は障害、間質性肺疾患、肺高血圧、百日咳、呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患、胎便吸引症候群、肺障害、肺がん、肺移植、及び、肺、幹細胞及び骨髄移植後の移植片拒絶の治療に使用される薬剤であってもよい。エアロゾルに含まれる活性化合物はまた、任意の全身又は脳の疾患、症状、又は病気の予防、管理、又は治療に有用な可能性がある。

エアロゾル化可能な流体組成物は、更に、溶媒、共溶媒、酸、塩基などの１つ又は複数の賦形剤、緩衝剤、浸透剤、安定剤、酸化防止剤、矯味剤、包接化合物又は錯体形成化合物、ポリマー、香料、甘味剤、イオン性及び非イオン性界面活性剤、増粘剤、着色剤、充填剤及び増量剤を含むことができる。

組成物が吸入用である場合、可能であれば水以外の溶剤及び共溶媒は避けるべきである。溶媒の混入が避けられない場合には、賦形剤は慎重に且つその生理学的受容性を考慮して選択されるべきである。例えば、命にかかわる疾患の治療のために組成物が指定されている場合は、非水系溶媒として限られた量のエタノール、グリセリン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールの使用は許容され得る。しかしながら、現在のより好ましい態様によれば、組成物は、これらの溶媒、特にグリセリン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールを実質的に含まない。

図に示した実施形態において、流体容器１８の一方の端部は、スクリューキャップ（図示せず）で確実に且つしっかりと閉じることができる。スクリューキャップの反対側にある、その他方の端部に、流体容器は、図４に見られるように、流体チャンバ２４に向かって先細になるテーパ部分２２を有することができる。流体チャンバ２４は、チャンバ２４の一部を形成し且つ膜３０にしっかりと押し付けられたシールリップ（図示せず）により封止することができる。膜３０には、膜３０を完全に貫通する、マイクロメートルの範囲の直径を有する複数の微小開口又は穴が設けられている。また、膜３０は、例えば圧電素子（図示せず）を用いて、振動の方向が膜３０の平面に対して垂直になるように、振動（又は発振）させることができる。電力の供給と膜３０の制御を可能にするための端子素子が、エアロゾル送達装置１０の本体と一体的に形成されてもよい。膜３０においてこのような振動を誘発することにより、流体チャンバ２４に入っている流体が、膜３０の微小開口を通過し、膜３０の反対側（流体チャンバ２４と反対側）に形成されたネブライザチャンバ３２の中へ噴霧化される。このように、流体チャンバ２４と膜３０は一緒に振動膜ネブライザ装置（エアロゾル生成器）３を形成する。この一般的な概念の詳細な説明は、例えば、特許文献８に示されている。制御装置（図示せず）が、コンピュータと、膜振動を停止させるために膜３０に接続されたトランジスタなどの第１制御要素（図示せず）とを有し、従って、エアロゾルを脈動（振動）させるオプションのステップの前にエアロゾル生成を行うことができる。

循環部３６は、膜３０とエアロゾル送達装置１０の本体（図示せず）との間に形成され、コネクタ１２を通して圧縮機１（図４には図示せず）から供給されるガス、すなわち、本実施形態では空気、の通過を可能にする。図１から４に示す実施形態において、ガス圧縮機１は、ガス運搬要素（又は搬送流発生器）として使用され、同様にコネクタ１２に接続された洞波発生器（図示せず）が、以下に説明するように、オプションでパルセータ２として使用される。制御装置（図示せず）は、所定の時間後に圧縮機１を作動又は停止させるために圧縮機１に配置された、第２制御要素（図示せず）を更に含む。更なる実施形態において、第２制御要素は磁気的、電気的及び／又は機械的であり、例えばバルブ、レギュレータ及び／又はコントローラであってもよい。第２制御要素は、例えば、制御装置のコンピュータで制御することができる。

次に、図１から４に示した実施形態の上記エアロゾル送達装置１０の動作の異なる例を説明する。図５及び図６は、標的領域、例えば副鼻腔などに一定量のエアロゾルを沈着させるために行われる一連の様々なステップを説明する流れ図を示す。初めに、流体容器１８が、活性化合物、例えば抗アレルギー薬などを含む１５ｍｌのエアロゾル化可能な流体を充填され、スクリューキャップ（図示せず）でしっかりと密封される。次いで、適応要素１４のノーズピース１６が、治療すべき病状を有する患者１００の鼻孔に挿入される。本実施形態のエアロゾル送達装置の動作には、患者の他方の鼻孔に入れる反対圧力要素、例えば鼻栓などが不要であるため、治療が行われる間、患者は他方の鼻孔を通して自由に息を吸ったり吐いたりすることができる。

続いて、純粋な間欠モードでのエアロゾル送達装置１０の動作を示す図５の実施例において、エアロゾルの生成が、容器１８に入れられた一定量の流体をネブライザチャンバ３２に噴霧化するように膜３０を振動させることにより開始され、同時に、ガス（空気）の一定の搬送流がガス圧縮機１により０．５から３Ｌ／分の流量で供給される。流量は、１〜３ミリ秒の十分に短い応答時間を有する、センサーテクニクス社の流量センサＦＢＡＬ００１ＤＵを用いて測定した。図４に見られるように、膜３０の平面は、適応要素１４に向かうエアロゾル搬送方向（図４において矢印Ａの方向）に対して実質的に垂直であり、それによりエアロゾル送達装置１０の壁での固着によるエアロゾル損失のリスクが最小限になる。圧縮器から供給された空気は、循環部３６を通って膜３０の周りを循環し、ネブライザチャンバ３２内で噴霧化された流体と混ざってエアロゾルを生成する。

２００ミリ秒の所定の第１時間（ｔ１）後に、一定の搬送流は停止され、その後、２００ミリ秒の所定の第２時間（ｔ２）後に、例えば制御装置のコンピュータによって制御される、第２制御要素（図示せず）の作動により再び誘発される。搬送流を停止及び誘発するこのサイクルは、所望の場所、例えば副鼻腔へのエアロゾル沈着が完了するまで周期的に３回繰り返される。その後、治療的処置をそれが完了するまで繰り返すことができ、エアロゾル送達装置を患者１００の鼻孔から取り外すことができる。

図６は、図５に示したような間欠モードを後続の脈動モードと組み合わせた組み合わせモードでのエアロゾル送達装置１０の動作を示す。間欠モードでの動作後、所望の場所（例えば、鼻腔）の０．１から３．０倍の容積、例えば８ｍｌなどの、所望の特定量のエアロゾルがエアロゾル送達装置１０の内部で生成されると、第１制御要素（図示せず）が、膜３０の振動を停止させ、したがってエアロゾル生成を停止させるように、例えば制御装置のコンピュータによって、作動される。詳細には、このステップは、例えば、容器１８内に配置されセンサ要素（図示せず）で流体容器１８内に残っている流体の量を監視し、流体の残量が所定の値に達したときに膜３０への電力の供給を遮断することによって行ってもよい。エアロゾルのタイプ、行われる治療的処置などに応じて、エアロゾル生成ステップの継続時間は、通常４００から１２００ミリ秒の間で変わり得る。

続いて、図６の動作例では、エアロゾル生成が停止された後、残っているエアロゾルを取り除いて装置１０を空にするために、オプションの追加的なエアロゾル搬送ステップが実行される。ただし、この追加のステップは省略されてもよい。所定時間後、このエアロゾル搬送ステップは、ガス圧縮機１のスイッチを切ることによって停止される。この時間は、エアロゾルが所望の場所、例えば副鼻腔に到達するのに必要な時間として設定することができ、例えば、エアロゾル流量と追加の搬送ステップの開始からの時間とを監視することによって、エアロゾル送達装置１０の容積を考慮して、特定することができる。本動作例では、生成され且つ搬送されるエアロゾルの量は８ｍｌであり、これは成人患者の鼻腔の平均容積（１５ｍｌ）の約半分である。したがって、鼻腔は半分だけエアロゾルを充填され、副鼻腔に到達せず、したがって治療的処置に寄与しない、吸入されたエアロゾルの量を減らす。

追加のエアロゾル搬送ステップが停止された後、上記のように、搬送されたエアロゾルの脈動が始動される。上記のように、本実施形態のパルセータ２は、コネクタ１２に接続され且つ１から２００Ｈｚの範囲の周波数を有する流れ振動を生成することができる、洞波発生器である。本実施例では、搬送されたエアロゾルは、０．５秒の間、２５Ｈｚの周波数及び１０Ｌ／分の振幅（脈動流量）を有する脈動を受ける。この脈動ステップが行われた後、治療的処置をそれが完了するまで繰り返すことができ、エアロゾル送達装置を患者１００の鼻孔から取り外すことができる。

１〜３ミリ秒の十分に短い応答時間を示し且つ正と負の両方の流れを測定することができる、センサーテクニクス社の流量センサＦＢＡＬ００１ＤＢを２つ用いて、振幅（脈動流量）を測定した。これらの流量センサは０から１Ｌ／分の流量のみに特定されているので、測定範囲を適切に広げなければならなかった。この目的は、従来の分流器と、ノズルとしてのルアーロックチューブコネクタとを使用することによって達成された。このようにして、流量センサの信頼性の高い動作を可能にするように、エアロゾル送達装置（ネブライザ）１０の大きい脈動流量を十分に減衰させることができた。使用した測定セットアップの斜視図を図８に示す。ネブライザ出口の減衰された測定流量と実際の流量との関係を決定し、これらの実際の流量の確実且つ正確な測定を可能にするために、セットアップを測定の前に校正した。この目的で、ニードル弁を用いて０から２０Ｌ／分の範囲の様々な一定流量を調整し、対応する流量センサ信号を測定した。負の流れについては、流量センサを逆に配置して（すなわち、流量測定方向を逆にするように向きを変えて）、正の流れの場合と同様に校正を行った。

搬送されたエアロゾルをそれが所望の場所に到達したときに脈動させることにより、先に詳細に説明してきたように、エアロゾル送達装置及び／又は鼻腔の壁へのエアロゾルの固着を大幅に低減することができる。

副鼻腔内でのエアロゾル沈着の効率に関する実験的研究を、図１及び４に概略的に示したようなエアロゾル送達装置１０と、１２ｍｌの一定の副鼻腔容積及び変化する自然口直径（０．５から１０ｍｍ）を有するヒトの鼻の鋳造モデルとを用いて行った。

鼻の鋳造モデルは、ヒトの鼻腔及び鼻道の解剖学的形状及び寸法に基づいており、プラスチック（ポリオキシメチレン）から作られた。このモデルでは、副鼻腔は、両側に３つ、それぞれ前頭洞、上顎洞、及び蝶形骨洞を表す、６つの交換可能なガラス瓶によって実現される。１０ｍｍの長さの交換可能な人工自然口を使用して、人工副鼻腔を鼻のモデルに接続した。更に、このモデルは、人工鼻孔を表す２つの開口部と、鼻腔を気管と接続する咽頭の模擬用の１つの開口部とを有する。モデルはまた、鼻甲介の狭い断面積を模倣するために鼻腔にシリコーン製のインレイを含む。これらのインレイは、ヒトの鼻のように、高い濾過効率を有し、より現実的条件の下で様々な装置の比較を可能にする。

エアロゾル送達装置１０を、２．０Ｌ／分の搬送流量、２００ミリ秒の第１（オン）時間及び５０ミリ秒の第２（オフ）時間を有する、図５に示したような純粋な間欠モードで動作させた。搬送流を誘発して停止するの４つのサイクルを周期的に行った。

更なる実験では、エアロゾル送達装置１０を、２．０Ｌ／分の搬送流量、２００ミリ秒の第１（オン）時間及び５０ミリ秒の第２（オフ）時間を有する、図６に示したような純粋な組み合わせモードで動作させた。搬送流を誘発して停止する４つのサイクルを周期的に行い、最後に２．０Ｌ／分の更なる搬送と、２５Ｈｚの周波数及び１０Ｌ／分の流量振幅を有する脈動周期とを続けた。

エアロゾル生成のために、１０重量％の有効成分を含有するレボフロキサシンの水性溶液を用意した。不活性成分は、キシリトール（２重量％）、グルコン酸マグネシウム（１０．５重量％）、及び水であった。

これらの研究の特徴的な結果を図７に示す。この図から分かるように、間欠モードでの装置動作は、特に大きな自然口直径の場合に、副鼻腔への非常に効率的なエアロゾル沈着を可能にし、組み合わせモードでの装置動作は、すべての自然口直径にわたって副鼻腔への効率的なエアロゾル沈着を可能にする。両方の動作モード（間欠モード及び組み合わせモード）が、エアロゾルの継続的な脈動（振動）及び継続的な搬送を有する既知の技術水準の装置よりも良く機能した。したがって、これらの動作方法は、正常な自然口又は、例えば、上述したように、機能的内視鏡下副鼻腔手術後（ＦＥＳＳ後）の拡大された自然口を有するすべての個々の患者を治療するのに特に有利である。

更なる臨床実験において、エアロゾル送達装置１０を組み合わせモードと間欠モードで作動させた。組み合わせモードは、３．０Ｌ／分の搬送流量、２００ミリ秒の第１時間及び５０ミリ秒の第２時間を有する、図６に示したようなものであった。搬送流を誘発して停止する４つのサイクルを周期的に行い、最後に３．０Ｌ／分の更なる搬送と、２５Ｈｚの周波数及び１０Ｌ／分の流量振幅を有する脈動周期とを続けた。この組み合わせモードと、２．０Ｌ／分の搬送流量、２００ミリ秒の第１時間及び５０ミリ秒の第２時間を有する、図６に示したような間欠モードを比較した。搬送流を誘発して停止する４つのサイクルを周期的に行った。

臨床実験の方法は、副鼻腔通気、鼻腔及び副鼻腔のエアロゾル沈着、並びに間欠モードと比較した組み合わせモードのような様々な脈動空気流によって送達されたエアロゾルの鼻腔クリアランスであった。これを、８１ｍＫｒガス及び９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡエアロゾルで、ガンマカメラ画像法を用いて、１２人の健康なボランティアで調査した。鼻腔及び副鼻腔のエアロゾル沈着及び滞留性を可視化及び数値化するために、マスキング技術を使用した。

以下の結果が分かった。脈動空気流による副鼻腔の通気は、すべてのボランティアで確認された。エアロゾルの沈着は、上顎洞及び蝶形骨洞において、最大で沈着活性の２４％の総副鼻腔沈着を観察することができた。鉛遮蔽体を用いた鼻のマスキングにより、上顎洞における活性の明確な検出が可能になった。

「ＦＥＳＳ」有り及び無しの２人の異なるボランティアの例示的な結果を以下の表に示す。両ボランティアは、エアロゾル送達装置としての振動膜ネブライザを用いて吸入し、２つの異なる脈動モード、すなわち、組み合わせモードと間欠モードを使用した。組み合わせモードでの作動方法は、正常な又は拡大された自然口を有するすべての個々の患者を治療するのに特に有利である。間欠モードは、例えばＦＥＳＳ後のような大きな洞口を有する患者で特に良く機能している。

表１は、異なるモード及び被験者における総副鼻腔沈着を沈着活性の％で示す。

Claims (19)

1. エアロゾル送達装置（１０）を作動させるための方法であって、
   前記装置（１０）内で所定量のエアロゾルを生成するステップと、
   前記所定量の前記エアロゾルの少なくとも一部を前記装置（１０）の外に搬送するために前記装置（１０）内で搬送流を誘発するステップと
   を含み、
   前記エアロゾル生成ステップの間に、前記搬送流が、最初に誘発され、次いで所定の第１時間後に停止され、次いで所定の第２時間後に再び誘発される方法。
2. １周期のステップ中に搬送されるガス／エアロゾルボーラスの総量は、５０ｍｌ未満、好ましくは５ｍｌから２０ｍｌの間である、請求項１に記載の方法。
3. 前記エアロゾル生成ステップ後に前記エアロゾルを脈動させるステップを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記搬送流が、前記エアロゾルを脈動させる前記ステップ中に停止される、請求項３に記載の方法。
5. 前記エアロゾルを脈動させる前記ステップの継続時間が、０．１〜１５．０秒の範囲、好ましくは０．５〜１．０秒の範囲である、請求項３又は４に記載の方法。
6. 前記エアロゾルの前記脈動が１〜２００Ｈｚの範囲の周波数を有する、請求項３から５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記エアロゾルが活性化合物の送達のための医薬用エアロゾルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記エアロゾル送達装置（１０）が振動膜ネブライザである、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
9. ６０Ｈｚ未満、好ましくは５から４０Ｈｚ、最も好ましくは１０から２０Ｈｚの範囲の周波数を有する低周波脈動のステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
10. エアロゾル送達装置（１０）であって、
    前記装置（１０）内でエアロゾルを生成するためのエアロゾル生成器（３）と、
    前記生成したエアロゾルの少なくとも一部を前記装置（１０）の外に搬送するために前記装置（１０）内で搬送流を誘発するためのガス運搬要素（１）と、
    前記エアロゾル生成ステップ中に、最初に前記ガス運搬要素（１）を作動させ、次いで所定の第１時間後に前記ガス運搬要素を（１）を停止させ、次いで所定の第２時間後に再び前記ガス運搬要素（１）を作動させ、それにより前記搬送流が最初に誘発され、次いで前記第１時間後に停止され、次いで前記第２時間後に再び誘発されるように構成された制御装置と
    を含むエアロゾル送達装置（１０）。
11. 前記エアロゾルを脈動させるためのパルセータ（２）を更に含み、前記制御装置が前記エアロゾル生成器（３）を停止させた後に前記パルセータ（２）を起動するように構成されている、請求項１０に記載のエアロゾル送達装置（１０）。
12. 前記制御装置が、前記エアロゾルの前記脈動中に前記ガス運搬要素（１）を停止させるように構成されている、請求項１１に記載のエアロゾル送達装置（１０）。
13. 前記エアロゾル生成器を停止させた後に前記パルセータ（２）を作動させることを含む動作モードと、前記パルセータ（２）が作動していない動作モードとの間で前記制御装置を切り替えるためのスイッチユニットを更に含む、請求項１１又は１２に記載のエアロゾル送達装置（１０）。
14. 前記エアロゾル生成器（３）が振動膜ネブライザである、請求項１０から１３のいずれか１項に記載のエアロゾル送達装置（１０）。
15. 好ましくは少なくとも３回、前記搬送流が、前記エアロゾル生成ステップ中に、周期的に誘発され、停止される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の主題。
16. 前記エアロゾルの前記脈動が、８Ｌ／分より大きい、好ましくは１２Ｌ／分より大きい、より好ましくは１４Ｌ／分より大きい最大使用脈動流を有する、請求項３から８及び１１から１５に記載の主題。
17. 前記搬送流を周期的に誘発し、停止する周波数は、１０Ｈｚ未満、好ましくは１から１０Ｈｚの間である、請求項１５又は１６に記載の主題。
18. 前記第１時間及び／又は前記第２時間が５０〜３００ミリ秒の範囲にある、請求項１から１７のいずれか１項に記載の主題。
19. 請求項１から９、又は請求項１から９に従属する請求項１５から１８のいずれか１項に記載の方法のための、請求項１０から１８のいずれか１項に記載のエアロゾル送達装置（１０）の使用。

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