JP2013521786A - エンドヌクレアーゼ活性を有するインフルエンザa2009パンデミックh1n1のポリペプチド断片、及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(a)(i)図1に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、(ii)図2に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、(iii)図3に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、(iv)図4に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、(v)図5に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、(vi)図15に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、又は(vii)図16に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標によって規定される活性部位のコンピュータモデルを構築する工程と、
(b)有望な変調させる化合物を選択する工程であって、
(i)分子断片を集合化させて上記化合物とすることと、
(ii)小分子データベースから化合物を選択することと、
(iii)上記化合物の新規リガンド設計と
からなる群から選択される方法によって、有望な変調させる化合物を選択する工程と、
(c)計算手段を利用する工程であって、該活性部位における上記化合物のエネルギーを最小化した立体配置を提供するために、上記化合物と上記活性部位とのコンピュータモデル間のフィッティングプログラム操作を行う、計算手段を利用する工程と、
(d)上記フィッティング操作の結果を評価する工程であって、上記化合物と該活性部位モデルとの間の会合を定量化して、それによって上記活性部位と会合する上記化合物の能力を評価する、結果を評価する工程と
を含む、化合物を同定する方法に関する。
(i)本発明によるポリペプチド断片若しくはその変異体又は本発明による組換え宿主細胞を試験化合物と接触させる工程と、
(ii)上記PAサブユニットポリペプチド断片又はその変異体のエンドヌクレアーゼ活性を変調させる上記試験化合物の能力を分析する工程と
を含む、化合物を同定する方法に関する。
「ポリペプチド断片」という用語は、単一のアミノ酸鎖から構成されるタンパク質の一部分を表す。「タンパク質」という用語は、二次構造及び三次構造を回復するポリペプチド断片を含み、複数のアミノ酸鎖、すなわち複数のサブユニットから構成され、四次(quartenary)構造を形成するタンパク質を更に表す。「ペプチド」という用語は、二次構造又は三次構造を必ずしもとらない最大50個のアミノ酸の短いアミノ酸鎖を表す。「ペプトイド」は、N−置換グリシンのオリゴマー集合化から得られるペプチド模倣物質である。
エンドヌクレアーゼの活性は三量体複合体でのみ検出可能であると考えられていたが、本発明者らは驚くべきことに、インフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼのPAサブユニットのN末端由来の独立して折り畳まれた小ドメインが、三量体複合体に対して報告されたエンドヌクレアーゼの機能的特性を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、このPAポリペプチド断片は組換え手段によって容易に作製することができ、したがってヌクレオチド鎖切断活性及び(and)その変調に関するin vitroでの研究に好適であることを見出した。本発明者らは驚くべきことに、インフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼのPAサブユニットのN末端由来のドメインが容易に結晶化すること、並びに、したがって、上記ドメインが、インフルエンザA2009パンデミックH1N1ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性を標的とする新たな抗ウイルス化合物の同定、選択及び設計に、並びにコンピュータ方法によって過去に同定された化合物の最適化に非常に好適である(dedicated)ことを見出した。
(a)配列番号2に示すアミノ酸配列のアミノ酸1〜198、及び任意にアミノ酸配列MGSGMA(配列番号3)を有するアミノ末端リンカーからなり、(i)図1に示すような構造座標、(ii)図2に示すような構造座標、(iii)図3に示すような構造座標、(iv)図4に示すような構造座標、若しくは(v)図5に示すような構造座標によって規定される構造を有し、又は
(b)アミノ酸52〜64がアミノ酸グリシンによって置き換えられた配列番号2に示すアミノ酸配列のアミノ酸1〜198、及び任意にアミノ酸配列MGSGMA(配列番号3)を有するアミノ末端リンカーからなり、(vi)図15に示すような構造座標、若しくは(vii)図16に示すような構造座標によって規定される構造を有する。
(a)(i)図1に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、(ii)図2に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、(iii)図3に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、(iv)図4に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、(v)図5に示すような本発明によるポリペプチド断片の構造座標、(vi)図15に示すような本発明によるポリペプチド断片(変異体)の構造座標、又は(vii)図16に示すような本発明によるポリペプチド断片(変異体)の構造座標によって規定される活性部位のコンピュータモデルを構築する工程と、
(b)有望な変調させる化合物を選択する工程であって、
(i)分子断片を集合化させて上記化合物とすることと、
(ii)小分子データベースから化合物を選択することと、
(iii)上記化合物の新規リガンド設計と
からなる群から選択される方法によって、有望な変調させる化合物を選択する工程と、
(c)計算手段を利用する工程であって、該活性部位における上記化合物のエネルギーを最小化した立体配置を提供するために、上記化合物と上記活性部位とのコンピュータモデル間のフィッティングプログラム操作を行う、計算手段を利用する工程と、
(d)上記フィッティング操作の結果を評価する工程であって、上記化合物と該活性部位モデルとの間の会合を定量化して、それによって上記活性部位と会合する上記化合物の能力を評価する、結果を評価する工程と
を含む、化合物を同定する方法に関する。
(e)上記化合物を合成するとともに、任意に、1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加物及び/又は担体とともに上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩を配合する更なる工程
を含み得る。
(f)本発明によるPAポリペプチド断片若しくはその変異体又は本発明による組換え宿主細胞と上記化合物を接触させる更なる工程であって、インフルエンザA2009パンデミックH1N1のPAサブユニットポリペプチド断片又はその変異体の(i)活性部位と結合し、及び/又は(ii)ヌクレオチド鎖切断活性を変調させ、好ましくはこれを減少させ、より好ましくはこれを阻害する上記化合物の能力を決定する、接触させる更なる工程を含むin vitro又はin vivoの方法で試験することができる。活性部位に対するこのような化合物の適合の質は、形状の相補性によって、又は推定相互作用エネルギーによって判断することができる(Meng et al., 1992, J. Comp. Chem. 13:505-524)。上記化合物を合成する方法は当業者に既知であり、又はこのような化合物は市販されていることがある。
(i)本発明による上記ポリペプチド断片若しくはその変異体又は本発明による上記組換え宿主細胞を試験化合物と接触させる工程と、
(ii)上記PAサブユニットポリペプチド断片又はその変異体のエンドヌクレアーゼ活性を変調させ、好ましくはこれを減少させ、より好ましくはこれを阻害する上記試験化合物の能力を分析する工程と
を含む、化合物を同定する(in vitroの)方法を提供する。
(i)本発明による上記ポリペプチド断片若しくはその変異体又は本発明による上記組換え宿主細胞を試験化合物と接触させる工程と、
(ii)上記PAサブユニットポリペプチド断片又はその変異体のヌクレオチド鎖切断活性部位と結合し、(及び)好ましくはそのエンドヌクレアーゼ活性を変調させ、より好ましくはこれを減少させ、最も好ましくはこれを阻害する上記試験化合物の能力を分析する工程と
を含む、化合物を同定する(in vitroの)方法を提供する。
1.1 インフルエンザ株A/カリフォルニア/04/2009−H1N1由来のPA−Nter(PA(H1N1)1〜198)及びPA−Nter突然変異体(PA(H1N1)1〜198 Δ52〜64:Gly)のクローニング、発現及び精製
インフルエンザ株A/カリフォルニア/04/2009−H1N1由来のPA−Nter(残基1〜198)をコードするDNA(配列番号1及び配列番号2を参照されたい)を、GeneArt(Regensburg, Germany)において合成し(PA(H1N1)1〜198)、発現ベクターpESPRIT002(EMBL)中にサブクローニングした。配列を、タバコエッチ病ウイルス(TEV)プロテアーゼによって100%の切断を得るためのN末端のTEV切断部位の間にMGSGMA(配列番号3)ポリペプチドリンカーを含有するように設計した。
共結晶化に使用した化合物を表2に示す。化合物rUMPはSigmaから購入した。化合物EMBL−R05−1、EMBL−R05−2及びEMBL−R05−3({Tomassini, 1994 #397}において初めて記載された)は、ShanghaiChemPartnerにおいてカスタム合成を行った。EGCGはSigmaから購入した(E4143)。
初回のシッティングドロップ・スクリーニングを、EMBL Grenobleの結晶化プラットフォームで直角座標ロボットを使用して100nLのタンパク質溶液(15mg/mL)を100nLのリザーバ溶液と混合して、20℃で実施した。およそ600の条件をスクリーニングした。その後、より大きな結晶を、タンパク質及びリザーバ溶液を1:1の比率で混合するハンギングドロップ法によって20℃で得た。タンパク質溶液は、20mM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、2mM MnCl2、2mM MgCl2中に10mg/mL〜15mg/mLのPA−N−terを含有するものであった。ネイティブの結晶及び種々の化合物/リガンドとの共結晶化に関する改良した(refined)リザーバ組成物を表1に列挙する。共結晶化のために、化合物/リガンドrUMP、EMBL−R05−3及びEGCGをタンパク質溶液に添加して、それぞれ5mM、1.5mM及び5mMの最終濃度とした。ネイティブの結晶並びにEMBL−R05−3及びEGCGとともに共結晶化させた結晶を、抗凍結剤として更に25%グリセロールを有するリザーバ溶液中で液体窒素で急速凍結した。rUMPとの共結晶を、更に濃度10mMのrUMP及び抗凍結剤として更に20%グリセロールを有するリザーバ溶液中で凍結した。EMBL−R05−2を有する構造は、1.5mM EMBL−R05−2を含有しrUMPを含有しないリザーバ溶液を用いてPA−N−terとrUMPとの共結晶を2時間浸し(該阻害剤がrUMPを置き換える)、その後20%グリセロール及び1.5mM EMBL−R05−2を含有するリザーバ溶液中で凍結保護することによって得た。図12は、rUMPとの典型的な共結晶を示す。EMBL−R05−1を有する構造は、該阻害剤を含有するリザーバ溶液を用いてPA−N−ter突然変異体とdTMPとの共結晶を2時間浸し、その後20%グリセロール及び該阻害剤を含有するリザーバ溶液中で凍結保護することによって得た。化合物/リガンドに関しては、表2も参照されたい。
4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸
(リボウリジン一リン酸)
5’−ウリジル酸
4−[3−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(フェニルメチルスルホ)−3−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸
(−)−エピガロカテキンガレート
[(2R,3R)−5,7−ジヒドロキシ−2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)クロマン−3−イル]3,4,5−トリヒドロキシベンゾエート
回折データを、欧州シンクロトロン放射線施設で様々なビームラインによって収集した。データセットを、XDSを用いてインテグレーションし(integrated)、XSCALEを用いてスケーリングした(scaled)。その後のデータ解析を、CCP4i programme suiteを用いて行った。最初のH1N1の構造を、過去に決定されたH3N2のPA N−ter構造(Dias et al., Nature 2009)を使用して、PHASERによる分子置換を用いて解明した。その後(Subsequently)、共結晶構造を、H1N1の構造を使用して、PHASERを用いて決定した。精密化を、REFMAC及び/又はCOOT若しくはOによるモデル構築を用いて実施した。C2結晶形態及びP212121結晶形態中には、1つの非対称単位当たり4つの分子が存在する。しかしながら、可塑性(特に、53〜73領域)及び概して良好な分解能による分子間の構造変動のために、NCS制約(restraints)は適用しなかった。
2.1 PA(H1N1)ポリペプチド断片又はPA(H1N1)ポリペプチド断片変異体の作製及び結晶化
本発明の発明者らは、インフルエンザ株A/カリフォルニア/04/2009−H1N1(2009パンデミック株)の配列番号2のアミノ酸1〜198を含むポリペプチド断片(PA(H1N1)1〜198)が、関連する化合物/リガンドの存在下及び非存在下で容易に結晶化することを見出した(図1〜図10を参照されたい)。結晶化特性は、アミノ酸52〜64がアミノ酸グリシンによって置き換えられたインフルエンザ株A/カリフォルニア/04/2009−H1N1(2009パンデミック株)の配列番号2のアミノ酸1〜198を含むポリペプチド断片変異体(PA(H1N1)1〜198 Δ52〜64:Gly)を用いた場合に、更に改善することができた(図15〜図18を参照されたい)。
標準的なタンパク質データバンク(PDB)形式におけるネイティブの(すなわち化合物/リガンドを有しない)H1N1のPAエンドヌクレアーゼドメイン(PA(H1N1)1〜198)(鎖A)の構造座標を図1に示す。非対称単位由来の鎖A(二価の陽イオン、すなわち1つのマグネシウムイオン及び1つのマンガンイオン、並びに水分子が会合した)のみが含まれる。鎖B、鎖C及び鎖Dは非常に類似している。エンドヌクレアーゼ活性部位(PAポリペプチド断片(鎖A))を説明する、図1の構造座標を使用する略図を図6に示す。図6は、二価の陽イオン(1つのマンガン及び1つのマグネシウム)及び主要な活性部位の残基を示す。
標準的なタンパク質データバンク(PDB)形式における4−[3−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(フェニルメチル)−3−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸(EMBL−R05−3)が結合したH1N1のPAエンドヌクレアーゼドメイン(PA(H1N1)1〜198)(鎖A)の構造座標を図2に示す。非対称単位由来の鎖A(二価の陽イオン、すなわち2つのマンガンイオン、及び水分子が会合した)のみが含まれる。化合物EMBL−R05−3は残基記述子ci3を有する。エンドヌクレアーゼ活性部位(PAポリペプチド断片(鎖A))を説明する、図2の構造座標を使用する略図を図7Aに示す。図7Aは、結合した化合物EMBL−R05−3、二価の陽イオン(2つのマンガン)、及び該化合物と相互作用する主要な活性部位の残基(とりわけArg84)又はその近くに存在する主要な活性部位の残基を示す。
標準的なタンパク質データバンク(PDB)形式における4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(シクロヘキキシルメチル)−4−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸(EMBL−R05−2)が結合したH1N1のPAエンドヌクレアーゼドメイン(PA(H1N1)1〜198)(鎖A)の構造座標を図4に示す。非対称単位由来の鎖A(二価の陽イオン、すなわち2つのマンガンイオン、及び水分子が会合した)のみが含まれる。鎖B、鎖C及び鎖Dは非常に類似している。化合物EMBL−R05−2は残基記述子ci2を有する。エンドヌクレアーゼ活性部位(PAポリペプチド断片(鎖A))を説明する、図4の構造座標を使用する略図を図9に示す。図9は、結合した化合物EMBL−R05−2、二価の陽イオン(2つのマンガン)、及び該化合物と相互作用する主要な活性部位の残基(とりわけTyr24及びPhe105)又はその近くに存在する主要な活性部位の残基を示す。
標準的なタンパク質データバンク(PDB)形式におけるリボウリジン一リン酸(rUMP)が結合したH1N1のPAエンドヌクレアーゼドメイン(PA(H1N1)1〜198)(鎖A)の構造座標を図5に示す。非対称単位由来の鎖A(二価の陽イオン、すなわち2つのマンガンイオン、及び水分子が会合した)のみが含まれる。鎖B、鎖C及び鎖Dは非常に類似している。化合物rUMPは残基記述子Uを有する。
標準的なタンパク質データバンク(PDB)形式における4−[3−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(フェニルメチルスルホ)−3−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸(EMBL−R05−1)が結合したH1N1のPAエンドヌクレアーゼドメイン(PA(H1N1)1〜198 Δ52〜64:Gly)の構造座標を図15に示す。非対称単位由来の鎖(二価の陽イオン、すなわち2つのマンガンイオン、及び水分子が会合した)が含まれる。化合物EMBL−R05−1は残基記述子ci1を有する。エンドヌクレアーゼ活性部位(PAポリペプチド断片)を説明する、図15の構造座標を使用する略図を図17に示す。図17は、結合した化合物EMBL−R05−1、二価の陽イオン(2つのマンガン)、及び該化合物と相互作用する主要な活性部位の残基(とりわけTyr24及びArg84)又はその近くに存在する主要な活性部位の残基を示す。
エピガロカテキン3−ガレート(EGCG)は、エピガロカテキンと没食子酸とのエステルであり、緑茶中に最も豊富なカテキンである。EGCGがインフルエンザエンドヌクレアーゼを阻害することが近年報告されている{Kuzuhara, 2009 #629}。(−)−エピガロカテキンガレートとのPA(H1N1)1〜198 Δ52〜64:Glyの共結晶化によって、2.65Åの分解能まで回折する新たな結晶形態(表1)が得られた。化合物は、活性部位内に明らかに観察された。強い過剰(extra)密度は、結晶学的2倍軸の周囲にも存在し、結晶充填によって捕捉された他のEGCG分子を表している可能性が極めて高い。
PAの活性部位において結合した全てのジケト阻害剤化合物(EMBL−R05−1、EMBL−R05−2並びにEMBL−R05−3A及びEMBL−R05−3D)及びEGCGの重ね合わせを図19に示す。図19に示すように、(正確な位置においては或る程度の変動性が存在するものの)金属に対する3つのジケト阻害剤の結合の様式は保存されているが、各化合物の2つの「腕」がポケット1〜ポケット4の種々の組合せ中に挿入されている。EMBL−R05−1はEMBL−R05−3Dと類似の立体配置を有しており、2つの腕がポケット2及びポケット3を占拠している。EMBL−R05−3Aはポケット2及びポケット4を占拠している。ピペリジニル環における置換の点でとりわけR05−1及びR05−3と異なる(表2)EMBL−R05−2は、ポケット3及び唯一ポケット1を占拠している(図7B)。緑茶化合物EGCGはポケット3及びポケット4を占拠している。これらのポケットのうちの3つ以上を占拠する、より強力かつ特異的な化合物を設計することができるかもしれない。
ネイティブの構造(図1及び図6)において、活性部位内に2つの二価の陽イオンが観察される。これらは、His41、Asp108、Glu119、Ile120、及び2つの水分子(W4及びW5)によって連結される部位1のマンガン原子(図13におけるMn1)、並びにGlu80及びAsp108、並びに4つの水分子(W1、W2、W3及びW4)によって連結される部位2のマグネシウムイオン(図13におけるMg2)であると同定されている(電子密度及び異常散乱の大きさを使用して。データは示していない)。他の構造(図2〜図5及び図7〜図10並びに図15〜図18)においては、電子密度及び異常散乱の大きさによって同定されるように、部位1及び部位2の両方におけるイオンが、マンガンイオン(Mn1及びMn2)である(例えばrUMPについて、図14を参照されたい)。
Claims (38)
- エンドヌクレアーゼ活性を有するウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼのPAサブユニットのアミノ末端断片を含むポリペプチド断片であって、前記PAサブユニットが、配列番号2によるインフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルス由来のものであり、又はその変異体であり、前記変異体が、配列番号2によるアミノ酸位置186に又はそれに対応するアミノ酸位置にアミノ酸セリンを含む、ポリペプチド断片。
- 可溶性である、請求項1に記載のポリペプチド断片。
- 結晶化可能である、請求項1又は2に記載のポリペプチド断片。
- アミノ末端断片が、配列番号2によるインフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼのPAサブユニットの少なくともアミノ酸1〜190に対応する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチド断片。
- 結晶化に好適な程度まで精製される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド断片。
- 2つの二価の陽イオンが結合し、該二価の陽イオンがマンガン及び/又はマグネシウムである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド断片。
- N末端が、配列番号2によるPAサブユニットのアミノ酸配列の1位のアミノ酸と同一であり若しくはこれに対応し、C末端が、配列番号2によるPAサブユニットのアミノ酸配列の190位〜198位から選択される位置のアミノ酸と同一であり若しくはこれに対応し、又はその変異体であり、前記変異体が、配列番号2によるアミノ酸位置186に又はそれに対応するアミノ酸位置にアミノ酸セリンを含み、エンドヌクレアーゼ活性を保持する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド断片。
- (a)配列番号2に示すアミノ酸配列のアミノ酸1〜198、及び任意にアミノ酸配列MGSGMA(配列番号3)を有するアミノ末端リンカーからなり、(i)図1に示すような構造座標、(ii)図2に示すような構造座標、(iii)図3に示すような構造座標、(iv)図4に示すような構造座標、若しくは(v)図5に示すような構造座標によって規定される構造を有し、又は
(b)アミノ酸52〜64がアミノ酸グリシンによって置き換えられた配列番号2に示すアミノ酸配列のアミノ酸1〜198、及び任意にアミノ酸配列MGSGMA(配列番号3)を有するアミノ末端リンカーからなり、(vi)図15に示すような構造座標、若しくは(vii)図16に示すような構造座標によって規定される構造を有する、
請求項1〜7のいずれか一項に記載のポリペプチド断片。 - (i)によって規定される構造を有する該ポリペプチド断片が、空間群C2及びa=26.36nm±0.5nm、b=6.62nm±0.3nm、c=6.63nm±0.3nm、α=90度、β=96度±2度、γ=90度の単位格子寸法を有する結晶形態を有し、(ii)〜(v)によって規定される構造を有する該ポリペプチド断片が、空間群P212121及びa=5.46nm±0.3nm、b=12.25nm±0.4nm、c=13.0nm±0.3nm、α=90度、β=90度、γ=90度の単位格子寸法を有する結晶形態を有し、(vi)によって規定される構造を有する該ポリペプチド断片が、空間群P6222及びa=7.50nm±0.3nm、b=7.50nm±0.3nm、c=12.00nm±0.5nm、α=90度、β=90度、γ=120度の単位格子寸法を有する結晶形態を有し、又は(vii)によって規定される構造を有する該ポリペプチド断片が、空間群P6422及びa=9.99nm±0.5nm、b=9.99nm±0.5nm、c=8.27nm±0.3nm、α=90度、β=90度、γ=120度の単位格子寸法を有する結晶形態を有する、請求項8に記載のポリペプチド断片。
- 結晶が、2.6Å以上、又は2.1Å以上、若しくは1.9Å以上の分解能までX線を回折する、請求項8又は9に記載のポリペプチド断片。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の単離ポリペプチド断片をコードする単離ポリヌクレオチド。
- 請求項11に記載の単離ポリヌクレオチドを含む組換えベクター。
- 請求項11に記載の単離ポリヌクレオチド又は請求項12に記載の組換えベクターを含む組換え宿主細胞。
- インフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルス由来のRNA依存性RNAポリメラーゼのPAサブユニット又はその変異体のエンドヌクレアーゼ活性を変調させる化合物を同定する方法であって、
(a)(i)図1に示すような請求項8に記載のポリペプチド断片の構造座標、(ii)図2に示すような請求項8に記載のポリペプチド断片の構造座標、(iii)図3に示すような請求項8に記載のポリペプチド断片の構造座標、(iv)図4に示すような請求項8に記載のポリペプチド断片の構造座標、(v)図5に示すような請求項8に記載のポリペプチド断片の構造座標、(vi)図15に示すような請求項8に記載のポリペプチド断片の構造座標、又は(vii)図16に示すような請求項8に記載のポリペプチド断片の構造座標によって規定される活性部位のコンピュータモデルを構築する工程と、
(b)有望な変調させる化合物を選択する工程であって、
(i)分子断片を集合化させて前記化合物とすることと、
(ii)小分子データベースから化合物を選択することと、
(iii)前記化合物の新規リガンド設計と
からなる群から選択される方法によって、有望な変調させる化合物を選択する工程と、
(c)計算手段を利用する工程であって、該活性部位における前記化合物のエネルギーを最小化した立体配置を提供するために、前記化合物と前記活性部位とのコンピュータモデル間のフィッティングプログラム操作を行う、計算手段を利用する工程と、
(d)前記フィッティング操作の結果を評価する工程であって、前記化合物と該活性部位モデルとの間の会合を定量化して、それによって前記活性部位と会合する前記化合物の能力を評価する、結果を評価する工程と
を含む、化合物を同定する方法。 - 前記活性部位が、配列番号2によるPAサブユニットのアミノ酸Glu80、Glu119、Asp108、Ile120及びHis41、又はそれに対応するアミノ酸を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記活性部位が、配列番号2によるPAサブユニットのアミノ酸Lys34、Tyr24、Arg84、Phe105、Tyr130、Ile38及びArg124、又はそれに対応するアミノ酸を更に含む、請求項15に記載の方法。
- 前記活性部位が、配列番号2によるPAサブユニットのアミノ酸Glu26、Lys134、Leu106及びLys137、又はそれに対応するアミノ酸を更に含む、請求項15又は16に記載の方法。
- 前記活性部位が、図1〜図5によるPAサブユニット(配列番号2)のアミノ酸Glu80、Glu119、Asp108、Ile120及びHis41の構造座標によって、又は図15若しくは図16による配列番号2のアミノ酸Glu80、Glu119、Asp108、Ile120及びHis41にそれぞれ対応するPAサブユニットのアミノ酸Glu、Glu、Asp、Ile及びHisの構造座標によって規定される、請求項14に記載の方法。
- 前記活性部位が、図1〜図5によるPAサブユニット(配列番号2)のアミノ酸Lys34、Tyr24、Arg84、Phe105、Tyr130、Ile38及びArg124の構造座標によって、又は図15若しくは図16による配列番号2のアミノ酸Lys34、Tyr24、Arg84、Phe105、Tyr130、Ile38及びArg124にそれぞれ対応するPAサブユニットのアミノ酸Lys、Tyr、Arg、Phe、Tyr、Ile及びArgの構造座標によって更に規定される、請求項18に記載の方法。
- 前記活性部位が、図1〜図5によるPAサブユニット(配列番号2)のアミノ酸Glu26、Lys134、Leu106及びLys137の構造座標によって、又は図15若しくは図16による配列番号2のアミノ酸Glu26、Lys134、Leu106及びLys137にそれぞれ対応するPAサブユニットのアミノ酸Glu、Lys、Leu及びLysの構造座標によって更に規定される、請求項18又は19に記載の方法。
- (e)前記化合物を合成するとともに、任意に、1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加物及び/又は担体とともに前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩を配合する工程を更に含む、請求項14〜20のいずれか一項に記載の方法。
- (f)前記化合物と請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリペプチド断片若しくはその変異体又は請求項13に記載の組換え宿主細胞とを接触させる工程であって、前記PAサブユニットポリペプチド断片又はその変異体のエンドヌクレアーゼ活性を変調させる前記化合物の能力を決定する、接触させる工程を更に含む、請求項21に記載の方法。
- インフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルス由来のRNA依存性RNAポリメラーゼのPAサブユニット又はその変異体のエンドヌクレアーゼ活性を変調させる化合物を同定する方法であって、
(i)請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリペプチド断片若しくはその変異体又は請求項13に記載の組換え宿主細胞を試験化合物と接触させる工程と、
(ii)前記PAサブユニットポリペプチド断片又はその変異体のエンドヌクレアーゼ活性を変調させる前記試験化合物の能力を分析する工程と
を含む、化合物を同定する方法。 - 前記PAサブユニットポリペプチド断片又はその変異体のエンドヌクレアーゼ活性を阻害する前記試験化合物の能力を分析する、請求項23に記載の方法。
- ハイスループット設定において行う、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記試験化合物が小分子である、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験化合物がペプチト又はタンパク質である、請求項23〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加物及び/又は担体とともに前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩を配合する工程を更に含む、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のPAサブユニットポリペプチド断片又はその変異体のエンドヌクレアーゼ活性を変調させることができ、又はこれを阻害することができる化合物。
- 請求項14〜22のいずれか一項に記載の方法によって又は請求項23〜28のいずれか一項に記載の方法によって同定可能である、請求項29に記載の化合物。
- 請求項29若しくは30に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加物及び/又は担体とを含む薬学的組成物。
- 請求項21又は28に記載の方法によって製造可能である、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 配列番号2によるインフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルスのPAサブユニット又はその変異体の活性部位を対象とする抗体であって、前記変異体が、配列番号2によるアミノ酸位置186に又はそれに対応するアミノ酸位置にアミノ酸セリンを含む、配列番号2によるインフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルスのPAサブユニット又はその変異体の活性部位を対象とする抗体。
- 前記抗体が、配列番号2に示すようなアミノ酸配列の5個〜15個のアミノ酸の長さのポリペプチド断片を認識し、該ポリペプチド断片が、Lys34、Glu26、Ile38、Tyr24、His41、Glu80、Arg84、Leu106、Asp108、Glu119、Ile120、Tyr130、Lys134、Phe105、Lys137及びArg124からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸残基を含む、請求項33に記載の抗体。
- オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科及び/若しくはアレナウイルス科のウイルスによるウイルス感染によって引き起こされ、又はインフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルスによるウイルス感染によって引き起こされる疾患状態を治療、改善又は予防する薬物の生産のための、請求項29若しくは30に記載の化合物、請求項31若しくは32に記載の薬学的組成物、又は請求項33若しくは34に記載の抗体の使用。
- インフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルスによるウイルス感染によって引き起こされる疾患状態を治療、改善又は予防する薬物の生産のための、4−[3−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(フェニルメチル)−3−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸(EMBL−R05−3)、4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸(EMBL−R05−2)、4−[3−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(フェニルメチルスルホ)−3−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸(EMBL−R05−1)又は[(2R,3R)−5,7−ジヒドロキシ−2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)クロマン−3−イル]3,4,5−トリヒドロキシベンゾエート(EGCG)の使用。
- オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科及び/若しくはアレナウイルス科のウイルスによるウイルス感染によって引き起こされ、又はインフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルスによるウイルス感染によって引き起こされる疾患状態を治療、改善又は予防するための、請求項29若しくは30に記載の化合物、請求項31若しくは32に記載の薬学的組成物、又は請求項33若しくは34に記載の抗体。
- インフルエンザA2009パンデミックH1N1ウイルスによるウイルス感染によって引き起こされる疾患状態を治療、改善又は予防するための、4−[3−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(フェニルメチル)−3−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸(EMBL−R05−3)、4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸(EMBL−R05−2)、4−[3−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−(フェニルメチルスルホ)−3−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸(EMBL−R05−1)又は[(2R,3R)−5,7−ジヒドロキシ−2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)クロマン−3−イル]3,4,5−トリヒドロキシベンゾエート(EGCG)。
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