JP2013521223A - 2型糖尿病治療用の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
Acta. 1751:33-44(2005)(非特許文献1)、及び(2)K. Augustyns他、「プロリン特異的ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤:2型糖尿病の治療への新たなアプローチとしてのDPP-4阻害剤」、Expert Opin.
Ther. Patants, 15:1387-1407(2005)(非特許文献2)。
(1)25 mgの化合物A又はその塩(例えば30.25 mgのリン酸塩)及び250 mgのメトホルミン塩酸塩;
(2)25 mgの化合物A又はその塩(例えば30.25 mgのリン酸塩)及び500 mgのメトホルミン塩酸塩;
(3)50 mgの化合物A又はその塩(例えば60.5 mgのリン酸塩)及び250 mgのメトホルミン塩酸塩;
(4)50 mgの化合物A又はその塩(例えば60.5 mgのリン酸塩)及び500 mgのメトホルミン塩酸塩;
(5)50 mgの化合物A又はその塩(例えば60.5 mgのリン酸塩)及び850 mgのメトホルミン塩酸塩;
(6)50 mgの化合物A又はその塩(例えば60.5 mgのリン酸塩)及び1000 mgのメトホルミン塩酸塩;
(7)100 mgの化合物A又はその塩(例えば121.0 mgのリン酸塩)及び250 mgのメトホルミン塩酸塩;
(8)100 mgの化合物A又はその塩(例えば121.0 mgのリン酸塩)及び500 mgのメトホルミン塩酸塩;
(9)100 mgの化合物A又はその塩(例えば121.0 mgのリン酸塩)及び850 mgのメトホルミン塩酸塩;
(10)100 mgの化合物A又はその塩(例えば121.0 mgのリン酸塩)及び1000 mgのメトホルミン塩酸塩;
(11)100 mgの化合物A又はその塩(例えば121.0 mgのリン酸塩)及び1500 mgのメトホルミン塩酸塩;
約9重量%の化合物A又はその塩;約73重量%のメトホルミン又は塩酸塩などのその塩;約7重量%の結合剤;約1〜2重量%の潤滑剤;及び任意に約10重量%の希釈剤及び/又は約0.5重量%の界面活性剤を含んでなる錠剤。この実施態様の一分野において、有効成分は化合物A又はその塩であり、結合剤はポリビニルピロリドンであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムであり、希釈剤は微結晶性セルロースであり、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
約6重量%の化合物A又はその塩;約76重量%のメトホルミン又は塩酸塩などのその塩;約7重量%の結合剤;約1〜2重量%の潤滑剤;及び任意に約10重量%の希釈剤及び/又は約0.5重量%の界面活性剤を含んでなる錠剤。この実施態様の一分野において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムであり、希釈剤は微結晶性セルロースであり、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
約5重量%の化合物A又はその塩;約77重量%のメトホルミン塩酸塩;約7重量%の結合剤;約1〜2重量%の潤滑剤;及び任意に約10重量%の希釈剤及び/又は約0.5重量%の界面活性剤を含んでなる錠剤。この実施態様の一分野において、有効成分は化合物A又はその塩であり、結合剤はポリビニルピロリドンであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムであり、希釈剤は微結晶性セルロースであり、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
約17重量%の化合物A又はその塩;約65重量%のメトホルミン塩酸塩;約7重量%の結合剤;約1〜2重量%の潤滑剤;及び任意に約9重量%の希釈剤及び/又は約0.5重量%の界面活性剤を含んでなる錠剤。この実施態様の一分野において、有効成分は化合物A又はその塩であり、結合剤はポリビニルピロリドンであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムであり、希釈剤は微結晶性セルロースであり、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
約11重量%の化合物A又はその塩;約75重量%のメトホルミン塩酸塩;約7重量%の結合剤;約1〜2重量%の潤滑剤;及び任意に約4重量%の希釈剤及び/又は約0.5重量%の界面活性剤を含んでなる錠剤。この実施態様の一分野において、有効成分は化合物A又はその塩であり、結合剤はポリビニルピロリドンであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムであり、希釈剤は微結晶性セルロースであり、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
約10重量%の化合物A又はその塩;約77重量%のメトホルミン塩酸塩;約7重量%の結合剤;約1〜2重量%の潤滑剤;及び任意に約4重量%の希釈剤及び/又は約0.5重量%の界面活性剤を含んでなる錠剤。この実施態様の一分野において、有効成分は化合物A又はその塩であり、結合剤はポリビニルピロリドンであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムであり、希釈剤は微結晶性セルロースであり、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
(1)医薬原体であるメトホルミン又は塩酸塩などのその塩及び化合物A又はその塩を造粒ボウルに加える;
(2)任意の崩壊剤をステップ1に加える;
(3)高せん断造粒に関しては、結合剤(例えばポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースなど)を乾燥させ、造粒ボウルに加えてから短時間乾燥混合させた後、界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウムなど)添加又は無添加の水を加える。流動層造粒に関しては、両方の医薬原体とも造粒ボウルに加えてから、結合剤水溶液から成る造粒溶液を、流動化時に、界面活性剤添加又は無添加で加える;
(4)高せん断造粒により製造した顆粒を、オーブンでトレイ乾燥させるか又は流動層乾燥機で乾燥させる。流動層造粒により製造した顆粒については、顆粒は流動層乾燥機で乾燥させる;
(5)乾燥させた顆粒を適当な粉砕機でサイズ変更する;
(6)任意の希釈剤(例えば微結晶性セルロース及びジヒドロリン酸カルシウム二水和物)を、適当な混合機中で、乾燥させた顆粒と混合する;
(7)潤滑剤又は流動促進剤(例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムなど)を、適当な混合機中で、ステップ6で得られた混合物に加える;
(8)ステップ7で得られた潤滑化した顆粒混合物は、瓶、薬包若しくはカプセルに詰めてもよく、又は所望の錠剤形に圧縮してもよい;及び、
(9)得られた錠剤は、必要に応じてフィルムコーティングしてもよい。
(1)医薬原体であるメトホルミン塩酸塩及び化合物A又はその塩を適当な混合機に加える;
(2)任意の崩壊剤をステップ1に加える;
(3)任意のバインダー及び/又は希釈剤をステップ2に加える;
(4)潤滑剤又は流動促進剤をステップ3に加える;
(5)ステップ4で得られた混合物は、瓶、薬包若しくはカプセルに詰めてもよく、若しくは所望の錠剤形に圧縮してもよく、又はローラー圧縮機を通して処理してもよい;
(6)ローラー圧縮機を通して処理する場合、必要であれば顆粒を適当な粉砕機でサイズ変更する;
(7)圧縮特性を改善するため、適当な混合機中で、得られた顆粒に任意の希釈剤を添加してもよい;
(8)任意の潤滑剤又は流動促進剤を、ステップ7で得られた混合物に加える;
(9)ステップ8で得られた潤滑化した顆粒混合物は、瓶、薬包若しくはカプセルに詰めてもよく、又は所望の錠剤形に圧縮してもよい;及び、
(10)ステップ5又はステップ9で得られた錠剤は、必要に応じてフィルムコーティングしてもよい。
化合物A及びメトホルミン塩酸塩を、高せん断造粒機又は流動層造粒機に投入した。高せん断造粒の場合、ポリビニルピロリドン結合剤に加えて、ラウリル硫酸ナトリウムを含む精製水を、3〜5分間かけてAPI(医薬原体)に添加した。湿った材料は、40℃でトレイ乾燥させるか又は45〜60℃の入口温度で流動層乾燥機により3〜6分間乾燥させた。流動層造粒の場合、ポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウムを含む精製水を、30〜60分間かけてAPIに添加した。湿った材料は、45〜60℃の入口温度で流動層乾燥機により乾燥させた。次に、乾燥させた材料は、細粒を得るため微粉砕機を用いて粉砕した。粉砕後、微結晶性セルロースを顆粒に添加し、双殻混合機中で200回転させて混合した後、潤滑剤(ステアリルフマル酸ナトリウム)を添加し、さらに100回転させて混合した。潤滑された混合物は回転錠剤プレス機を用いて圧縮し、675 mgの非コーティング錠剤を得た。この錠剤は、オパドライ(登録商標)II懸濁液(ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、二酸化チタン及びタルクを含む。着色剤は添加又は無添加である。)により任意にコーティングし、およそ2.5%増量して、692 mgのコーティング錠剤を得た。
化合物A及びメトホルミン塩酸塩を、高せん断造粒機又は流動層造粒機に投入した。高せん断造粒の場合、ポリビニルピロリドン結合剤に加えて、精製水を3〜5分間かけてAPIに添加した。湿った材料は、40℃でトレイ乾燥させるか又は45〜60℃の入口温度で流動層乾燥機により3〜6分間乾燥させた。流動層造粒の場合、ポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウムを含む精製水を、30〜60分間かけてAPIに添加した。湿った材料は、45〜60℃の入口温度で流動層乾燥機により乾燥させた。次に、乾燥させた材料は、細粒を得るため微粉砕機を用いて粉砕した。粉砕後、微結晶性セルロースを顆粒に添加し、双殻混合機中で200回転させて混合した後、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム)を添加し、さらに100回転させて混合した。潤滑された混合物は回転錠剤プレス機を用いて圧縮し、675 mgの非コーティング錠剤を得た。次に、この錠剤は、オパドライ(登録商標)II懸濁液(ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、二酸化チタン及びタルクを含む。着色剤は添加又は無添加である。)により任意にフィルムコーティングし、およそ2.5%増量して、692 mgのコーティング錠剤を得た。
化合物A及びメトホルミン塩酸塩を、高せん断造粒機又は流動層造粒機に投入した。高せん断造粒の場合、ポリビニルピロリドン結合剤に加えて、ラウリル硫酸ナトリウムを含む精製水を3〜5分間かけてAPIに添加した。湿った材料は、40℃でトレイ乾燥させるか又は45〜60℃の入口温度で流動層乾燥機により3〜6分間乾燥させた。流動層造粒の場合、ポリビニルピロリドンを含む精製水を30〜60分間かけてAPIに添加した。湿った材料は、45〜60℃の入口温度で流動層乾燥機により乾燥させた。次に、乾燥させた材料は、細粒を得るため微粉砕機を用いて粉砕した。粉砕後、微結晶性セルロースを顆粒に添加し、双殻混合機中で200回転させて混合した後、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム)を添加し、さらに100回転させて混合した。潤滑された混合物は回転錠剤プレス機を用いて圧縮し、1286 mgの非コーティング錠剤を得た。次に、この錠剤は、オパドライ(登録商標)II懸濁液(ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、二酸化チタン及びタルクを含む。着色剤は添加又は無添加である。)により任意にフィルムコーティングし、およそ2.5%増量して、1319 mgのコーティング錠剤を得た。
方法:
融解させたDPP4-Glo.を緩衝させ、室温まで平衡化させた。また、凍結保存させたフルオレセイン検査薬を使用前に緩衝させた。DPP4-Glo.を基質に懸濁し、超純水を加え、この混合物を均一となるよう少し混合し、1 mMの基質を得た。フルオレセイン検査薬を黄色瓶に入れ、DPP4-Glo.を加えた。フルオレセイン検査薬は1分間で溶解する必要があった。試験化合物はDMSOで溶解し、最終処理濃度の50倍とした。50倍濃度の試験化合物2 μLを各試験管に添加し、2 μLのDMSOを陰性対照群とブランク対照群に添加した。46 μLのトリス緩衝溶液を各試験管に添加し、ブランク対照群には48 μLのトリス緩衝溶液を添加した。2 μLのDPP4酵素を陰性対照群と試験サンプル群の各試験管に添加し、この試験管を振盪し混合させた後、遠心分離した。試験管の物質をすべて96ウェルプレートに移し、基質とDPP4-Glo.を1:49の割合で混合した。この混合物を振盪し、十分に混合した。50 μLのDDP4-Glo.と基質との混合物を室温で30〜60分間静置した後、各96ウェルプレートに添加し、プレートをフィルムで密封した。96ウェル中の物質は、プレート振動器により300〜500 rpmで30秒間、ゆっくりと混合した。室温で30分間〜3時間放置した後、化学発光値をノボスター(NOVOstar)多機能マイクロプレートリーダーにより測定した。
実験動物は8匹の健常成体カニクイザルであり、雌雄は半数ずつであった。カニクイザルには、自由な水分摂取で8時間以上の絶食後、試験化合物を経口投与した。静脈血を、投与前、投与後1、3、9、12及び24時間にそれぞれ採取した。血清は、3000 rpmで10分間の遠心分離後に分別した。カニクイザルに対して化合物A又はMK-0431を10 mg/kgで単回投与した後、DPP4活性を測定し、血清DPP4活性の阻害と持続時間を観察した。血清中の化合物A又はMK-0431の濃度は、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析により測定した。実験においては交差投与を適用し、動物には、直前の投与から少なくとも7〜10日の休養後にもう一度投与した。
14〜19週齢の雄性ウィスターラットを各群5〜6匹の5群に分割した。化合物A(10 mg/kg体重/日、経口)、MK-0431(10 mg/kg体重/日、経口)及びメトホルミン(100 mg/kg体重/日;市販飼料中に5 ppmの割合で混合)を、ウィスターラットに14日間投与した。血液は尾静脈より採取した。血漿グルコース及びヘモグロビンA1は、それぞれ酵素法による市販のキット(NC-ROPET、日本ケミファ社)で測定した。結果は、各群(n =5〜6)の平均値±標準偏差で表わし、ダネット検定(Dunnett’s test)で分析して表10に示した。危険率1%未満を有意とした。
13〜14週齢の雄性ウィスターラットを各群5匹の5群に分割した。化合物Aリン酸塩(30 mg/kg体重/日、経口)、MK-0431リン酸塩(30 mg/kg体重/日、経口)及びメトホルミン(100 mg/kg体重/日)を、ウィスターラットに7日間投与した。経口グルコース負荷試験(2 gグルコース/kg/5 mL、経口)は、一晩絶食後直ちに行った。グルコース負荷前並びに120分及び240分後に尾静脈より血液を採取し、血漿グルコースを酵素法(アンコールケミカルシステム;ベーカー社)により測定した。結果は、各群(n = 5)の平均値±標準偏差で表わし、ダネット検定(Dunnett’s test)で分析して表11に示した。
Claims (21)
- (a)約3〜20重量%の(R)−7−[3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−カルボン酸メチルエステル又はその製薬学的に許容される塩;
(b)約25〜94重量%のメトホルミン又はその塩(塩酸塩など);
(c)約0.1〜10重量%の潤滑剤;及び、
(d)約0〜35重量%の結合剤;
を含んでなる医薬組成物。 - さらに(a)希釈剤、(b)崩壊剤、(c)界面活性剤、(d)湿潤剤、及び(e)抗酸化剤からなる群より選ばれる1種以上の賦形剤を含んでなる請求項1に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、
(a)約5〜18重量%の(R)−7−[3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−カルボン酸メチルエステル又はその製薬学的に許容される塩;
(b)約65〜77重量%のメトホルミン又はその塩(塩酸塩など);
(c)約1〜2重量%の潤滑剤;及び、
(d)約4〜9重量%の結合剤;
を含んでなる医薬組成物。 - さらに約0.5〜1重量%の界面活性剤及び/又は5〜15重量%の希釈剤を含んでなる請求項3に記載の医薬組成物。
- 潤滑剤がステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムであり、結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 請求項3に記載の医薬組成物であって、
(a)約9重量%の(R)−7−[3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−カルボン酸メチルエステル又はその製薬学的に許容される塩;
(b)約73重量%のメトホルミン又はその塩(塩酸塩など);
(c)約1〜2重量%の潤滑剤;及び、
(d)約7重量%の結合剤;
を含んでなる医薬組成物。 - さらに約0.5重量%の界面活性剤及び/又は約10重量%の希釈剤を含んでなる請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項3に記載の医薬組成物であって、
(a)約5重量%の(R)−7−[3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−カルボン酸メチルエステル又はその製薬学的に許容される塩;
(b)約77重量%のメトホルミン又はその塩(塩酸塩など);
(c)約1〜2重量%の潤滑剤;及び、
(d)約7重量%の結合剤;
を含んでなる医薬組成物。 - さらに約0.5重量%の界面活性剤及び/又は約10重量%の希釈剤を含んでなる請求項8に記載の医薬組成物。
- (a)(R)−7−[3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−カルボン酸メチルエステル又はその製薬学的に許容される塩が、25〜500 mgの単位用量で存在し;
(b)メトホルミン又はその塩(塩酸塩など)が、250、500、625、750、850、1000、1250及び1500 mgの単位用量で存在し;
(c)約1〜2重量%の潤滑剤;
(d)約7重量%の結合剤;任意に、
(e)約10重量%の希釈剤;及び任意に、
(f)約0.5重量%の界面活性剤
を含んでなる医薬組成物。 - 潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウムであり、結合剤がポリビニルピロリドンであり、任意の希釈剤が微結晶性セルロースであり、任意の界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物であって、(R)−7−[3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−カルボン酸メチルエステル又はその製薬学的に許容される塩が25、50、75、100、150、200、300、400及び500 mgの単位用量で存在し、メトホルミン又はその塩(塩酸塩など)が250、500、850、1000、1250及び1500 mgの単位用量で存在する医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、(R)−7−[3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−カルボン酸メチルエステル又はその製薬学的に許容される塩が50及び100 mgの単位用量で存在し、メトホルミン又はその塩(塩酸塩など)が500、850及び1000 mgの単位用量で存在する医薬組成物。
- 医薬組成物が錠剤の形態又は他の経口投与剤形にある請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病の治療を必要とするヒトにおける2型糖尿病の治療方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物を経口投与することを含んでなる治療方法。
- さらに香味剤、着色剤及び甘味剤からなる群より選ばれる1種以上の剤を含んでなる請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 湿式造粒法により製造される請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、製薬学的に許容される塩が、リン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、乳酸塩及びリンゴ酸塩からなる群より選ばれる医薬組成物。
- メトホルミン又はその塩(塩酸塩など)が即時放出型又は持続放出型である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、(R)−7−[3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−カルボン酸メチルエステル又はその製薬学的に許容される塩のヒトに対する1日用量が25〜1000 mgであり、メトホルミン又はその塩(塩酸塩など)のヒトに対する1日用量が250〜3000 mgである医薬組成物。
- 医薬組成物が1日1回、1日2回又は1日3回投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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