JP2013518862A - Cxcr7調節活性を備えたテンプレート固定ペプチド模倣体 - Google Patents
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Abstract
[式中、単一要素TまたはPは、カルボニル(C=O)付着部位から時計回り方向での次の要素の窒素(N)に接続されたα-アミノ酸残基である。]の新規なテンプレート固着β-U字型ペプチド模倣体。ここで、前記要素は、連鎖中のそれらの位置に依存するが、明細書に定義されており、及び、請求項はレセプタCXCR7に作用する特性を有する。従って、これらのβ-U字型のペプチド模倣体は、皮膚科学的病気、代謝病、炎症性疾患、繊維症疾病、感染症、神経学的疾病、心疾患、呼吸器疾患、胃腸管疾患、泌尿器科学的疾病、オフタルミン酸疾病、口腔病学的疾病、血液病および癌の領域の疾病若しくは症状の治療若しくは予防、または幹細胞の動員に役立つことができる。
Description
一般式(I):
の化合物であって、
ここで、単一要素TまたはPは、一方の方向にカルボニル(C=O)付着部位から次のいずれかの要素の窒素(N)に接続され、ここで、一つは:
T1が、式:
の一つのα-アミノ酸残基であり、および
T2が、式:
の一つのα-アミノ酸残基であり、または、
T1は、式:
の一つのα-アミノ酸残基であり、および
T2 は上記式AA11からAA17の一つのα-アミノ酸残基、または、式:
の一つのα-アミノ酸残基であり、
P1、P3 および P4 は独立に
-NR1CH(R29)CO-;-NR1CH(R30)CO-;または-NR1CH(R31)CO-であり;
P2 は式:
の一つのα-アミノ酸残基であって、
Aは O;NR17;S;SO;またはSO2であり;
Xは OH;NH2;OR16;NR1R16;またはNR17R18であり;
Yは NH2; F; OR16; NR1R16;またはNR17R18;
R1、R2およびR3は独立に
H;CF3;低級アルキル;低級アルケニル;アリール低級アルキル; またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R4、R5、R6、R7およびR8 は独立に
H;F; CF3;低級アルキル; 低級アルケニル;シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル;アリール; ヘテロアリール;アリール低級アルキル; ヘテロアリール低級アルキル;-(CHR15)oOR17; -(CHR15)oSR17; -(CHR15)oNR17R18; -(CHR15)oOCONR17R18; -(CHR15)oNR1CONR17R18; -(CHR15)oNR1COR17; -(CHR15)oCOOR17; -(CHR15)oCONR17R18; -(CHR15)oPO(OR1)2; -(CHR15)oSO2R17; -(CHR15)oNR1SO2R17; -(CHR15)oSO2NR17R18; -(CR1R15)oR35;または-(CHR1)nO(CHR2)mR35であり; または
R4とR2は一緒になって
=O; -(CHR15)p-; -(CH2)nO(CH2)m-; -(CH2)nS(CH2)m-; または -(CH2)nNR1(CH2)m-を形成することができ; または
R4とR5; R5とR6; R6とR7; R7とR8;またはR6とR9は一緒になって:
-(CHR15)p-; -(CH2)nO(CH2)m-; -(CH2)nS(CH2)m-;または-(CH2)nNR1(CH2)m-を形成することができ; または
R4とR5は独立にXであり;
R9、R10、R11およびR12は独立に
H;F; CF3;低級アルキル; 低級アルケニル;シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール;ヘテロアリール;アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR15)rOR17; -(CHR15)rSR17; -(CHR15)rNR17R18; -(CHR15)rOCONR17R18; -(CHR15)rNR1CONR17R18; -(CHR15)rNR1COR17; -(CHR15)oCOOR17; -(CHR15)oCONR17R18; -(CHR15)rPO(OR1)2; -(CHR15)rSO2R17; -(CHR15)rNR1SO2R17; -(CHR15)rSO2NR17R18; -(CR1R15)oR35; または-(CHR1)rO(CHR1)oR35であり;または
R11およびR12は一緒になって
=O;または=NR1を形成することができ;
R13およびR14は独立に
H; F; Cl; Br; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; 低級アルキル;低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR15)oOR17; -(CHR15)oSR17; -(CHR15)oNR17R18; -(CHR15)oOCONR17R18; -(CHR15)oNR1CONR17R18; -(CHR15)oNR1COR17; -(CHR15)oCOOR17; -(CHR15)oCONR17R18; -(CHR15)oPO(OR1)2; -(CHR15)oSO2R17; -(CHR15)oNR1SO2R17; -(CHR15)oSO2NR17R18; -(CR1R15)oR35;または-(CHR1)rO(CHR1)oR35であり;
R15は、H; F; CF3; 低級アルキル;低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR1)oOR17; -(CHR1)oSR17; -(CHR1)oNR17R18; -(CHR1)oNR20C(=NR19)NR17R18; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR17R18; -(CHR1)oSO2R17; または -(CHR1)oSO2NR17R18であり;
R16は、CF3;低級アルキル;低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; シクロアルキル-アリール; ヘテロシクロアルキル-アリール; シクロアルキル-ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール; アリール-シクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; ヘテロアリール-シクロアルキル; ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル; -(CHR1)sOR17; -(CHR1)sSR17; -(CHR1)sNR17R18; -(CHR1)oCOR17;
-(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR17R18;または-(CHR1)oSO2R17であり;
R17、R18、R19およびR20は独立に
H; 低級アルキル; 低級アルケニル; 低級アルコキシ; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; シクロアルキル-アリール; ヘテロシクロアルキル-アリール; シクロアルキル-ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール; アリール-シクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; ヘテロアリール-シクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル; または
構造の要素 -NR17R18および-NR19R20は独立して次のものを形成することができ:
ヘテロシクロアルキル;アリール-ヘテロシクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル;
または式のうちの一つのグループ
ここで、Z、Z’およびZ’’は独立に
-CR39;またはNを表し;
R21、R22、R23およびR24は独立に
H; F; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR1)oOR17; -(CHR1)oSR17; -(CHR1)oNR2R17; -(CHR1)oOCONR2R17; -(CHR1)oNR2CONR3R17; -(CHR1)oNR2COR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR2R17; -(CHR1)oPO(OR2)2; -(CHR1)oSO2R17; -(CHR1)oNR2SO2R17; -(CHR1)oSO2NR2R17; -(CR1R2)oR38;または-(CHR1)nO(CHR2)mR38であり;
R25およびR26は独立に
H; F; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール低級アルキル; -(CHR1)rOR17; -(CHR1)rSR17; -(CHR1)rNR2R17; -(CHR1)rOCONR2R17; -(CHR1)rNR2CONR3R17; -(CHR1)rNR2COR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR2R17; -(CHR1)rPO(OR2)2; -(CHR1)rSO2R17; -(CHR1)rNR2SO2R17; -(CHR1)rSO2NR2R17; -(CR1R2)oR38;または-(CHR1)rO(CHR2)oR38であり;
R27は、H; F; Cl; Br; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR1)oOR17; -(CHR1)oSR17; -(CHR1)oNR2R17; -(CHR1)oOCONR2R17; -(CHR1)oNR2CONR3R17; -(CHR1)oNR2COR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR2R17; -(CHR1)oPO(OR2)2; -(CHR1)oSO2R17; -(CHR1)oNR2SO2R17; -(CHR1)oSO2NR2R17; -(CR1R2)oR38;または-(CHR1)rO(CHR2)oR38であり;
R29は、H; アルキル; アルケニル; シクロアルキル-低級アルキル;ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; -(CHR4)oOR17; -(CHR4)oSR17;または-(CHR4)rNR17R18であり;
R30は、-(CR1R4)nR35; -(CH2)nO(CH2)mR35; -(CH2)nS(CH2)mR35;または-(CH2)nNR1(CH2)mR35であり;
R31は、アルキル; アルケニル; -(CR1R15)qNR17R18; -(CR1R15)qNR2R16; -(CR1R15)qNR17R32; -(CR1R15)qNR17COR18; -(CH2)qC(=NR15)NR17R18; -(CH2)qC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)qC(=NNR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qNR20C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qOR17; -(CR1R15)qOR32; -(CR1R15)qSR17; -(CR1R15)qSO2R17; -(CR1R15)qNR17SO2R18; -(CR1R15)qSO2NR2R16; -(CR1R15)qSO2NR17R18; -(CR1R15)qNR19SO2NR17R18; -(CR1R15)qPO(OR2)2; -(CH2)nO(CH2)mNR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qCOOR17; -(CR1R15)qCONR17R18;または-(CR1R15)qCOR33であり;
R32は、-COR29; -COR30; -CO(CR1R15)oR17; -CO(CR1R15)oOR17; -CO(CR1R15)oNR17R18; -CO(CR1R15)oNR2R16; -CO(CR1R29)NR17R18; -CO(CR1R30)NR17R18; -CO(CR1R34)NR17R18; -CO(CHR1)oCONR17R18; -CO(CHR1)oCONR17SO2R18; -CO(CR1R15)oNR17SO2R18; -CONR1(CHR17)nNR2(CHR15)mR16; -CO(CHR17)nO(CHR15)mR16; -CONR1(CHR17)nO(CHR15)mR16; -SO2R29; -SO2R30; -SO2(CR1R15)oR17;または-SO2(CR1R15)oNR17R18であり;
R33は、-NR1C(R2)(R29)COOR17; -NR1C(R2)(R29)CONR17R18; -NR1C(R2)(R30)COOR17; -NR1C(R2)(R30)CONR17R18; -NR1C(R2)(R34)COOR17;または-NR1C(R2)(R34)CONR17R18であり;
R34は、-(CR1R15)qNR17R18; -(CH2)qC(=NR19)NR17R18; -(CH2)qC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)qC(=NNR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qNR2C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qOR17; -(CR1R15)qSR17; -(CR1R15)qSO2R17; -(CR1R15)qNR17SO2R18; -(CR1R15)qSO2NR1R16; -(CR1R15)qSO2NR17R18; -(CR1R15)qNR2SO2NR17R18; -(CR1R15)qPO(OR1)2; -(CH2)nO(CH2)mNR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NR19)NR17R18;
-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qCOOR17;または-(CR1R15)qCONR17R18であり;
R35は、式:
の一つのアリール基、または、式:
の一つのヘテロアリール基であり、
R36およびR37は独立に
H; F; Cl; Br; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)oR38; -(CH2)oOR17; -O(CH2)oR38; -(CH2)oSR17; -(CH2)oNR17R18; -(CH2)oOCONR17R18; -(CH2)oNR1CONR17R18; -(CH2)oNR1COR17; -(CH2)oCOOR17; -(CH2)oCONR17R18; -(CH2)oPO(OR1)2; -(CH2)oSO2R16;または-(CH2)oCOR17であり;
R38は、式:
のアリール基であり、
R39、R40およびR41は独立に
H; F; Cl; Br; OH; NH2; NO2; CN; CF3; OCHF2; OCF3; -NR1R17; -(CH2)oCOOR17; -(CH2)oCONR1R17; 低級アルキル; 低級アルコキシ; または低級アルケニルであり;
R42 は、H; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルであり;
nおよびmは独立に、n+m<6の条件下で、0-5の整数であり;
oは0-4であり; pは2-6であり; qは1-6であり; rは1-3であり; sは0-4である化合物、および、
薬学的に許容し得るその塩に関する。
式中、特に
R16がCF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;
-(CHR1)sOR17; -(CHR1)sSR17; -(CHR1)sNR17R18; -(CHR1)oCOR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR17R18; または-(CHR1)oSO2R17であり;
R17、R18、R19およびR20が独立に
H; 低級アルキル; 低級アルケニル; 低級アルコキシ; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール基-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキル; または
構造の要素 -NR17R18および-NR19R20は独立して
ヘテロシクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル;
または上記の式C1〜C8のうちの一つの基; を形成することができ;
R31は、アルキル; アルケニル; -(CR1R15)qNR17R18; -(CR1R15)qNR2R16; -(CR1R15)qNR17COR18; -(CH2)qC(=NR15)NR17R18; -(CR1R15)qNR20C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qOR17; -(CR1R15)qSR17; -(CR1R15)qSO2R17; -(CR1R15)qNR17SO2R18; -(CR1R15)qSO2NR2R16; -(CR1R15)qSO2NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mNR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mNR17R18; -(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qCONR17R18; または-(CR1R15)qCOR33であり;
s は2-4であり、
式 (I)の他の全ての要素は前述と同義である。
T1は、DPro; DPip; DTic; DTiq; DOic; DAzt; DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)OH); DPro((4S)OH); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz);またはDMorであり;
T2は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Pro((3R)NH2); Pro((3S)NH2); Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり; または
T1がDPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz);またはDMorであるときは、
T2は更に、
Pro; Pip; Tic; Tiq; Oic; またはAztであることができ;
P1、P3およびP4は独立に
Ala; Arg; Asn; Asp; Cit; Cys; Glu; Gln; Gly; His; Ile; Leu; Lys; Met; Orn; Phe; Pro; Ser; Thr; Trp; Tyr; Val; Abu; Agb; Agp; Ala(tBu); Ala(cPr); Ala(2Furyl); Ala(3Furyl); Ala(Ppz); Ala(1Pyraz); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Ala(Tet); Azt; Bbta; Bip; Cha; Chg; Dab; Dab(Ac); Dab(cPr); Dab(iPr); Dab(4Me2NPhSO2); Dab(MeOEtNCO); Dab(MePpzCO); Dab(MeSO2); Dab(morphCO); Dab(1Nal); Dab(2Nal); Dap; Dap(CONH2); Dap(MeOEt); Dap((MeOEt)2); Deg; Gly(tBu); hArg; hCha; hCys; hHis; hLys; hPhe; hSer; hSer(Me); hTrp; hTyr; His(Me); His(Bn); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Hyp(4BrBn); Hyp(3CNBn); Hyp(4CNBn); Hyp(CONHPh); Hyp(Ph); Lys(Ac); Lys(Bz); Lys(cPr); Lys(iPr); Lys(Me); Lys(Nic); Lys((5R)OH); Lys(4Oxa); Met(O2); 1Nal; 2Nal; Nle; Nle(6OBn); OctG; Oic; Orn(cPr); Orn(iPr); 2Pal; 3Pal; 4Pal; Phe(2Cl); Phe(3Cl); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(4CN); Phe(4CF3); Phe(4COOMe); Phg; Pip; Pro((4R)Bn); Pro((4S)F); Pro((4S)cHex); Pro(5,5Me2); Ser(Bn); Ser(Me); Thi; alloThr; Thr(Bn); Thz; Thz(5,5Me2); Tic; Tic(7OH); Trp(7Aza); Trp(5Br); Trp(6Br); Trp(6CF3); Trp(5Cl); Trp(6Cl); Trp(5,6Cl); Trp(5OH); Tyr(Bn); Tyr(Me); Tyr(4MeOCOBn); Tyr(Ph); Tyr(4OHPh); Tza; Gln(Alk1); Gln(Alk2); Gln(Alk3); Gln(Alk4); Gln(Alk5); Gln(Alk6); Gln(Alk7); Gln(Alk8); Gln(Alk9); Gln(Alk10); Gln(Alk11); Gln(Alk12); Gln(Alk13); Gln(Alk14); Gln(Alk15); Gln(Alk16); Gln(Alk17); Gln(Alk18); Gln(Alk19); Gln(Alk20); Gln(Alk21); Gln(Alk22); Gln(Alk23); Gln(Alk24); Gln(Alk25); Gln(Alk26); Gln(Alk27); Gln(Alk28); Gln(Alk29); Gln(Alk30); Gln(Alk31); Gln(Alk32); Gln(Alk33); Gln(Alk34); Glu(cN1); Glu(cN2); Glu(cN3); Glu(cN4); Glu(cN5); Glu(cN6); Glu(cN7); Glu(cN8); Glu(cN9); Glu(cN10); Glu(cN11); Glu(cN12); Glu(cN13); Glu(cN14); Glu(cN15); Glu(cN16); Glu(cN17); Lys(Ar1); Lys(Ar2); Lys(Ar3); Lys(Ar4); Lys(Ar5); Lys(Ar6); Lys(Ar7); Lys(Ar8); Lys(Ar9); Lys(Ar10); Lys(Ar11); Lys(Ar12); Orn(Ar1); Orn(Ar2); Orn(Ar3); Orn(Ar4); Orn(Ar5); Orn(Ar6); Orn(Ar7); Orn(Ar8); Orn(Ar9); Orn(Ar10); Orn(Ar11); Orn(Ar12); Dab(Ar1); Dab(Ar2); Dab(Ar3); Dab(Ar4); Dab(Ar5); Dab(Ar6); Dab(Ar7); Dab(Ar8); Dab(Ar9); Dab(Ar10); Dab(Ar11); Dab(Ar12); Dab(S1); Dab(S2); Dab(S3); Dab(S4); Dab(S5); Dab(S6); Dab(S7); Dab(S8); Dab(S9); Dab(S10); Dab(S11); Dab(S12); Dab(S13); Dab(S14); Dab(S15); Dab(S16); Dab(S17); Dab(S18); Dab(A1); Dab(A2); Dab(A3); Dab(A4); Dab(A5); Dab(A6); Dab(A7); Dab(A8); Dab(A9); Dab(A10); Dab(A11); Dab(A12); Dab(A13); Dab(A14); Dab(A15); Dab(A16); Dab(A17); Dab(A18); Dab(A19); Dab(A20); Dab(A21); Dab(A22); Dab(A23); Dab(A24); Dab(A25); Dab(A26); Dab(A27); Dab(A28); Dab(A29); Dab(A30); Dab(A31); Dab(A32); Dab(A33); Dab(A34); Dab(A35); Dab(A36); Dab(A37); Dab(A38); Dab(A39); Dab(A40); Dab(A41); Dab(A42); Dab(A43); Dab(A44); Dab(A45); Dab(A46); Dab(A47); Dab(A48); Dab(A49); Dab(A50); Dab(A51); Dab(A52); Dab(A53); Dab(A54); Dab(A55); Orn(A1); Orn(A2); Orn(A3); Orn(A4); Orn(A5); Orn(A6); Orn(A7); Orn(A8); Orn(A9); Orn(A10); Orn(A11); Orn(A12); Orn(A13); Orn(A14); Orn(A15); Orn(A16); Orn(A17); Orn(A18); Orn(A19); Orn(A20); Orn(A21); Orn(A22); Orn(A23); Orn(A24); Orn(A25); Orn(A26); Orn(A27); Orn(A28); Orn(A29); Orn(A30); Orn(A31); Orn(A32); Orn(A33); Orn(A34); Orn(A35); Orn(A36); Orn(A37); Orn(A38); Orn(A39); Orn(A40); Orn(A41); Orn(A42); Orn(A43); Orn(A44); Orn(A45); Orn(A46); Orn(A47); Orn(A48); Orn(A49); Orn(A50); Orn(A51); Orn(A52); Orn(A53); Orn(A54); Orn(A55); Orn(A56); Asn(Alk1); Asn(Alk2); Asn(Alk3); Asn(Alk4); Asn(Alk5); Asn(Alk6); Asn(Alk7); Asn(Alk8); Asn(Alk9); Asn(Alk10); Asn(Alk11); Asn(Alk12); Asn(Alk13); Asn(Alk14); Asn(Alk15); Asn(Alk16); Asn(Alk17); Asn(Alk18); Asn(Alk19); Asn(Alk20); Asn(Alk21); Asn(Alk22); Asn(Alk23); Asn(Alk24); Asn(Alk25); Asn(Alk26); Asn(Alk27); Asn(Alk28); Asn(Alk29); Asn(Alk30); Asn(Alk31); Asn(Alk32); Asn(Alk33); Asn(Alk34); Asp(cN1); Asp(cN2); Asp(cN3); Asp(cN4); Asp(cN5); Asp(cN6); Asp(cN7); Asp(cN8); Asp(cN9); Asp(cN10); Asp(cN11); Asp(cN12); Asp(cN13); Asp(cN14); Asp(cN15); Asp(cN16); Asp(cN17); Dap(Ar1); Dap(Ar2); Dap(Ar3); Dap(Ar4); Dap(Ar5); Dap(Ar6); Dap(Ar7); Dap(Ar8); Dap(Ar9); Dap(Ar10); Dap(Ar11); Dap(Ar12); Dap(S1); Dap(S2); Dap(S3); Dap(S4); Dap(S5); Dap(S6); Dap(S7); Dap(S8); Dap(S9); Dap(S10); Dap(S11); Dap(S12); Dap(S13); Dap(S14); Dap(S15); Dap(S16); Dap(S17); Dap(S18); Dap(A1); Dap(A2); Dap(A3); Dap(A4); Dap(A5); Dap(A6); Dap(A7); Dap(A8); Dap(A9); Dap(A10); Dap(A11); Dap(A12); Dap(A13); Dap(A14); Dap(A15); Dap(A16); Dap(A17); Dap(A18); Dap(A19); Dap(A20); Dap(A21); Dap(A22); Dap(A23); Dap(A24); Dap(A25); Dap(A26); Dap(A27); Dap(A28); Dap(A29); Dap(A30); Dap(A31); Dap(A32); Dap(A33); Dap(A34); Dap(A35); Dap(A36); Dap(A37); Dap(A38); Dap(A39); Dap(A40); Dap(A41); Dap(A42); Dap(A43); Dap(A44); Dap(A45); Dap(A46); Dap(A47); Dap(A48); Dap(A49); Dap(A50); Dap(A51); Dap(A52); Dap(A53); Dap(A54); またはDap(A55)であり;
P2は、DArg; DhArg; DAgb; DLys; DOrn; DCit; DThr; DDab; DDab; DPhe; DPhe(4CF3); DTrp; DHis; DTyr; D2Pal; D3Pal; D4Pal; DLys(Ar1); DLys(Ar2); DLys(Ar3); DLys(Ar4); DLys(Ar5); DLys(Ar6); DLys(Ar7); DLys(Ar8); DLys(Ar9); DLys(Ar10); DLys(Ar11); DLys(Ar12); DOrn(A41); DOrn(A56); DOrn(Ar1); DOrn(Ar2); DOrn(Ar3); DOrn(Ar4); DOrn(Ar5); DOrn(Ar6); DOrn(Ar7); DOrn(Ar8); DOrn(Ar9); DOrn(Ar10); DOrn(Ar11); DOrn(Ar12); DDab(Ar1); DDab(Ar2); DDab(Ar3); DDab(Ar4); DDab(Ar5); DDab(Ar6); DDab(Ar7); DDab(Ar8); DDab(Ar9); DDab(Ar10); DDab(Ar11); DDab(Ar12); DDap(Ar1); DDap(Ar2); DDap(Ar3); DDap(Ar4); DDap(Ar5); DDap(Ar6); DDap(Ar7); DDap(Ar8); DDap(Ar9); DDap(Ar10); DDap(Ar11); またはDDap(Ar12);
である化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
T1は、DPro; DPip; DTic; DTiq; DOic; DAzt; DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)OH); DPro((4S)OH); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz); またはDMorであり;
T2は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Pro((3R)NH2); Pro((3S)NH2); Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり; または
T1がDPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz); またはDMorであるときに、
T2は更に、
Pro; Pip; Tic; Tiq; Oic; またはAztであることができ;
P1は、Ile; Nle; Leu; Val; Chg; Cha; Abu; Ala; Ala(cPr); Ala(1Pyraz); Ala(Tet); Trp; 1Nal; 2Nal; Phe; Tyr; 2Pal; 3Pal; 4Pal; Thr; His; Arg; hArg; Agb; Pip; Orn(Ar2); またはOrn(A56)であり;
P2は、DArg; DhArg; DAgb; DLys; DOrn; DCit; DThr; DDab; DDap; DPhe; DTrp; DHis; DTyr; D2Pal; D3Pal; またはD4Palであり;
P3は、Arg; hArg; Agb; Agp; Lys; Orn; Orn(A41); Orn(A56); Orn(Ar2); Orn(Ar4); Orn(Ar7); Cit; Thr; Dab; Dap; Phe; Trp; His; Tyr; またはIleであり、
P4は、Trp; His; Phe; Phe(4CF3); 1Nal; 2Nal; Tyr; Leu; Ile; Arg; hArg; Lys; Dab; Dap; Orn; Orn(A56); またはOrn(Ar7)である;
化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
T1 は、DPro; DPip; DTic; DPro((4S)OH); DPro((4R)NH2); またはDPro((4S)NH2)であり;
T2は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3S)OH); (4S)-Hyp(Bn); Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり;
P1は、Ile; Nle; Leu; Val; Chg; Cha; Abu; Ala; Trp; 1Nal; Tyr; 3Pal; Thr; His; Arg; hArg; Agb; Pip; Ala(1Pyraz); Ala(Tet); Orn(Ar2); またはOrn(A56)であり;
P2は、DArg; DLys; DOrn; DCit; DThr; DDab; DPhe; DTrp; DHis; またはD3Palであり;
P3は、Arg; hArg; Agb; Agp; Lys; Orn; Orn(A41); Orn(A56); Orn(Ar2); Orn(Ar4); Orn(Ar7); Dab; Trp; またはHisであり;
P4は、Trp; His; Phe; Phe(4CF3); 1Nal; 2Nal; Tyr; Ile; Arg; hArg; Lys; Dab; Orn; Orn(A56); またはOrn(Ar7)である;
化合物および薬学的に許容し得るその塩。
アミノ酸のこの特別の特定にもかかわらず、当業者にとって、一様に構造的・物理化学的な特性が似ているこれらのアミノ酸の誘導体が、同様の生物学的活性を持った機能的なアナログに導き、したがって、さらに本発明の要旨の一部を形成することが明白であることは注目される。
Ala L-アラニン
Arg L-アルギニン
Asn L-アスパラギン
Asp L-アスパラギン酸
Cit L-シトルリン
Cys L-システイン
Glu L-グルタミン酸
Gln L-グルタミン
Gly グリシン
His L-ヒスチジン
Ile L-イソロイシン
Leu L-ロイシン
Lys L-リジン
Met L-メチオニン
Orn L-オルニチン
Phe L-フェニルアラニン
Pro L-プロリン
Ser L-セリン
Thr L-スレオニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Val L-バリン
Agb (S)-2-アミノ-4-グアニジノブタン酸
Agp (S)-2-アミノ-3-グアニジノプロパン酸
Ala(tBu) (S)-2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸
Ala(cPr) (S)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸
Ala(2Furyl) (S)-2-アミノ-3-(フラン-2-イル)プロパン酸
Ala(3Furyl) (S)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)プロパン酸
Ala(Ppz) (S)-2-アミノ-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸
Ala(1Pyraz) (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
Ala(2Quin) (S)-2-アミノ-3-(キノリン-2-イル)プロパン酸
Ala(3Quin) (S)-2-アミノ-3-(キノリン-3-イル)プロパン酸
Ala(4Quin) (S)-2-アミノ-3-(キノリン-4-イル)プロパン酸
Ala(Tet) (S)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾル-2-イル)プロパン酸
Azt (S)-アゼチジン-2-カルボン酸
Bbta (S)-2-アミノ-3-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)プロパン酸
Bip (S)-2-アミノ-3-(4-ビフェニリル)プロパン酸
Cha (S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸
Dab (S)-2,4-ジアミノブタン酸
Dab(Ac) (S)-4-アセトアミド-2-アミノブタン酸
Dab(cPr) (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ブタン酸
Dab(iPr) (S)-2-アミノ-4-(イソプロピルアミノ)ブタン酸
Dab(4Me2NPhSO2) (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(MeOEtNCO) (S)-2-アミノ-4-(3-(2-メトキシエチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(MePpzCO) (S)-2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(MeSO2) (S)-2-アミノ-4-(メチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(morphCO) (S)-2-アミノ-4-(モルホリン-4-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(1Nal) (S)-2-アミノ-4-((S)-2-アミノ-3-(ナフタレン-1-イル)プロパンアミド)-ブタン酸
Dab(2Nal) (S)-2-アミノ-4-((S)-2-アミノ-3-(ナフタレン-2-イル)-プロパンアミド)-ブタン酸
Dap (S)-2,4-ジアミノプロパン酸
Dap(CONH2) (S)-2-アミノ-3-ウレイドプロパン酸
Dap(MeOEt) (S)-2-アミノ-3-(2-メトキシエチルアミノ)プロパン酸
Dap((MeOEt)2) (S)-2-アミノ-3-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)プロパン酸
Deg 2-アミノ-2-エチルブタン酸
Gly(tBu) (S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタン酸
hArg (S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサン酸
hCha (S)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタン酸
hCys (S)-2-アミノ-4-メルカプトブタン酸
hHis (S)-2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ブタン酸
hLys (S)-2,7-ジアミノヘプタン酸
hPhe (S)-2-アミノ-4-フェニルブタン酸
hSer (S)-2-アミノ-4-ヒドロキシブタン酸
hSer(Me) (S)-2-アミノ-4-メトキシブタン酸
hTrp (S)-2-アミノ-4-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸
hTyr (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸
His(Me) (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸
His(Bn) (S)-2-アミノ-3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸
Hyp(Bn) (2S,4R)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸
(4S)-Hyp(Bn) (2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸
Hyp(4BrBn) (2S,4R)-4-(4-ブロモベンジルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸
Hyp(3CNBn) (2S,4R)-4-(3-シアノベンジルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸
Hyp(4CNBn) (2S,4R)-4-(4-シアノベンジルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸
Hyp(CONHPh) (2S,4R)-4-(フェニルカルバモイルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸
Hyp(Ph) (2S,4R)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボン酸Lys(Ac)(S)-6-アセトアミド-2-アミノヘキサン酸
Lys(Bz) (S)-2-アミノ-6-ベンズアミドヘキサン酸
Lys(cPr) (S)-2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)ヘキサン酸
Lys(iPr) (S)-2-アミノ-6-(イソプロピルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Me) (S)-2-アミノ-6-(メチルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Nic) (S)-2-アミノ-6-(ニコチンアミド)ヘキサン酸
Lys(5R)(OH) (2S,5R)-2,6-ジアミノ-5-ヒドロキシヘキサン酸
Lys(4Oxa) (S)-2-アミノ-3-(2-アミノエトキシ)プロパン酸
Met(O2) (S)-2-アミノ-4-(メチルスルホニル)ブタン酸
Mor (S)-モルホリン-3-カルボン酸
1Nal (S)-2-アミノ-3-ナフタレン-1-イルプロパン酸
2Nal (S)-2-アミノ-3-ナフタレン-2-イルプロパン酸
Nle (S)-2-アミノヘキサン酸
Nle(6OBn) (S)-2-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ヘキサン酸
OctG (S)-2-アミノデカノイック酸
Oic (2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
Orn(cPr) (S)-2-アミノ-5-(シクロプロピルアミノ)ペンタン酸
Orn(iPr) (S)-2-アミノ-5-(イソプロピルアミノ)ペンタン酸
2Pal (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)-プロピオン酸
3Pal (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
4Pal (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)-プロピオン酸
Phe(2Cl) (S)-2-アミノ-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3Cl) (S)-2-アミノ-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(4Cl) (S)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3および4Cl2) (S)-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸
Phe(2F) (S)-2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3F) (S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(4F) (S)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(4CN) (S)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパン酸
Phe(4CF3) (S)-2-アミノ-3-(4-(トリフルオロメチル))プロパン酸
Phe(4COOMe) (S)-2-アミノ-3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパン酸
Phg (S)-2-アミノ-2-フェニル酢酸
Pip (S)-ピペリジン-2-カルボン酸
Pro(4R)(Bn) (2S,4R)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボン酸
Pro(4S)(F) (2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸
Pro(4S)(cHex) (2S,4S)-4-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸
Pro(3R)(NH2) (2S,3R)-3-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro(3S)(NH2) (2S,3S)-3-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro(4R)(NH2) (2S,4R)-4-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro(4S)(NH2) (2S,4S)-4-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro(4S)(NHBz) (2S,4S)-4-ベンズアミドピロリジン-2-カルボン酸
Pro(5および5Me2) (S)-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸
Pro(3R)(OH) (2S,3R)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Pro(3S)(OH) (2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Ser(Bn) (S)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン酸
Ser(Me) (S)-2-アミノ-3-メトキシ-プロパン酸
Thi (S)-2-アミノ-3-(チオフェン-2-イル)プロパン酸
alloThr (2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸
Thr(Bn) (2S,3R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)ブタン酸
Thz (4R)-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸
Thz(5および5Me2) (4R)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸
Tic (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tic(7OH) (3S)-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tiq (S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸
Trp(7Aza) (R)-2-アミノ-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸
Trp(5Br) (S)-2-アミノ-3-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6Br) (S)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6CF3) (S)-2-アミノ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5Cl) (S)-2-アミノ-3-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6Cl) (S)-2-アミノ-3-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5と6Cl) (S)-2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5OH) (S)-2-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Tyr(Bn) (S)-2-アミノ-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸
Tyr(Me) (S)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸
Tyr(4MeOCOBn) (S)-2-アミノ-3-(4-(4-(メトキシカルボニル)ベンジルオキシ)フェニル)-プロパン酸
Tyr(Ph) (S)-2-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)プロパン酸
Tyr(4OHPh) (S)-2-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]プロパン酸
Tza (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸
Asn(Alk2) (S)-2-アミノ-4-(シクロペンチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk3) (S)-2-アミノ-4-(シクロヘキシルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk4) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk5) (S)-2-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk6) (S)-2-アミノ-4-(2-メトキシエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk7) (S)-2-アミノ-4-(2-アミノエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk8) (S)-2-アミノ-4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk9) (S)-2-アミノ-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk10) (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk11) (S)-2-アミノ-4-(3-アミノプロピルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk12) (S)-2-アミノ-4-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk13) (S)-2-アミノ-4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk14) (S)-4-(3-アセトアミドプロピルアミノ)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asn(Alk15) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk16) (S)-2-アミノ-4-(2-モルフォリノエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk17) (S)-2-アミノ-4-(3-モルフォリノプロピルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk18) (S)-2-アミノ-4-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk19) (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk20) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk21) (S)-2-アミノ-4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk22) (2S)-2-アミノ-4-(メチル(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk23) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(チアゾール-2-イルメチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk24) (S)-2-アミノ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk25) (S)-2-アミノ-4-(ベンジルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk26) (S)-2-アミノ-4-(4-(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk27) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk28) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk29) (S)-2-アミノ-4-(2-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk30) (S)-2-アミノ-4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk31) (S)-2-アミノ-4-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-メチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk32) (S)-4-(2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asn(Alk33) (2S)-2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk34) (2S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)-ブタン酸
Asp(cN2) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸
Asp(cN3) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸
Asp(cN4) (S)-2-アミノ-4-モルフォリノ-4-オキソブタン酸
Asp(cN5) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ブタン酸
Asp(cN6) (S)-2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN7) (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN8) (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN9) (2S)-2-アミノ-4-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナノ-1-イル)-4-
オキソブタン酸
Asp(cN10) (S)-2-アミノ-4-(インドリン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN11) (S)-2-アミノ-4-(5,6-ジヒドロー-1,7-ナフチリジン-7(8H)-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN12) (S)-2-アミノ-4-(3,4-ジヒドロー-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN13) (S)-2-アミノ-4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN14) (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asp(cN15) (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asp(cN16) (S)-2-アミノ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN17) (S)-2-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Gln(Alk2) (S)-2-アミノ-5-(シクロペンチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk3) (S)-2-アミノ-5-(シクロヘキシルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk4) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk5) (S)-2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk6) (S)-2-アミノ-5-(2-メトキシエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk7) (S)-2-アミノ-5-(2-アミノエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk8) (S)-2-アミノ-5-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk9) (S)-2-アミノ-5-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk10) (S)-2-アミノ-5-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-
オキソペンタン酸
Gln(Alk11) (S)-2-アミノ-5-(3-アミノプロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk12) (S)-2-アミノ-5-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk13) (S)-2-アミノ-5-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk14) (S)-5-(3-アセトアミドプロピルアミノ)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk15) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk16) (S)-2-アミノ-5-(2-モルフォリノエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk17) (S)-2-アミノ-5-(3-モルフォリノプロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk18) (S)-2-アミノ-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk19) (S)-2-アミノ-5-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk20) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk21) (S)-2-アミノ-5-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk22) (2S)-2-アミノ-5-(メチル(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk23) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(チアゾール-2-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk24) (S)-2-アミノ-5-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk25) (S)-2-アミノ-5-(ベンジルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk26) (S)-2-アミノ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk27) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk28) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk29) (S)-2-アミノ-5-(2-メトキシベンジルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk30) (S)-2-アミノ-5-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk31) (S)-2-アミノ-5-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk32) (S)-5-(2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk33) (2S)-2-アミノ-5-(2,3-ジヒドロー-1H-インデン-1-イルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk34) (2S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)-
ペンタン酸
Glu(cN2) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル)ペンタン酸
Glu(cN3) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピペリジン-1-イル)ペンタン酸
Glu(cN4) (S)-2-アミノ-5-モルフォリノ-5-オキソペンタン酸
Glu(cN5) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)ペンタン酸
Glu(cN6) (S)-2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN7) (S)-2-アミノ-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN8) (S)-2-アミノ-5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN9) (2S)-2-アミノ-5-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナノ-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN10) (S)-2-アミノ-5-(インドリン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN11) (S)-2-アミノ-5-(5,6-ジヒドロー-1,7-ナフチリジン-7(8H)-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN12) (S)-2-アミノ-5-(3,4-ジヒドロー-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN13) (S)-2-アミノ-5-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN14) (S)-5-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(cN15) (S)-5-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(cN16) (S)-2-アミノ-5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN17) (S)-2-アミノ-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Lys(Ar2) (S)-2-アミノ-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar3) (S)-2-アミノ-6-(1,2,4-トリアジン-3-イルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar4) (S)-2-アミノ-6-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar5) (S)-2-アミノ-6-(ピリミジン-2-イルメチルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar6) (S)-2-アミノ-6-(ビス(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar7) (S)-2-アミノ-6-(((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar8) (S)-2-アミノ-6-(((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar9) (S)-2-アミノ-6-(((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)アミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar10) (S)-2-アミノ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ヘキサン酸
Lys(Ar11) (S)-2-アミノ-6-(ビス((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)-ヘキサン酸
Lys(Ar12) (S)-2-アミノ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ヘキサン酸
Orn(Ar2) (S)-2-アミノ-5-(ピリミジン-2-イルアミノ)ペンタン酸
Orn(Ar3) (S)-2-アミノ-5-(1,2,4-トリアジン-3-イルアミノ)ペンタン酸
Orn(Ar4) (S)-2-アミノ-5-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ペンタン酸
Orn(Ar5) (S)-2-アミノ-5-(ピリミジン-2-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Orn(Ar6) (S)-2-アミノ-5-(ビス(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)ペンタン酸
Orn(Ar7) (S)-2-アミノ-5-(((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)ペンタン酸
Orn(Ar8) (S)-2-アミノ-5-(((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-ペンタン酸
Orn(Ar9) (S)-2-アミノ-5-(((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)アミノ)-ペンタン酸
Orn(Ar10) (S)-2-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)ペンタン酸
Orn(Ar11) (S)-2-アミノ-5-(ビス((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)-ペンタン酸
Orn(Ar12) (S)-2-アミノ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン酸
Orn(A2) (S)-2-アミノ-5-プロピオンアミドペンタン酸
Orn(A3) (S)-2-アミノ-5-イソブチルアミドペンタン酸
Orn(A4) (S)-2-アミノ-5-(シクロプロパンカルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A5) (S)-2-アミノ-5-(3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A6) (S)-2-アミノ-5-(4,4,4-トリフルオロブタンアミド)ペンタン酸
Orn(A7) (S)-2-アミノ-5-(3-アミノプロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A8) (S)-2-アミノ-5-(4-アミノブタンアミド)ペンタン酸
Orn(A9) (S)-2-アミノ-5-(5-アミノペンタンアミド)ペンタン酸
Orn(A10) (S)-2-アミノ-5-(3-メトキシプロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A11) (S)-2-アミノ-5-(3-(メチルアミノ)プロパンアミド)ペンタン酸
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Orn(A13) (S)-2-アミノ-5-(3-(フェニルアミノ)プロパンアミド)ペンタン酸
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Orn(A16) (S)-2-アミノ-5-(3-(メチルスルホニル)プロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A17) (S)-2-アミノ-5-(2-シクロプロピルアセトアミド)ペンタン酸
Orn(A18) (2S)-2-アミノ-5-(2-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A19) (2S)-2-アミノ-5-(2-(ピロリジン-2-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A20) (S)-2-アミノ-5-(2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A21) (2S)-2-アミノ-5-(2-(ピペリジン-3-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A22) (2S)-2-アミノ-5-(2-(ピペリジン-2-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A23) (S)-2-アミノ-5-(3-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A24) (S)-2-アミノ-5-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパンアミド)ペンタン酸
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Orn(A26) (S)-2-アミノ-5-(3-モルフォリノプロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A27) (S)-2-アミノ-5-(2-(1-アミノシクロヘキシル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A28) (S)-2-アミノ-5-(2-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド)-ペンタン酸
Orn(A29) (2S)-2-アミノ-5-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A30) (S)-2-アミノ-5-ベンズアミドペンタン酸
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Orn(A32) (S)-2-アミノ-5-(ニコチンアミド)ペンタン酸
Orn(A33) (S)-2-アミノ-5-(ピコリンアミド)ペンタン酸
Orn(A34) (S)-2-アミノ-5-(6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ペンタン酸
Orn(A35) (S)-2-アミノ-5-(3-メトキシベンズアミド)ペンタン酸
Orn(A36) (S)-2-アミノ-5-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)ペンタン酸
Orn(A37) (S)-2-アミノ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)ペンタン酸
Orn(A38) (S)-2-アミノ-5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A39) (S)-2-アミノ-5-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A40) (S)-2-アミノ-5-(ピリミジン-4-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A41) (S)-2-アミノ-5-(ピラジン-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A42) (S)-2-アミノ-5-(3-シアノベンズアミド)ペンタン酸
Orn(A43) (S)-2-アミノ-5-(チオフェン-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A44) (S)-2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A45) (S)-2-アミノ-5-(チアゾール-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A46) (S)-2-アミノ-5-(チアゾール-4-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A47) (S)-2-アミノ-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)ペンタン酸
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Orn(A49) (S)-2-アミノ-5-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A50) (S)-2-アミノ-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ペンタン酸
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Orn(A52) (S)-5-(3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-2-アミノペンタン酸
Orn(A53) (S)-2-アミノ-5-(2-アミノチアゾール-4-カルボキサミド)ペンタン酸
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Orn(A55) (S)-2-アミノ-5-(4-グアニジノブタンアミド)ペンタン酸
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Dab(Ar2) (S)-2-アミノ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ブタン酸
Dab(Ar3) (S)-2-アミノ-4-(1,2,4-トリアジン-3-イルアミノ)ブタン酸
Dab(Ar4) (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ブタン酸
Dab(Ar5) (S)-2-アミノ-4-(ピリミジン-2-イルメチルアミノ)ブタン酸
Dab(Ar6) (S)-2-アミノ-4-(ビス(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)ブタン酸
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Dab(Ar8) (S)-2-アミノ-4-(((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)ブタン酸
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Dab(S2) (S)-2-アミノ-4-(エチルスルホンアミド)ブタン酸
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Dap(S13) (S)-2-アミノ-3-(4-モルフォリノフェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S14) (S)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニルスルホンアミド)プロパン酸
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Dap(A39) (S)-2-アミノ-3-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A40) (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-4-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A41) (S)-2-アミノ-3-(ピラジン-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A42) (S)-2-アミノ-3-(3-シアノベンズアミド)プロパン酸
Dap(A43) (S)-2-アミノ-3-(チオフェン-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A44) (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A45) (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A46) (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-4-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A47) (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A48) (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A49) (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A50) (S)-2-アミノ-3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A51) (S)-2-アミノ-3-(キノキサリン-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A52) (S)-3-(3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-2-アミノプロパン酸
Dap(A53) (S)-2-アミノ-3-(2-アミノチアゾール-4-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A54) (S)-2-アミノ-3-(2-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A55) (S)-2-アミノ-3-(4-グアニジノブタンアミド)プロパン酸
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Ile-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Tyr-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Lys-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Dab-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DDab-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Phe-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DThr-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-hSer-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-alloThr-);
シクロ(-1Nal-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DLys-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DHis-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DCit-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-1Nal-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Trp-Arg-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Thr-DArg-Trp-Arg-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Ser-);
シクロ(-Ile-DArg-Agp-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Agb-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Ala-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Tyr-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Dab-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Lys-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-His-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Pip-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-hArg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Agb-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-3Pal-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-D3Pal-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-hArg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4S)F)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4S)NH2)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4R)NH2)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Mor-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Mor-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-His-DTrp-His-Trp-DPro- Pro((4S)NHBz)-);
シクロ(-1Nal-DArg-Arg-Trp-DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro((4S)OH)-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro((4R)NH2)-Thr-);
シクロ(-Val-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Abu-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Chg-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Leu-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Nle-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Cha-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DOrn-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(A41)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-hArg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DTic-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar2)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar7)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar4)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(A56)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Phe(4CF3)-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ala(1Pyraz)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Ala(Tet)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar2)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(A56)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(Ar7)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tiq-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
から選択される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Ser-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Dab-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-3Pal-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Chg-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-hArg-Trp-DPro-Thr-);
から選択される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar2)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar7)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar4)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(A56)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Phe(4CF3)-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ala(1Pyraz)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Ala(Tet)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar2)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar56)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(Ar7)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tiq-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
から選択される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。
(a) 適切に官能化された固体担体を、上で定義されたように所望の最終生産物中のT1またはT2またはP1からP4の位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体と結合する工程;ここで、前記N-保護されたアミノ酸誘導体の中に存在し得るいかなる官能基も同様に適切に保護されている;
(b) N保護基を工程(a)で得られた生成物から除去する工程;
(c) この様にして得られた生成物を、所望の最終生産物に於いて次の要素(TまたはP)の位置にあるそのアミノ酸の適切にN-保護された誘導体と、-COOHから-NH2への方向に左回りにまたは右回りに一般式(I)に沿った配列に従って連結する工程;ここで、前記N-保護されたアミノ酸誘導体の中に存在し得るいかなる官能基も同様に適切に保護されている;
(d) このように得られた生成物からN-保護基を除去する工程;
(e)アミノ酸残基がすべて導入されるまで、工程(c)および(d)を繰り返す工程;
(f) 所望の場合、分子の中にある一つまたはいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護する工程、及びこのようにして遊離された反応性基を適切に置換する工程
(g) 固体担体からこのようにして得られた生成物を外す工程;
(h) 固体担体から開裂された生成物を環化する工程;
(i) アミノ酸残基の連鎖の任意の構成要素の官能基上に存在するいかなる保護基も、及び所望の場合、さらに分子の中に存在する任意の保護基も、除去する工程;及び
(j) 所望の場合は、分子の中にある一つ以上の反応性基の追加的な化学変化を実施する工程;及び/または
(k)所望なら、この様にして得られた生成物を薬学的に受容可能な塩へ変換する工程、またはこの様にして得られた薬学的に受容可能な/または受容し難い塩を、式(I)の対応する遊離化合物へ、または異なる薬学的に受容可能な塩へ変換する工程、
を有してなる製造方法に関する。
タイプ1リンカーは、酸性条件下のアミド基を遊離する様に設計されている(Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790)。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基のアミドを形成する;そのようなリンカー構造によって官能化された樹脂の例は4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチルを含んでいる]PS樹脂、4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]-4-メチルベンジルドリルアミン PS樹脂(Rink アミドMBHA PS樹脂)および4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミンPS樹脂(RinkアミドBHA PS樹脂)。好ましくは、固体担体は最も好ましくは1-5%ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンに由来し、また4-(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミドリンカーによって官能化される。
タイプ2リンカーは、結局酸性条件下でカルボキシル基を遊離する様に設計されている。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基を備えた酸不安定なエステル、通常酸不安定なベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチル・エステルを形成する;そのようなリンカー構造の例は2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェノキシ(SasrinRリンカー)、4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシ(Rinkリンカー)、4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸(HMPBリンカー)、トリチルおよび2-クロロトリチルを含んでいる。好ましくは、その固体担体は最も好ましくはジビニルベンゼン1-5%で架橋されたポリスチレンに由来し、二つのクロロトリチル・リンカーによって官能化されている。
- アミノ基に対して(例えばリジンの側鎖にも存在するものとして)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Boc tert.-ブチルオキシカルボニル
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc アリルオキシカルボニル
Teoc トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc トリクロロエトキシカルボニル
Nps o-ニトロフェニルスルホニル
Trt トリフェニルメチル又はトリチル
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Me メチル
Ph フェニル
Pac フェナシル
アリル
Tse トリメチルシリルエチル
Tce トリクロエチル
- グアニジノ基に対して(例えば、アルギニンの側鎖中に存在するものとして)
Pmc 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルフォニル
Ts トシル(すなわちp-トルエンスルホニル)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Pbf 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルフォニル
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル
Acm アセトアミドメチル
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル
Mtr 4-メトキシトリチル。
次の略語が使用される:
Boc ターシャリ-ブチルオキシカルボニル
DBV ジビニルベンゼン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
Fmoc フルオレニルメトキシカルボニル
HATU O-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
HCTU O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
HOAt 7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
PyBopR (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
TATU O-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロ硼酸塩
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロ硼酸塩
TIS トリイソプロピルシラン
TPP トリフェニルフォスフィン
rt 室温
RT 保持時間
1.1 一般的な合成手順
二つの一般法(方法Aおよび方法B)が、本発明のペプチド模倣体の合成に対してここで例証される。これは概念を原則としては実証することで、任意の方法で本発明を制限しないし、限定しない。当業者は特にこれらの手順を容易に修正することができるが、さらに本発明の要求された環式のペプチド模倣体化合物の調製を達成するために、環構造内の異なる開始位置を選択することだけに制限されない。
〈方法A〉:
乾燥したフラスコへ0.5gの2-トリチルクロライド樹脂(Barlos et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)(100-200メッシュ、ポリスチレン、1%-DBV架橋、1.4ミリモル/g負荷量、0.7ミリモル)を充填した。CH2Cl2(2.5ml)中で樹脂を懸濁し、30分間室温で膨潤させた。CH2Cl2(2.5ml)中の最初の適切に保護されたアミノ酸残基の0.43ミリモル(0.6 eq)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の488μl(4eq)で樹脂を処理し、4時間25℃でその混合物を振り混ぜた。CH2Cl2(1x)、DMF(1x)、CH2Cl2(1x)、DMF(1x)、CH2Cl2(2x)で樹脂を洗浄した。30mlのCH2Cl2/MeOH/DIPEA(17:2:1)中で30分間樹脂を振り混ぜた;次いで、次の順に、CH2Cl2 (1x)、DMF(1x)、CH2Cl2 (1x)、MeOH(1x)、CH2Cl2(1x)、(1x)MeOH、CH2Cl2(2x)、Et2O(2x)で洗浄し、6時間真空の下で乾燥した。
乾燥したフラスコ中で、2-トリチルクロライド樹脂(100-200のメッシュ、ポリスチレン、1%のDBV架橋、1.4のミリモル/g負荷量)を、乾燥したCH2Cl2中で30分間(グラム樹脂について7mlのCH2Cl2)膨潤する。0.8当量の適切に側鎖保護されたFmocAA-OH、及びDIPEAの6当量の溶液を、乾燥したCH2Cl2/DMF(4:1)(グラム樹脂当たり10ml)中に添加する。rtで2-4h間振り混ぜた後に、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、DMFおよびCH2Cl2で樹脂を連続的にろ過し洗浄する。次いで、乾燥したCH2Cl2/MeOH/DIPEA(17:2:1)の溶液を添加する(グラム樹脂当たり10ml)。3×30分間振り混ぜた後に、あらかじめ計られた焼結物漏斗中で樹脂をろ過し、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2 (2x)およびEt2O(2x)で連続的に洗浄する。高真空の下で樹脂を夜通し乾燥する。品質制御の前に樹脂の最終質量を計算する。
24〜96の反応槽の使用によりSyro-ペプチドシンセサイザ(MultiSynTech GmbH)上でその合成を行なった。各容器中に、上記の樹脂のほぼ60mg(方法A)又は80mg(方法B)(充填前の樹脂の従量)を加えた。次の反応サイクルをプログラムし実行した:
鎖状ペプチドをアセンブリした後、樹脂を、3分間CH2Cl2中の1%TFAの1ml(v/v; 0.14のミリモル)で懸濁し濾過した。また、濾液は、CH2Cl2中の20%DIPEAの1ml(v/v; 1.15のミリモル)で中和した。開裂の完成を保証するためにこの手順を4回繰り返した。1mlのCH2Cl2で樹脂を3回洗浄した。製品を含んでいるCH2Cl2層を蒸発乾固した。
逆相クロマトグラフィー(Vydac 218MSカラム、30×150mm(カタログ No.218MS103015)、10μm又は Waters XBridge C18、30×150mm、5μm(カタログ No. 186002982)を使用)によって化合物を精製した。
使用した移動相は次のとおりであった:
A: 水/アセトニトリル95:5(v/v)中の0.1%のTFA
B: アセトニトリル中の0.1%のTFA
分取用の運転でのグラディエント傾斜を、合成の粗製生成物の分析的なLC-MS分析に基づいて毎回適用した。例として、0-2分:25%のB、6.5分:45%のBから最終的に6.6-10.7分:100%のBへのグラディエントで運転しつつ、35ml/分の流量で典型的な運転(実施例29の精製)を実行した(この場合、保持時間:4.99分)。
検出:MSおよびUV @ 220nm
集められたフラクションはGenevac HT4蒸発装置又はBuchiシステムを使用して蒸発した。
カラム:Vydac 218MS、10μm、50×150mm
移動相A:水中の0.1%のTFA
移動相B:アセトニトリル中の0.1%のTFA
流量:150ml/min
検出:UV @ 220nm
凍結乾燥の後、典型的には白色〜灰白色パウダーとして製品を得て、下記に述べられるようなHPLC-ESI-MS法によって分析した。表1に分取用のHPLC精製の後の分析的データを示す。
〈分析方法A〉:
次の溶剤A(H2O + 0.1%のTFA)およびB(CH3CN + 0.085%のTFA)、およびグラディエントで、ジェミニNXカラムを50×2.0mm(cod.00B-4453-B0-Phenomenex)を使用して、分取用HPLC保持時間(分単位のRT)を決定した:0-0.1分:97%のA、3%のB;2.7分:3%のA、97%のB;2.7-3分:3%のA、97%のB;3.05-3.3分:97%のA、3%のB。45℃での流量= 0.8ml/分。
次の溶剤A(H2O + 0.1%のTFA)およびB(CH3CN + 0.085%のTFA)、およびグラディエントで、XBridge C18カラム、50×2.0mm(cod.186003084-Waters)を使用して、分取用HPLC保持時間(分単位のRT)を決定した:0-0.05分:97%のA、3%のB;3分:3%のA、97%のB;3-3.6分:3%のA、97%のB;3.6-4.3分:97%のA、3%のB。45℃での流量= 0.5ml/分。
次の溶剤A(H2O + 0.1%のTFA)およびB(CH3CN + 0.085%のTFA)、およびグラディエントで、Ascentis Express C18カラム、50×3.0mm(cod.53811-U-Supelco)を使用して、分取用HPLC保持時間(分単位のRT)を決定した:0-0.05分:97%のA、3%のB;2.95分:3%のA、97%のB;2.95-3.15分:3%のA、97%のB;3.17-3.2分:97%のA、3%のB。45℃での流量= 1.3ml/分。
方法Cに類似、ただし、55℃での運転。
次の溶剤A(H2O + 0.1%のTFA)およびB(CH3CN + 0.085%のTFA)、およびグラディエントで、Ascentis Express C18カラム、50×3.0mm(cod.53811-U-Supelco)を使用して、分取用HPLC保持時間(分単位のRT)を決定した:0-0.05分:97%のA、3%のB;3.4分:33%のA、67%のB;3.45-3.65分:3%のA、97%のB;3.67-3.7分:97%のA、3%のB。55℃での流量= 1.3ml/分。
表1に実施例1-5を示す。
アミノ酸L-イソロイシンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-イソロイシンは樹脂(Fmoc-Ile-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Ile-Thr-DPro-P4-P3-P2。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を典型的には得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例1、2、3、4、5を参照すること。
アミノ酸L-アルギニンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-アルギニンは樹脂(Fmoc-Arg-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Arg-P2-P1-T2-T1-P4。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を典型的には得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例6、7、67を参照すること。
アミノ酸L-トリプトファンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トリプトファンは樹脂(Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Trp-Arg-DArg-Ile-T2-T1。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を典型的には得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例8、9を参照すること。
アミノ酸L-トリプトファンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トリプトファンは樹脂(Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Thr-T1-P4-P3-P2-P1。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を典型的には得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例10, 11, 12, 13, 14, 15, 16を参照すること。
アミノ酸D-プロリンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。D-プロリンは樹脂(Fmoc-DPro-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-DPro-T1-P4-P3-P2-T1。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後に、白色粉体として製品を得て、分析方法Bを使用した実施例20以外は、上に記述されたようなHPLC-MS分析方法Aでキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例17, 18, 19, 20を参照すること。
アミノ酸D-プロリンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。D-プロリンは樹脂(Fmoc-DPro-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-DPro-T1-P4-P3-P2-T1。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後に、白色粉体として製品を得て、分析方法Aを使用した実施例21以外は、上に記述されるようなHPLC-MS分析方法Cでキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例21、52、53を参照すること。
アミノ酸L-セリンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-セリンは樹脂(Fmoc-Ser-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Ser-DPro-Trp-Arg-DArg-Ile。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例22を参照すること。
アミノ酸(S)-2-アミノ-3-グアニジノプロピオン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(S)-2-アミノ-3-グアニジノプロピオン酸は樹脂(Fmoc-Agp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Agp-DArg-Ile-Thr-DPro-Trp。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例23を参照すること。
アミノ酸(S)-2-アミノ-4-グアニジノブタン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(S)-2-アミノ-4-グアニジノブタン酸は樹脂(Fmoc-Agb-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Agb-DArg-Ile-Thr-DPro-Trp。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例24を参照すること。
アミノ酸(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸は樹脂(Fmoc-Tic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Tic-T1-P4-P3-P2-P1。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を得て、分析方法Aを使用した実施例25および26、分析方法Dを使用した実施例74、75および78以外は、HPLC-MS分析方法Cによって上述の様にキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、74、75および78を参照すること。
アミノ酸(2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸は樹脂(Fmoc-Oic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Oic-DPro(4R)(NH2)-Arg-Trp-DPhe-P1。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例41、42を参照すること。
アミノ酸L-トリプトファンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トリプトファンは樹脂(Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Trp-DPhe-Trp-T2-T1-P4。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例43, 44, 45, 46を参照すること。
アミノ酸L-トリプトファンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トリプトファンは樹脂(Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Trp-Arg-DArg-Ile-Mor-DPro。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例47を参照すること。
アミノ酸(2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸は樹脂(Fmoc-(4S)-Hyp(Bn)-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-(4S)-Hyp(Bn)-T1-P4-P3-P2-P1。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例48、49、50を参照すること。
アミノ酸(2S,4S)-4-ベンズアミドピロリジン-2-カルボン酸で始まる一般法Aに従ってペプチドを合成した。(2S,4S)-4-ベンズアミドピロリジン-2-カルボン酸は樹脂(Fmoc-Pro((4S)NHBz)-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Pro((4S)NHBz)-DPro-Trp-His-DTpr-His。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例51を参照すること。
アミノ酸(R)-ピペリジン-2-カルボン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(R)-ピペリジン-2-カルボン酸は樹脂(Fmoc-DPip-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:(樹脂-DPip-Trp-Arg-DArg-Ile-Pro((3S)OH)。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例54を参照すること。
アミノ酸 (2R,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸で始まる一般法Aに従ってペプチドを合成した。(2R,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸は樹脂(Fmoc-DPro((3S)OH-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-DPro((3S)OH-Trp-Arg-DArg-Ile-Thr)。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例55を参照すること。
アミノ酸L-トリプトファンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トリプトファンは樹脂(Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Thr-T1-P4-P3-P2-P1。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を得て、分析方法C'を使用した実施例69および70、分析方法Dを使用した実施例72以外は、HPLC-MS、分析方法Cによって上述の様にキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 70および72を参照すること。
表1に従って位置T2の、又は実施例73の場合の位置T1の適切な保護されたアミノ酸から始めて一般法Bに従ってペプチドを合成した。そのアミノ酸は、樹脂(それぞれ、Fmoc -T2-クロロトリチル樹脂、Fmoc -T1 クロロトリチル樹脂)にグラフトしていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した: それぞれ、樹脂-T2-T1-P4-P3-P2-P1、樹脂-T1-P4-P3-P2-P1-T2。最終のアミノ酸Orn(A56)を意図した位置では、出発物質としてFmocに保護された(S)-2-アミノ-5-(ピリミジン-2-イルアミノ)ペンタノイック酸を使用した。樹脂から製品を開裂し環化した。TFA/TIS/H2Oを使用する上記の標準手順に従った脱保護により、Orn(A56)残渣を含んでいる所望の分子への還元に帰着した。そこで、分取用の逆相LC-MSによって、上述したように化合物を精製した。
凍結乾燥の後に、白色〜灰白色粉体として製品を得て、分析方法C'を使用した実施例71以外は、上に記述されるようなHPLC-MS分析方法Dでキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例71, 73, 77, 79, 80を参照すること。
アミノ酸L-トレオニンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トレオニンは樹脂(Fmoc-Thr-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Thr-DPro-Trp-Orn(Ar2)-DArg-Ile。樹脂から製品を開裂し環化した。上記の基本手順からの乖離の中で、完成を目的として脱保護をTFA/H2O(95:5)の混合物で行い(TISを回避しつつ)、モニターした。分取用の逆相LC-MSによって、上述したように化合物を精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Dによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例68を参照すること。
アミノ酸(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸は樹脂(Fmoc-Tic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Tic-DPro(4R)(NH2)-Arg-Trp-DPhe-Orn(Ar2)。樹脂から製品を開裂し環化した。上記の基本手順からの乖離の中で、完成を目的として脱保護をTFA/H2O(95:5)の混合物で行い(TISを回避しつつ)、モニターした。分取用の逆相LC-MSによって、上述したように化合物を精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Dによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例76を参照すること。
2.1 ペプチドサンプルの調製。
微量天秤(Mettler MX5)上で凍結乾燥されたペプチドを秤量し、他に述べない限り、10 mMの終濃度へDMSO中で溶解した。保存溶液を+4℃で維持し、光から保護した。
メーカーのプロトコルに従ってPathHunter CHO-CXCR7(DiscoverX)分析を行なった。簡単に言えば、黒色、96穴-半分ボリュームウエルの培養皿中のF12媒体の40μl中で、一つのウエル当たり5000個の細胞密度でCHO CXCR7β(-アレスチン-)セルを接種し、及び5%のCO2を含んだ湿った大気中で37Cで夜通し培養した。翌日、DMSO中でPEM化合物の階段希釈を調製し、続いて、0.1%のBSAを含んでいるHBSSバッファー中で希釈した。
作動性の分析については、陽性の対照としての合成溶液の10μl又は間質細胞を派生した因子-1(SDF-1)の溶液を、1%(v/v)の最終のDMSO濃度で細胞に添加した。一つのウエル当たりの検出試薬の40ulの追加の前に、温和な振動(300毎分回転数)で5%のCO2インキュベーター中で、37℃で90分間プレートを培養した。暗黒中の室温で90分間振とうにより反応を進展させて、Topcount(Perkin Elmer)ルミネセンス・カウンターで化学ルミネセンスを測定した。
Claims (16)
- 一般式(I):
の化合物であって、
ここで、単一要素TまたはPは、一方の方向にカルボニル(C=O)付着部位から次のいずれかの要素の窒素(N)に接続され、ここで、一つは:
T1が、式:
の一つのα-アミノ酸残基であり、および
T2が、式:
の一つのα-アミノ酸残基であり、または、
T1は、式:
の一つのα-アミノ酸残基であり、および
T2 は上記式AA11からAA17の一つのα-アミノ酸残基、または、式:
の一つのα-アミノ酸残基であり、
P1、P3 および P4 は独立に
-NR1CH(R29)CO-;-NR1CH(R30)CO-;または-NR1CH(R31)CO-であり;
P2 は式:
の一つのα-アミノ酸残基であって、
Aは O;NR17;S;SO;またはSO2であり;
Xは OH;NH2;OR16;NR1R16;またはNR17R18であり;
Yは NH2; F; OR16; NR1R16;またはNR17R18であり;
R1、R2およびR3は独立に
H;CF3;低級アルキル;低級アルケニル;アリール低級アルキル; またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R4、R5、R6、R7およびR8 は独立に
H;F; CF3;低級アルキル; 低級アルケニル;シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル;アリール; ヘテロアリール;アリール低級アルキル; ヘテロアリール低級アルキル;-(CHR15)oOR17; -(CHR15)oSR17; -(CHR15)oNR17R18; -(CHR15)oOCONR17R18; -(CHR15)oNR1CONR17R18; -(CHR15)oNR1COR17; -(CHR15)oCOOR17; -(CHR15)oCONR17R18; -(CHR15)oPO(OR1)2; -(CHR15)oSO2R17; -(CHR15)oNR1SO2R17; -(CHR15)oSO2NR17R18; -(CR1R15)oR35;または-(CHR1)nO(CHR2)mR35であり; または
R4とR2は一緒になって
=O; -(CHR15)p-; -(CH2)nO(CH2)m-; -(CH2)nS(CH2)m-; または -(CH2)nNR1(CH2)m-を形成することができ; または
R4とR5; R5とR6; R6とR7; R7とR8;またはR6とR9は一緒になって:
-(CHR15)p-; -(CH2)nO(CH2)m-; -(CH2)nS(CH2)m-;または-(CH2)nNR1(CH2)m-を形成することができ; または
R4とR5は独立にXであり;
R9、R10、R11およびR12は独立に
H;F; CF3;低級アルキル; 低級アルケニル;シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール;ヘテロアリール;アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR15)rOR17; -(CHR15)rSR17; -(CHR15)rNR17R18; -(CHR15)rOCONR17R18; -(CHR15)rNR1CONR17R18; -(CHR15)rNR1COR17; -(CHR15)oCOOR17; -(CHR15)oCONR17R18; -(CHR15)rPO(OR1)2; -(CHR15)rSO2R17; -(CHR15)rNR1SO2R17; -(CHR15)rSO2NR17R18; -(CR1R15)oR35; または-(CHR1)rO(CHR1)oR35であり;または
R11およびR12は一緒になって
=O;または=NR1を形成することができ;
R13およびR14は独立に
H; F; Cl; Br; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; 低級アルキル;低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR15)oOR17; -(CHR15)oSR17; -(CHR15)oNR17R18; -(CHR15)oOCONR17R18; -(CHR15)oNR1CONR17R18; -(CHR15)oNR1COR17; -(CHR15)oCOOR17; -(CHR15)oCONR17R18; -(CHR15)oPO(OR1)2; -(CHR15)oSO2R17; -(CHR15)oNR1SO2R17; -(CHR15)oSO2NR17R18; -(CR1R15)oR35;または-(CHR1)rO(CHR1)oR35であり;
R15は、H; F; CF3; 低級アルキル;低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR1)oOR17; -(CHR1)oSR17; -(CHR1)oNR17R18; -(CHR1)oNR20C(=NR19)NR17R18; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR17R18; -(CHR1)oSO2R17; または -(CHR1)oSO2NR17R18であり;
R16は、CF3;低級アルキル;低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; シクロアルキル-アリール; ヘテロシクロアルキル-アリール; シクロアルキル-ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール; アリール-シクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; ヘテロアリール-シクロアルキル; ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル; -(CHR1)sOR17; -(CHR1)sSR17; -(CHR1)sNR17R18; -(CHR1)oCOR17;
-(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR17R18;または-(CHR1)oSO2R17であり;
R17、R18、R19およびR20は独立に
H; 低級アルキル; 低級アルケニル; 低級アルコキシ; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; シクロアルキル-アリール; ヘテロシクロアルキル-アリール; シクロアルキル-ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール; アリール-シクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; ヘテロアリール-シクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキルであり; または
構造の要素 -NR17R18および-NR19R20は独立して次のものを形成することができ:
ヘテロシクロアルキル;アリール-ヘテロシクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル;
または式のうちの一つのグループ
ここで、Z、Z’およびZ’’は独立に
-CR39;またはNを表し;
R21、R22、R23およびR24は独立に
H; F; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR1)oOR17; -(CHR1)oSR17; -(CHR1)oNR2R17; -(CHR1)oOCONR2R17; -(CHR1)oNR2CONR3R17; -(CHR1)oNR2COR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR2R17; -(CHR1)oPO(OR2)2; -(CHR1)oSO2R17; -(CHR1)oNR2SO2R17; -(CHR1)oSO2NR2R17; -(CR1R2)oR38;または-(CHR1)nO(CHR2)mR38であり;
R25およびR26は独立に
H; F; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール低級アルキル; -(CHR1)rOR17; -(CHR1)rSR17; -(CHR1)rNR2R17; -(CHR1)rOCONR2R17; -(CHR1)rNR2CONR3R17; -(CHR1)rNR2COR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR2R17; -(CHR1)rPO(OR2)2; -(CHR1)rSO2R17; -(CHR1)rNR2SO2R17; -(CHR1)rSO2NR2R17; -(CR1R2)oR38;または-(CHR1)rO(CHR2)oR38であり;
R27は、H; F; Cl; Br; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR1)oOR17; -(CHR1)oSR17; -(CHR1)oNR2R17; -(CHR1)oOCONR2R17; -(CHR1)oNR2CONR3R17; -(CHR1)oNR2COR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR2R17; -(CHR1)oPO(OR2)2; -(CHR1)oSO2R17; -(CHR1)oNR2SO2R17; -(CHR1)oSO2NR2R17; -(CR1R2)oR38;または-(CHR1)rO(CHR2)oR38であり;
R29は、H; アルキル; アルケニル; シクロアルキル-低級アルキル;ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; -(CHR4)oOR17; -(CHR4)oSR17;または-(CHR4)rNR17R18であり;
R30は、-(CR1R4)nR35; -(CH2)nO(CH2)mR35; -(CH2)nS(CH2)mR35;または-(CH2)nNR1(CH2)mR35であり;
R31は、アルキル; アルケニル; -(CR1R15)qNR17R18; -(CR1R15)qNR2R16; -(CR1R15)qNR17R32; -(CR1R15)qNR17COR18; -(CH2)qC(=NR15)NR17R18; -(CH2)qC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)qC(=NNR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qNR20C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qOR17; -(CR1R15)qOR32; -(CR1R15)qSR17; -(CR1R15)qSO2R17; -(CR1R15)qNR17SO2R18; -(CR1R15)qSO2NR2R16; -(CR1R15)qSO2NR17R18; -(CR1R15)qNR19SO2NR17R18; -(CR1R15)qPO(OR2)2; -(CH2)nO(CH2)mNR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qCOOR17; -(CR1R15)qCONR17R18;または-(CR1R15)qCOR33であり;
R32は、-COR29; -COR30; -CO(CR1R15)oR17; -CO(CR1R15)oOR17; -CO(CR1R15)oNR17R18; -CO(CR1R15)oNR2R16; -CO(CR1R29)NR17R18; -CO(CR1R30)NR17R18; -CO(CR1R34)NR17R18; -CO(CHR1)oCONR17R18; -CO(CHR1)oCONR17SO2R18; -CO(CR1R15)oNR17SO2R18; -CONR1(CHR17)nNR2(CHR15)mR16; -CO(CHR17)nO(CHR15)mR16; -CONR1(CHR17)nO(CHR15)mR16; -SO2R29; -SO2R30; -SO2(CR1R15)oR17;または-SO2(CR1R15)oNR17R18であり;
R33は、-NR1C(R2)(R29)COOR17; -NR1C(R2)(R29)CONR17R18; -NR1C(R2)(R30)COOR17; -NR1C(R2)(R30)CONR17R18; -NR1C(R2)(R34)COOR17;または-NR1C(R2)(R34)CONR17R18であり;
R34は、-(CR1R15)qNR17R18; -(CH2)qC(=NR19)NR17R18; -(CH2)qC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)qC(=NNR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qNR2C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qOR17; -(CR1R15)qSR17; -(CR1R15)qSO2R17; -(CR1R15)qNR17SO2R18; -(CR1R15)qSO2NR1R16; -(CR1R15)qSO2NR17R18; -(CR1R15)qNR2SO2NR17R18; -(CR1R15)qPO(OR1)2; -(CH2)nO(CH2)mNR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NR19)NR17R18;
-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qCOOR17;または-(CR1R15)qCONR17R18であり;
R35は、式:
の一つのアリール基、または、式:
の一つのヘテロアリール基であり、
R36およびR37は独立に
H; F; Cl; Br; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)oR38; -(CH2)oOR17; -O(CH2)oR38; -(CH2)oSR17; -(CH2)oNR17R18; -(CH2)oOCONR17R18; -(CH2)oNR1CONR17R18; -(CH2)oNR1COR17; -(CH2)oCOOR17; -(CH2)oCONR17R18; -(CH2)oPO(OR1)2; -(CH2)oSO2R16;または-(CH2)oCOR17であり;
R38は、式:
のアリール基であり、
R39、R40およびR41は独立に
H; F; Cl; Br; OH; NH2; NO2; CN; CF3; OCHF2; OCF3; -NR1R17; -(CH2)oCOOR17; -(CH2)oCONR1R17; 低級アルキル; 低級アルコキシ; または低級アルケニルであり;
R42 は、H; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルであり;
nおよびmは独立に、n+m<6の条件下で、0-5の整数であり;
oは0-4であり; pは2-6であり; qは1-6であり; rは1-3であり; sは0-4である化合物、および、薬学的に許容し得るその塩。 - 請求項1において、R16がCF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;
-(CHR1)sOR17; -(CHR1)sSR17; -(CHR1)sNR17R18; -(CHR1)oCOR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR17R18; または-(CHR1)oSO2R17であり;
R17、R18、R19およびR20が独立に
H; 低級アルキル; 低級アルケニル; 低級アルコキシ; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール基-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキル; または
構造の要素 -NR17R18および-NR19R20は独立して
ヘテロシクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル;
または上記の式C1〜C8のうちの一つの基; を形成することができ;
R31は、アルキル; アルケニル; -(CR1R15)qNR17R18; -(CR1R15)qNR2R16; -(CR1R15)qNR17COR18; -(CH2)qC(=NR15)NR17R18; -(CR1R15)qNR20C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qOR17; -(CR1R15)qSR17; -(CR1R15)qSO2R17; -(CR1R15)qNR17SO2R18; -(CR1R15)qSO2NR2R16; -(CR1R15)qSO2NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mNR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mNR17R18; -(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qCONR17R18; または-(CR1R15)qCOR33であり;
s は2-4である、
請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1において、
T1が、DPro; DPip; DTic; DTiq; DOic; DAzt; DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)OH); DPro((4S)OH); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz);またはDMorであり;
T2が、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Pro((3R)NH2); Pro((3S)NH2); Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり; または
T1がDPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz);またはDMorであるときは、
T2はさらに、
Pro; Pip; Tic; Tiq; Oic; またはAztであることができ;
P1、P3およびP4は独立に
Ala; Arg; Asn; Asp; Cit; Cys; Glu; Gln; Gly; His; Ile; Leu; Lys; Met; Orn; Phe; Pro; Ser; Thr; Trp; Tyr; Val; Abu; Agb; Agp; Ala(tBu); Ala(cPr); Ala(2Furyl); Ala(3Furyl); Ala(Ppz); Ala(1Pyraz); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Ala(Tet); Azt; Bbta; Bip; Cha; Chg; Dab; Dab(Ac); Dab(cPr); Dab(iPr); Dab(4Me2NPhSO2); Dab(MeOEtNCO); Dab(MePpzCO); Dab(MeSO2); Dab(morphCO); Dab(1Nal); Dab(2Nal); Dap; Dap(CONH2); Dap(MeOEt); Dap((MeOEt)2); Deg; Gly(tBu); hArg; hCha; hCys; hHis; hLys; hPhe; hSer; hSer(Me); hTrp; hTyr; His(Me); His(Bn); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Hyp(4BrBn); Hyp(3CNBn); Hyp(4CNBn); Hyp(CONHPh); Hyp(Ph); Lys(Ac); Lys(Bz); Lys(cPr); Lys(iPr); Lys(Me); Lys(Nic); Lys((5R)OH); Lys(4Oxa); Met(O2); 1Nal; 2Nal; Nle; Nle(6OBn); OctG; Oic; Orn(cPr); Orn(iPr); 2Pal; 3Pal; 4Pal; Phe(2Cl); Phe(3Cl); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(4CN); Phe(4CF3); Phe(4COOMe); Phg; Pip; Pro((4R)Bn); Pro((4S)F); Pro((4S)cHex); Pro(5,5Me2); Ser(Bn); Ser(Me); Thi; alloThr; Thr(Bn); Thz; Thz(5,5Me2); Tic; Tic(7OH); Trp(7Aza); Trp(5Br); Trp(6Br); Trp(6CF3); Trp(5Cl); Trp(6Cl); Trp(5,6Cl); Trp(5OH); Tyr(Bn); Tyr(Me); Tyr(4MeOCOBn); Tyr(Ph); Tyr(4OHPh); Tza; Gln(Alk1); Gln(Alk2); Gln(Alk3); Gln(Alk4); Gln(Alk5); Gln(Alk6); Gln(Alk7); Gln(Alk8); Gln(Alk9); Gln(Alk10); Gln(Alk11); Gln(Alk12); Gln(Alk13); Gln(Alk14); Gln(Alk15); Gln(Alk16); Gln(Alk17); Gln(Alk18); Gln(Alk19); Gln(Alk20); Gln(Alk21); Gln(Alk22); Gln(Alk23); Gln(Alk24); Gln(Alk25); Gln(Alk26); Gln(Alk27); Gln(Alk28); Gln(Alk29); Gln(Alk30); Gln(Alk31); Gln(Alk32); Gln(Alk33); Gln(Alk34); Glu(cN1); Glu(cN2); Glu(cN3); Glu(cN4); Glu(cN5); Glu(cN6); Glu(cN7); Glu(cN8); Glu(cN9); Glu(cN10); Glu(cN11); Glu(cN12); Glu(cN13); Glu(cN14); Glu(cN15); Glu(cN16); Glu(cN17); Lys(Ar1); Lys(Ar2); Lys(Ar3); Lys(Ar4); Lys(Ar5); Lys(Ar6); Lys(Ar7); Lys(Ar8); Lys(Ar9); Lys(Ar10); Lys(Ar11); Lys(Ar12); Orn(Ar1); Orn(Ar2); Orn(Ar3); Orn(Ar4); Orn(Ar5); Orn(Ar6); Orn(Ar7); Orn(Ar8); Orn(Ar9); Orn(Ar10); Orn(Ar11); Orn(Ar12); Dab(Ar1); Dab(Ar2); Dab(Ar3); Dab(Ar4); Dab(Ar5); Dab(Ar6); Dab(Ar7); Dab(Ar8); Dab(Ar9); Dab(Ar10); Dab(Ar11); Dab(Ar12); Dab(S1); Dab(S2); Dab(S3); Dab(S4); Dab(S5); Dab(S6); Dab(S7); Dab(S8); Dab(S9); Dab(S10); Dab(S11); Dab(S12); Dab(S13); Dab(S14); Dab(S15); Dab(S16); Dab(S17); Dab(S18); Dab(A1); Dab(A2); Dab(A3); Dab(A4); Dab(A5); Dab(A6); Dab(A7); Dab(A8); Dab(A9); Dab(A10); Dab(A11); Dab(A12); Dab(A13); Dab(A14); Dab(A15); Dab(A16); Dab(A17); Dab(A18); Dab(A19); Dab(A20); Dab(A21); Dab(A22); Dab(A23); Dab(A24); Dab(A25); Dab(A26); Dab(A27); Dab(A28); Dab(A29); Dab(A30); Dab(A31); Dab(A32); Dab(A33); Dab(A34); Dab(A35); Dab(A36); Dab(A37); Dab(A38); Dab(A39); Dab(A40); Dab(A41); Dab(A42); Dab(A43); Dab(A44); Dab(A45); Dab(A46); Dab(A47); Dab(A48); Dab(A49); Dab(A50); Dab(A51); Dab(A52); Dab(A53); Dab(A54); Dab(A55); Orn(A1); Orn(A2); Orn(A3); Orn(A4); Orn(A5); Orn(A6); Orn(A7); Orn(A8); Orn(A9); Orn(A10); Orn(A11); Orn(A12); Orn(A13); Orn(A14); Orn(A15); Orn(A16); Orn(A17); Orn(A18); Orn(A19); Orn(A20); Orn(A21); Orn(A22); Orn(A23); Orn(A24); Orn(A25); Orn(A26); Orn(A27); Orn(A28); Orn(A29); Orn(A30); Orn(A31); Orn(A32); Orn(A33); Orn(A34); Orn(A35); Orn(A36); Orn(A37); Orn(A38); Orn(A39); Orn(A40); Orn(A41); Orn(A42); Orn(A43); Orn(A44); Orn(A45); Orn(A46); Orn(A47); Orn(A48); Orn(A49); Orn(A50); Orn(A51); Orn(A52); Orn(A53); Orn(A54); Orn(A55); Orn(A56); Asn(Alk1); Asn(Alk2); Asn(Alk3); Asn(Alk4); Asn(Alk5); Asn(Alk6); Asn(Alk7); Asn(Alk8); Asn(Alk9); Asn(Alk10); Asn(Alk11); Asn(Alk12); Asn(Alk13); Asn(Alk14); Asn(Alk15); Asn(Alk16); Asn(Alk17); Asn(Alk18); Asn(Alk19); Asn(Alk20); Asn(Alk21); Asn(Alk22); Asn(Alk23); Asn(Alk24); Asn(Alk25); Asn(Alk26); Asn(Alk27); Asn(Alk28); Asn(Alk29); Asn(Alk30); Asn(Alk31); Asn(Alk32); Asn(Alk33); Asn(Alk34); Asp(cN1); Asp(cN2); Asp(cN3); Asp(cN4); Asp(cN5); Asp(cN6); Asp(cN7); Asp(cN8); Asp(cN9); Asp(cN10); Asp(cN11); Asp(cN12); Asp(cN13); Asp(cN14); Asp(cN15); Asp(cN16); Asp(cN17); Dap(Ar1); Dap(Ar2); Dap(Ar3); Dap(Ar4); Dap(Ar5); Dap(Ar6); Dap(Ar7); Dap(Ar8); Dap(Ar9); Dap(Ar10); Dap(Ar11); Dap(Ar12); Dap(S1); Dap(S2); Dap(S3); Dap(S4); Dap(S5); Dap(S6); Dap(S7); Dap(S8); Dap(S9); Dap(S10); Dap(S11); Dap(S12); Dap(S13); Dap(S14); Dap(S15); Dap(S16); Dap(S17); Dap(S18); Dap(A1); Dap(A2); Dap(A3); Dap(A4); Dap(A5); Dap(A6); Dap(A7); Dap(A8); Dap(A9); Dap(A10); Dap(A11); Dap(A12); Dap(A13); Dap(A14); Dap(A15); Dap(A16); Dap(A17); Dap(A18); Dap(A19); Dap(A20); Dap(A21); Dap(A22); Dap(A23); Dap(A24); Dap(A25); Dap(A26); Dap(A27); Dap(A28); Dap(A29); Dap(A30); Dap(A31); Dap(A32); Dap(A33); Dap(A34); Dap(A35); Dap(A36); Dap(A37); Dap(A38); Dap(A39); Dap(A40); Dap(A41); Dap(A42); Dap(A43); Dap(A44); Dap(A45); Dap(A46); Dap(A47); Dap(A48); Dap(A49); Dap(A50); Dap(A51); Dap(A52); Dap(A53); Dap(A54); またはDap(A55)であり;
P2は、DArg; DhArg; DAgb; DLys; DOrn; DCit; DThr; DDab; DDab; DPhe; DPhe(4CF3); DTrp; DHis; DTyr; D2Pal; D3Pal; D4Pal; DLys(Ar1); DLys(Ar2); DLys(Ar3); DLys(Ar4); DLys(Ar5); DLys(Ar6); DLys(Ar7); DLys(Ar8); DLys(Ar9); DLys(Ar10); DLys(Ar11); DLys(Ar12); DOrn(A41); DOrn(A56); DOrn(Ar1); DOrn(Ar2); DOrn(Ar3); DOrn(Ar4); DOrn(Ar5); DOrn(Ar6); DOrn(Ar7); DOrn(Ar8); DOrn(Ar9); DOrn(Ar10); DOrn(Ar11); DOrn(Ar12); DDab(Ar1); DDab(Ar2); DDab(Ar3); DDab(Ar4); DDab(Ar5); DDab(Ar6); DDab(Ar7); DDab(Ar8); DDab(Ar9); DDab(Ar10); DDab(Ar11); DDab(Ar12); DDap(Ar1); DDap(Ar2); DDap(Ar3); DDap(Ar4); DDap(Ar5); DDap(Ar6); DDap(Ar7); DDap(Ar8); DDap(Ar9); DDap(Ar10); DDap(Ar11); またはDDap(Ar12)である;
請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1において、
T1は、DPro; DPip; DTic; DTiq; DOic; DAzt; DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)OH); DPro((4S)OH); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz); またはDMorであり;
T2は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Pro((3R)NH2); Pro((3S)NH2); Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり; または
T1がDPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz); またはDMorであるときに、
T2は更に、
Pro; Pip; Tic; Tiq; Oic; またはAztであることができ;
P1は、Ile; Nle; Leu; Val; Chg; Cha; Abu; Ala; Ala(cPr); Ala(1Pyraz); Ala(Tet); Trp; 1Nal; 2Nal; Phe; Tyr; 2Pal; 3Pal; 4Pal; Thr; His; Arg; hArg; Agb; Pip; Orn(Ar2); またはOrn(A56)であり;
P2は、DArg; DhArg; DAgb; DLys; DOrn; DCit; DThr; DDab; DDap; DPhe; DTrp; DHis; DTyr; D2Pal; D3Pal; またはD4Palであり;
P3は、Arg; hArg; Agb; Agp; Lys; Orn; Orn(A41); Orn(A56); Orn(Ar2); Orn(Ar4); Orn(Ar7); Cit; Thr; Dab; Dap; Phe; Trp; His; Tyr; またはIleであり、
P4は、Trp; His; Phe; Phe(4CF3); 1Nal; 2Nal; Tyr; Leu; Ile; Arg; hArg; Lys; Dab; Dap; Orn; Orn(A56); またはOrn(Ar7)である;
請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1において、
T1 は、DPro; DPip; DTic; DPro((4S)OH); DPro((4R)NH2); またはDPro((4S)NH2)であり;
T2は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3S)OH); (4S)-Hyp(Bn); Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり;
P1は、Ile; Nle; Leu; Val; Chg; Cha; Abu; Ala; Trp; 1Nal; Tyr; 3Pal; Thr; His; Arg; hArg; Agb; Pip; Ala(1Pyraz); Ala(Tet); Orn(Ar2); またはOrn(A56)であり;
P2は、DArg; DLys; DOrn; DCit; DThr; DDab; DPhe; DTrp; DHis; またはD3Palであり;
P3は、Arg; hArg; Agb; Agp; Lys; Orn; Orn(A41); Orn(A56); Orn(Ar2); Orn(Ar4); Orn(Ar7); Dab; Trp; またはHisであり;
P4は、Trp; His; Phe; Phe(4CF3); 1Nal; 2Nal; Tyr; Ile; Arg; hArg; Lys; Dab; Orn; Orn(A56); またはOrn(Ar7)である;
請求項1に記載の化合物および薬学的に許容し得るその塩。 - シクロ(-Ile-DArg-Arg-Ile-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Tyr-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Lys-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Dab-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DDab-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Phe-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DThr-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-hSer-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-alloThr-);
シクロ(-1Nal-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DLys-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DHis-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DCit-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-1Nal-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Trp-Arg-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Thr-DArg-Trp-Arg-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Ser-);
シクロ(-Ile-DArg-Agp-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Agb-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Ala-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Tyr-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Dab-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Lys-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-His-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Pip-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-hArg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Agb-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-3Pal-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-D3Pal-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-hArg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4S)F)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4S)NH2)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4R)NH2)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Mor-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Mor-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-His-DTrp-His-Trp-DPro- Pro((4S)NHBz)-);
シクロ(-1Nal-DArg-Arg-Trp-DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro((4S)OH)-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro((4R)NH2)-Thr-);
シクロ(-Val-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Abu-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Chg-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Leu-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Nle-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Cha-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DOrn-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(A41)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-hArg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DTic-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar2)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar7)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar4)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(A56)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Phe(4CF3)-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ala(1Pyraz)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Ala(Tet)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar2)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(A56)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(Ar7)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tiq-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
から選択される請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項6において、
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Ser-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Dab-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-3Pal-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Chg-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-hArg-Trp-DPro-Thr-);
から選択される、請求項6に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項6において、
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar2)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar7)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar4)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(A56)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Phe(4CF3)-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ala(1Pyraz)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Ala(Tet)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar2)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar56)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(Ar7)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tiq-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
から選択される、請求項6に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 - 化学式(I)の中で明示的に規定されない一つ以上のキラル中心に基づいた請求項1の中で定義されるような化学式(I)の化合物のエピマーおよびジアステレオマー。
- 治療上作用物質として使用される、特に治療上CXCR7の活動によって媒介されたか維持された疾病または症状に対する作用物質として使用される、請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物。
- CXCR7レセプターに対する調節活性がある、特にCXCR7レセプターの自然な活性およびその自然なリガンドCXCL11および/またはCXCL12を選択的に阻害する、請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物または化合物と薬学的に不活性なキャリヤーとの混合物を含有する医薬組成物。
- 経口、局所用、経皮、注射、バッカル、口腔、経粘膜、直腸、肺性または吸入投与のための適切な形状、特に、タブレット、糖衣錠、カプセル、溶液、液体、ゲル、貼付剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ、スラリー、懸濁、スプレー、ネブライザまたは坐剤の形状をしている、請求項12に記載の組成物。
- 唯一の医薬品原薬としての、または他の医薬品原薬と結合する薬物の製造のための請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- 皮膚科学疾患、代謝病、炎症性疾患、繊維症疾病、感染症、神経系疾患、心疾患、呼吸器疾患、胃腸管疾患、泌尿器系疾病、眼科疾病、口腔系疾病、血液病および腫瘍学、または幹細胞動員の領域のCXCR7活性と関係する疾病または症状の、治療、予防または支持療法のための薬物製造のための、
特に、HIV感染症、エプスタインバーウイルス感染;糖尿病(タイプIおよび/またはタイプII);結膜炎、鞏膜炎、ブドウ膜炎、rhinosinusitis、気まぐれ症候群、紅斑性狼瘡、骨関節炎、関節リウマチ、滑膜炎、乾癬、多発性硬化症、Crohns疾病、炎症性腸疾患、混合結合組織病、慢性リンパ球性甲状腺炎、グレーブス病、移植片対宿主疾患、シェーグレン症候群;ドライアイ症候群、緑内障、加齢黄斑変性症;肺高血圧症、肺性の低酸素、じゅく状動脈硬化症、心筋炎、心不全、動脈血栓症、ストローク、血管形成(心筋梗塞);慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息;肉腫(骨肉腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、滑膜肉腫);脂肪腫(血管脂肪腫);多形膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫;癌腫(腺癌);悪性の上皮・粘膜表皮の新生物、甲状腺新生物、生殖腺の新生物、前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵癌、結腸直腸癌;固形腫瘍;リンパ腫(Birkittのリンパ腫、Hodgkinのリンパ腫、非ホジキンリンパ腫);多発性骨髄腫および白血病;転移;などの疾病又は症状の治療、予防又は支持療法のための;新内膜構成の抑制のための;末梢血幹細胞および/または間葉系幹細胞の幹細胞動員のための;内皮またはニューロンの始原細胞の動員のための;またはヒトまたは他の哺乳動物の中の異なる種類の組織修理のための薬物製造のための、
請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物の使用。 - 請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物の製造方法であって、
(a) 適切に官能化された固体担体を、上で定義されたように所望の最終生産物中のT1またはT2またはP1からP4の位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体と結合する工程;ここで、前記N-保護されたアミノ酸誘導体の中に存在し得るいかなる官能基も同様に適切に保護されている;
(b) N保護基を工程(a)で得られた生成物から除去する工程;
(c) この様にして得られた生成物を、所望の最終生産物に於いて次の要素(TまたはP)の位置にあるそのアミノ酸の適切にN-保護された誘導体と、-COOHから-NH2への方向に左回りにまたは右回りに一般式(I)に沿った配列に従って連結する工程;ここで、前記N-保護されたアミノ酸誘導体の中に存在し得るいかなる官能基も同様に適切に保護されている;
(d) このように得られた生成物からN-保護基を除去する工程;
(e)アミノ酸残基がすべて導入されるまで、工程(c)および(d)を繰り返す工程;
(f) 所望の場合、分子の中にある一つまたはいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護する工程、及びこのようにして遊離された反応性基を適切に置換する工程
(g) 固体担体からこのようにして得られた生成物を外す工程;
(h) 固体担体から開裂された生成物を環化する工程;
(i) アミノ酸残基の連鎖の任意の構成要素の官能基上に存在するいかなる保護基も、及び所望の場合、さらに分子の中に存在する任意の保護基も、除去する工程;及び
(j) 所望の場合は、分子の中にある一つ以上の反応性基の追加的な化学変化を実施する工程;及び/または
(k)所望なら、この様にして得られた生成物を薬学的に受容可能な塩へ変換する工程、またはこの様にして得られた薬学的に受容可能な/または受容し難い塩を、式(I)の対応する遊離化合物へ、または異なる薬学的に受容可能な塩へ変換する工程、
を有してなる製造方法。
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