CN102844327A - 具有cxcr7 调节活性的模板固定的肽模拟物 - Google Patents

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Abstract

新的通式(I)的模板固定的β-发夹肽模拟物

Description

具有CXCR7 调节活性的模板固定的肽模拟物
本发明提供新的肽模拟物，其中将如下文定义的α-氨基酸残基链连接至为β-发夹样构象提供特定结构限制的模板。这些模板固定的β-发夹模拟物具有对CXCR7受体的选择性调节活性，从而用于治疗由CXCR7活性介导或经其维持的多种疾病和障碍，或者用于支持主要不同原因的特定疾病状况的药物治疗。本发明涉及用这些化合物治疗多种疾病和障碍的方法，涉及包含这些化合物的药物组合物和形式，以及制备和生产这些化合物及其中间体的有效方法。
许多医学相关的生物学过程均由牵涉趋化因子及其受体的信号转导介导，例如白细胞向炎症位点的组织特异性募集。对于其超级家族的其它配体/受体对，GPCR，某些受体的整个下游活动和有时的器官特异性的功能仍未得到完全理解。这种最近去孤儿化的GPCR之一是趋化因子受体CXCR7(RDC1)，其以高亲和力结合炎性和归巢趋化因子CXCL 11(ITAC)和CXCL 12(SDF-1)(K.Balabanian，B.Lagane et al.，J.Biol.Chem.2005，280，35760-35766)。
CXCL12也结合至又一趋化因子受体CXCR4，并且CXCL12/CXCR4轴已展示在不同的炎性和癌症疾病中发挥关键作用。最近发现CXCL12结合至CXCR4和CXCR7两者，这表明CXCL12的生理学和病理学功能可能由两种不同受体介导(C.Dambly-Chaudière etal.，BMC Dev.Biol.2007，7-23)。
与CXCR4不同，CXCR7不诱导典型的趋化因子应答例如钙活化。相反，最近的发现指出该受体通过捕获CXCL12而在产生用于CXCR4-依赖性迁移的CXCL12局部梯度中具有关键功能。这些观察结果倾向显示CXCR7作为诱饵受体的主要作用(″CXCL12陷阱″)，其具有通过内化而清除过量CXCL12的关键功能(B.Boldajipour，H.Mahabaleshwaret al.，Cell 2008，132，463-73;Cell Adh.Migr.2008，2，69-70)。此外，已显示CXCR7能够通过形成异二聚体调节CXCR4活性，并且其可以活化其它细胞内信号转导途径(A.Levoye，K.Balabanian et al.，Blood 2009，113，6085-93)。
作为两种受体之间紧密功能关系的结果，CXCR7可以牵涉于CXCR4已显示发挥关键作用的相同疾病状况之中。尤其是，CXCR7在多种肿瘤及其各自的肿瘤细胞系(例如前列腺，膀胱，乳腺癌，多发性骨髓瘤，横纹肌肉瘤，非小细胞肺癌)中显著表达；其表达水平常常与肿瘤生长和侵入性相关。已提出CXCR7在肿瘤发展和转移中发挥作用的两种主要机理：1)增加癌细胞增殖和生存，其可以得到促血管生成效果支持；2)CXCR7促进与CXCR4-介导的迁移一起发生的癌细胞的粘着和穿内皮迁移。
此外，最近的研究表明CXCR7还可以牵涉于类风湿性关节炎，其它慢性和/或自身免疫炎性疾病(G.Graham et al.，Curr.Mol.Med.2009，9(2)，86-93)或肺动脉高血压中，原因是其在低含氧量条件下在某些特定组织例如肺中得以上调(C.M.Costello，P.McLoughlin et al.，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2008，295(2)，272-284)。
本发明现提供新的化学主体，其可用作GPC-受体CXCR7的有效力的、选择性的和可药用配体。在下文描述的化合物中，运用特别策略来稳定化对CXCR7受体展示选择性活性的骨架-环状β-发夹模拟物中的β-发夹构象。所述策略牵涉将天然或非天然生物聚合物的环序列移植至模板上，其功能是限制肽环骨架成为β-发夹结构。
模板结合式发夹模拟肽已描述于文献中(D.Obrecht，J.A.Robinson，Adv.Med.Chem.1999，4，1-68;J.A.Robinson，Syn.Lett.2000，4，429-441)并且用组合和平行合成方法来产生β-发夹肽模拟物的能力也已确定(L.Jiang，K.Moehle，B.Dhanapal，D.Obrecht，J.A.Robinson，Helv.Chim.Acta.2000，83，3097-3112)。这些方法使得可以合成和筛选大发夹模拟物库，这又显著促进结构-活性研究，以及发现具有有效力和特别是选择性的激动或拮抗活性的新分子。
本领域有少数一般性研究描述连接至模板的四聚体肽用作GPCR的激动剂和/或拮抗剂(例如WO2008092281)。本发明现提供新的化合物，其结构显著不同并且展示对本领域特定新受体的高生物学活性和出人意料的选择性，所述新受体是CXCR7受体。
本发明涉及通式(I)的新的β-发夹肽模拟物
Figure BDA00002185730800031
其中单独的元件T或P从羰基(C=O)连接点以任一方向连接至下一元件的氮(N)，并且其中
-
T1是下式之一的α-氨基酸残基
Figure BDA00002185730800041
而
T2是下式之一的α-氨基酸残基
Figure BDA00002185730800042
-或者
T1是下式之一的α-氨基酸残基
而
T2是上述式AA11至AA17之一的α-氨基酸残基，或下式之一的α-氨基酸残基
Figure BDA00002185730800052
P1，P3和P4独立地是
-NR1CH(R29)CO-；-NR1CH(R30)CO-；或-NR1CH(R31)CO-；
P2是下式之一的α-氨基酸残基
Figure BDA00002185730800061
A是O；NR17；S；SO；或SO2；
X是OH；NH2；OR16；NR1R16；或NR17R18；
Y是NH2；F；OR16；NR1R16；或NR17R18；
R1，R2和R3独立地是
H；CF3；低级烷基；低级烯基；芳基-低级烷基；或杂芳基-低级烷基；
R4，R5，R6，R7和R8独立地是
H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR15)oOR17；
-(CHR15)oSR17；-(CHR15)oNR17R18；-(CHR15)oOCONR17R18；-(CHR15)oNR1CONR17R18；
-(CHR15)oNR1COR17；-(CHR15)oCOOR17；-(CHR15)oCONR17R18；-(CHR15)oPO(OR1)2；
-(CHR15)oSO2R17；-(CHR15)oNR1SO2R17；-(CHR15)oSO2NR17R18；-(CR1R15)oR35；或
-(CHR1)nO(CHR2)mR35；或
R4和R2一起能够形成
=O；-(CHR15)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；或-(CH2)nNR1(CH2)m-；或
R4和R5；R5和R6；R6和R7；R7和R8；或R6和R9一起能够形成：
-(CHR15)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；或-(CH2)nNR1(CH2)m-；或
R4和R5独立地是X；
R9，R10，R11和R12独立地是
H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR15)rOR17；
-(CHR15)rSR17；-(CHR15)rNR17R18；-(CHR15)rOCONR17R18；-(CHR15)rNR1CONR17R18；
-(CHR15)rNR1COR17；-(CHR15)oCOOR17；-(CHR15)oCONR17R18；-(CHR15)rPO(OR1)2；
-(CHR15)rSO2R17；-(CHR15)rNR1SO2R17；-(CHR15)rSO2NR17R18；-(CR1R15)oR35；或
-(CHR1)rO(CHR1)oR35；或
R11和R12一起能够形成
=O；或=NR1；
R13和R14独立地是
H；F；Cl；Br；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；低级烷基；低级烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR15)oOR17；
-(CHR15)oSR17；-(CHR15)oNR17R18；-(CHR15)oOCONR17R18；-(CHR15)oNR1CONR17R18；
-(CHR15)oNR1COR17；-(CHR15)oCOOR17；-(CHR15)oCONR17R18；-(CHR15)oPO(OR1)2；
-(CHR15)oSO2R17；-(CHR15)oNR1SO2R17；-(CHR15)oSO2NR17R18；-(CR1R15)oR35；或
-(CHR1)rO(CHR1)oR35；
R15是H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基；
芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR1)oOR17；-(CHR1)oSR17；
-(CHR1)oNR17R18；-(CHR1)oNR20C(=NR19)NR17R18；-(CHR1)oCOOR17；
-(CHR1)oCONR17R18；-(CHR1)oSO2R17；或-(CHR1)oSO2NR17R18；
R16是CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基；
芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；
芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；杂芳基-杂环烷基；
-(CHR1)sOR17；-(CHR1)sSR17；-(CHR1)sNR17R18；-(CHR1)oCOR17；
-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR17R18；或-(CHR1)oSO2R17；
R17，R18，R19和R20独立地是
H；低级烷基；低级烯基；低级烷氧基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基；
芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；
芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；或杂芳基-杂环烷基；或
结构元件-NR17R18和-NR19R20能够独立地形成：
杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
或下式之一的基团
Figure BDA00002185730800091
Z，Z’和Z”独立地是
-CR39；或N；
R21，R22，R23和R24独立地是
H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR1)oOR17；
-(CHR1)oSR17；-(CHR1)oNR2R17；-(CHR1)oOCONR2R17；-(CHR1)oNR2CONR3R17；
-(CHR1)oNR2COR17；-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR2R17；-(CHR1)oPO(OR2)2；
-(CHR1)oSO2R17；-(CHR1)oNR2SO2R17；-(CHR1)oSO2NR2R17；-(CR1R2)oR38；或
-(CHR1)nO(CHR2)mR38；
R25和R26独立地是
H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR1)rOR17；-(CHR1)rSR17；
-(CHR1)rNR2R17；-(CHR1)rOCONR2R17；-(CHR1)rNR2CONR3R17；-(CHR1)rNR2COR17；
-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR2R17；-(CHR1)rPO(OR2)2；-(CHR1)rSO2R17；
-(CHR1)rNR2SO2R17；-(CHR1)rSO2NR2R17；-(CR1R2)oR38；或
-(CHR1)rO(CHR2)oR38；
R27是H；F；Cl；Br；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；低级烷基；低级烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR1)oOR17；
-(CHR1)oSR17；-(CHR1)oNR2R17；-(CHR1)oOCONR2R17；-(CHR1)oNR2CONR3R17；
-(CHR1)oNR2COR17；-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR2R17；-(CHR1)oPO(OR2)2；
-(CHR1)oSO2R17；-(CHR1)oNR2SO2R17；-(CHR1)oSO2NR2R17；-(CR1R2)oR38；或
-(CHR1)rO(CHR2)oR38；
R29是H；烷基；烯基；环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；
-(CHR4)oOR17；-(CHR4)oSR17；或-(CHR4)rNR17R18；
R30是-(CR1R4)nR35；-(CH2)nO(CH2)mR35；-(CH2)nS(CH2)mR35；或-(CH2)nNR1(CH2)mR35；
R31是烷基；烯基；-(CR1R15)qNR17R18；-(CR1R15)qNR2R16；-(CR1R15)qNR17R32；
-(CR1R15)qNR17COR18；-(CH2)qC(=NR15)NR17R18；-(CH2)qC(=NOR19)NR17R18；
-(CH2)qC(=NNR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qNR20C(=NR19)NR17R18；
-(CR1R15)qN=C(NR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qOR17；-(CR1R15)qOR32；
-(CR1R15)qSR17；-(CR1R15)qSO2R17；-(CR1R15)qNR17SO2R18；-(CR1R15)qSO2NR2R16；
-(CR1R15)qSO2NR17R18；-(CR1R15)qNR19SO2NR17R18；-(CR1R15)qPO(OR2)2；
-(CH2)nO(CH2)mNR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18；
-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR19)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20；
-(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20；
-(CH2)nS(CH2)mNR17R18；-(CH2)nS(CH2)mC(=NR19)NR17R18；
-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20；
-(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20；
-(CR1R15)qCOOR17；-(CR1R15)qCONR17R18；或-(CR1R15)qCOR33；
R32是-COR29；-COR30；-CO(CR1R15)oR17；-CO(CR1R15)oOR17；-CO(CR1R15)oNR17R18；
-CO(CR1R15)oNR2R16；-CO(CR1R29)NR17R18；-CO(CR1R30)NR17R18；
-CO(CR1R34)NR17R18；-CO(CHR1)oCONR17R18；-CO(CHR1)oCONR17SO2R18；
-CO(CR1R15)oNR17SO2R18；-CONR1(CHR17)nNR2(CHR15)mR16；
-CO(CHR17)nO(CHR15)mR16；-CONR1(CHR17)nO(CHR15)mR16；-SO2R29；
-SO2R30；-SO2(CR1R15)oR17；或-SO2(CR1R15)oNR17R18；
R33是-NR1C(R2)(R29)COOR17；-NR1C(R2)(R29)CONR17R18；-NR1C(R2)(R30)COOR17；
-NR1C(R2)(R30)CONR17R18；-NR1C(R2)(R34)COOR17；或-NR1C(R2)(R34)CONR17R18；
R34是-(CR1R15)qNR17R18；-(CH2)qC(=NR19)NR17R18；-(CH2)qC(=NOR19)NR17R18；
-(CH2)qC(=NNR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qNR2C(=NR19)NR17R18；
-(CR1R15)qN=C(NR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qOR17；-(CR1R15)qSR17；-(CR1R15)qSO2R17；
-(CR1R15)qNR17SO2R18；-(CR1R15)qSO2NR1R16；-(CR1R15)qSO2NR17R18；
-(CR1R15)qNR2SO2NR17R18；-(CR1R15)qPO(OR1)2；-(CH2)nO(CH2)mNR17R18；
-(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR19)NR17R18；
-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20；-(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；
-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20；-(CH2)nS(CH2)mNR17R18；
-(CH2)nS(CH2)mC(=NR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR19)NR17R18；
-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20；-(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；
-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qCOOR17；或-(CR1R15)qCONR17R18；
R35是下式之一的芳基
Figure BDA00002185730800121
或下式之一的杂芳基
Figure BDA00002185730800122
Figure BDA00002185730800131
R36和R37独立地是
H；F；Cl；Br；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；低级烷基；低级烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CH2)oR38；-(CH2)oOR17；
-O(CH2)oR38；-(CH2)oSR17；-(CH2)oNR17R18；-(CH2)oOCONR17R18；
-(CH2)oNR1CONR17R18；-(CH2)oNR1COR17；-(CH2)oCOOR17；-(CH2)oCONR17R18；
-(CH2)oPO(OR1)2；-(CH2)oSO2R16；或-(CH2)oCOR17；
R38是下式的芳基
Figure BDA00002185730800141
R39，R40和R41独立地是
H；F；Cl；Br；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；-NR1R17；-(CH2)oCOOR17；
-(CH2)oCONR1R17；低级烷基；低级烷氧基；或低级烯基；
R42是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；
n和m独立地是0-5的整数，条件是n+m≤6；
o是0-4；p是2-6；q是1-6；r是1-3；s是0-4
及其药学上可接受的盐。
具有相同编号x的各单独基团″Rx″(x=1-42)在特定式中是独立选择的，因此这些基团是相同或不同的。
如本文所述，术语″烷基″，单独或在组合中(也即作为其它基团的一部分，例如″芳基烷基″)是指饱和直链或支化烃残基，其具有至多12个，优选至多8个，碳原子并且可以是任选经取代的。在本发明优选实施方式中，″烷基″是″低级烷基″，其是指具有至多6个碳原子的烷基。
术语″烯基″，单独或在组合中，是指直链或支化烃残基，其具有至多12个，优选至多8个，碳原子并且含有至少一个，或者取决于链长，至多四个烯式双键。所述烯基部分是任选经取代的并且能够作为E或Z构型存在，其均为本发明一部分。
术语″环烷基″，单独或在组合中，是指饱和的或部分不饱和的脂环族部分，其具有3至10个碳原子并且可以是任选经取代的。该部分的实例包括，但不限于，环己基，降莰烷基(norbonyl)，十氢萘基(decalinyl)等。
术语″杂环烷基″，单独或在组合中，描述饱和的或部分不饱和的单环或双环部分，其具有3至9个环碳原子和选自氮、氧或硫的一个或多个环杂原子。该术语包括，例如，吗啉代，哌嗪子基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，八氢-1H-吲哚基，1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷等。所述杂环烷基环可以是任选经取代的。
术语″芳基″，单独或在组合中，是指含有一个或两个六元环的芳族碳环烃残基，例如苯基或萘基，其可以任选由至多3个取代基取代，所述取代基是例如Br，Cl，F，CF3，OCF3，OCHF2，N(CH3)2，NO2，低级烷基，低级烯基，苯基或苯氧基。
术语″杂芳基″，单独或在组合中，是指含有一个或两个五元环和/或六元环的芳族杂环残基，它们中至少一个含有至多4个选自O、S和N的杂原子，从而杂芳基残基或其互变异构体形式可以通过任意适宜原子连接。所述杂芳基环是任选经取代的，例如如上文对″芳基″所指。
术语″芳基烷基″，如本文所用，是指如前文所定义的烷基，其被如前文所定义的芳基取代。芳基烷基部分的实例包括，但不限于，苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基等。类似地，术语″芳基-低级烷基″，是指上述部分但其中所述烷基是″低级烷基″基团。
术语″杂芳基烷基″，如本文所用，是指如前文所定义的烷基，其被如前文所定义的杂芳基取代。类似地术语″杂芳基-低级烷基″，是指上述部分但其中所述烷基是″低级烷基″基团。
术语″芳基-环烷基″，如本文所用，是指如前文所定义的环烷基，被如前文所定义的芳基取代或与其并环。芳基-环烷基部分的实例包括，但不限于，苯基环戊基，2，3-二氢-1H-茚基，1，2，3，4-四氢萘基等。
术语″芳基-杂环烷基″，如本文所用，是指如前文所定义的杂环烷基，被如前文所定义的芳基取代或与其并环。芳基-杂环烷基部分的实例包括，但不限于，吲哚啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基等。
术语″杂芳基-环烷基″，如本文所用，是指如前文所定义的环烷基，被如前文所定义的杂芳基取代或与其并环。杂芳基-环烷基部分的实例包括，但不限于，5，6，7，8-四氢喹啉基等。
术语″杂芳基-杂环烷基″，如本文所用，是指如前文所定义的杂环烷基，被如前文所定义的杂芳基取代或与其并环。杂芳基-杂环烷基部分的实例包括，但不限于，4-(噻唑-2-基)哌嗪基，5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶基等。
术语″环烷基-芳基″，″杂环烷基-芳基″，″环烷基-杂芳基″，和″杂环烷基-杂芳基″，如本文所用，与如前文所定义的术语″芳基-环烷基″，″芳基-杂环烷基″，″杂芳基-环烷基″和″杂芳基-杂环烷基″类似地定义，但是在相反方向连接，例如术语是指2-(哌嗪-1-基)噻唑基而不是4-(噻唑-2-基)哌嗪基，其余同理。
术语″烷氧基″和″芳氧基″，单独或在组合中，分别指-O-烷基和-O-芳基，其中烷基或芳基如前文所定义。
术语″任选经取代的″期望意指基团，例如但不限于烷基，烯基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环烷基，烷氧基和芳氧基可以用一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自但不限于例如氨基(-NH2)，二甲基氨基，硝基(-NO2)，卤素(F、Cl、Br、I)，CF3，氰基(-CN)，羟基，甲氧基，氧代(=O)，羧基，苯基，苯基氧基，苄基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯，或膦酸酯等。
术语″低级″是指具有至多6个碳原子的残基和化合物。从而，例如，术语″低级烷基″是指具有至多6个碳原子的饱和的直链或支化的烃残基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基等。
本发明的肽模拟物还能够是式(I)化合物的非对映体(例如差向异构体)，其基于上文并未明确定义其绝对立体化学的手性中心。这些立体异构体能够通过调整描述如下的过程来制备，所述过程中使用手性原料的差向异构体或对映体。在上文立体化学未指明的情况下，各单独差向异构体以及两者的混合物都是本发明的一部分。
本发明的又一实施方式还可以包括化合物，其等同式(I)化合物，除了一个或多个原子用具有不同于自然界中通常发现的原子质量数或质量的原子质量数或质量的原子替换，例如富含2H(D)、3H、11C、14C、127I等的化合物。这些同位素类似物及其药物盐和制剂被认为是治疗和/或诊断中的有用试剂，例如但不限于，对体内半衰期时间的微调能导致优化的给药方案。
本发明的具体实施方式涉及通式(I)的衍生物，
其中特别地
R16是CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基；
芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR1)sOR17；-(CHR1)sSR17；
-(CHR1)sNR17R18；-(CHR1)oCOR17；-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR17R18；或
-(CHR1)oSO2R17；
R17，R18，R19和R20独立地是
H；低级烷基；低级烯基；低级烷氧基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基；
芳基-低级烷基；或杂芳基-低级烷基；或
结构元件-NR17R18和-NR19R20能够独立地形成：
杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
或上式C1至C8之一的基团；
R31是烷基；烯基；-(CR1R15)qNR17R18；-(CR1R15)qNR2R16；-(CR1R15)qNR17COR18；
-(CH2)qC(=NR15)NR17R18；-(CR1R15)qNR20C(=NR19)NR17R18；-(CR1R15)qOR17；
-(CR1R15)qSR17；-(CR1R15)qSO2R17；-(CR1R15)qNR17SO2R18；-(CR1R15)qSO2NR2R16；
-(CR1R15)qSO2NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18；
-(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR17R18；
-(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；-(CR1R15)qCONR17R18；或-(CR1R15)qCOR33；
s是2-4
其中式(I)的全部其它元件如上文所述。
在本发明的又一特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DPip；DTic；DTiq；DOic；DAzt；DPro((3R)OH)；DPro((3S)OH)；DPro((3R)NH2)；DPro((3S)NH2)；DPro((4R)OH)；DPro((4S)OH)；DPro((4R)NH2)；DPro((4S)NH2)；DPro((4S)NHBz)；或DMor；
T2是Thr；alloThr；Ser；hSer；Pro((3R)OH)；Pro((3S)OH)；Hyp(Bn)；(4S)-Hyp(Bn)；Pro((3R)NH2)；Pro((3S)NH2)；Pro((4R)NH2)；Pro((4S)NH2)；Pro((4S)F)；Pro((4S)NHBz)；或Mor；或
在T1是DPro((3R)OH)；DPro((3S)OH)；DPro((3R)NH2)；DPro((3S)NH2)；DPro((4R)NH2)；DPro((4S)NH2)；DPro((4S)NHBz)；或DMor的情况下，
则T2还能够是
Pro；Pip；Tic；Tiq；Oic；或Azt；
P1，P3和P4独立地是
Ala；Arg；Asn；Asp；Cit；Cys；Glu；Gln；Gly；His；Ile；Leu；Lys；Met；Orn；Phe；Pro；Ser；Thr；Trp；Tyr；Val；Abu；Agb；Agp；Ala(tBu)；Ala(cPr)；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(Ppz)；Ala(1Pyraz)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Ala(Tet)；Azt；Bbta；Bip；Cha；Chg；Dab；Dab(Ac)；Dab(cPr)；Dab(iPr)；Dab(4Me2NPhSO2)；Dab(MeOEtNCO)；Dab(MePpzCO)；Dab(MeSO2)；Dab(morphCO)；Dab(1Nal)；Dab(2Nal)；Dap；Dap(CONH2)；Dap(MeOEt)；Dap((MeOEt)2)；Deg；Gly(tBu)；hArg；hCha；hCys；hHis；hLys；hPhe；hSer；hSer(Me)；hTrp；hTyr；His(Me)；His(Bn)；Hyp(Bn)；(4S)-Hyp(Bn)；Hyp(4BrBn)；Hyp(3CNBn)；Hyp(4CNBn)；Hyp(CONHPh)；Hyp(Ph)；Lys(Ac)；Lys(Bz)；Lys(cPr)；Lys(iPr)；Lys(Me)；Lys(Nic)；Lys((5R)OH)；Lys(4氧杂)；Met(O2)；1Nal；2Nal；Nle；Nle(6OBn)；OctG；Oic；Orn(cPr)；Orn(iPr)；2Pal；3Pal；4Pal；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3，4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(4CN)；Phe(4CF3)；Phe(4COOMe)；Phg；Pip；Pro((4R)Bn)；Pro((4S)F)；Pro((4S)cHex)；Pro(5，5Me2)；Ser(Bn)；Ser(Me)；Thi；alloThr；Thr(Bn)；Thz；Thz(5，5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Trp(7氮杂)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5，6Cl)；Trp(5OH)；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(4MeOCOBn)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；Tza；Gln(Alk1)；Gln(Alk2)；Gln(Alk3)；Gln(Alk4)；Gln(Alk5)；Gln(Alk6)；Gln(Alk7)；Gln(Alk8)；Gln(Alk9)；Gln(Alk10)；Gln(Alk11)；Gln(Alk12)；Gln(Alk13)；Gln(Alk14)；Gln(Alk15)；Gln(Alk16)；Gln(Alk17)；Gln(Alk18)；Gln(Alk19)；Gln(Alk20)；Gln(Alk21)；Gln(Alk22)；Gln(Alk23)；Gln(Alk24)；Gln(Alk25)；Gln(Alk26)；Gln(Alk27)；Gln(Alk28)；Gln(Alk29)；Gln(Alk30)；Gln(Alk31)；Gln(Alk32)；Gln(Alk33)；Gln(Alk34)；Glu(cN1)；Glu(cN2)；Glu(cN3)；Glu(cN4)；Glu(cN5)；Glu(cN6)；Glu(cN7)；Glu(cN8)；Glu(cN9)；Glu(cN10)；Glu(cN11)；Glu(cN12)；Glu(cN13)；Glu(cN14)；Glu(cN15)；Glu(cN16)；Glu(cN17)；Lys(Ar1)；Lys(Ar2)；Lys(Ar3)；Lys(Ar4)；Lys(Ar5)；Lys(Ar6)；Lys(Ar7)；Lys(Ar8)；Lys(Ar9)；Lys(Ar10)；Lys(Ar11)；Lys(Ar12)；Orn(Ar1)；Orn(Ar2)；Orn(Ar3)；Orn(Ar4)；Orn(Ar5)；Orn(Ar6)；Orn(Ar7)；Orn(Ar8)；Orn(Ar9)；Orn(Ar10)；Orn(Ar11)；Orn(Ar12)；Dab(Ar1)；Dab(Ar2)；Dab(Ar3)；Dab(Ar4)；Dab(Ar5)；Dab(Ar6)；Dab(Ar7)；Dab(Ar8)；Dab(Ar9)；Dab(Ar10)；Dab(Ar11)；Dab(Ar12)；Dab(S1)；Dab(S2)；Dab(S3)；Dab(S4)；Dab(S5)；Dab(S6)；Dab(S7)；Dab(S8)；Dab(S9)；Dab(S10)；Dab(S11)；Dab(S12)；Dab(S13)；Dab(S14)；Dab(S15)；Dab(S16)；Dab(S17)；Dab(S18)；Dab(A1)；Dab(A2)；Dab(A3)；Dab(A4)；Dab(A5)；Dab(A6)；Dab(A7)；Dab(A8)；Dab(A9)；Dab(A10)；Dab(A11)；Dab(A12)；Dab(A13)；Dab(A14)；Dab(A15)；Dab(A16)；Dab(A17)；Dab(A18)；Dab(A19)；Dab(A20)；Dab(A21)；Dab(A22)；Dab(A23)；Dab(A24)；Dab(A25)；Dab(A26)；Dab(A27)；Dab(A28)；Dab(A29)；Dab(A30)；Dab(A31)；Dab(A32)；Dab(A33)；Dab(A34)；Dab(A35)；Dab(A36)；Dab(A37)；Dab(A38)；Dab(A39)；Dab(A40)；Dab(A41)；Dab(A42)；Dab(A43)；Dab(A44)；Dab(A45)；Dab(A46)；Dab(A47)；Dab(A48)；Dab(A49)；Dab(A50)；Dab(A51)；Dab(A52)；Dab(A53)；Dab(A54)；Dab(A55)；Orn(A1)；Orn(A2)；Orn(A3)；Orn(A4)；Orn(A5)；Orn(A6)；Orn(A7)；Orn(A8)；Orn(A9)；Orn(A10)；Orn(A11)；Orn(A12)；Orn(A13)；Orn(A14)；Orn(A15)；Orn(A16)；Orn(A17)；Orn(A18)；Orn(A19)；Orn(A20)；Orn(A21)；Orn(A22)；Orn(A23)；Orn(A24)；Orn(A25)；Orn(A26)；Orn(A27)；Orn(A28)；Orn(A29)；Orn(A30)；Orn(A31)；Orn(A32)；Orn(A33)；Orn(A34)；Orn(A35)；Orn(A36)；Orn(A37)；Orn(A38)；Orn(A39)；Orn(A40)；Orn(A41)；Orn(A42)；Orn(A43)；Orn(A44)；Orn(A45)；Orn(A46)；Orn(A47)；Orn(A48)；Orn(A49)；Orn(A50)；Orn(A51)；Orn(A52)；Orn(A53)；Orn(A54)；Orn(A55)；Orn(A56)；Asn(Alk1)；Asn(Alk2)；Asn(Alk3)；Asn(Alk4)；Asn(Alk5)；Asn(Alk6)；Asn(Alk7)；Asn(Alk8)；Asn(Alk9)；Asn(Alk10)；Asn(Alk11)；Asn(Alk12)；Asn(Alk13)；Asn(Alk14)；Asn(Alk15)；Asn(Alk16)；Asn(Alk17)；Asn(Alk18)；Asn(Alk19)；Asn(Alk20)；Asn(Alk21)；Asn(Alk22)；Asn(Alk23)；Asn(Alk24)；Asn(Alk25)；Asn(Alk26)；Asn(Alk27)；Asn(Alk28)；Asn(Alk29)；Asn(Alk30)；Asn(Alk31)；Asn(Alk32)；Asn(Alk33)；Asn(Alk34)；Asp(cN1)；Asp(cN2)；Asp(cN3)；Asp(cN4)；Asp(cN5)；Asp(cN6)；Asp(cN7)；Asp(cN8)；Asp(cN9)；Asp(cN10)；Asp(cN11)；Asp(cN12)；Asp(cN13)；Asp(cN14)；Asp(cN15)；Asp(cN16)；Asp(cN17)；Dap(Ar1)；Dap(Ar2)；Dap(Ar3)；Dap(Ar4)；Dap(Ar5)；Dap(Ar6)；Dap(Ar7)；Dap(Ar8)；Dap(Ar9)；Dap(Ar10)；Dap(Ar11)；Dap(Ar12)；Dap(S1)；Dap(S2)；Dap(S3)；Dap(S4)；Dap(S5)；Dap(S6)；Dap(S7)；Dap(S8)；Dap(S9)；Dap(S10)；Dap(S11)；Dap(S12)；Dap(S13)；Dap(S14)；Dap(S15)；Dap(S16)；Dap(S17)；Dap(S18)；Dap(A1)；Dap(A2)；Dap(A3)；Dap(A4)；Dap(A5)；Dap(A6)；Dap(A7)；Dap(A8)；Dap(A9)；Dap(A10)；Dap(A11)；Dap(A12)；Dap(A13)；Dap(A14)；Dap(A15)；Dap(A16)；Dap(A17)；Dap(A18)；Dap(A19)；Dap(A20)；Dap(A21)；Dap(A22)；Dap(A23)；Dap(A24)；Dap(A25)；Dap(A26)；Dap(A27)；Dap(A28)；Dap(A29)；Dap(A30)；Dap(A31)；Dap(A32)；Dap(A33)；Dap(A34)；Dap(A35)；Dap(A36)；Dap(A37)；Dap(A38)；Dap(A39)；Dap(A40)；Dap(A41)；Dap(A42)；Dap(A43)；Dap(A44)；Dap(A45)；Dap(A46)；Dap(A47)；Dap(A48)；Dap(A49)；Dap(A50)；Dap(A51)；Dap(A52)；Dap(A53)；Dap(A54)；或Dap(A55)；
P2是DArg；DhArg；DAgb；DLys；DOrn；DCit；DThr；DDab；DDab；DPhe；DPhe(4CF3)；DTrp；DHis；DTyr；D2Pal；D3Pal；D4Pal；DLys(Ar1)；DLys(Ar2)；DLys(Ar3)；DLys(Ar4)；DLys(Ar5)；DLys(Ar6)；DLys(Ar7)；DLys(Ar8)；DLys(Ar9)；DLys(Ar10)；DLys(Ar11)；DLys(Ar12)；DOrn(A41)；DOrn(A56)；DOrn(Ar1)；DOrn(Ar2)；DOrn(Ar3)；DOrn(Ar4)；DOrn(Ar5)；DOrn(Ar6)；DOrn(Ar7)；DOrn(Ar8)；DOrn(Ar9)；DOrn(Ar10)；DOrn(Ar11)；DOrn(Ar12)；DDab(Ar1)；DDab(Ar2)；DDab(Ar3)；DDab(Ar4)；DDab(Ar5)；DDab(Ar6)；DDab(Ar7)；DDab(Ar8)；DDab(Ar9)；DDab(Ar10)；DDab(Ar11)；DDab(Ar12)；DDap(Ar1)；DDap(Ar2)；DDap(Ar3)；DDap(Ar4)；DDap(Ar5)；DDap(Ar6)；DDap(Ar7)；DDap(Ar8)；DDap(Ar9)；DDap(Ar10)；DDap(Ar11)；或DDap(Ar12)；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的又一特别实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DPip；DTic；DTiq；DOic；DAzt；DPro((3R)OH)；DPro((3S)OH)；DPro((3R)NH2)；DPro((3S)NH2)；DPro((4R)OH)；DPro((4S)OH)；DPro((4R)NH2)；DPro((4S)NH2)；DPro((4S)NHBz)；或DMor；
T2是Thr；alloThr；Ser；hSer；Pro((3R)OH)；Pro((3S)OH)；Hyp(Bn)；(4S)-Hyp(Bn)；Pro((3R)NH2)；Pro((3S)NH2)；Pro((4R)NH2)；Pro((4S)NH2)；Pro((4S)F)；Pro((4S)NHBz)；或Mor；或
在T1是DPro((3R)OH)；DPro((3S)OH)；DPro((3R)NH2)；DPro((3S)NH2)；DPro((4R)NH2)；DPro((4S)NH2)；DPro((4S)NHBz)；或DMor的情况下，
则T2还能够是
Pro；Pip；Tic；Tiq；Oic；或Azt；
P1是Ile；Nle；Leu；Val；Chg；Cha；Abu；Ala；Ala(cPr)；Ala(1Pyraz)；Ala(Tet)；Trp；1Nal；2Nal；Phe；Tyr；2Pal；3Pal；4Pal；Thr；His；Arg；hArg；Agb；Pip；Orn(Ar2)；或Orn(A56)；
P2是DArg；DhArg；DAgb；DLys；DOrn；DCit；DThr；DDab；DDap；DPhe；DTrp；DHis；DTyr；D2Pal；D3Pal；或D4Pal；
P3是Arg；hArg；Agb；Agp；Lys；Orn；Orn(A41)；Orn(A56)；Orn(Ar2)；Orn(Ar4)；Orn(Ar7)；Cit；Thr；Dab；Dap；Phe；Trp；His；Tyr；或Ile
P4是Trp；His；Phe；Phe(4CF3)；1Nal；2Nal；Tyr；Leu；Ile；Arg；hArg；Lys；Dab；Dap；Orn；Orn(A56)；或Orn(Ar7)；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的又一特定实施方式中，通式(I)的元件定义如下
T1是DPro；DPip；DTic；DPro((4S)OH)；DPro((4R)NH2)；或DPro((4S)NH2)；
T2是Thr；alloThr；Ser；hSer；Pro((3S)OH)；(4S)-Hyp(Bn)；Pro((4R)NH2)；Pro((4S)NH2)；Pro((4S)F)；Pro((4S)NHBz)；或Mor；
P1是Ile；Nle；Leu；Val；Chg；Cha；Abu；Ala；Trp；1Nal；Tyr；3Pal；Thr；His；Arg；hArg；Agb；Pip；Ala(1Pyraz)；Ala(Tet)；Orn(Ar2)；或Orn(A56)；
P2是DArg；DLys；DOrn；DCit；DThr；DDab；DPhe；DTrp；DHis；或D3Pal；
P3是Arg；hArg；Agb；Agp；Lys；Orn；Orn(A41)；Orn(A56)；Orn(Ar2)；Orn(Ar4)；Orn(Ar7)；Dab；Trp；或His；
P4是Trp；His；Phe；Phe(4CF3)；1Nal；2Nal；Tyr；Ile；Arg；hArg；Lys；Dab；Orn；Orn(A56)；或Orn(Ar7)；
及其药学上可接受的盐。
下文提供缩写列表，其对应通常采用的氨基酸缩写，所述氨基酸或氨基酸的残基适于本发明意图并在本文中指明。
尽管特别指明了这些氨基酸，对于本领域技术人员仍然明显的是，这些氨基酸的衍生物具有类似的结构和理化特性，从而具有相似生物学活性的功能类似物，并因此仍然形成本发明要旨的一部分。
Ala L-丙氨酸
Arg L-精氨酸
Asn L-天冬酰胺
Asp L-天冬氨酸
Cit L-瓜氨酸
Cys L-半胱氨酸
Glu L-谷氨酸
Gln L-谷氨酰胺
Gly 甘氨酸
His L-组氨酸
Ile L-异亮氨酸
Leu L-亮氨酸
Lys L-赖氨酸
Met L-甲硫氨酸
Orn L-鸟氨酸
Phe L-苯丙氨酸
Pro L-脯氨酸
Ser L-丝氨酸
Thr L-苏氨酸
Trp L-色氨酸
Tyr L-酪氨酸
Val L-缬氨酸
Abu    (S)-2-氨基丁酸
Agb    (S)-2-氨基-4-胍基丁酸
Agp    (S)-2-氨基-3-胍基丙酸
Ala(tBu)(S)-2-氨基-4，4-二甲基戊酸
Ala(cPr)(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸
Ala(2呋喃基)(S)-2-氨基-3-(呋喃-2-基)丙酸
Ala(3呋喃基)(S)-2-氨基-3-(呋喃-3-基)丙酸
Ala(Ppz)(S)-2-氨基-3-(哌嗪-1-基)丙酸
Ala(1Pyraz)(S)-2-氨基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸
Ala(2Quin)(S)-2-氨基-3-(喹啉-2-基)丙酸
Ala(3Quin)(S)-2-氨基-3-(喹啉-3-基)丙酸
Ala(4Quin)(S)-2-氨基-3-(喹啉-4-基)丙酸
Ala(Tet)(S)-2-氨基-3-(2H-四唑-2-基)丙酸
Azt    (S)-氮杂环丁烷-2-羧酸
Bbta    (S)-2-氨基-3-(1-苯并噻吩-3-基)丙酸
Bip    (S)-2-氨基-3-(4-联苯基)丙酸
Cha    (S)-2-氨基-3-环己基丙酸
Dab    (S)-2，4-二氨基丁酸
Dab(Ac)(S)-4-乙酰氨基-2-氨基丁酸
Dab(cPr)(S)-2-氨基-4-(环丙基氨基)丁酸
Dab(iPr)(S)-2-氨基-4-(异丙基氨基)丁酸
Dab(4Me2NPhSO2)(S)-2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)苯基磺酰氨基)丁酸
Dab(MeOEtNCO)(S)-2-氨基-4-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)丁酸
Dab(MePpzCO)(S)-2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-羧酰胺基)丁酸
Dab(MeSO2)(S)-2-氨基-4-(甲基磺酰氨基)丁酸
Dab(morphCO)(S)-2-氨基-4-(吗啉-4-羧酰胺基)丁酸
Dab(1Nal)(S)-2-氨基-4-((S)-2-氨基-3-(萘-1-基)丙酰胺基)-丁酸
Dab(2Nal)(S)-2-氨基-4-((S)-2-氨基-3-(萘-2-基)-丙酰胺基)-丁酸
Dap    (S)-2，4-二氨基丙酸
Dap(CONH2)(S)-2-氨基-3-脲基丙酸
Dap(MeOEt)(S)-2-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)丙酸
Dap((MeOEt)2)(S)-2-氨基-3-(二(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸
Deg    2-氨基-2-乙基丁酸
Gly(tBu)(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸
hArg    (S)-2-氨基-6-胍基己酸
hCha    (S)-2-氨基-4-环己基丁酸
hCys    (S)-2-氨基-4-巯基丁酸
hHis    (S)-2-氨基-4-(1H-咪唑-5-基)丁酸
hLys    (S)-2，7-二氨基庚酸
hPhe    (S)-2-氨基-4-苯基丁酸
hSer    (S)-2-氨基-4-羟基丁酸
hSer(Me)(S)-2-氨基-4-甲氧基丁酸
hTrp    (S)-2-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)丁酸
hTyr    (S)-2-氨基-4-(4-羟基苯基)丁酸
His(Me)(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸
His(Bn)(S)-2-氨基-3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)丙酸
Hyp(Bn)(2S，4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-2-羧酸
(4S)-Hyp(Bn)(2S，4S)-4-(苄氧基)吡咯烷-2-羧酸
Hyp(4BrBn)(2S，4R)-4-(4-溴苄氧基)吡咯烷-2-羧酸
Hyp(3CNBn)(2S，4R)-4-(3-氰基苄基氧基)吡咯烷-2-羧酸
Hyp(4CNBn)(2S，4R)-4-(4-氰基苄基氧基)吡咯烷-2-羧酸
Hyp(CONHPh)(2S，4R)-4-(苯基氨基甲酰基氧基)吡咯烷-2-羧酸
Hyp(Ph)(2S，4R)-4-苯氧基吡咯烷-2-羧酸
Lys(Ac)(S)-6-乙酰氨基-2-氨基己酸
Lys(Bz)(S)-2-氨基-6-苯甲酰氨基己酸
Lys(cPr)(S)-2-氨基-6-(环丙基氨基)己酸
Lys(iPr)(S)-2-氨基-6-(异丙基氨基)己酸
Lys(Me)(S)-2-氨基-6-(甲基氨基)己酸
Lys(Nic)(S)-2-氨基-6-(烟酰胺基)己酸
Lys((5R)OH)(2S，5R)-2，6-二氨基-5-羟基己酸
Lys(4氧杂)(S)-2-氨基-3-(2-氨基乙氧基)丙酸
Met(O2)(S)-2-氨基-4-(甲磺酰基)丁酸
Mor    (S)-吗啉-3-羧酸
1Nal    (S)-2-氨基-3-萘-1-基丙酸
2Nal    (S)-2-氨基-3-萘-2-基丙酸
Nle    (S)-2-氨基-己酸
Nle(6OBn)(S)-2-氨基-6-(苄氧基)己酸
OctG    (S)-2-氨基癸酸
Oic    (2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸
Orn(cPr)(S)-2-氨基-5-(环丙基氨基)戊酸
Orn(iPr)(S)-2-氨基-5-(异丙基氨基)戊酸
2Pal    (S)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)-丙酸
3Pal    (S)-2-氨基-3-(吡啶-3-基)-丙酸
4Pal    (S)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸
Phe(2Cl)(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸
Phe(3Cl)(S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙酸
Phe(4Cl)(S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸
Phe(3，4Cl2)(S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸
Phe(2F)(S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸
Phe(3F)(S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸
Phe(4F)(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸
Phe(4CN)(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸
Phe(4CF3)(S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基))丙酸
Phe(4COOMe)(S)-2-氨基-3-(4-(甲氧羰基)苯基)丙酸
Phg    (S)-2-氨基-2-苯乙酸
Pip    (S)-哌啶-2-羧酸
Pro((4R)Bn)(2S，4R)-4-苄基吡咯烷-2-羧酸
Pro((4S)F)(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-羧酸
Pro((4S)cHex)(2S，4S)-4-环己基吡咯烷-2-羧酸
Pro((3R)NH2)(2S，3R)-3-氨基吡咯烷-2-羧酸
Pro((3S)NH2)(2S，3S)-3-氨基吡咯烷-2-羧酸
Pro((4R)NH2)(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-2-羧酸
Pro((4S)NH2)(2S，4S)-4-氨基吡咯烷-2-羧酸
Pro((4S)NHBz)(2S，4S)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-羧酸
Pro(5，5Me2)(S)-3，3-二甲基吡咯烷-2-羧酸
Pro((3R)OH)(2S，3R)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸
Pro((3S)OH)(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸
Ser(Bn)(S)-2-氨基-3-(苄氧基)丙酸
Ser(Me)(S)-2-氨基-3-甲氧基-丙酸
Thi    (S)-2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酸
alloThr    (2S，3S)-2-氨基-3-羟基丁酸
Thr(Bn)(2S，3R)-2-氨基-3-(苄氧基)丁酸
Thz    (4R)-1，3-噻唑烷-4-羧酸
Thz(5，5Me2)(4R)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酸
Tic    (3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
Tic(7OH)(3S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
Tiq    (S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸
Trp(7氮杂)(R)-2-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙酸
Trp(5Br)(S)-2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(6Br)(S)-2-氨基-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(6CF3)(S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(5Cl)(S)-2-氨基-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(6Cl)(S)-2-氨基-3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(5，6Cl)(S)-2-氨基-3-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)丙酸
Trp(5OH)(S)-2-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙酸
Tyr(Bn)(S)-2-氨基-3-(4-(苄氧基)苯基)丙酸
Tyr(Me)(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
Tyr(4MeOCOBn)(S)-2-氨基-3-(4-(4-(甲氧羰基)苄氧基)苯基)-丙酸
Tyr(Ph)(S)-2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸
Tyr(4OHPh)(S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基苯氧基)苯基]丙酸
Tza    (S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸
Asn(Alk1)(S)-2-氨基-4-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基氨基)丁酸
Asn(Alk2)(S)-2-氨基-4-(环戊基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk3)(S)-2-氨基-4-(环己基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk4)(S)-2-氨基-4-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丁酸
Asn(Alk5)(S)-2-氨基-4-(2-羟基乙基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk6)(S)-2-氨基-4-(2-甲氧基乙基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk7)(S)-2-氨基-4-(2-氨基乙基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk8)(S)-2-氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk9)(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk10)(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk11)(S)-2-氨基-4-(3-氨基丙基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk12)(S)-2-氨基-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk13)(S)-2-氨基-4-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk14)(S)-4-(3-乙酰氨基丙基氨基)-2-氨基-4-氧代丁酸
Asn(Alk15)(S)-2-氨基-4-氧代-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)丁酸
Asn(Alk16)(S)-2-氨基-4-(2-吗啉代乙基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk17)(S)-2-氨基-4-(3-吗啉代丙基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk18)(S)-2-氨基-4-(1，3-二羟基丙-2-基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk19)(S)-2-氨基-4-(4-羟基-3-(羟基甲基)丁基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk20)(S)-2-氨基-4-氧代-4-(哌啶-4-基甲基氨基)丁酸
Asn(Alk21)(S)-2-氨基-4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk22)(2S)-2-氨基-4-(甲基(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk23)(S)-2-氨基-4-氧代-4-(噻唑-2-基甲基氨基)丁酸
Asn(Alk24)(S)-2-氨基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk25)(S)-2-氨基-4-(苄基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk26)(S)-2-氨基-4-(4-(甲磺酰基)苄基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk27)(S)-2-氨基-4-氧代-4-(吡啶-3-基甲基氨基)丁酸
Asn(Alk28)(S)-2-氨基-4-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)丁酸
Asn(Alk29)(S)-2-氨基-4-(2-甲氧基苄基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk30)(S)-2-氨基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk31)(S)-2-氨基-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-甲基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk32)(S)-4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-氨基-4-氧代丁酸
Asn(Alk33)(2S)-2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-4-氧代丁酸
Asn(Alk34)(2S)-2-氨基-4-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-丁酸
Asp(cN1)(S)-2-氨基-4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代丁酸
Asp(cN2)(S)-2-氨基-4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酸
Asp(cN3)(S)-2-氨基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸
Asp(cN4)(S)-2-氨基-4-吗啉代-4-氧代丁酸
Asp(cN5)(S)-2-氨基-4-氧代-4-(哌嗪-1-基)丁酸
Asp(cN6)(S)-2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸
Asp(cN7)(S)-2-氨基-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸
Asp(cN8)(S)-2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸
Asp(cN9)(2S)-2-氨基-4-(7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-基)-4-氧代丁酸
Asp(cN10)(S)-2-氨基-4-(吲哚啉-1-基)-4-氧代丁酸
Asp(cN11)(S)-2-氨基-4-(5，6-二氢-1，7-萘啶-7(8H)-基)-4-氧代丁酸
Asp(cN12)(S)-2-氨基-4-(3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)-4-氧代丁酸
Asp(cN13)(S)-2-氨基-4-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代丁酸
Asp(cN14)(S)-4-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氨基-4-氧代丁酸
Asp(cN15)(S)-4-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氨基-4-氧代丁酸
Asp(cN16)(S)-2-氨基-4-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-4-氧代丁酸
Asp(cN17)(S)-2-氨基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代丁酸
Gln(Alk1)(S)-2-氨基-5-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基氨基)戊酸
Gln(Alk2)(S)-2-氨基-5-(环戊基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk3)(S)-2-氨基-5-(环己基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk4)(S)-2-氨基-5-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)戊酸
Gln(Alk5)(S)-2-氨基-5-(2-羟基乙基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk6)(S)-2-氨基-5-(2-甲氧基乙基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk7)(S)-2-氨基-5-(2-氨基乙基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk8)(S)-2-氨基-5-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk9)(S)-2-氨基-5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk10)(S)-2-氨基-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk11)(S)-2-氨基-5-(3-氨基丙基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk12)(S)-2-氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk13)(S)-2-氨基-5-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk14)(S)-5-(3-乙酰氨基丙基氨基)-2-氨基-5-氧代戊酸
Gln(Alk15)(S)-2-氨基-5-氧代-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)戊酸
Gln(Alk16)(S)-2-氨基-5-(2-吗啉代乙基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk17)(S)-2-氨基-5-(3-吗啉代丙基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk18)(S)-2-氨基-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk19)(S)-2-氨基-5-(4-羟基-3-(羟基甲基)丁基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk20)(S)-2-氨基-5-氧代-5-(哌啶-4-基甲基氨基)戊酸
Gln(Alk21)(S)-2-氨基-5-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk22)(2S)-2-氨基-5-(甲基(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk23)(S)-2-氨基-5-氧代-5-(噻唑-2-基甲基氨基)戊酸
Gln(Alk24)(S)-2-氨基-5-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk25)(S)-2-氨基-5-(苄基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk26)(S)-2-氨基-5-(4-(甲磺酰基)苄基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk27)(S)-2-氨基-5-氧代-5-(吡啶-3-基甲基氨基)戊酸
Gln(Alk28)(S)-2-氨基-5-氧代-5-(4-(三氟甲基)苄基氨基)戊酸
Gln(Alk29)(S)-2-氨基-5-(2-甲氧基苄基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk30)(S)-2-氨基-5-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk31)(S)-2-氨基-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-甲基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk32)(S)-5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-氨基-5-氧代戊酸
Gln(Alk33)(2S)-2-氨基-5-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-5-氧代戊酸
Gln(Alk34)(2S)-2-氨基-5-氧代-5-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-戊酸
Glu(cN1)(S)-2-氨基-5-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氧代戊酸
Glu(cN2)(S)-2-氨基-5-氧代-5-(吡咯烷-1-基)戊酸
Glu(cN3)(S)-2-氨基-5-氧代-5-(哌啶-1-基)戊酸
Glu(cN4)(S)-2-氨基-5-吗啉代-5-氧代戊酸
Glu(cN5)(S)-2-氨基-5-氧代-5-(哌嗪-1-基)戊酸
Glu(cN6)(S)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸
Glu(cN7)(S)-2-氨基-5-(4-羟基哌啶-1-基)-5-氧代戊酸
Glu(cN8)(S)-2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸
Glu(cN9)(2S)-2-氨基-5-(7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-基)-5-氧代戊酸
Glu(cN10)(S)-2-氨基-5-(吲哚啉-1-基)-5-氧代戊酸
Glu(cN11)(S)-2-氨基-5-(5，6-二氢-1，7-萘啶-7(8H)-基)-5-氧代戊酸
Glu(cN12)(S)-2-氨基-5-(3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)-5-氧代戊酸
Glu(cN13)(S)-2-氨基-5-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-氧代戊酸
Glu(cN14)(S)-5-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氨基-5-氧代戊酸
Glu(cN15)(S)-5-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氨基-5-氧代戊酸
Glu(cN16)(S)-2-氨基-5-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-5-氧代戊酸
Glu(cN17)(S)-2-氨基-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代戊酸
Lys(Ar1)(S)-2-氨基-6-(吡啶-2-基氨基)己酸
Lys(Ar2)(S)-2-氨基-6-(嘧啶-2-基氨基)己酸
Lys(Ar3)(S)-2-氨基-6-(1，2，4-三嗪-3-基氨基)己酸
Lys(Ar4)(S)-2-氨基-6-(吡啶-2-基甲基氨基)己酸
Lys(Ar5)(S)-2-氨基-6-(嘧啶-2-基甲基氨基)己酸
Lys(Ar6)(S)-2-氨基-6-(二(嘧啶-2-基甲基)氨基)己酸
Lys(Ar7)(S)-2-氨基-6-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)己酸
Lys(Ar8)(S)-2-氨基-6-(((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)氨基)己酸
Lys(Ar9)(S)-2-氨基-6-(((1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)氨基)己酸
Lys(Ar10)(S)-2-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)己酸
Lys(Ar11)(S)-2-氨基-6-(二((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-己酸
Lys(Ar12)(S)-2-氨基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)己酸
Orn(Ar1)(S)-2-氨基-5-(吡啶-2-基氨基)戊酸
Orn(Ar2)(S)-2-氨基-5-(嘧啶-2-基氨基)戊酸
Orn(Ar3)(S)-2-氨基-5-(1，2，4-三嗪-3-基氨基)戊酸
Orn(Ar4)(S)-2-氨基-5-((吡啶-2-基甲基)氨基)戊酸
Orn(Ar5)(S)-2-氨基-5-(嘧啶-2-基甲基氨基)戊酸
Orn(Ar6)(S)-2-氨基-5-(二(嘧啶-2-基甲基)氨基)戊酸
Orn(Ar7)(S)-2-氨基-5-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)戊酸
Orn(Ar8)(S)-2-氨基-5-(((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)氨基)-戊酸
Orn(Ar9)(S)-2-氨基-5-(((1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)氨基)-戊酸
Orn(Ar10)(S)-2-氨基-5-(1H-吡唑-1-基)戊酸
Orn(Ar11)(S)-2-氨基-5-(二((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-戊酸
Orn(Ar12)(S)-2-氨基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊酸
Orn(A1)(S)-5-乙酰氨基-2-氨基戊酸
Orn(A2)(S)-2-氨基-5-丙酰胺基戊酸
Orn(A3)(S)-2-氨基-5-异丁酰胺基戊酸
Orn(A4)(S)-2-氨基-5-(环丙烷羧酰胺基)戊酸
Orn(A5)(S)-2-氨基-5-(3，3，3-三氟丙酰胺基)戊酸
Orn(A6)(S)-2-氨基-5-(4，4，4-三氟丁酰胺基)戊酸
Orn(A7)(S)-2-氨基-5-(3-氨基丙酰胺基)戊酸
Orn(A8)(S)-2-氨基-5-(4-氨基丁酰胺基)戊酸
Orn(A9)(S)-2-氨基-5-(5-氨基戊酰胺基)戊酸
Orn(A10)(S)-2-氨基-5-(3-甲氧基丙酰胺基)戊酸
Orn(A11)(S)-2-氨基-5-(3-(甲基氨基)丙酰胺基)戊酸
Orn(A12)(S)-2-氨基-5-(3-(二甲基氨基)丙酰胺基)戊酸
Orn(A13)(S)-2-氨基-5-(3-(苯基氨基)丙酰胺基)戊酸
Orn(A14)(2S)-2-氨基-5-(3-氨基丁酰胺基)戊酸
Orn(A15)(S)-2-氨基-5-(3-氨基-3-甲基丁酰胺基)戊酸
Orn(A16)(S)-2-氨基-5-(3-(甲磺酰基)丙酰胺基)戊酸
Orn(A17)(S)-2-氨基-5-(2-环丙基乙酰氨基)戊酸
Orn(A18)(2S)-2-氨基-5-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰氨基)戊酸
Orn(A19)(2S)-2-氨基-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙酰氨基)戊酸
Orn(A20)(S)-2-氨基-5-(2-(哌啶-4-基)乙酰氨基)戊酸
Orn(A21)(2S)-2-氨基-5-(2-(哌啶-3-基)乙酰氨基)戊酸
Orn(A22)(2S)-2-氨基-5-(2-(哌啶-2-基)乙酰氨基)戊酸
Orn(A23)(S)-2-氨基-5-(3-(哌啶-1-基)丙酰胺基)戊酸
Orn(A24)(S)-2-氨基-5-(3-(哌嗪-1-基)丙酰胺基)戊酸
Orn(A25)(S)-2-氨基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺基)戊酸
Orn(A26)(S)-2-氨基-5-(3-吗啉代丙酰胺基)戊酸
Orn(A27)(S)-2-氨基-5-(2-(1-氨基环己基)乙酰氨基)戊酸
Orn(A28)(S)-2-氨基-5-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-戊酸
Orn(A29)(2S)-2-氨基-5-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-羧酰胺基)戊酸
Orn(A30)(S)-2-氨基-5-苯甲酰氨基戊酸
Orn(A31)(S)-2-氨基-5-(异烟酰胺基)戊酸
Orn(A32)(S)-2-氨基-5-(烟酰胺基)戊酸
Orn(A33)(S)-2-氨基-5-(皮考啉酰胺基)戊酸
Orn(A34)(S)-2-氨基-5-(6-(三氟甲基)烟酰胺基)戊酸
Orn(A35)(S)-2-氨基-5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)戊酸
Orn(A36)(S)-2-氨基-5-(3-(二氟甲氧基)苯甲酰氨基)戊酸
Orn(A37)(S)-2-氨基-5-(4-(甲磺酰基)苯甲酰氨基)戊酸
Orn(A38)(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酰胺基)戊酸
Orn(A39)(S)-2-氨基-5-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)戊酸
Orn(A40)(S)-2-氨基-5-(嘧啶-4-羧酰胺基)戊酸
Orn(A41)(S)-2-氨基-5-(吡嗪-2-羧酰胺基)戊酸
Orn(A42)(S)-2-氨基-5-(3-氰基苯甲酰氨基)戊酸
Orn(A43)(S)-2-氨基-5-(噻吩-2-羧酰胺基)戊酸
Orn(A44)(S)-2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺基)戊酸
Orn(A45)(S)-2-氨基-5-(噻唑-2-羧酰胺基)戊酸
Orn(A46)(S)-2-氨基-5-(噻唑-4-羧酰胺基)戊酸
Orn(A47)(S)-2-氨基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-羧酰胺基)戊酸
Orn(A48)(S)-2-氨基-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺基)戊酸
Orn(A49)(S)-2-氨基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺基)戊酸
Orn(A50)(S)-2-氨基-5-(苯并[d]噻唑-2-羧酰胺基)戊酸
Orn(A51)(S)-2-氨基-5-(喹喔啉-2-羧酰胺基)戊酸
Orn(A52)(S)-5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-2-氨基戊酸
Orn(A53)(S)-2-氨基-5-(2-氨噻唑-4-羧酰胺基)戊酸
Orn(A54)(S)-2-氨基-5-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)戊酸
Orn(A55)(S)-2-氨基-5-(4-胍基丁酰胺基)戊酸
Orn(A56)(S)-2-氨基-5-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基)戊酸
Dab(Ar1)(S)-2-氨基-4-(吡啶-2-基氨基)丁酸
Dab(Ar2)(S)-2-氨基-4-(嘧啶-2-基氨基)丁酸
Dab(Ar3)(S)-2-氨基-4-(1，2，4-三嗪-3-基氨基)丁酸
Dab(Ar4)(S)-2-氨基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁酸
Dab(Ar5)(S)-2-氨基-4-(嘧啶-2-基甲基氨基)丁酸
Dab(Ar6)(S)-2-氨基-4-(二(嘧啶-2-基甲基)氨基)丁酸
Dab(Ar7)(S)-2-氨基-4-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)丁酸
Dab(Ar8)(S)-2-氨基-4-(((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)氨基)丁酸
Dab(Ar9)(S)-2-氨基-4-(((1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)氨基)丁酸
Dab(Ar10)(S)-2-氨基-4-(1H-吡唑-1-基)丁酸
Dab(Ar11)(S)-2-氨基-4-(二((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-丁酸
Dab(Ar12)(S)-2-氨基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁酸
Dab(S1)(S)-2-氨基-4-(甲基磺酰氨基)丁酸
Dab(S2)(S)-2-氨基-4-(乙基磺酰氨基)丁酸
Dab(S3)(S)-2-氨基-4-(1-甲基乙基磺酰氨基)丁酸
Dab(S4)(S)-2-氨基-4-(环丙烷磺酰氨基)丁酸
Dab(S5)(S)-2-氨基-4-(2-甲基丙基磺酰氨基)丁酸
Dab(S6)(S)-2-氨基-4-(2，2，2-三氟乙基磺酰氨基)丁酸
Dab(S7)(S)-2-氨基-4-(环戊烷磺酰氨基)丁酸
Dab(S8)(S)-2-氨基-4-(环己烷磺酰氨基)丁酸
Dab(S9)(S)-2-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-磺酰氨基)丁酸
Dab(S10)(S)-2-氨基-4-(苯基磺酰氨基)丁酸
Dab(S11)(S)-2-氨基-4-(4-氨基苯基磺酰氨基)丁酸
Dab(S12)(S)-2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)苯基磺酰氨基)丁酸
Dab(S13)(S)-2-氨基-4-(4-吗啉代苯基磺酰氨基)丁酸
Dab(S14)(S)-2-氨基-4-(4-氰基苯基磺酰氨基)丁酸
Dab(S15)(S)-2-氨基-4-(5-氰基吡啶-2-磺酰氨基)丁酸
Dab(S16)(S)-2-氨基-4-(1H-吡唑-4-磺酰氨基)丁酸
Dab(S17)(S)-2-氨基-4-(1H-1，2，4-三唑-5-磺酰氨基)丁酸
Dab(S18)(S)-2-氨基-4-(1，1-二甲基乙基磺酰氨基)丁酸
Dab(A1)(S)-4-乙酰氨基-2-氨基丁酸
Dab(A2)(S)-2-氨基-4-丙酰胺基丁酸
Dab(A3)(S)-2-氨基-4-异丁酰胺基丁酸
Dab(A4)(S)-2-氨基-4-(环丙烷羧酰胺基)丁酸
Dab(A5)(S)-2-氨基-4-(3，3，3-三氟丙酰胺基)丁酸
Dab(A6)(S)-2-氨基-4-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丁酸
Dab(A7)(S)-2-氨基-4-(3-氨基丙酰胺基)丁酸
Dab(A8)(S)-2-氨基-4-(4-氨基丁酰胺基)丁酸
Dab(A9)(S)-2-氨基-4-(5-氨基戊酰胺基)丁酸
Dab(A10)(S)-2-氨基-4-(3-甲氧基丙酰胺基)丁酸
Dab(A11)(S)-2-氨基-4-(3-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酸
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Dab(A13)(S)-2-氨基-4-(3-(苯基氨基)丙酰胺基)丁酸
Dab(A14)(2S)-2-氨基-4-(3-氨基丁酰胺基)丁酸
Dab(A15)(S)-2-氨基-4-(3-氨基-3-甲基丁酰胺基)丁酸
Dab(A16)(S)-2-氨基-4-(3-(甲磺酰基)丙酰胺基)丁酸
Dab(A17)(S)-2-氨基-4-(2-环丙基乙酰氨基)丁酸
Dab(A18)(2S)-2-氨基-4-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰氨基)丁酸
Dab(A19)(2S)-2-氨基-4-(2-(吡咯烷-2-基)乙酰氨基)丁酸
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Dab(A22)(2S)-2-氨基-4-(2-(哌啶-2-基)乙酰氨基)丁酸
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Dab(A26)(S)-2-氨基-4-(3-吗啉代丙酰胺基)丁酸
Dab(A27)(S)-2-氨基-4-(2-(1-氨基环己基)乙酰氨基)丁酸
Dab(A28)(S)-2-氨基-4-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-丁酸
Dab(A29)(2S)-2-氨基-4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-羧酰胺基)丁酸
Dab(A30)(S)-2-氨基-4-苯甲酰氨基丁酸
Dab(A31)(S)-2-氨基-4-(异烟酰胺基)丁酸
Dab(A32)(S)-2-氨基-4-(烟酰胺基)丁酸
Dab(A33)(S)-2-氨基-4-(皮考啉酰胺基)丁酸
Dab(A34)(S)-2-氨基-4-(6-(三氟甲基)烟酰胺基)丁酸
Dab(A35)(S)-2-氨基-4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)丁酸
Dab(A36)(S)-2-氨基-4-(3-(二氟甲氧基)苯甲酰氨基)丁酸
Dab(A37)(S)-2-氨基-4-(4-(甲磺酰基)苯甲酰氨基)丁酸
Dab(A38)(S)-2-氨基-4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酰胺基)丁酸
Dab(A39)(S)-2-氨基-4-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)丁酸
Dab(A40)(S)-2-氨基-4-(嘧啶-4-羧酰胺基)丁酸
Dab(A41)(S)-2-氨基-4-(吡嗪-2-羧酰胺基)丁酸
Dab(A42)(S)-2-氨基-4-(3-氰基苯甲酰氨基)丁酸
Dab(A43)(S)-2-氨基-4-(噻吩-2-羧酰胺基)丁酸
Dab(A44)(S)-2-氨基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺基)丁酸
Dab(A45)(S)-2-氨基-4-(噻唑-2-羧酰胺基)丁酸
Dab(A46)(S)-2-氨基-4-(噻唑-4-羧酰胺基)丁酸
Dab(A47)(S)-2-氨基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羧酰胺基)丁酸
Dab(A48)(S)-2-氨基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺基)丁酸
Dab(A49)(S)-2-氨基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺基)丁酸
Dab(A50)(S)-2-氨基-4-(苯并[d]噻唑-2-羧酰胺基)丁酸
Dab(A51)(S)-2-氨基-4-(喹喔啉-2-羧酰胺基)丁酸
Dab(A52)(S)-4-(3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-2-氨基丁酸
Dab(A53)(S)-2-氨基-4-(2-氨噻唑-4-羧酰胺基)丁酸
Dab(A54)(S)-2-氨基-4-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)丁酸
Dab(A55)(S)-2-氨基-4-(4-胍基丁酰胺基)丁酸
Dap(Ar1)(S)-2-氨基-3-(吡啶-2-基氨基)丙酸
Dap(Ar2)(S)-2-氨基-3-(嘧啶-2-基氨基)丙酸
Dap(Ar3)(S)-2-氨基-3-(1，2，4-三嗪-3-基氨基)丙酸
Dap(Ar4)(S)-2-氨基-3-(吡啶-2-基甲基氨基)丙酸
Dap(Ar5)(S)-2-氨基-3-(嘧啶-2-基甲基氨基)丙酸
Dap(Ar6)(S)-2-氨基-3-(二(嘧啶-2-基甲基)氨基)丙酸
Dap(Ar7)(S)-2-氨基-3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)丙酸
Dap(Ar8)(S)-2-氨基-3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基氨基)-丙酸
Dap(Ar9)(S)-2-氨基-3-((1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基氨基)-丙酸
Dap(Ar10)(S)-2-氨基-3-(1H-吡唑-1-基氨基)丙酸
Dap(Ar11)(S)-2-氨基-3-(二((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-丙酸
Dap(Ar12)(S)-2-氨基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酸
Dap(S1)(S)-2-氨基-3-(甲基磺酰氨基)丙酸
Dap(S2)(S)-2-氨基-3-(乙基磺酰氨基)丙酸
Dap(S3)(S)-2-氨基-3-(1-甲基乙基磺酰氨基)丙酸
Dap(S4)(S)-2-氨基-3-(环丙烷磺酰氨基)丙酸
Dap(S5)(S)-2-氨基-3-(2-甲基丙基磺酰氨基)丙酸
Dap(S6)(S)-2-氨基-3-(2，2，2-三氟乙基磺酰氨基)丙酸
Dap(S7)(S)-2-氨基-3-(环戊烷磺酰氨基)丙酸
Dap(S8)(S)-2-氨基-3-(环己烷磺酰氨基)丙酸
Dap(S9)(S)-2-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-磺酰氨基)丙酸
Dap(S10)(S)-2-氨基-3-(苯基磺酰氨基)丙酸
Dap(S11)(S)-2-氨基-3-(4-氨基苯基磺酰氨基)丙酸
Dap(S12)(S)-2-氨基-3-(4-(二甲基氨基)苯基磺酰氨基)丙酸
Dap(S13)(S)-2-氨基-3-(4-吗啉代苯基磺酰氨基)丙酸
Dap(S14)(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基磺酰氨基)丙酸
Dap(S15)(S)-2-氨基-3-(5-氰基吡啶-2-磺酰氨基)丙酸
Dap(S16)(S)-2-氨基-3-(1H-吡唑-4-磺酰氨基)丙酸
Dap(S17)(S)-2-氨基-3-(1H-1，2，4-三唑-5-磺酰氨基)丙酸
Dap(S18)(S)-2-氨基-3-(1，1-二甲基乙基磺酰氨基)丙酸
Dap(A1)(S)-3-乙酰氨基-2-氨基丙酸
Dap(A2)(S)-2-氨基-3-丙酰胺基丙酸
Dap(A3)(S)-2-氨基-3-异丁酰胺基丙酸
Dap(A4)(S)-2-氨基-3-(环丙烷羧酰胺基)丙酸
Dap(A5)(S)-2-氨基-3-(3，3，3-三氟丙酰胺基)丙酸
Dap(A6)(S)-2-氨基-3-(4，4，4-三氟丁酰胺基)丙酸
Dap(A7)(S)-2-氨基-3-(3-氨基丙酰胺基)丙酸
Dap(A8)(S)-2-氨基-3-(4-氨基丁酰胺基)丙酸
Dap(A9)(S)-2-氨基-3-(5-氨基戊酰胺基)丙酸
Dap(A10)(S)-2-氨基-3-(3-甲氧基丙酰胺基)丙酸
Dap(A11)(S)-2-氨基-3-(3-(甲基氨基)丙酰胺基)丙酸
Dap(A12)(S)-2-氨基-3-(3-(二甲基氨基)丙酰胺基)丙酸
Dap(A13)(S)-2-氨基-3-(3-(苯基氨基)丙酰胺基)丙酸
Dap(A14)(2S)-2-氨基-3-(3-氨基丁酰胺基)丙酸
Dap(A15)(S)-2-氨基-3-(3-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙酸
Dap(A16)(S)-2-氨基-3-(3-(甲磺酰基)丙酰胺基)丙酸
Dap(A17)(S)-2-氨基-3-(2-环丙基乙酰氨基)丙酸
Dap(A18)(2S)-2-氨基-3-(2-(吡咯烷-3-基)乙酰氨基)丙酸
Dap(A19)(2S)-2-氨基-3-(2-(吡咯烷-2-基)乙酰氨基)丙酸
Dap(A20)(S)-2-氨基-3-(2-(哌啶-4-基)乙酰氨基)丙酸
Dap(A21)(2S)-2-氨基-3-(2-(哌啶-3-基)乙酰氨基)丙酸
Dap(A22)(2S)-2-氨基-3-(2-(哌啶-2-基)乙酰氨基)丙酸
Dap(A23)(S)-2-氨基-3-(3-(哌啶-1-基)丙酰胺基)丙酸
Dap(A24)(S)-2-氨基-3-(3-(哌嗪-1-基)丙酰胺基)丙酸
Dap(A25)(S)-2-氨基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺基)丙酸
Dap(A26)(S)-2-氨基-3-(3-吗啉代丙酰胺基)丙酸
Dap(A27)(S)-2-氨基-3-(2-(1-氨基环己基)乙酰氨基)丙酸
Dap(A28)(S)-2-氨基-3-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)-丙酸
Dap(A29)(2S)-2-氨基-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-羧酰胺基)丙酸
Dap(A30)(S)-2-氨基-3-苯甲酰氨基丙酸
Dap(A31)(S)-2-氨基-3-(异烟酰胺基)丙酸
Dap(A32)(S)-2-氨基-3-(烟酰胺基)丙酸
Dap(A33)(S)-2-氨基-3-(皮考啉酰胺基)丙酸
Dap(A34)(S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)烟酰胺基)丙酸
Dap(A35)(S)-2-氨基-3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)丙酸
Dap(A36)(S)-2-氨基-3-(3-(二氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙酸
Dap(A37)(S)-2-氨基-3-(4-(甲磺酰基)苯甲酰氨基)丙酸
Dap(A38)(S)-2-氨基-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酰胺基)丙酸
Dap(A39)(S)-2-氨基-3-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)丙酸
Dap(A40)(S)-2-氨基-3-(嘧啶-4-羧酰胺基)丙酸
Dap(A41)(S)-2-氨基-3-(吡嗪-2-羧酰胺基)丙酸
Dap(A42)(S)-2-氨基-3-(3-氰基苯甲酰氨基)丙酸
Dap(A43)(S)-2-氨基-3-(噻吩-2-羧酰胺基)丙酸
Dap(A44)(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺基)丙酸
Dap(A45)(S)-2-氨基-3-(噻唑-2-羧酰胺基)丙酸
Dap(A46)(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-羧酰胺基)丙酸
Dap(A47)(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-羧酰胺基)丙酸
Dap(A48)(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺基)丙酸
Dap(A49)(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙酸
Dap(A50)(S)-2-氨基-3-(苯并[d]噻唑-2-羧酰胺基)丙酸
Dap(A51)(S)-2-氨基-3-(喹喔啉-2-羧酰胺基)丙酸
Dap(A52)(S)-3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-2-氨基丙酸
Dap(A53)(S)-2-氨基-3-(2-氨噻唑-4-羧酰胺基)丙酸
Dap(A54)(S)-2-氨基-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)丙酸
Dap(A55)(S)-2-氨基-3-(4-胍基丁酰胺基)丙酸
D-异构体的缩写，例如DLys(Ar1)相应于上述适当氨基酸的2-位差向异构体。
在本发明的优选实施方式中，通式(I)化合物选自：
环(-Ile-DArg-Arg-Ile-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Tyr-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Lys-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Dab-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DDab-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Phe-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DThr-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-hSer-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-alloThr-)；
环(-1Nal-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DLys-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DHis-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DCit-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-1Nal-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Trp-Arg-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Thr-DArg-Trp-Arg-DPro-Thr-)；
环(-Trp-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Ser-)；
环(-Ile-DArg-Agp-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Agb-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Ala-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Tyr-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Dab-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Lys-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-His-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Pip-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-hArg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Agb-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-3Pal-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-D3Pal-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Arg-DPhe-Trp-hArg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-)；
环(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4S)F)-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4S)NH2)-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4R)NH2)-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Mor-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Mor-)；
环(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro-(4S)-Hyp(Bn)-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-(4S)-Hyp(Bn)-)；
环(-His-DTrp-His-Trp-DPro-Pro((4S)NHBz)-)；
环(-1Nal-DArg-Arg-Trp-DPro-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro((4S)OH)-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro((4R)NH2)-Thr-)；
环(-Val-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Abu-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Chg-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Leu-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Nle-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Cha-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DOrn-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(A41)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-hArg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DTic-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(Ar2)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(Ar7)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(Ar4)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(A56)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Phe(4CF3)-DPro-Thr-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPip-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ala(1Pyraz)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Ala(Tet)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Orn(Ar2)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Orn(A56)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(Ar7)-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tiq-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
及其药学上可接受的盐。
在本发明最优选的实施方式中，通式(I)化合物选自：
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Ser-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Dab-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-3Pal-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Pro((3S)OH)-)；
环(-Chg-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-hArg-Trp-DPro-Thr-)；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的备择最优选实施方式中，通式(I)化合物选自：
环(-Ile-DArg-Orn(Ar2)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(Ar7)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(Ar4)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(A56)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Phe(4CF3)-DPro-Thr-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPip-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ala(1Pyraz)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Ala(Tet)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Orn(Ar2)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Orn(Ar56)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(Ar7)-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tiq-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
及其药学上可接受的盐。
本发明的进一步实施方式涉及通过包括下述步骤的方法制备本发明的β-发夹肽模拟物：
(a)将适当官能化的固体支持物与氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联，所述氨基酸在所希望的终产品中位于如上定义的位置T1或T2或P1至P4；所述N-保护的氨基酸衍生物中可以存在的任意官能团同样地加以适当保护；
(b)从步骤(a)获得的产品除去N-保护基团；
(c)将由此获得的产品与氨基酸的适当地N-保护的衍生物偶联，所述氨基酸在所希望的终产品中位于下一元件(T或P)的位置，按照通式(I)遵循-COOH至-NH2取向的逆时针或顺时针顺序；所述N-保护的氨基酸衍生物中可以存在的任意官能团同样地加以适当保护；
(d)从这样获得的产品除去N-保护基团；
(e)重复步骤(c)和(d)直至全部氨基酸残基都已引入；
(f)如果希望，选择性脱保护分子中存在的一个或数个经保护的官能团，并且适当地取代由此解放的反应性基团；
(g)自固体支持物脱除这样获得的产品；
(h)环化自固体支持物切下的产品；
(i)除去氨基酸残基链的任意成员的官能团上存在的任意保护基团，并且如果希望，分子中可能另外存在的任意保护基团；并且
(j)如果希望，对分子中存在的一个或多个反应性基团施行额外化学转化；和/或
(k)如果希望，将这样获得的产品转化为药学上可接受的盐或将这样获得的药学上可接受的或无法接受的盐转化为相应的游离式(I)化合物或转化为不同的药学上可接受的盐。
本发明的方法能够有利地以平行阵列合成进行，以产生上述通式(I)的模板固定的β-发夹肽模拟物的库。所述平行合成使得可以以高收率和定义的纯度获得阵列式的许多(通常为24至192种，一般为96种)通式(I)化合物，其中二聚体和高分子副产物的形成得以最小化。因此，官能化的固体支持物(也即固体支持物和连接体分子)、环化的模板和位点的合适选择发挥关键作用。
官能化的固体支持物方便地衍生自与优选1-5%的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；用聚乙二醇间隔物包覆的聚苯乙烯
Figure BDA00002185730800481
和聚丙烯酰胺树脂(也参见Obrecht，D.;Villalgordo，J.-M，″Solid-SupportedCombinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-WeightCompound Libraries″，Tetrahedron Organic Chemistry Series，Vol.17，Pergamon，Elsevier Science，1998)。
固体支持物通过连接体官能化，所述连接体是双官能间隔分子，其在一端含有用于连接至固体支持物的固定基团，而在另一端含有用于随后的化学转化和裂解程序的可选择性裂解的官能团。出于本发明意图，使用2种类型的连接体：
类型1连接体被设计用来在酸性条件下释放酰胺基团(Rink H，Tetrahedron Lett.1987，28，3783-3790)。该类型连接体形成氨基酸的羧基的酰胺；通过所述连接体结构官能化的树脂的实例包括4-[(((2，4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)氨基甲基]PS树脂，4-[(((2，4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)氨基甲基]-4-甲基二苯甲基胺PS树脂(Rink酰胺MBHA PS树脂)，和4-[(((2，4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)氨基甲基]二苯甲基胺PS-树脂(Rink酰胺BHA PS树脂)。优选地，支持物衍生自与最优选1-5%二乙烯基苯交联，并且通过4-(((2，4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基)连接体官能化的聚苯乙烯。
类型2连接体被设计用来在酸性条件下最终释放羧基。该类型的连接体形成对酸不稳定的氨基酸的羧基的酯，通常是对酸不稳定的苄基、二苯甲基和三苯甲基酯；所述连接体结构的实例包括2-甲氧基-4-羟基甲基苯氧基
Figure BDA00002185730800491
连接体)，4-(2，4-二甲氧基苯基-羟基甲基)-苯氧基(Rink连接体)，4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸(HMPB连接体)，三苯甲基和2-氯三苯甲基。优选地，所述支持物衍生自与最优选1-5%二乙烯基苯交联并且通过2-氯三苯甲基连接体官能化的聚苯乙烯。
在进行平行阵列合成的情况下，本发明的方法能够有利地如下文描述地进行，但是对本领域技术人员来说非常明显的是，在希望合成单个的上述式(I)化合物的情况下，如何调整这些程序。
向等于待通过平行方法合成化合物的总数的数量的反应容器(通常为24至192个，一般为96个)，加载25至1000mg，优选100mg，适当官能化的固体支持物，其优选衍生自与1至3%的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，或衍生自Tentagel树脂。
所用溶剂必须能够肿胀树脂，并且包括但不限于二氯甲烷(DCM)，二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二噁烷，甲苯，四氢呋喃(THF)，乙醇(EtOH)，三氟乙醇(TFE)，异丙基醇等。含有作为至少一种组分的极性溶剂(例如20%TFE/DCM，35%THF/NMP)的溶剂混合物有利于确保树脂结合的肽链的高反应性和溶剂化(Fields，G.B.，Fields，C.G.，J.Am.Chem.Soc.1991，113，4202-4207)。
随着在弱酸性条件下释放C-末端羧酸基团而不影响保护侧链中的官能团的对酸不稳定的基团的多种连接体的开发，经保护的肽片段的合成已有显著进步。2-甲氧基-4-羟基苄基醇-衍生的连接体
Figure BDA00002185730800501
Mergler et al.，Tetrahedron Lett.1988，29 4005-4008)可用稀三氟乙酸(0.5-1%TFA，DCM中)裂解，并对在肽合成期间的Fmoc脱保护条件稳定，Boc/tBu-类的额外保护基团也适用于该保护方案。适于本发明方法的其它连接体包括对超酸极不稳定的4-(2，4-二甲氧基苯基-羟基甲基)-苯氧基连接体(Rink linker，Rink，H.Tetrahedron Lett.1987，28，3787-3790)，其中肽的除去需要10%乙酸DCM溶液或0.2%三氟乙酸DCM溶液；4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸-衍生的连接体(HMPB-linker，
Figure BDA00002185730800502
& Riniker，Peptides 1991，1990 131)，其也用1%TFA/DCM裂解，以产生含有全部对酸不稳定的侧链保护基团的肽片段；以及，2-氯三苯甲基氯连接体(Barlos et al.，Tetrahedron Lett.1989，30，3943-3946)，其使得可以用冰乙酸/三氟乙醇/DCM(1∶2∶7)混合物进行肽脱去，持续约30分钟。
对于氨基酸及其各残基的适宜保护基团是例如，
-对于氨基(例如也包括赖氨酸侧链氨基)
Cbz    苄氧基羰基
Boc    叔丁基氧基羰基
Fmoc   9-芴基甲氧羰基
Alloc  烯丙基氧基羰基
Teoc   三甲基甲硅烷基乙氧基羰基
Tcc    三氯乙氧基羰基
Nps    邻-硝基苯基磺酰基
Trt    三苯基甲基或三苯甲基
-对于羧基(例如也包括天冬氨酸和谷氨酸侧链羧基)：用醇组分转化为酯
tBu    叔丁基
Bn     苄基
Me     甲基
Ph     苯基
Pac    苯甲酰甲基
       烯丙基
Tse    三甲基甲硅烷基乙基
Tce    三氯乙基
-对于胍基(例如也包括精氨酸侧链胍基)
Pmc    2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基
Ts    甲苯磺酰基(也即对-甲苯磺酰基)
Cbz   苄氧基羰基
Pbf   2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
-对于羟基(例如也包括苏氨酸和丝氨酸侧链羟基)
tBu    叔丁基
Bn     苄基
Trt    三苯甲基
-以及对于巯基(例如也包括半胱氨酸侧链巯基)
Acm    乙酰氨基甲基
tBu    叔丁基
Bn     苄基
Trt    三苯甲基
Mtr    4-甲氧基三苯甲基。
9-芴基甲氧羰基-(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物优选用作构建式(I)的模板固定的β-发夹环模拟物的构造单元。对于脱保护，也即裂解脱去Fmoc基团，可以使用20%哌啶的DMF溶液或2%DBU/2%哌啶的DMF溶液。
反应物也即氨基酸衍生物的量通常是1至20当量，基于毫当量/克(meq/g)载量的最初称量入反应管中的官能化固体支持物(对聚苯乙烯树脂一般为0.1至2.85meq/g)。如果需要，能够使用额外当量的反应物以驱使反应在合理时间内完成。将与支架部分和多支管组合的反应管重新插入储库部分，将设备一起扣牢。先将气体流通过多支管提供受控环境，例如氮、氩、空气等。在流经多支管之前，气体流还可以加热或冷却。反应孔的加热或冷却通过加热反应部分或从外部用异丙醇/干冰等将其冷却来实现，以引起所希望的合成反应。搅动通过振摇或磁力搅拌(在反应管中)实现。优选工作站(并非限制于此)是Labsource′s Combi-化学工作站和MultiSyn Tech′s-Syro合成器。
酰胺键形成需要在酰化步骤活化α-羧基。如果该活化通过一般使用的碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺(DCC，Sheehan & Hess，J.Am.Chem.Soc.1955，77，1067-1068)或二异丙基碳二亚胺(DIC，Sarantakis etal Biochem.Biophys.Res.Commun.1976，73，336-342)来进行，则所得二环己基脲和二异丙基脲分别不溶和可溶于一般使用的溶剂中。在碳二亚胺方法的变型中，将1-羟基苯并三唑(HOBt，
Figure BDA00002185730800531
& Geiger，Chem.Ber1970，103，788-798)作为添加剂加入偶联混合物。HOBt防止脱水，抑制活化氨基酸的外消旋化并且充当催化剂促进缓慢的偶联反应。某些鏻试剂已用作直接偶联剂，例如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP，Castro et al.，Tetrahedron Lett.1975，14，1219-1222;Synthesis，1976，751-752)，或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(Py-BOP，Coste et al.，Tetrahedron Lett.1990，31，205-208)，或2-(1H-苯并三唑-1-基-)1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，或六氟磷酸盐(HBTU，Knorr et al.，Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)；这些鏻和脲鎓试剂也适于与保护的氨基酸衍生物原位形成HOBt酯。最近，二苯氧基磷酰基叠氮化物(DPPA)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)/7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt，Carpino et al.，Tetrahedron Lett.1994，35，2279-2281)也用作偶联剂。
由于需要接近定量的偶联反应，希望具有显示反应完成的实验证据。在各偶联步骤之后，可容易且快速地进行茚三酮试验(Kaiser et al.，Anal.Biochemistry 1970，34，595)，其中对树脂结合肽等分试样的阳性比色反应定性地表示伯胺的存在。Fmoc的化学性质允许在随碱释放的情况下用分光光度法检测Fmoc生色团(Meienhofer et al.，Int.J.PeptideProtein Res.1979，13，35-42)。
通过反复暴露于纯溶剂，从各反应管中的树脂结合的中间体洗净过量的剩余试剂、溶剂和副产物。
洗涤程序重复至多约30次(优选约5次)，通过各方法例如TLC、GC、LC-MS或检查洗涤物来监测试剂、溶剂和副产物的除去效率。
对各连续转化重复上述程序：在反应孔中将树脂结合的化合物与试剂反应，随后除去过量试剂、副产物和溶剂，直至获得最终的树脂结合的完全保护的线性肽。
在该完全保护的线性肽从固体支持物脱除之前，如果希望，可以将分子中一个或多个经保护的官能团选择性地脱保护并且适当取代由此释放的反应性基团。为了达到该效果，有关官能团必须最初受保护基团保护，并且能够将其选择性除去而不影响存在的其余保护基团。Alloc(烯丙基氧基羰基)是所述氨基保护基团的实例，其能够例如通过Pd°和苯基硅烷/CH2Cl2选择性除去，而不影响分子中存在的其余保护基团例如Fmoc。然后，由此释放的反应性基团能够用适于引入所希望取代基的试剂处理。从而，例如，氨基能够通过对应于待引入的酰基取代基的酰化剂酰化。
在从固体支持物脱离完全保护的线性肽之后，然后按需要操作单独的溶液/提取物以分离最终的化合物。典型的操作包括但不限于蒸发，浓缩，液/液萃取，酸化，碱化，中和或溶液中的额外反应。
用碱中和含有已从固体支持物裂解的完全保护的线性肽衍生物的溶液，将其蒸发。然后，在使用溶剂例如DCM、DMF、二噁烷、THF等的溶液中进行环化。前文提及的多种偶联剂能够用于环化。环化的持续时间是约6-48小时，优选约16小时。例如通过RP-HPLC(反相高效液相色谱)跟踪反应进行。然后，通过蒸发除去溶剂，将完全保护的环状肽衍生物溶于不与水混合的溶剂例如DCM，将溶液用水或可与水混合的溶剂的混合物萃取，以除去任意过量的偶联剂。
最终，将完全保护的肽衍生物用95%TFA，2.5%H2O，2.5%TIS或捕获剂的其它组合处理，用于使保护基团的裂解。裂解反应时间一般是30分钟至12小时，优选约2.5小时。将挥发物蒸发至干，将粗制肽溶于20%AcOH/水，用异丙基醚或适宜的其它溶剂萃取。收集水层，蒸发至干，作为终产品获得式(I)的完全脱保护的环状肽衍生物。
某些通式(I)的本发明化合物需要额外的合成步骤。这些转化能够施用至连接至固体支持物或已自其释放的部分脱保护的环状或线性肽，或施用至下文举例说明的最终的脱保护分子。
根据其纯度，所述肽衍生物能够直接用于生物学测试，或者必须将其例如通过制备型HPLC进一步纯化。
如上文所述，如果希望，可以将这样获得的完全脱保护的式(I)产品转化为药学上可接受的盐，或者将这样获得的药学上可接受的或无法接受的盐转化为相应的游离式(I)化合物或转化为不同的药学上可接受的盐。这些操作中任意种能够通过本领域熟知方法进行。
通常用于本发明肽模拟物的构造单元能够根据文献方法(实例描述如下)合成或是本领域技术人员已知的和/或可商购的。本发明进行了一些额外的新合成，其描述于实施例中。全部其它相应氨基酸已描述为未保护或Boc-或Fmoc-保护的外消旋体、(D)-或(L)-异构体。应认识到，通过标准保护基团操作，未保护的氨基酸构造单元能够容易地转化为本发明需要的相应Fmoc-保护的氨基酸构造单元。描述合成α-氨基酸的一般方法的综述包括：R.Duthaler，Tetrahedron(Report)1994，349，1540-1650;R.M.Williams，″Synthesis of optically activeα-amino acids″，Tetrahedron Organic Chemistry Series，Vol.7，J.E.Baldwin，P.D.Magnus(Eds.)，Pergamon Press.，Oxford 1989。合成与本发明有关的光学活性α-氨基酸的特别有用的方法包括用水解酶进行动力学拆分(M.A.Verhovskaya，I.A.Yamskov，Russian Chem.Rev.1991，60，1163-1179;R.M.Williams，″Synthesis of optically active α-amino acids″，TetrahedronOrganic Chemistry Series，Vol.7，J.E.Baldwin，P.D.Magnus(Eds.)，Pergamon Press.，Oxford 1989，Chapter 7，p.257-279)。水解酶牵涉氨基肽酶或腈水解酶对酰胺和腈的水解，酰基转移酶对N-酰基的裂解，和通过脂酶或蛋白酶的酯水解。广泛记载的是，某些酶会特别导致纯的(L)-对映体，而其它产生相应的(D)-对映体(例如：R.Duthaler，TetrahedronReport 1994，349，1540-1650;R.M.Williams，″Synthesis of opticallyactiveα-amino acids″，Tetrahedron Organic Chemistry Series，Vol.7，J.E.Baldwin，P.D.Magnus(Eds.)，Pergamon Press.，Oxford 1989)。
本发明的β-发夹肽模拟物能够用于宽范围的应用以选择性地调节CXCR7受体的活性，从而用于治疗由CXCR7活性介导或经其维持的多种疾病和障碍或者用于支持对基本不同原因的特定疾病状况的药物治疗，例如但不限于皮肤病学障碍，代谢病，炎性疾病，纤维化疾病，传染病，神经学疾病，心血管疾病，呼吸系统疾病，胃肠道障碍，泌尿学疾病，眼疾病，口腔学疾病，血液学疾病和癌症领域，或者用于人类中的或由于相似病原学的其它哺乳动物中的干细胞活化。
特别是，它们能够用作用于治疗和/或预防下述疾病或病症的试剂：例如但不限于HIV感染，Epstein-Barr病毒感染；糖尿病(I型和/或II型)；结膜炎，巩膜炎，葡萄膜炎，鼻窦炎，Whim综合征，红斑狼疮，骨关节炎，类风湿性关节炎，滑膜炎，牛皮癣，多发性硬化，克罗恩病，炎性肠病，混合结缔组织疾病，慢性淋巴细胞性甲状腺炎，格雷夫斯病，移植物抗宿主病，斯耶格伦氏综合征；干眼综合征，青光眼，年龄相关性黄斑变性；肺动脉高血压，肺部缺氧，动脉粥样硬化，心肌炎，心力衰竭，例如心肌梗死，动脉血栓形成，卒中，血管生成；慢性阻塞性肺疾病，自发性肺纤维化，哮喘；肉瘤，例如骨肉瘤，横纹肌肉瘤，卡波西肉瘤，滑膜肉瘤；脂肪瘤，例如血管脂瘤；多形性成胶质细胞瘤，星形细胞瘤，成神经细胞瘤；癌症，例如腺癌；恶性上皮和粘液表皮样瘤，甲状腺瘤，性腺瘤，前列腺癌，乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，结直肠癌；实体肿瘤；淋巴瘤，例如Birkitt淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤和白血病；转移；用于抑制新内膜形成；用于外周血液干细胞和/或间质干细胞的干细胞活化；用于内皮或神经元祖细胞的活化；或者用于人类或其它哺乳动物中不同类型组织的修复。
为了用作药物，β-发夹肽模拟物能够单独地、作为数种β-发夹肽模拟物的混合物或与其它药学活性剂组合地给予。β-发夹肽模拟物可以原样给予或者作为药物制剂施用，例如与本领域熟知载体、稀释剂或赋形剂一起的适当配制剂。
包含本发明的β-发夹肽模拟物的药物组合物可以这样制备：常规混合，溶解，造粒，制备包覆片剂，研磨，乳化，包囊，包埋或冻干方法。药物组合物可以以常规方式配制：使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅剂，其使得便于将活性β-发夹肽模拟物处理成为药学可用制剂。合适的配制剂取决于选择的给药方法。
为了局部给药，本发明β-发夹肽模拟物可以配制为溶液，凝胶，软膏剂，霜剂，悬浮液等，如本领域已知。
全身性配制剂包括设计用于注射给药的那些，例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射，以及设计用于透皮、经粘膜口服或肺给药的那些。
对于注射剂，本发明β-发夹肽模拟物可以配制为适当溶液，优选生理学相容的缓冲液例如Hank溶液，林格溶液，或生理学盐水溶液。溶液可以含有配制用试剂例如悬浮剂、稳定化剂和/或分散剂。另选地，本发明β-发夹肽模拟物可以呈粉末形式，用于在使用前与适宜的媒介物例如无菌无热原水组合。
对于经粘膜给药，将适用于待渗透屏障的穿透剂用于配制剂中，如本领域已知。
对于口服给药，通过将本发明的活性β-发夹肽模拟物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合能够容易地配制复合物。所述载体使得本发明β-发夹肽模拟物可以配制为片剂，丸剂，锭剂，胶囊，液体，凝胶，糖浆剂，浆液，悬浮液等，用于待治疗患者的口服摄食。对于口服配制剂例如粉末，胶囊和片剂，适宜赋形剂包括填料例如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；纤维素制剂例如玉米淀粉，小麦淀粉，水稻淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲纤维素钠，和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；造粒剂；和粘合剂。如果希望，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐例如藻酸钠。如果希望，固体剂型可以用标准技术糖包衣或肠包衣。
对于口服液体制剂例如悬浮液、酏剂和溶液，适宜的载体、赋形剂或稀释剂包括水，二醇，油，醇，等。此外，可以加入矫味剂，防腐剂，着色剂等。
对于颊给药，组合物可以呈常规配制的片剂，糖锭，等形式。
对于吸入给药，本发明β-发夹肽模拟物以自加压包或雾化器喷雾的气雾剂形式方便地递送，使用适宜的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或其它适宜气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单元可以通过提供给予计量量的阀门来确定。可以配制用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，含有本发明β-发夹肽模拟物和适宜的粉末基底例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
化合物还可以配制为直肠或阴道用组合物，例如用于灌肠的溶液或与适当栓剂基底例如可可油或其它甘油酯一起的栓剂。
除了上文描述的配制剂，本发明β-发夹肽模拟物还可以配制为贮库制剂。所述长效配制剂可以通过植入(例如经皮下或经肌肉内)或通过肌内注射给予。为了制备所述贮库制剂，本发明β-发夹肽模拟物可以用适宜的高分子或疏水物质(例如在可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或者配制为微溶盐。
此外，可以使用其它药物递送系统例如本领域熟知的脂质体和乳液。某些有机溶剂例如二甲亚砜也可以使用。额外地，本发明β-发夹肽模拟物可以用持续释放系统例如含有治疗剂的固体聚合物半透性基质来递送。多种持续释放物质已被本领域技术人员确定和熟知。取决于化学性质，持续释放胶囊可以释放化合物持续数周至多3年。取决于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用用于蛋白质稳定化的额外策略。
由于本发明β-发夹肽模拟物可以含有带电残基，它们可以原样或作为药学上可接受的盐包括在上述配制剂中。药学上可接受的盐倾向于比相应游离碱形式更可溶于水和其它质子溶剂中。
此外，本发明化合物及其药物可接受的盐可以原样或以呈形态不同的固态形式的任意适当的配制剂使用，其可以或可以不含不同量的溶剂，例如结晶过程所余的水合物。
本发明的β-发夹肽模拟物，或其组合物，一般地以有效实现期望意图的量使用。应理解该用量取决于特定应用。
对于治疗或预防病原学包括CXCR7受体及其配体(例如CXCL11和CXCL12)增加或降低的活性或与之有关的疾病或障碍的用途，本发明β-发夹肽模拟物或其组合物以治疗有效量给予或施用。本领域技术人员能够确定治疗有效量，特别是在参阅本文提供的详细公开之后。
所用活性成分的有效剂量可以取决于所用的特定化合物或药物制剂，给药模式和治疗的病症的严重性和类型而变化。从而，按照包括给药途径和清除途径的因素，例如患者的肾和肝功能，选择给药方案。本领域的内科医师、临床医师或兽医能够容易地确定和指定预防、改善或停止病症或疾病进展需要的单独活性成分的量。实现活性成分的浓度而不带来毒性的最佳精确度需要基于活性成分对靶标位点的可获得性的动力学的方案。这牵涉对活性成分分布、平衡和消除的考虑。
在局部给药或选择性服用的情况下，本发明β-发夹肽模拟物的有效局部浓度可以不涉及血浆浓度。本领域技术人员能够优化治疗有效的剂量而无需过度实验。
下文用实施例来进一步描述本发明，其期望仅是示例性的而非以任何方式限制本发明的范围。
使用下述缩写：
Boc    叔丁基氧基羰基
DBV    二乙烯基苯
DIPEA  二异丙基乙胺
Fmoc   芴基甲基氧基羰基
HATU   O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU   O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCTU   O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOAt  7-氮杂-1-羟基苯并三唑
HOBt  1-羟基苯并三唑
(苯并三唑-1-基oxy)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
TATU  O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TBTU  2-(1H-苯并三唑-1-基-)1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TIS   三异丙基硅烷
TPP   三苯基膦
rt    室温
RT    保留时间
实施例
1.肽合成
1.1一般合成程序
用于合成本发明肽模拟物的两种一般方法，方法A和方法B，举例说明如下。这用于展示原则上的概念，并不以任意方式限制或局限本发明。本领域技术人员可容易地修饰这些程序，特别是但不限于，选择环系内的不同开始位置，其均可实现要求保护的本发明环状肽模拟化合物的制备。
将第一个经保护的氨基酸残基偶联至树脂
方法A：
将0.5g的2-氯三苯甲基氯树脂(Barlos et al.Tetrahedron Lett.1989，30，3943-3946)(100-200目，聚苯乙烯，1%DBV交联，1.4mmol/g载量，0.7mmol)充入干燥的烧瓶。将树脂悬浮于CH2Cl2(2.5ml)并让其在室温下膨胀30分钟。将树脂用0.43mmol(0.6当量)第一个适宜保护的氨基酸残基和488μl(4当量)二异丙基乙胺(DIPEA)的CH2Cl2(2.5ml)溶液处理，在25℃振摇混合物4小时。树脂用CH2Cl2(1x)，DMF(1x)，CH2Cl2(1x)，DMF(1x)，CH2Cl2(2x)洗涤。在30ml CH2Cl2/MeOH/DIPEA(17∶2∶1)中振摇树脂30分钟；然后用CH2Cl2(1x)，DMF(1x)，CH2Cl2(1x)，MeOH(1x)，CH2Cl2(1x)，MeOH(1x)，CH2Cl2(2x)，Et2O(2x)以下述次序洗涤，真空干燥6小时。
方法B：
在干燥烧瓶中，将2-氯三苯甲基氯树脂(100-200目，聚苯乙烯，1%DBV交联，1.4mmol/g载量)在无水CH2Cl2中膨胀30分钟(7ml CH2Cl2每g树脂)。加入0.8当量的适宜侧链保护的Fmoc-AA-OH和6当量DIPEA在无水CH2Cl2/DMF(4∶1)中的溶液(10ml每g树脂)。在室温振摇2-4小时之后，将树脂过滤，依次用CH2Cl2，DMF，CH2Cl2，DMF和CH2Cl2洗涤。然后，加入无水CH2Cl2/MeOH/DIPEA(17∶2∶1)溶液(10ml每g树脂)。在振摇3x 30分钟之后，在预先称量的烧结漏斗中过滤树脂，依次用CH2Cl2，DMF，CH2Cl2，MeOH，CH2Cl2，MeOH，CH2Cl2(2x)和Et2O(2x)洗涤。在高真空下干燥树脂过夜。在质量控制之前计算树脂的最终质量。
制备下述预先加载的树脂：Fmoc-Ile-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Arg-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Trp-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Thr-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-DPro-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Ser-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Agp-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Agb-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Tic-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Tiq-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Oic-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-(4S)-Hyp(Bn)-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Pro((4S)NHBz)-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-DPip-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-DPro((3S)OH-2-氯三苯甲基树脂。
完全保护的肽片段的合成
在Syro-肽合成器(MultiSynTech GmbH)上用24至96个反应容器进行合成。在各容器中，放置大约60mg(方法A)或80mg(方法B)的上述树脂(加载之前的树脂重量)。编程并进行下述反应循环：
方法A：
Figure BDA00002185730800631
重复步骤3至6以添加各氨基酸残基。
方法B：
Figure BDA00002185730800632
Figure BDA00002185730800641
重复步骤3至6以添加各氨基酸残基。
在完全保护的肽片段的合成终止之后，将下文描述的裂解、环化和后处理程序用于制备最终的化合物。
肽的裂解、骨架环化和脱保护
在组装线性肽之后，将树脂悬浮于1ml的1%TFA/CH2Cl2(v/v；0.14mmol)，持续3分钟，过滤，将滤液用1ml的20%DIPEA/CH2Cl2(v/v；1.15mmol)中和。重复该程序四次以确保裂解完成。树脂用1mlCH2Cl2洗涤三次。将含有产品的CH2Cl2层蒸发至干。
将完全保护的线性肽溶于8ml无水DMF。然后，将2当量的HATU的无水DMF(1-2ml)溶液和4当量的DIPEA的无水DMF(1-2ml)溶液加入肽中，随后搅拌16小时。蒸发除去挥发物。将粗制环肽溶于7mlCH2Cl2，用4.5ml 10%乙腈/水(v/v)萃取三次。将CH2Cl2层蒸发至干。
为了将肽完全脱保护，加入4-7ml的裂解混合物TFA/TIS/H2O(95∶2.5∶2.5)，混合物保持在室温下2.5-4小时直至反应完成。将反应混合物蒸发至干，将粗制肽溶于7ml 20%AcOH/水(v/v)，用4ml二异丙基醚萃取三次。收集水层，蒸发至干，残余物通过制备型反相LC-MS纯化。
纯化程序(制备型反相LC-MS)
化合物通过反相色谱法纯化，使用Vydac 218MS柱，30x150mm(Cat No.218MS103015)，10μm，或者Waters XBridge C18，30x150mm，5μm(Cat No.186002982)。
所用流动相是：
A：0.1%TFA的水/乙腈95∶5(v/v)溶液
B：0.1%TFA/乙腈
每次均调整制备模式的梯度斜率，基于分析型LC-MS对合成的粗制产品的分析。例如，典型操作(纯化Ex.29)这样执行：流速35ml/min，梯度从0-2分钟25%B，6.5分钟45%B至最终的6.6-10.7分钟100%B(保留时间：在该情况下为4.99分钟)。
检测：MS和UV220nm
用Genevac HT4蒸发仪或Büchi系统蒸发收集的级分。
另选地，对于较大的量，使用下述LC-纯化系统：
柱：Vydac 218MS，10μm，50x150mm
流动相A：0.1%TFA/水
流动相B：0.1%TFA/乙腈
流速：150ml/min
检测：UV220nm
在冻干之后，获得产品，一般是白色至灰白的粉末，通过描述如下的HPLC-ESI-MS方法进行分析。在制备型HPLC纯化之后的分析数据示于表1。
1.2分析方法
分析方法A：
分析型HPLC保留时间(RT，分钟)这样确定：用Gemini NX柱，50x2.0mm，(cod.00B-4453-B0-Phenomenex)，使用下述溶剂A(H2O+0.1%TFA)和B(CH3CN+0.085%TFA)，且梯度为：0-0.1分钟：97%A，3%B；2.7分钟：3%A 97%B；2.7-3分钟：3%A，97%B；3.05-3.3分钟：97%A，3%B。流速=0.8ml/min，在45℃。
分析方法B：
分析型HPLC保留时间(RT，分钟)这样确定：用XBridge C18柱，50x2.0mm，(cod.186003084-Waters)，使用下述溶剂A(H2O+0.1%TFA)和B(CH3CN+0.085%TFA)，且梯度为：0-0.05分钟：97%A，3%B；3分钟：3%A 97%B；3-3.6分钟：3%A，97%B；3.6-4.3分钟：97%A，3%B。流速=0.5ml/min，在45℃。
分析方法C：
分析型HPLC保留时间(RT，分钟)这样确定：用Ascentis ExpressC18柱，50x3.0mm，(cod.53811-U-Supelco)，用下述溶剂A(H2O+0.1%TFA)和B(CH3CN+0.085%TFA)，且梯度为：0-0.05分钟：97%A，3%B；2.95分钟：3%A 97%B；2.95-3.15分钟：3%A，97%B；3.17-3.2分钟：97%A，3%B。流速=1.3ml/min，在45℃。
分析方法C’：
类似方法C，但是在55℃操作。
分析方法D：
分析型HPLC保留时间(RT，分钟)这样确定：用Ascentis ExpressC18柱，50x3.0mm，(cod.53811-U-Supelco)，使用下述溶剂A(H2O+0.1%TFA)和B(CH3CN+0.085%TFA)，且梯度为：0-0.05分钟：97%A，3%B；3.4min：33%A 67%B；3.45-3.65分钟：3%A，97%B；3.67-3.7分钟：97%A，3%B。流速=1.3ml/min，在55℃。
1.3肽序列的合成
实施例1-5示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸L-异亮氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Ile-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Ile-Thr-DPro-P4-P3-P2。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色至灰白的粉末，由上述HPLC-MS分析方法A表征。分析数据参见表1中的Ex.1，2，3，4，5。
实施例6，7和67示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸L-精氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Arg-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Arg-P2-P1-T2-T1-P4。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述HPLC-MS分析方法A表征。分析数据参见表1中的Ex.6，7，67。
实施例8和9示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸L-色氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Trp-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Trp-Arg-DArg-Ile-T2-T1。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述HPLC-MS分析方法A表征。分析数据参见表1中的Ex.8，9。
实施例10-16示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸L-苏氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Thr-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Thr-T1-P4-P3-P2-P1。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色至灰白的粉末，由上述HPLC-MS分析方法A表征。分析数据参见表1中的Ex.10，11，12，13，14，15，16。
实施例17-20示于表1。
按照一般方法A合成所述肽，起始自氨基酸D-脯氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-DPro-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-DPro-P4-P3-P2-P1-T1。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述HPLC-MS分析方法A表征，但Ex.20用分析方法B表征。分析数据参见表1中的Ex.17，18，19，20。
实施例21，52和53示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸D-脯氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-DPro-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-DPro-P4-P3-P2-P1-T1。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述HPLC-MS分析方法C表征，但Ex.21用分析方法A表征。分析数据参见表1中的Ex.21，52，53。
实施例22示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸L-丝氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Ser-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Ser-DPro-Trp-Arg-DArg-Ile。如上所述，将产品从树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述HPLC-MS分析方法A表征。分析数据参见表1中的Ex.22。
实施例23示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸(S)-2-氨基-3-胍基丙酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Agp-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Agp-DArg-Ile-Thr-DPro-Trp。如上所述，将产品从树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述HPLC-MS分析方法A表征。分析数据参见表1中的Ex.23。
实施例24示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸(S)-2-氨基-4-胍基丁酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Agb-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Agb-DArg-Ile-Thr-DPro-Trp。如上所述，将产品从树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述HPLC-MS分析方法A表征。分析数据参见表1中的Ex.24。
实施例25-40，74，75和78示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Tic-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Tic-T1-P4-P3-P2-P1。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色至灰白的粉末，由上文所述的HPLC-MS分析方法C表征，但Ex.25和26用分析方法A表征，而Ex.74，75和78用分析方法D表征。分析数据参见表1中的Ex.25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，74，75，78。
实施例41和42示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Oic-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Oic-DPro((4R)NH2)-Arg-Trp-DPhe-P1。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述HPLC-MS分析方法C表征。分析数据参见表1中的Ex.41，42。
实施例43-46示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸L-色氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Trp-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Trp-DPhe-Trp-T2-T1-P4。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色至灰白的粉末，由上文所述的HPLC-MS分析方法C表征。分析数据参见表1中的Ex.43，44，45，46。
实施例47示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸L-色氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Trp-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Trp-Arg-DArg-Ile-Mor-DPro。如上所述，将产品从树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上文所述的HPLC-MS分析方法C表征。分析数据参见表1中的Ex.47。
实施例48-50示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸(2S，4S)-4-(苄氧基)吡咯烷-2-羧酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-(4S)-Hyp(Bn)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-(4S)-Hyp(Bn)-T1-P4-P3-P2-P1。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色至灰白的粉末和由上文所述的HPLC-MS分析方法C表征。分析数据参见表1中的Ex.48，49，50。
实施例51示于表1。
按照一般方法A合成所述肽，起始自氨基酸(2S，4S)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-羧酸，其接枝至树脂(Fmoc-Pro((4S)NHBz)-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Pro((4S)NHBz)-DPro-Trp-His-DTpr-His。如上所述，将产品从树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述HPLC-MS分析方法A表征。分析数据参见表1中的Ex.51。
实施例54示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸(R)-哌啶-2-羧酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-DPip-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-DPip-Trp-Arg-DArg-Ile-Pro((3S)OH)。如上所述，将产品从树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上文所述的HPLC-MS分析方法C表征。分析数据参见表1中的Ex.54。
实施例55示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸(2R，3S)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-DPro((3S)OH-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-DPro((3S)OH-Trp-Arg-DArg-Ile-Thr)。如上所述，将产品从树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上文所述的HPLC-MS分析方法C表征。分析数据参见表1中的Ex.55。
实施例56-66，69，70和72示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸L-苏氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Thr-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Thr-T1-P4-P3-P2-P1。如上所述，将产品自树脂裂解，环化、脱保护和通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色至灰白的粉末，由上文所述的HPLC-MS分析方法C表征，但Ex.69和70用分析方法C’表征，而Ex.72用分析方法D表征。分析数据参见表1中的Ex.56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，69，70，72。
实施例71，73，77，79和80示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自按照表1在位置T2或在Ex.73的情况下在位置T1适当保护的氨基酸，其接枝至树脂(Fmoc-T2-氯三苯甲基树脂以及Fmoc-T1-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-T2-T1-P4-P3-P2-P1以及树脂-T1-P4-P3-P2-P1-T2。在期望最终氨基酸Orn(A56)的位置，将Fmoc-保护的(S)-2-氨基-5-(嘧啶-2-基氨基)戊酸用作原料。将产品从树脂裂解，环化。按照上述标准程序用TFA/TIS/H2O脱保护，引起含有Orn(A56)残基的希望分子的减少。然后化合物通过上述的制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色至灰白的粉末，由上述的HPLC-MS分析方法D表征，但Ex.71用分析方法C’表征。分析数据参见表1中的Ex.71，73，77，79，80。
实施例68示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸L-苏氨酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Thr-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Thr-DPro-Trp-Orn(Ar2)-DArg-Ile。将产品从树脂裂解，环化。与上述一般程序不同，脱保护用TFA/H2O(95：5)的混合物完成(避免TIS)，并监测是否完成。如上所述，化合物通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述的HPLC-MS分析方法D表征。分析数据参见表1中的Ex.68。
实施例76示于表1。
按照一般方法B合成所述肽，起始自氨基酸(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，所述氨基酸接枝至树脂(Fmoc-Tic-2-氯三苯甲基树脂)。根据上文描述的程序以下述序列在固体支持物上合成线性肽：树脂-Tic-DPro((4R)NH2)-Arg-Trp-DPhe-Orn(Ar2)。将产品从树脂裂解，环化。与上述一般程序不同，脱保护用TFA/H2O(95：5)混合物完成(避免TIS)，并监测是否完成。如上所述，化合物通过制备型反相LC-MS纯化。
冻干之后获得产品，是白色粉末，由上述的HPLC-MS分析方法D表征。分析数据参见表1中的Ex.76。
Figure BDA00002185730800741
Figure BDA00002185730800761
Figure BDA00002185730800771
2.生物学方法
2.1制备肽样品。
冻干的肽在微量天平(Mettler MX5)上称量，溶于DMSO达到最终浓度10mM，除非另有说明。在+4℃保持储备溶液，避光。
2.2CXCR7β-抑制蛋白募集测试
根据生产商方案进行PathHunter CHO-CXCR7(DiscoverX)测试。简言之，在黑色96-半体积孔培养板中，将CHO CXCR7β-抑制蛋白细胞以5000细胞/孔的密度接种于40μl的F12培养基中，在37℃在含5%CO2的湿润气氛中温育过夜。次日，在DMSO中制备系列稀释的PEM化合物，随后在含有0.1%BSA的HBSS缓冲剂中稀释。
对于激动测试，将10μl化合物溶液或作为阳性对照的基质细胞衍生因子-1(SDF-1)的溶液加入细胞，最终DMSO浓度为1%(v/v)。在37℃的温育箱中于5%CO2中将板温育90分钟，温和振摇(300rpm)，随后加入40ul检测试剂/孔。在避光振摇下在室温下反应90分钟，用Topcount(Perkin Elmer)发光计数仪测量化学发光。
2.3结果
表2：生物学结果
Figure BDA00002185730800791
Figure BDA00002185730800801
nd=未测定

Claims (16)

1.通式(I)的化合物
其中单独的元件T或P自羰基(C=O)连接点以任一方向连接至下一元件的氮(N)，并且其中
-
T1是下式之一的α-氨基酸残基
Figure FDA00002185730700021
而
T2是下式之一的α-氨基酸残基
-或者
T1是下式之一的α-氨基酸残基
Figure FDA00002185730700023
Figure FDA00002185730700031
而
T2是上述式AA11至AA17之一的α-氨基酸残基，或者下式之一的α-氨基酸残基
Figure FDA00002185730700032
P1，P3和P4独立地是
-NR1CH(R29)CO-；-NR1CH(R30)CO-；或-NR1CH(R31)CO-；
P2是下式之一的α-氨基酸残基
Figure FDA00002185730700041
A是O；NR17；S；SO；或SO2；
X是OH；NH2；OR16；NR1R16；或NR17R18；
Y是NH2；F；OR16；NR1R16；或NR17R18；
R1，R2和R3独立地是
H；CF3；低级烷基；低级烯基；芳基-低级烷基；或杂芳基-低级烷基；
R4，R5，R6，R7和R8独立地是
H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR15)oOR17；
-(CHR15)oSR17；-(CHR15)oNR17R18；-(CHR15)oOCONR17R18；-(CHR15)oNR1CONR17R18；-(CHR15)oNR1COR17；-(CHR15)oCOOR17；-(CHR15)oCONR17R18；-(CHR15)oPO(OR1)2；-(CHR15)oSO2R17；-(CHR15)oNR1SO2R17；-(CHR15)oSO2NR17R18；-(CR1R15)oR35；或-(CHR1)nO(CHR2)mR35；或
R4和R2一起能够形成
=O；-(CHR15)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；或-(CH2)nNR1(CH2)m-；或
R4和R5；R5和R6；R6和R7；R7和R8；或R6和R9一起能够形成：
-(CHR15)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；或-(CH2)nNR1(CH2)m-；或
R4和R5独立地是X；
R9，R10，R11和R12独立地是
H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR15)rOR17；
-(CHR15)rSR17；-(CHR15)rNR17R18；-(CHR15)rOCONR17R18；-(CHR15)rNR1CONR17R18；-(CHR15)rNR1COR17；-(CHR15)oCOOR17；-(CHR15)oCONR17R18；-(CHR15)rPO(OR1)2；-(CHR15)rSO2R17；-(CHR15)rNR1SO2R17；-(CHR15)rSO2NR17R18；-(CR1R15)oR35；或-(CHR1)rO(CHR1)oR35；或
R11和R12一起能够形成
=O；或=NR1；
R13和R14独立地是
H；F；Cl；Br；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；低级烷基；低级烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR15)oOR17；-(CHR15)oSR17；-(CHR15)oNR17R18；-(CHR15)oOCONR17R18；-(CHR15)oNR1CONR17R18；-(CHR15)oNR1COR17；-(CHR15)oCOOR17；-(CHR15)oCONR17R18；-(CHR15)oPO(OR1)2；-(CHR15)oSO2R17；-(CHR15)oNR1SO2R17；-(CHR15)oSO2NR17R18；-(CR1R15)oR35；或-(CHR1)rO(CHR1)oR35；
R15是H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR1)oOR17；-(CHR1)oSR17；-(CHR1)oNR17R18；-(CHR1)oNR20C(=NR19)NR17R18；-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR17R18；-(CHR1)oSO2R17；或-(CHR1)oSO2NR17R18；
R16是CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；杂芳基-杂环烷基；-(CHR1)sOR17；-(CHR1)sSR17；-(CHR1)sNR17R18；-(CHR1)oCOR17；-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR17R18；或-(CHR1)oSO2R17；
R17，R18，R19和R20独立地是
H；低级烷基；低级烯基；低级烷氧基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；或杂芳基-杂环烷基；或
结构元件-NR17R18和-NR19R20能够独立地形成：
杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
或下式之一的基团
Figure FDA00002185730700061
Z，Z’和Z”独立地是
-CR39；或N；
R21，R22，R23和R24独立地是
H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR1)oOR17；-(CHR1)oSR17；-(CHR1)oNR2R17；-(CHR1)oOCONR2R17；-(CHR1)oNR2CONR3R17；-(CHR1)oNR2COR17；-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR2R17；-(CHR1)oPO(OR2)2；-(CHR1)oSO2R17；-(CHR1)oNR2SO2R17；-(CHR1)oSO2NR2R17；-(CR1R2)oR38；或-(CHR1)nO(CHR2)mR38；
R25和R26独立地是
H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR1)rOR17；-(CHR1)rSR17；-(CHR1)rNR2R17；-(CHR1)rOCONR2R17；-(CHR1)rNR2CONR3R17；-(CHR1)rNR2COR17；-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR2R17；-(CHR1)rPO(OR2)2；-(CHR1)rSO2R17；-(CHR1)rNR2SO2R17；-(CHR1)rSO2NR2R17；-(CR1R2)oR38；或-(CHR1)rO(CHR2)oR38；
R27是H；F；Cl；Br；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；低级烷基；低级烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR1)oOR17；-(CHR1)oSR17；-(CHR1)oNR2R17；-(CHR1)oOCONR2R17；-(CHR1)oNR2CONR3R17；-(CHR1)oNR2COR17；-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR2R17；-(CHR1)oPO(OR2)2；-(CHR1)oSO2R17；-(CHR1)oNR2SO2R17；-(CHR1)oSO2NR2R17；-(CR1R2)oR38；或-(CHR1)rO(CHR2)oR38；
R29是H；烷基；烯基；环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；-(CHR4)oOR17；-(CHR4)oSR17；或-(CHR4)rNR17R18；
R30是-(CR1R4)nR35；-(CH2)nO(CH2)mR35；-(CH2)nS(CH2)mR35；或-(CH2)nNR1(CH2)mR35；
R31是烷基；烯基；-(CR1R15)qNR17R18；-(CR1R15)qNR2R16；-(CR1R15)qNR17R32；-(CR1R15)qNR17COR18；-(CH2)qC(=NR15)NR17R18；-(CH2)qC(=NOR19)NR17R18；-(CH2)qC(=NNR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qNR20C(=NR19)NR17R18；-(CR1R15)qN=C(NR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qOR17；-(CR1R15)qOR32；-(CR1R15)qSR17；-(CR1R15)qSO2R17；-(CR1R15)qNR17SO2R18；-(CR1R15)qSO2NR2R16；-(CR1R15)qSO2NR17R18；-(CR1R15)qNR19SO2NR17R18；-(CR1R15)qPO(OR2)2；-(CH2)nO(CH2)mNR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR19)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20；-(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20；-(CH2)nS(CH2)mNR17R18；-(CH2)nS(CH2)mC(=NR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20；-(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qCOOR17；-(CR1R15)qCONR17R18；或-(CR1R15)qCOR33；
R32是-COR29；-COR30；-CO(CR1R15)oR17；-CO(CR1R15)oOR17；-CO(CR1R15)oNR17R18；-CO(CR1R15)oNR2R16；-CO(CR1R29)NR17R18；-CO(CR1R30)NR17R18；-CO(CR1R34)NR17R18；-CO(CHR1)oCONR17R18；-CO(CHR1)oCONR17SO2R18；-CO(CR1R15)oNR17SO2R18；-CONR1(CHR17)nNR2(CHR15)mR16；-CO(CHR17)nO(CHR15)mR16；-CONR1(CHR17)nO(CHR15)mR16；-SO2R29；-SO2R30；-SO2(CR1R15)oR17；或-SO2(CR1R15)oNR17R18；
R33是-NR1C(R2)(R29)COOR17；-NR1C(R2)(R29)CONR17R18；-NR1C(R2)(R30)COOR17；-NR1C(R2)(R30)CONR17R18；-NR1C(R2)(R34)COOR17；或-NR1C(R2)(R34)CONR17R18；R34是-(CR1R15)qNR17R18；-(CH2)qC(=NR19)NR17R18；-(CH2)qC(=NOR19)NR17R18；-(CH2)qC(=NNR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qNR2C(=NR19)NR17R18；-(CR1R15)qN=C(NR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qOR17；-(CR1R15)qSR17；-(CR1R15)qSO2R17；-(CR1R15)qNR17SO2R18；-(CR1R15)qSO2NR1R16；-(CR1R15)qSO2NR17R18；-(CR1R15)qNR2SO2NR17R18；-(CR1R15)qPO(OR1)2；-(CH2)nO(CH2)mNR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR19)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20；-(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20；-(CH2)nS(CH2)mNR17R18；-(CH2)nS(CH2)mC(=NR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20；-(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20；-(CR1R15)qCOOR17；或-(CR1R15)qCONR17R18；
R35是下式之一的芳基
或下式之一的杂芳基
Figure FDA00002185730700092
R36和R37独立地是
H；F；Cl；Br；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；低级烷基；低级烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CH2)oR38；-(CH2)oOR17；-O(CH2)oR38；-(CH2)oSR17；-(CH2)oNR17R18；-(CH2)oOCONR17R18；-(CH2)oNR1CONR17R18；-(CH2)oNR1COR17；-(CH2)oCOOR17；-(CH2)oCONR17R18；-(CH2)oPO(OR1)2；-(CH2)oSO2R16；或-(CH2)oCOR17；
R38是下式的芳基
Figure FDA00002185730700111
R39，R40和R41独立地是
H；F；Cl；Br；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；-NR1R17；-(CH2)oCOOR17；
-(CH2)oCONR1R17；低级烷基；低级烷氧基；或低级烯基；
R42是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；
n和m独立地是0-5的整数，条件是n+m≤6；
o是0-4；p是2-6；q是1-6；r是1-3；s是0-4
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R16是CF3；低级烷基；低级烯基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基；
芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；-(CHR1)sOR17；-(CHR1)sSR17；
-(CHR1)sNR17R18；-(CHR1)oCOR17；-(CHR1)oCOOR17；-(CHR1)oCONR17R18；或-(CHR1)oSO2R17；
R17，R18，R19和R20独立地是
H；低级烷基；低级烯基；低级烷氧基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基；
芳基-低级烷基；或杂芳基-低级烷基；或
结构元件-NR17R18和-NR19R20能够独立地形成：
杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
或上述式C1至C8之一的基团；
R31是烷基；烯基；-(CR1R15)qNR17R18；-(CR1R15)qNR2R16；-(CR1R15)qNR17COR18；-(CH2)qC(=NR15)NR17R18；-(CR1R15)qNR20C(=NR19)NR17R18；-(CR1R15)qOR17；-(CR1R15)qSR17；-(CR1R15)qSO2R17；-(CR1R15)qNR17SO2R18；-(CR1R15)qSO2NR2R16；
-(CR1R15)qSO2NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR17R18；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18；-(CR1R15)qCONR17R18；或-(CR1R15)qCOR33；
s是2-4
及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中
T1是DPro；DPip；DTic；DTiq；DOic；DAzt；DPro((3R)OH)；DPro((3S)OH)；DPro((3R)NH2)；DPro((3S)NH2)；DPro((4R)OH)；DPro((4S)OH)；DPro((4R)NH2)；DPro((4S)NH2)；DPro((4S)NHBz)；或DMor；
T2是Thr；alloThr；Ser；hSer；Pro((3R)OH)；Pro((3S)OH)；Hyp(Bn)；(4S)-Hyp(Bn)；Pro((3R)NH2)；Pro((3S)NH2)；Pro((4R)NH2)；Pro((4S)NH2)；Pro((4S)F)；Pro((4S)NHBz)；或Mor；或者
在T1是DPro((3R)OH)；DPro((3S)OH)；DPro((3R)NH2)；DPro((3S)NH2)；DPro((4R)NH2)；DPro((4S)NH2)；DPro((4S)NHBz)；或DMor的情况下，
则T2还能够是
Pro；Pip；Tic；Tiq；Oic；或Azt；
P1，P3和P4独立地是
Ala；Arg；Asn；Asp；Cit；Cys；Glu；Gln；Gly；His；Ile；Leu；Lys；Met；Orn；Phe；Pro；Ser；Thr；Trp；Tyr；Val；Abu；Agb；Agp；Ala(tBu)；Ala(cPr)；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(Ppz)；Ala(1Pyraz)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Ala(Tet)；Azt；Bbta；Bip；Cha；Chg；Dab；Dab(Ac)；Dab(cPr)；Dab(iPr)；Dab(4Me2NPhSO2)；Dab(MeOEtNCO)；Dab(MePpzCO)；Dab(MeSO2)；Dab(morphCO)；Dab(1Nal)；Dab(2Nal)；Dap；Dap(CONH2)；Dap(MeOEt)；Dap((MeOEt)2)；Deg；Gly(tBu)；hArg；hCha；hCys；hHis；hLys；hPhe；hSer；hSer(Me)；hTrp；hTyr；His(Me)；His(Bn)；Hyp(Bn)；(4S)-Hyp(Bn)；Hyp(4BrBn)；Hyp(3CNBn)；Hyp(4CNBn)；Hyp(CONHPh)；Hyp(Ph)；Lys(Ac)；Lys(Bz)；Lys(cPr)；Lys(iPr)；Lys(Me)；Lys(Nic)；Lys((5R)OH)；Lys(4氧杂)；Met(O2)；1Nal；2Nal；Nle；Nle(6OBn)；OctG；Oic；Orn(cPr)；Orn(iPr)；2Pal；3Pal；4Pal；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3，4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(4CN)；Phe(4CF3)；Phe(4COOMe)；Phg；Pip；Pro((4R)Bn)；Pro((4S)F)；Pro((4S)cHex)；Pro(5，5Me2)；Ser(Bn)；Ser(Me)；Thi；alloThr；Thr(Bn)；Thz；Thz(5，5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Trp(7氮杂)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5，6Cl)；Trp(5OH)；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(4MeOCOBn)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；Tza；Gln(Alk1)；Gln(Alk2)；Gln(Alk3)；Gln(Alk4)；Gln(Alk5)；Gln(Alk6)；Gln(Alk7)；Gln(Alk8)；Gln(Alk9)；Gln(Alk10)；Gln(Alk11)；Gln(Alk12)；Gln(Alk13)；Gln(Alk14)；Gln(Alk15)；Gln(Alk16)；Gln(Alk17)；Gln(Alk18)；Gln(Alk19)；Gln(Alk20)；Gln(Alk21)；Gln(Alk22)；Gln(Alk23)；Gln(Alk24)；Gln(Alk25)；Gln(Alk26)；Gln(Alk27)；Gln(Alk28)；Gln(Alk29)；Gln(Alk30)；Gln(Alk31)；Gln(Alk32)；Gln(Alk33)；Gln(Alk34)；Glu(cN1)；Glu(cN2)；Glu(cN3)；Glu(cN4)；Glu(cN5)；Glu(cN6)；Glu(cN7)；Glu(cN8)；Glu(cN9)；Glu(cN10)；Glu(cN11)；Glu(cN12)；Glu(cN13)；Glu(cN14)；Glu(cN15)；Glu(cN16)；Glu(cN17)；Lys(Ar1)；Lys(Ar2)；Lys(Ar3)；Lys(Ar4)；Lys(Ar5)；Lys(Ar6)；Lys(Ar7)；Lys(Ar8)；Lys(Ar9)；Lys(Ar10)；Lys(Ar11)；Lys(Ar12)；Orn(Ar1)；Orn(Ar2)；Orn(Ar3)；Orn(Ar4)；Orn(Ar5)；Orn(Ar6)；Orn(Ar7)；Orn(Ar8)；Orn(Ar9)；Orn(Ar10)；Orn(Ar11)；Orn(Ar12)；Dab(Ar1)；Dab(Ar2)；Dab(Ar3)；Dab(Ar4)；Dab(Ar5)；Dab(Ar6)；Dab(Ar7)；Dab(Ar8)；Dab(Ar9)；Dab(Ar10)；Dab(Ar11)；Dab(Ar12)；Dab(S1)；Dab(S2)；Dab(S3)；Dab(S4)；Dab(S5)；Dab(S6)；Dab(S7)；Dab(S8)；Dab(S9)；Dab(S10)；Dab(S11)；Dab(S12)；Dab(S13)；Dab(S14)；Dab(S15)；Dab(S16)；Dab(S17)；Dab(S18)；Dab(A1)；Dab(A2)；Dab(A3)；Dab(A4)；Dab(A5)；Dab(A6)；Dab(A7)；Dab(A8)；Dab(A9)；Dab(A10)；Dab(A11)；Dab(A12)；Dab(A13)；Dab(A14)；Dab(A15)；Dab(A16)；Dab(A17)；Dab(A18)；Dab(A19)；Dab(A20)；Dab(A21)；Dab(A22)；Dab(A23)；Dab(A24)；Dab(A25)；Dab(A26)；Dab(A27)；Dab(A28)；Dab(A29)；Dab(A30)；Dab(A31)；Dab(A32)；Dab(A33)；Dab(A34)；Dab(A35)；Dab(A36)；Dab(A37)；Dab(A38)；Dab(A39)；Dab(A40)；Dab(A41)；Dab(A42)；Dab(A43)；Dab(A44)；Dab(A45)；Dab(A46)；Dab(A47)；Dab(A48)；Dab(A49)；Dab(A50)；Dab(A51)；Dab(A52)；Dab(A53)；Dab(A54)；Dab(A55)；Orn(A1)；Orn(A2)；Orn(A3)；Orn(A4)；Orn(A5)；Orn(A6)；Orn(A7)；Orn(A8)；Orn(A9)；Orn(A10)；Orn(A11)；Orn(A12)；Orn(A13)；Orn(A14)；Orn(A15)；Orn(A16)；Orn(A17)；Orn(A18)；Orn(A19)；Orn(A20)；Orn(A21)；Orn(A22)；Orn(A23)；Orn(A24)；Orn(A25)；Orn(A26)；Orn(A27)；Orn(A28)；Orn(A29)；Orn(A30)；Orn(A31)；Orn(A32)；Orn(A33)；Orn(A34)；Orn(A35)；Orn(A36)；Orn(A37)；Orn(A38)；Orn(A39)；Orn(A40)；Orn(A41)；Orn(A42)；Orn(A43)；Orn(A44)；Orn(A45)；Orn(A46)；Orn(A47)；Orn(A48)；Orn(A49)；Orn(A50)；Orn(A51)；Orn(A52)；Orn(A53)；Orn(A54)；Orn(A55)；Orn(A56)；Asn(Alk1)；Asn(Alk2)；Asn(Alk3)；Asn(Alk4)；Asn(Alk5)；Asn(Alk6)；Asn(Alk7)；Asn(Alk8)；Asn(Alk9)；Asn(Alk10)；Asn(Alk11)；Asn(Alk12)；Asn(Alk13)；Asn(Alk14)；Asn(Alk15)；Asn(Alk16)；Asn(Alk17)；Asn(Alk18)；Asn(Alk19)；Asn(Alk20)；Asn(Alk21)；Asn(Alk22)；Asn(Alk23)；Asn(Alk24)；Asn(Alk25)；Asn(Alk26)；Asn(Alk27)；Asn(Alk28)；Asn(Alk29)；Asn(Alk30)；Asn(Alk31)；Asn(Alk32)；Asn(Alk33)；Asn(Alk34)；Asp(cN1)；Asp(cN2)；Asp(cN3)；Asp(cN4)；Asp(cN5)；Asp(cN6)；Asp(cN7)；Asp(cN8)；Asp(cN9)；Asp(cN10)；Asp(cN11)；Asp(cN12)；Asp(cN13)；Asp(cN14)；Asp(cN15)；Asp(cN16)；Asp(cN17)；Dap(Ar1)；Dap(Ar2)；Dap(Ar3)；Dap(Ar4)；Dap(Ar5)；Dap(Ar6)；Dap(Ar7)；Dap(Ar8)；Dap(Ar9)；Dap(Ar10)；Dap(Ar11)；Dap(Ar12)；Dap(S1)；Dap(S2)；Dap(S3)；Dap(S4)；Dap(S5)；Dap(S6)；Dap(S7)；Dap(S8)；Dap(S9)；Dap(S10)；Dap(S11)；Dap(S12)；Dap(S13)；Dap(S14)；Dap(S15)；Dap(S16)；Dap(S17)；Dap(S18)；Dap(A1)；Dap(A2)；Dap(A3)；Dap(A4)；Dap(A5)；Dap(A6)；Dap(A7)；Dap(A8)；Dap(A9)；Dap(A10)；Dap(A11)；Dap(A12)；Dap(A13)；Dap(A14)；Dap(A15)；Dap(A16)；Dap(A17)；Dap(A18)；Dap(A19)；Dap(A20)；Dap(A21)；Dap(A22)；Dap(A23)；Dap(A24)；Dap(A25)；Dap(A26)；Dap(A27)；Dap(A28)；Dap(A29)；Dap(A30)；Dap(A31)；Dap(A32)；Dap(A33)；Dap(A34)；Dap(A35)；Dap(A36)；Dap(A37)；Dap(A38)；Dap(A39)；Dap(A40)；Dap(A41)；Dap(A42)；Dap(A43)；Dap(A44)；Dap(A45)；Dap(A46)；Dap(A47)；Dap(A48)；Dap(A49)；Dap(A50)；Dap(A51)；Dap(A52)；Dap(A53)；Dap(A54)；或Dap(A55)；
P2是DArg；DhArg；DAgb；DLys；DOrn；DCit；DThr；DDab；DDab；DPhe；DPhe(4CF3)；DTrp；DHis；DTyr；D2Pal；D3Pal；D4Pal；DLys(Ar1)；DLys(Ar2)；DLys(Ar3)；DLys(Ar4)；DLys(Ar5)；DLys(Ar6)；DLys(Ar7)；DLys(Ar8)；DLys(Ar9)；DLys(Ar10)；DLys(Ar11)；DLys(Ar12)；DOrn(A41)；DOrn(A56)；DOrn(Ar1)；DOrn(Ar2)；DOrn(Ar3)；DOrn(Ar4)；DOrn(Ar5)；DOrn(Ar6)；DOrn(Ar7)；DOrn(Ar8)；DOrn(Ar9)；DOrn(Ar10)；DOrn(Ar11)；DOrn(Ar12)；DDab(Ar1)；DDab(Ar2)；DDab(Ar3)；DDab(Ar4)；DDab(Ar5)；DDab(Ar6)；DDab(Ar7)；DDab(Ar8)；DDab(Ar9)；DDab(Ar10)；DDab(Ar11)；DDab(Ar12)；DDap(Ar1)；DDap(Ar2)；DDap(Ar3)；DDap(Ar4)；DDap(Ar5)；DDap(Ar6)；DDap(Ar7)；DDap(Ar8)；DDap(Ar9)；DDap(Ar10)；DDap(Ar11)；或DDap(Ar12)；
及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中
T1是DPro；DPip；DTic；DTiq；DOic；DAzt；DPro((3R)OH)；DPro((3S)OH)；DPro((3R)NH2)；DPro((3S)NH2)；DPro((4R)OH)；DPro((4S)OH)；DPro((4R)NH2)；DPro((4S)NH2)；DPro((4S)NHBz)；或DMor；
T2是Thr；alloThr；Ser；hSer；Pro((3R)OH)；Pro((3S)OH)；Hyp(Bn)；(4S)-Hyp(Bn)；Pro((3R)NH2)；Pro((3S)NH2)；Pro((4R)NH2)；Pro((4S)NH2)；Pro((4S)F)；Pro((4S)NHBz)；或Mor；或
在T1是DPro((3R)OH)；DPro((3S)OH)；DPro((3R)NH2)；DPro((3S)NH2)；DPro((4R)NH2)；DPro((4S)NH2)；DPro((4S)NHBz)；或DMor的情况下，
则T2还能够是
Pro；Pip；Tic；Tiq；Oic；或Azt；
P1是Ile；Nle；Leu；Val；Chg；Cha；Abu；Ala；Ala(cPr)；Ala(1Pyraz)；Ala(Tet)；Trp；1Nal；2Nal；Phe；Tyr；2Pal；3Pal；4Pal；Thr；His；Arg；hArg；Agb；Pip；Orn(Ar2)；或Orn(A56)；
P2是DArg；DhArg；DAgb；DLys；DOrn；DCit；DThr；DDab；DDap；DPhe；DTrp；DHis；DTyr；D2Pal；D3Pal；或D4Pal；
P3是Arg；hArg；Agb；Agp；Lys；Orn；Orn(A41)；Orn(A56)；Orn(Ar2)；Orn(Ar4)；Orn(Ar7)；Cit；Thr；Dab；Dap；Phe；Trp；His；Tyr；或Ile
P4是Trp；His；Phe；Phe(4CF3)；1Nal；2Nal；Tyr；Leu；Ile；Arg；hArg；Lys；Dab；Dap；Orn；Orn(A56)；或Orn(Ar7)；
及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中
T1是DPro；DPip；DTic；DPro((4S)OH)；DPro((4R)NH2)；或DPro((4S)NH2)；
T2是Thr；alloThr；Ser；hSer；Pro((3S)OH)；(4S)-Hyp(Bn)；Pro((4R)NH2)；Pro((4S)NH2)；Pro((4S)F)；Pro((4S)NHBz)；或Mor；
P1是Ile；Nle；Leu；Val；Chg；Cha；Abu；Ala；Trp；1Nal；Tyr；3Pal；Thr；His；Arg；hArg；Agb；Pip；Ala(1Pyraz)；Ala(Tet)；Orn(Ar2)；或Orn(A56)；
P2是DArg；DLys；DOrn；DCit；DThr；DDab；DPhe；DTrp；DHis；或D3Pal；
P3是Arg；hArg；Agb；Agp；Lys；Orn；Orn(A41)；Orn(A56)；Orn(Ar2)；Orn(Ar4)；Orn(Ar7)；Dab；Trp；或His；
P4是Trp；His；Phe；Phe(4CF3)；1Nal；2Nal；Tyr；Ile；Arg；hArg；Lys；Dab；Orn；Orn(A56)；或Orn(Ar7)；
及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，选自
环(-Ile-DArg-Arg-Ile-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Tyr-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Lys-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Dab-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DDab-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Phe-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DThr-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-hSer-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-alloThr-)；
环(-1Nal-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DLys-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DHis-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DCit-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-1Nal-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Trp-Arg-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Thr-DArg-Trp-Arg-DPro-Thr-)；
环(-Trp-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Ser-)；
环(-Ile-DArg-Agp-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Agb-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Ala-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Tyr-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Dab-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Lys-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-His-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Pip-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-hArg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Agb-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-3Pal-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-D3Pal-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Arg-DPhe-Trp-hArg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-)；
环(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4S)F)-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4S)NH2)-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4R)NH2)-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Mor-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Mor-)；
环(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro-(4S)-Hyp(Bn)-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-(4S)-Hyp(Bn)-)；
环(-His-DTrp-His-Trp-DPro-Pro((4S)NHBz)-)；
环(-1Nal-DArg-Arg-Trp-DPro-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro((4S)OH)-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro((4R)NH2)-Thr-)；
环(-Val-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Abu-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Chg-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Leu-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Nle-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Cha-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DOrn-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(A41)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-hArg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DTic-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(Ar2)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(Ar7)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(Ar4)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(A56)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Phe(4CF3)-DPro-Thr-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPip-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ala(1Pyraz)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Ala(Tet)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Orn(Ar2)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Orn(A56)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(Ar7)-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tiq-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的化合物，选自
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Ser-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Dab-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-3Pal-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Pro((3S)OH)-)；
环(-Chg-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-hArg-Trp-DPro-Thr-)；
及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6的化合物，选自
环(-Ile-DArg-Orn(Ar2)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(Ar7)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(Ar4)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Orn(A56)-Trp-DPro-Thr-)；
环(-Ile-DArg-Arg-Phe(4CF3)-DPro-Thr-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPip-Pro((3S)OH)-)；
环(-Ala(1Pyraz)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Ala(Tet)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Orn(Ar2)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Orn(Ar56)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(Ar7)-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tiq-)；
环(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tic-)；
及其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所定义的式(I)化合物的差向异构体和非对映体，其基于式(I)中并未明确指定的一个或多个手性中心。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，用作治疗活性物质，特别是用作针对通过CXCR7的活性介导或维持的疾病或病况的治疗活性物质。
11.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其具有对CXCR7受体的调节活性，特别是选择性地干扰CXCR7受体及其天然配体CXCL11和/或CXCL12的天然活性。
12.药物组合物，其含有根据权利要求1至9中任一项的化合物或化合物的混合物以及药学惰性载体。
13.根据权利要求12的组合物，其为适于口服、局部、透皮、注射、颊、经粘膜、直肠、肺或吸入给药的形式，特别呈片剂、锭剂、胶囊、溶液、液体、凝胶、膏药、霜剂、软膏剂、糖浆、浆液、悬浮液、喷雾剂、雾化剂或栓剂的形式。
14.根据权利要求1至9中任一项的化合物用于制备其作为唯一活性药物成分或与其它活性药物成分组合的药物的用途。
15.根据权利要求1至9中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防或支持性治疗在皮肤病学障碍，代谢病，炎性疾病，纤维化疾病，传染病，神经学疾病，心血管疾病，呼吸系统疾病，胃肠道障碍，泌尿学疾病，眼疾病，口腔学疾病，血液学疾病和肿瘤学领域中涉及CXCR7活性的疾病或病症，或用于干细胞活化，
特别是用于制备药物，所述药物用于治疗、预防或支持性治疗疾病或病况，例如HIV感染，Epstein-Barr病毒感染；糖尿病(I型和/或II型)；结膜炎，巩膜炎，葡萄膜炎，鼻窦炎，Whim综合征，红斑狼疮，骨关节炎，类风湿性关节炎，滑膜炎，牛皮癣，多发性硬化，克罗恩病，炎性肠病，混合结缔组织疾病，慢性淋巴细胞性甲状腺炎，格雷夫斯病，移植物抗宿主病，斯耶格伦氏综合征；干眼综合征，青光眼，年龄相关性黄斑变性；肺动脉高血压，肺部缺氧，动脉粥样硬化，心肌炎，心力衰竭，例如心肌梗死，动脉血栓形成，卒中，血管生成；慢性阻塞性肺疾病，自发性肺纤维化，哮喘；肉瘤，例如骨肉瘤，横纹肌肉瘤，卡波西肉瘤，滑膜肉瘤；脂肪瘤，例如血管脂瘤；多形性成胶质细胞瘤，星形细胞瘤，成神经细胞瘤；癌症，例如腺癌；恶性上皮和粘液表皮样瘤，甲状腺瘤，性腺瘤，前列腺癌，乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，结直肠癌；实体肿瘤；淋巴瘤，例如Birkitt淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤和白血病；转移；用于抑制新内膜形成；用于外周血液干细胞和/或间质干细胞的干细胞活化；用于内皮或神经元祖细胞的活化；或者用于人类或其它哺乳动物中的不同类型的组织修复。
16.制备根据权利要求1至9中任一项的化合物的方法，其包括
(a)将适当官能化的固体支持物与氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联，所述氨基酸在所希望的终产品中位于如上定义的位置T1或T2或P1至P4；所述N-保护的氨基酸衍生物中可以存在的任意官能团同样地加以适当保护；
(b)从步骤(a)获得的产物除去N-保护基团；
(c)将由此获得的产品与氨基酸的适当地N-保护的衍生物偶联，所述氨基酸在所希望的终产品中位于下一元件(T或P)的位置，按照通式(I)遵循-COOH至-NH2取向的逆时针或顺时针顺序；所述N-保护的氨基酸衍生物中可以存在的任意官能团同样地加以适当保护；
(d)从这样获得的产品除去N-保护基团；
(e)重复步骤(c)和(d)直至全部氨基酸残基都已引入；
(f)如果希望，选择性脱保护分子中存在的一个或数个经保护的官能团，并且适当地取代由此解放的反应性基团；
(g)自固体支持物脱除这样获得的产品；
(h)环化自固体支持物切下的产品；
(i)除去氨基酸残基链的任意成员的官能团上存在的任意保护基团，并且如果希望，分子中可能另外存在的任意保护基团；并且
(j)如果希望，对分子中存在的一个或多个反应性基团施行额外化学转化；和/或
(k)如果希望，将这样获得的产品转化为药学上可接受的盐或将这样获得的药学上可接受的或无法接受的盐转化为相应的游离式(I)化合物或转化为不同的药学上可接受的盐。
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