JP2013512226A - クラウン化合物及び/又は対イオンと複合体化されたペプチドを含む粘膜送達組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
される脂質小胞も同様に、インスリン生物学的利用能を増強することが報告されている(Yang et al., Chem. Pharm. Bull. (2002) 50:749-753)。インスリン、及びオレイン酸
(18:1)、エイコサペンタエン酸(20:5)、又はドコサヘキサエン酸(22:6)等の不飽和脂肪酸を含有するプルロニックF−127(PF−127)で構成されたゲルが報告されている(Morishita et al., Int. J. Pharm. (2001) 212:289-293)。また
、吸収促進剤リサルビン酸は、卵アルブミン及び弱界面活性剤のアルカリ加水分解の産物であり、α−インターフェロン及びインスリン等の分子用に報告されている(Starokadomskyy et al., Int. J. Pharm. (2006) 308:149-154)。種々の送達系が、グルカゴン様イ
ンスリン分泌性ペプチド(GLP−1)の頬側送達について報告されている(米国特許第5,863,555号及び第5,766,620号)。
及び粘膜付着性錠剤(Hosny et al., Boll. Chim. Farm. (2002) 141 :210-217)が含ま
れる。
種々のペプチド、使用、製剤、並びに送達経路及び送達系が、下記に報告されている:米国特許第4,671,953号;第4,863,737号;第5,122,127号;第5,132,114号;第5,346,701号;第5,424,286号;第5,545,618号;第5,614,492号;第5,631,224号;第5,766,620号;第5,869,082号;第6,268,343号;第6,312,665号;第6,375,975号;第6,436,367号;第6,451,286号;第6,458,924号;第6,660,715号;第6,676,931号;第6,770,625号;第6,867,183号;第6,902,744号;第6,969,508号;第6,977,070号;第6,998,110号;第7,030,082号;第7,070,799号;第7,169,410号;第7,196,059号;及び国際公開第9715297号;国際公開第1999/016417号;国際公開第2002/064115号;国際公開第2003/024425号;国際公開第2004/105790号;国際公開第2006/025882号;国際公開第2006/037811号;国際公開第2006/103657号;国際公開第2006/105615号;国際公開第2006/127361号;国際公開第2006/135930号;国際公開第2007/01
4391号;国際公開第2007/065156号;国際公開第2007/067964号;国際公開第2007/083146号;国際公開第2007/121256号;国際公開第2007/146448号;国際公開第2008/037484号;国際公開第2008/145728号;国際公開第2008/145732号;及び国際公開第2008/016729号;
D.R., Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1(7):529-540;Rossi et al., American
J. Drug Delivery (2005) 3(4):215-225;Sadrzadeh et al., J. Pharm Sci (2007) 96(8): 1925-1954;Starokadomskyy et al., Intl. J. Pharmaceutics (2006) 308(1-2): 149-154;Xu et al., Pharmacological Research (2002) 46(5:459-467;Yang et al., S.T.P. Pharm. Sciences (2001) 77(6):415-419;Yang et al., Chemical & Pharmaceutical
Bulletin (2002) 50(6):749-753;
とは異なるpHの非水性疎水性媒体中で可溶性ペプチド錯体を形成することを含み、ペプチド錯体は、クラウン化合物及び対イオンと錯体化された有効量の安定的に水和されたペプチド活性剤を含む。また、クラウン化合物及び対イオンと錯体化された安定的に水和されたペプチド活性剤を含む事前に形成されたペプチド錯体を生産するための方法であって、(i)ペプチド活性剤の等電点とは異なるpH、随意にペプチド活性剤の等電点から離れたpHを有する溶液又は懸濁液中でペプチド錯体を形成すること、及び(ii)ペプチド活性剤と結合した十分な量の水が保持される条件下で、溶液又は懸濁液からペプチド錯体を乾燥して、ペプチド活性剤を安定化させ、それにより事前に形成されたペプチド錯体を生産することを含む方法が提供される。ペプチド活性剤の等電点とは異なるpHの非水性疎水性媒体中に、対イオンと錯体化された有効量の安定的に水和されたペプチド活性剤を可溶化すること含み、対イオンと錯体化された安定的に水和されたペプチド活性剤は、ペプチド活性剤の等電点とは異なるpH、随意にペプチド活性剤の等電点から離れたpHを有する溶液又は懸濁液から乾燥され、非水性疎水性媒体は、多くの実施形態では、少なくとも1つのアシルグリセロール及び少なくとも1つの有機溶媒及び/又は脂質を含む別の方法が提供される。
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びそのような化合物及び組成物を使用する方法を記述する場合、以下の用語は、別様の指定がない限り以下の意味を有する。下記で定義された部分はいずれも、様々な置換基で置換されてもよく、それぞれの定義は、そのような置換部分をそれらの範囲内に含むことが意図されることも理解されるべきである。
り乾燥され、ペプチドと結合した残留水を含有するペプチドを指す。乾燥ペプチドは、典型的には、油状の又は湿潤した残渣外観を含む、乾燥粉末、微粒子、又は残渣材料の外観を有していてもよい粉末又は残渣である。対照的に、「無水ペプチド」は、本質的に水を含有していない。例えば、以下を参照されたい:凍結乾燥(例えば、Williams and Polli
(1984) J, Parenteral Sci. Technol. 38:48-59);噴霧乾燥(例えば、Masters (1991)
in Spray-Drying Handbook (5th ed; Longman Scientific and Technical, Essez, U.K.), pp. 491-676;Broadhead et al. (1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18:1169-1206;及びMumenthaler et al. (1994) Pharm. Res. 11: 12-20);空気乾燥(例えば、Carpenter
and Crowe (1988) Cryobiology 25:459-470;及びRoser (1991) Biopharm. 4:47-53);及び遠心蒸発(例えば、www.genevac.com)。
である。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、より小さな範囲に独立して含まれてもよく、また、表示されている範囲の任意の明確に除外された上限下限に従って、本開示内に包含される。表示されている範囲が、上限下限の1つ又は両方を含む場合、それら含まれた上限下限のいずれか又は両方を除外した範囲も、本開示に含まれる。
塩を可溶化し、(ii)ペプチド活性剤の粘膜送達を増強するのに有効な量で存在する、少なくとも1つのアシルグリセロール及び少なくとも1つの有機溶媒及び/又は脂質を含む。したがって、粘膜送達組成物は、一般的に、アシルグリセロール及び有機溶媒及び/又は脂質を含む媒質等の非水性媒質中に種々の可溶化剤を含む(下記により詳しく記載)。また、粘膜送達組成物及びその成分は、非イオン性界面活性剤、酸化防止剤、緩衝剤、及び保存剤等の1つ又は複数等の、1つ又は複数の追加の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい(下記により詳しく記載)。
懸濁液である。特定の実施形態では、ペプチド錯体及び/又はペプチド塩は、乾燥粉末又は残渣として事前に形成される。特徴的な態様は、ペプチド錯体、ペプチド塩、ペプチド活性剤、クラウン化合物、及び/又は対イオンを含む乾燥粉末又は残渣の1つ又は複数が、水性有機溶液又は懸濁液に可溶性である場合である。特定の実施形態は、ペプチド錯体又はペプチド塩を含む乾燥粉末又は残渣が、水性有機溶液又は懸濁液に可溶性である場合である。
(a)ペプチド活性剤のpIとは異なるpH、随意にペプチド活性剤のpIから離れたpHを有する水性又は水性有機溶液又は懸濁液から乾燥される事前に形成された塩としてペプチド活性剤を含む第1の組成物を準備し、乾燥が、ペプチド活性剤の溶媒和及び安定性を維持するために、ペプチドと結合した十分な量の水が保持される条件下であること、及び
(b)ステップ(a)の事前に形成されたペプチド塩を、非水性疎水性媒体を含む第2の組成物と混合して、粘膜送達組成物を形成すること、又は
(c)ステップ(a)の事前に形成されたペプチド塩を、非水性疎水性媒体及びクラウン化合物を含む第2の組成物と混合して、粘膜送達組成物を形成すること、又は
(d)ステップ(a)の事前に形成されたペプチド塩を、有機又は水性有機溶液又は懸濁液中にクラウン化合物を含む第2の組成物と混合し、(i)ペプチド活性剤の溶媒和及び安定性を維持するために、ペプチドと結合した十分な量の水が保持される条件下で、有機又は水性溶液又は懸濁液を乾燥させて、事前に形成されたペプチド錯体を形成すること、及び(ii)事前に形成されたペプチド錯体を、非水性疎水性媒体と混合して、粘膜送達組成物を形成することを含む方法が提供される。
ドホルモンの、有効で信頼性が良く再現性の良い口腔粘膜送達である。そのため、主題組成物及び方法は、従来技術に対する重要な進歩を表す。特に、本開示により克服される重要な課題は、他の態様の中でも特に、信頼性が高く再現性の良いペプチド活性剤の粘膜送達である。
本開示は、ペプチドの粘膜送達における著しい向上が、ペプチド活性剤の等電点(pI)とは異なるpHの非水性疎水性媒体に可溶化されたクラウン化合物及び/又は対イオンと錯体化された有効量の安定的に水和されたペプチド活性剤を含む粘膜送達組成物を提供することにより達成することができるという発見に部分的に基づく。クラウン化合物及び対イオンと錯体化された安定的に水和されたペプチド活性剤は、本明細書ではペプチド錯体とも呼ばれ、非水性疎水性媒体中にその場で容易に調製されるか、又はその場以外で事前に形成され、ただしペプチド活性剤は、ペプチド活性剤の溶媒和及び安定性を維持するために、ペプチドと結合した十分な量の水が保持される条件下で処理される。
は、水性又は水性有機溶液又は懸濁液(例えば、水、及び水/アセトニトリル混合物)が使用され、所望の事前に形成されたペプチド塩は、ペプチド活性剤のpIとは異なる、随意にペプチド活性剤のpIから離れたpHを有する溶液又は懸濁液から最終的に乾燥され(例えば、遠心蒸発/SpeedVac、凍結乾燥、又は噴霧乾燥により残渣として濃縮することにより)、所望の事前に形成されたペプチド塩を形成する。各ステップでは、ペプチド活性剤が、ペプチド活性剤の溶媒和及び安定性を維持するために、ペプチドと結合した十分な量の水が保持される条件下で処理されるように注意を払う。
混合する等、更に処理してもよい。
、水性、有機、又はそれらの混合物である溶液若しくは懸濁液(例えば、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、それらの水性混合物等)、又は有機溶媒単独を使用してもよい。ある実施形態では、特にその場以外でのペプチド錯体形成の場合、溶液又は懸濁液は、約5容積%の含水量を有するアルコール水溶液等の、約1%〜約25%、特に約1%〜15%、及びより具体的には約2〜8%等の、約1%〜50容積%の含水量を有するアルコール水溶液を含む、メタノール水溶液又はエタノール水溶液等のアルコール水溶液である。メタノールは、水に最も近い有機溶媒であり、非常に広範な有機化合物を溶解することができるため、水性メタノール溶液及び懸濁液が、特に興味深い。追加の混合物は、DMSO/水及びアセトニトリル/水である。
含む無機種に由来してもよい。
Hは、約+/−1〜約+/−4pH単位の範囲、通常は、約3〜6、約4〜6、約5〜8のpH範囲等の約+/−3pH単位、より一般的には約3〜5、約4〜7、約5〜7、又は約6〜8等のpH範囲等の約+/−2pH単位を有する。無論、非水性疎水性媒体の最終pH範囲は、酸、塩基、緩衝剤、及び/又は他の賦形剤を添加することにより、並びに成分及びそれらと結合する量に応じてペプチド塩及び/又はペプチド錯体それ自体を添加すること等により、調整することができる。
(ELISA)等)、生物学的作用(例えば、下記の実験セクションに例示されているもの等の、血流に進入するペプチド活性剤の量を間接的に測定することによる薬理学的生物学的利用能)による等、当技術分野で公知の種々の技術により測定することができる。そのような技術の1つ又は複数により、宿主の血流に進入するペプチド活性剤の量を比較することにより、増強は、容易に決定することができる。
安定的に水和されたペプチド活性剤は、乾燥ペプチド活性剤と同等な又はそれよりも大きな、有機溶媒又は水性有機溶媒中に重量による含水量及び溶解度を有し、本質的に凝集及び酸化されていない。
用して測定することができる(例えば、J. A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Section 19, McGraw-Hill, New York, 1995、又は米国食品医薬品局(FDA)の強制力のある規格(2004−USP−チャプター921)が記載されている米国薬局方(USP)の出版物USP−NF(2004)による)。
主題組成物のpHは、非水性疎水性媒体で混合された際に、ペプチド活性剤が、所望の錯化剤(複数可)との錯体化が維持されるように十分にイオン化され、並びに可溶性又は再可溶性であることが可能になるように設定される。例えば、陽イオン結合性クラウン化合物との錯体化は、ペプチドのアミノ基がプロトン化されている(イオン化される)場合に、促進される。したがって、主題組成物のpHは、組成物中のペプチド活性剤のpIとは異なり、多くの場合ペプチド活性剤のpIから離れており、その場合ペプチドは、クラウン化合物及び対イオンと錯体化されるように十分にイオン化される。「等電点」とは、ペプチド活性剤が全体的な正味の電荷を担持しないpH値であることが意図される。
型的には、有機溶媒の割合が増加するにつれてより弱くなり、pKaは、より大きくなる。NH4 +等の陽イオン性酸は、より強くなるが、この傾向は高有機濃度で逆転し、陽イオン性酸は、より弱くなる。
:203-215;Subirats et al. Separation & Purification Reviews (2007) 36(3):231-255;及びGagliardi et al. J. Chromatography A (2005) 7077(2):159-169)。そのような
条件下のペプチドのpKa(及び等電点)値も決定することができる(例えば、Sanz-Nebot er al., J. Chromatography A (2002) 942(1-2): 145)。
本開示のペプチド活性剤は、主題の粘膜送達組成物及び方法と共に投与されると、その粘膜送達が促進又は増強されるペプチドである。所与のペプチド活性剤が、本開示による使用に好適か否かは、例えば、下記の実験セクションで使用されているアッセイを使用して、容易に決定することができる。一般的に、ペプチド活性剤は、本開示の主題非水性疎水性媒体を併用したその粘膜送達が、有効量の作用剤を宿主の血流に送達する場合、特にそのような送達が、粘膜送達媒体の非存在下におけるペプチドの粘膜投与(例えば、無菌生理食塩水中のペプチド)と比べて、例えば、上記で考察されており下記の実験セクションに例示されている、そのような目的に好適な検出系を使用して、宿主の血流中に存在するペプチド濃度を測定することにより決定すると、50倍以上及び時には100倍以上等、1〜10倍以上増加する場合、主題方法での使用に好適である。ある実施形態では、ペプチド活性剤は、観察可能な生物学的効果の出現及び/又は強度が、例えば、下記の実験セクションに記載のマウスアッセイで観察すると、粘膜送達により増加されるものである。
テオカルシン断片、OVAペプチド、オキシトシン、バソプレシン、デスモプレシン及び関連ペプチド、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン及び関連ペプチド、ペプチドYY及び類似体、ペプチドグリカンペプチド、リンペプチド、フィトケラチン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAPS)、プリオンタンパク質(PrP)断片、プロラクチン放出ペプチド、プロテオリピドタンパク質(PLP)、サリューシンペプチド、サポシン関連ペプチド、セクレチン、セレクチン関連ペプチド、シグナル伝達ペプチド、ソマトスタチン、サブスタンスP及び類似体、タキキニン関連ペプチド、トロンビン関連ペプチド、トロンボスポンジン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン及び関連ペプチド、TNFペプチド、毒素、ウロテンシン関連ペプチド、血管作用性小腸ペプチド(VIP)、バソプレシン関連ペプチド、並びにウイルスペプチド等。
0(AVE0010)、及びそれらの種々の類似体/誘導体である。
から最初に単離された39個アミノ酸のペプチドであり、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)と共通するある活性を有することが示されている。
場合に、膵臓を刺激してインスリンを分泌することにより作用する。インスリンは、糖がエネルギーに使用される際に、糖を血液から他の体内組織へと移動させることを支援する。また、エクセナチドは、胃排出を遅延させ、食欲の低下を引き起こす。エクセナチドは、1型糖尿病(身体がインスリンを産生せず、したがって血液中の糖の量を制御することができない状態)を治療するためには使用されない。エクセナチドは、通常、朝食及び夕食前の60分以内に1日2回注射される。
30,084号;第7,060,675号;第7,084,114号;第7,084,121号;第7,166,571号;第7,169,889号;第7,196,059号;第7,211,557号;第7,273,921号;第7,312,192号、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
クラウン化合物には、例えば、以下のものが含まれる:環状ポリエーテル(クラウンエーテル、例えば、18−クラウン−6)及び環状ポリエステル(クラウンエステル、例えば、ノナクチン及びテトラノナクチン等のポリラクトン、ポリグリコールエステル又は乳酸エステル)及びそれらの類似体/誘導体(例えば、国際公開第08/037484号;Lifson et al., J. Am. Chem. Soc. (1983) 105:3866-3875;Lifson et al., J. Am. Chem. Soc. (1984) 23:2577-2590;及びMcGeary et al., Tetrahedron (2000) 56:8703-8713;これら文献は、それら全体が本明細書に組み込まれる)。特に興味深いのは、(i)環状ポリエステル;(ii)環状ポリアミド;(iii)環状ポリエーテル;(iv)環状ポリオキシム;(v)ポリチオエステル;(vi)アミノキシ酸のポリマー;(vii)ポリジスルフィド;(viii)環状ポリジオキサノン;及び(ix)(i)〜(ix)
の複数に属する環状化合物から選択されるクラウン化合物であり、クラウンは、プロトン化第一級アミノ基(−NH3 +)及び/又はプロトン化第二級アミノ基(−NH2 +−)及び/又はプロトン化グアニジウム基(−NH−C(=NH2+)−NH2)等の、陽イオンと電荷遮蔽錯体(charge masking complex)を形成することが可能な陽イオン結合性クラウン化合物である。
ステルが含まれる。生分解性結合の追加の例には、ジスルフィド(−S−S−)、及びシッフ塩基(R1R2C=N−R3)等が含まれる。特に興味深いのは、生分解性結合が、エ
ステル、より具体的にはカルボン酸エステル及びオルトエステルから選択されるエステルである場合である。特に興味深いクラウン化合物は、名称が「Orthoester derivatives of crown ethers」であり、代理人整理番号が「R1856」であり、本明細書に共に同じ日に出願された同時係属出願に開示されており、この文献は、その全体が組み込まれる。カルボン酸エステル及びオルトエステルクラウン化合物の例には、これらに限定されないが、オキソ−クラウン及びその類似体/誘導体、特にオキソ−クラウンエーテルが含まれる。
対イオンの存在は、安定的に水和されたペプチド活性剤のイオン化可能な基の中性荷電種の形成を可能にする。一般的に、対イオンは、安定的に水和されたペプチド活性剤を部分的に中和する又は全体的に中性性を付与する条件下でクラウン化合物と結合する量で存在する。ある実施形態では、対イオンは、酸性塩(例えば、サリチル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リン酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸)、アミノ酸(例えば、リジン、グリシン、ヒスチジン、アルギニン)、又は修飾アミノ酸(例えば、N−アセチル−リジン−アミド、N−アセチル−アルギニン−アミド)の対イオンである。様々な対イオンの組み合わせも企図される。
、1つの酸性プロトンを有するホスファチジルグリセロール若しくはホスファチジル糖、又は2つの酸性プロトンを有するホスファチジン酸等の、ホスファートに少なくとも1つの酸性プロトンを有するリン脂質が、興味深い。そのようなリン脂質又はホスファチジル部分に含まれるアルカン酸は、それぞれ、一般的に各々4〜30個、より典型的には6〜20個、及び通常は8〜18個の炭素原子を有する。2つのアルカン酸を含むリン脂質は、対称性又は非対称性のいずれであってもよい。後者の場合、リン脂質分子は、2つの異なる脂肪酸を含む。別の実施形態では、ホスフォリプド(phospholipd)は、例えばホス
ファチジルイノシトールのように、由来が天然である。
る。
非水性疎水性媒体は、一般的に、そこに均質に分散されているペプチド錯体及び/又はペプチド塩の可溶化又は溶解度の維持を可能にする。したがって、ペプチド錯体及び/又はペプチド塩は、非水性疎水性媒体中に混合された際に、有効量のペプチド活性剤が、望ましくない析出及び/又は凝集形成をすることなく、そこに均質に分散されている限り、外観は、清澄していてもよく又は濁っていてもよい。上述のように、特に興味深いのは、粘膜組成物の非水性疎水性媒体が、(i)クラウン化合物及び対イオンと錯体化された安定的に水和されたペプチド活性剤を可溶化し、(ii)ペプチド活性剤の粘膜送達を増強するのに有効な量で各々個々に存在する、少なくとも1つのアシルグリセロール及び少なくとも1つの有機溶媒及び/又は脂質を含む。
アシルグリセロールには、脂肪酸を有するグリセロール(プロパン−1,2,3−トリオール)の不溶性エステルが含まれ、モノ−、ジ−、又はトリ−O−アシルグリセロールに分類することができる(つまり、アシル基の数及び位置により、1−又は2−モノグリセリド;1,2−又は1,3−ジグリセリド;及びトリグリセリド、並びに混合物の場合は、モノ−ジ−グリセリド等)。アシルグリセロールの例には、これらに限定されないが、トウモロコシ油モノ−ジ−トリジグリセリド、中鎖(C8〜C10)モノ−及びジグリセ
リド、長鎖トリグリセリド(ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、薄荷油、サフラワー油、胡麻油、大豆油、水素添加大豆油、水素添加植物油)、及び中鎖トリグリセリド(ヤシ油又はパーム核油に由来するカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド等)が含まれる。そのようなアシルグリセロールは、直接的食品添加物としての使用に、並びに化粧品及び医薬品応用に、安全性が一般的に認められている。炭素が約8〜1
0個(C8〜C10)の置換又は非置換、飽和又は不飽和の脂肪族鎖を有するアシルグリセ
ロール及びより高級な相同体は、水にやや難溶性であるか又は不溶性であり、特に興味深い。
)、ジアシルグリセロール、及びそれらの混合物から選択される。特に興味深いのは、周囲標準室温で固体又は半固体であるモノアシルグリセロール及びジアシルグリセロール、特に中鎖(C8〜C10)モノ−及びジアシルグリセロールである。したがって、特徴的な
態様は、モノ−デカノイル−グリセロール等の中鎖(C8〜C10)モノアシルグリセロー
ルに関する。
体温付近未満の温度で固体又は半固体であり、したがって宿主の体温付近未満、通常は約37℃未満である融点を有するか又は有するように配合することができ、そのため特に興味深い。したがって、そのようなアシルグリセロール化合物が宿主に送達されると、宿主の体温は半固体物質を融解し、ペプチド活性剤の溶解及び送達を所望のように可能にする。
半固体である。特定の実施形態では、中鎖モノ−及びジアシルグリセロール等のアシルグリセロールは、周囲標準室温で半固体である。本開示の特徴的な態様は、モノ−デカノイル−グリセロール等の中鎖(C8〜C10)モノ−アシルグリセロールに関する。
脂質は、一般的に、疎水性両親媒性の低分子と定義される。脂質の例には、脂肪、ワックス、ステロール、脂溶性ビタミン(ビタミンA、D、E、及びK等)、モノグリセリド、ジグリセリド、及びリン脂質等が含まれる。したがって、ある実施形態では、脂質成分は、例えば、脂質が、トウモロコシ油モノ−ジ−トリジグリセリド等の油、オリーブ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、薄荷油、サフラワー油、胡麻油、大豆油、水素添加大豆油、水素添加植物油等の長鎖トリグリセリド、及びヤシ油又はパーム核油に由来するカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド等の中鎖トリグリセリド等である場合、アシルグリセロールを含む。ある実施形態では、脂質が脂肪酸又はビタミンE(例えば、α−、β−、γ−、及びδ−トコフェロール及び対応する4つのトコトリエノール、これらは脂溶性の中性ビタミンである)等である場合、脂質はアシルグリセロール以外である。
薬用又は診断用組成物及び/又溶媒中の成分として使用することができる溶媒を含む。言い換えれば、そのような溶媒の医療使用は認可されており、及び/又はそれらの使用は、治療する個体の健康に脅威とならない。そのため、用語「非水性溶媒」は、油等の天然産物、及びCremofor EL等の天然産物誘導体も含む。
1つの実施形態では、非水性疎水性媒体は、少なくとも1つの有機溶媒を含む。用語「有機溶媒」は、当技術分野で公知であり、1つ又は複数の物質を溶解又は分散することが可能な、化学産業で一般的に使用されている炭素に基づく物質に関する。一般的に言えば、有機溶媒は、水よりも親油性又は疎水性である。結果として、それらのlogP値は、一般的に0よりも大きい。
アセトニトリル、ブタノン、1,1,1−トリフルオロエタノール(TFE)、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)、酢酸エチル、四塩化炭素、ブタノール、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、塩化メチレン(ジクロロメタン)、ヘキサン、酢酸ブチル、ジ−イソプロピルエーテル、ベンゼン、ジペンチルエーテル、クロロホルム、ヘプタン、テトラクロロエチレン、トルエン、ヘキサデカン、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、及びジオキサンである。
性である。グリセロールは、3つの親水性アルコール性ヒドロキシル基を有しており、それらがその水溶解度及び吸湿性の原因である。プロピレングリコール(又はプロパン−1,2−ジオール)は、ジオールアルコールであり、通常は、吸湿性であり、水、アセトン、及びクロロホルムと混和性である無味、無臭、及び無色の清澄な油性液体である。プロピレングリコールは、長期経口毒性が低いため、直接的食品添加物としての使用、並びに化粧品及び医薬品応用に関して安全であると認められている(GRAS)。ポリエチレンオキシド(PEO)又はポリオキシエチレン(POE)としても知られているポリエチレングリコール(又はPEG)は、ポリエーテルである。特に興味深いのは、PEGオリゴマー、及び20,000g/mol未満の分子量を有するポリマー、並びに種々の誘導体であり、その中で最も一般的なのは、単官能性メチルエーテルPEG(メトキシポリ(エチレングリコール))であり、mPEGと略される。特に興味深いのは、8000g/mol、4000g/mol、1000g/mol、800g/mol、700g/mol、又は600g/mol未満の分子量を有するPEGジオール、並びにヘキサエチレングリコール及び良く知られているPEG300及びPEG400等の、約200〜500g/molの分子量を有する特定のPEGジオールである。上記に示されている他の成分と同じように、主題PEG化合物は、直接的食品添加物としての使用、並びに化粧品及び医薬品応用に関して、安全性が一般的に認められている。
ルベート20、ポリソルベート80、ソルビタン−モノラウラート(Span20)、ソルビタンモノパルミタート(Span40)、ソルビタンモノステアラート(Span60)、ソルビタン−モノオレアート(Span80)、ソルトールHS15、ソルビタンモノオレアート、ポロキサマー407、ラブラフィルM−1944CS、ラブラフィルM−2125CS、ラブラソール、ゲルシア44/14、ソフティゲン767、及びPEG300、400、又は1750のモノ−及びジ−脂肪酸エステル。これら成分の各々は、市販されており、多数の医薬品中に見出されており、それらの使用目的に関して一般的に安全であるとみなされている。したがって、ある実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチル化ポリオール、脂肪酸でエステル化されたポリオキシエチル化ポリオール、及びそれらの混合物から選択される。
組成物は、他の薬学的に許容される成分を賦形剤として更に含んでいてもよい。そのような成分の例は、当技術分野で周知であり、それらには、非イオン性界面活性剤、酸化防止剤、緩衝剤、粘度調整剤、キレート剤、種々のタイプの湿潤剤、希釈剤(dilutant)、及び無菌溶液等が含まれる(下記により詳細に記載)。
ド、セチルアルコール及びオレイルアルコール等の脂肪アルコール、コカミドMEA、コカミドDEA、並びにTween20、Tween80、及びドデシルジメチルアミンオキシド等のポリソルベート等。特に興味深いのは、ベータ−D−オクチルグルコシド等の非イオン性界面活性剤である。
Uekama (1999)又はChalla et al. (2005)を参照)及び/又はキトサンが含まれる。シクロデキストリンは、化合物に存在する疎水性部分と包接錯体を形成する。更に、シクロデキストリンは、親水性の外側表面を示す。シクロデキストリン又はキトサンを含む組成物は、ペプチド活性剤の遅延放出及び/又は長期間にわたる放出を提供することができる。したがって、製造される組成物は、シクロデキストリンを更に含む。シクロデキストリンは、当技術分野で公知であり、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、及びガンマシクロデキストリンが含まれる。言い換えれば、安定的に水和されたペプチド活性剤は、第1のステップで錯体化されて第1のペプチド錯体を形成し、その後第1のペプチド錯体は、第2のステップでシクロデキストリン、より詳しくはシクロデキストリンの疎水性(hydrophobic)内部空洞と錯体化されて第2の層を形成し、それにより合
計で2つのレベルの錯体化で生成される。これは、新規の送達手法を設計する可能性を開くものであり、例えば、安定的に活性のペプチド成分を、(i)リポソーム、(ii)ミクロスフェア、(iii)マイクロカプセル、(iv)ナノ粒子/ナノカプセルに封入することである。
:クエン酸、ホスホナート、テトラサイクリンファミリーの抗生物質等の抗生物質、アクリルポリマー、アスコルビン酸、イミノジコハク酸四ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸、エチレンジアミンジコハク酸(EDDS)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)のヘプタナトリウム塩(DTPMP・Na7)、リンゴ酸、ニトリロ三酢酸(NTA)、非極性アミノ酸(例えば、
メチオニン及びその誘導体)、シュウ酸、リン酸、極性アミノ酸(例えば、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、リジン、及びオルニチン、並びにそれらの誘導体)、デスフェリオキサミンB等のシデロフォア、及びコハク酸。
及びアラビト(arabito)が含まれる)、アミノ酸(例えば、L−グリシン、L−ヒスチ
ジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン)、アルジトール(例えば、グリセロール(グリセリン)、1,2−プロパンジオール(プロピレングリコール)、1,3−プロパンジオール、1,3−ブタンジオール)ポリエチレングリコール(例えば、PEG400)、又はそれらの混合物。また、等張剤には、例えば、フルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、及びカルボキシメチルセルロース−Naを含む、モノ−、10ジ−、若しくはポリサッカライド又は水溶性グルカン等の任意の糖が含まれる。
ある実施形態では、主題粘膜送達組成物及び置換成分は、保管安定的調製物として調製される。1つの実施形態では、粘膜送達組成物、及び/又は粘膜送達組成物を含む医薬用及び/又は診断用調製物は、保管安定的である。1つの実施形態では、事前に形成されたペプチド錯体は、保管安定的である。関連実施形態では、非水性疎水性媒体は、保管安定的である。
ある実施形態では、ペプチド錯体及び/又はペプチド塩及び非水性疎水性媒体は、宿主に投与される単一組成物に混合され、更なる他の実施形態では、ペプチド錯体及び/又はペプチド塩及び非水性疎水性媒体は、各々個々に、その後宿主に投与される単一組成物に混合するための別々の組成物で提供される。追加の実施形態では、非水性疎水性媒体中のペプチド塩、及び/又はクラウン化合物は、各々個々に、その後宿主に投与される単一組成物に混合するための別々の組成物で提供される。したがって、ペプチド錯体及び/又はペプチド塩及び非水性疎水性媒体は、単一組成物中に提供されてもよく、又はその後本開示の送達系の一部として混合するための、剤形又はデバイスの別々の容器を含み別々の組成物中に、各々個々に、その種々の組み合わせで提供されてもよく、又はその任意の有効な変化形で提供されてもよい。
めの量で混合される。したがって、そのような組成物は、この目的に好適であり、所与の最終的使用に対応するそれらの構成成分の有効な混合物を含む。
、水溶性有機溶媒が、ジオール又はポリオール等の極性溶媒、又はN−メチルピロリドン等の極性非プロトン溶媒を含む場合である。
である組成物である。特定の実施形態は、透過性増強脂肪酸がノナン酸である組成物である。
ある。その形態に関わらず、本開示の粘膜送達組成物は、本質的に非凝集及び非酸化形態の安定的に水和されたペプチド活性剤を含有する。
に提供してもよく、又は使用直前に好適な無菌液体賦形剤を添加するだけでよいフリーズドライされた(凍結乾燥された)状態で保管してもよい。即時調合溶媒及び懸濁剤は、以前に記述されている種類の無菌散剤、果粒剤、及び錠剤から調製することができる。例えば、半固形剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、錠剤、及び懸濁剤等の経口投与用の単位剤形が提供されてもよく、各容量単位、例えば、茶さじ量、食さじ量、又は錠剤は、粘膜送達媒体中にペプチド活性剤を含有する所定量の組成物を含有する。
主題方法は、様々な応用に使用が見出される。例には、試薬、診断薬、及び目的の宿主を治療するための医薬品が含まれる。ある実施形態では、治療の方法は、ペプチド活性剤により治療可能な疾患又は状態を罹患している宿主を治療するため等、本開示の組成物をその必要性のある宿主の粘膜に投与することを伴う。主題方法の一態様は、有効量の組成物を投与して、有効量のペプチド活性剤を宿主の血流に送達することである。特徴的な実施形態では、粘膜送達組成物は、口腔粘膜送達組成物であり、粘膜は、口腔粘膜である。
に(例えば、胃腸粘膜送達)又は迅速に(例えば、口腔粘膜送達)開始されることが望まれる疾患及び障害を治療するために、特に有用である。
また、本開示の1つ又は複数の組成物、並びに上述の主題方法の実施に使用が見出されるものを含むキット及び系が提供される。1つの実施形態では、キットは、有効量の粘膜送達組成物、並びに/又は混合時に粘膜送達組成物を形成することが可能な有効量でキット中に、別々に及び/若しくは種々の組み合わせで、各々個々に提供されるその成分を含
む。例えば、1つの実施形態では、キットは、(i)クラウン化合物及び対イオンと錯体化された安定的に水和されたペプチド活性剤を含む第1の組成物、及び(ii)非水性疎水性媒体を含む第2の組成物を含む。別の実施形態では、キットは、(i)対イオン及び非水性疎水性媒体と錯体化された安定的に水和されたペプチド活性剤を含む第1の組成物、及び(ii)クラウン化合物を含む第2の組成物を含む。他の有効な組み合わせが可能である。
賦形剤に適合すること、投与が無痛であること、休薬が容易であること、透過促進剤/酵素阻害剤又はpH変更剤を製剤に含む能力があること、及び局所作用又は全身作用用の多方向性又は一方向性放出系の設計に多用途性があることが含まれる。したがって、口腔を内層する粘膜は、本開示に従ってペプチド等の大型治療用化合物を送達するための重要な局所経路である。
I.粘膜送達製剤を調製するための基本手順
ステップ1:脱塩による代替的なペプチド溶解度の向上
ペプチドを、随意に、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)(溶媒は、1%酢酸の存在下の水及びアセトニトリルだった)により脱塩し、凍結乾燥した(つまり、室温未満でフリーズドライした)。分子は、分子のpIに応じて、凍結乾燥された形態そのままで、又は必要に応じて水若しくは水/アセトニトリル混合物に再溶解若しくは懸濁された形態のいずれかで使用する。その後、得られた溶液又は懸濁液のpHを、pHが分子のpIと著しく異なるように4〜7.5の範囲の所望の値にもっていき、その後の対イオン交換及び/又は錯体化反応に使用される種々の溶媒中での溶解度を保証した。例えば、エキセンディン−4及びリラグルチド等のグルカゴン様ペプチドの場合、注意深く及び/又は徐々に塩基を添加することにより調製して、所望のpHを得た(例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、Lys又はArg等のアミノ酸、及びNアセチル化及び/又はアミノ化型等の保護誘導体)。所望のpHに到達したら、得られた溶液又は懸濁液を、必要に応じて、0.45μmフィルターでろ過し、4〜7.5の範囲のこの所与のpHで凍結乾燥した。この処理は、種々の溶媒又は溶媒混合物(例えば、水/アセトニトリル混合物、メタノール又はエタノールとしての有機溶媒)における更なるペプチド溶解度に重要であることが見出された。
代替的に、ペプチド対イオン(通常は、酢酸塩対イオン)を、サリチル酸等の酸性化合物、様々な置換又は非置換安息香酸誘導体、シュウ酸、スルホン酸塩、ラウリル硫酸塩等の硫酸塩、ジラウリルホスファチジルグリセロール(DLPG)等のホスファチジルグリセロール誘導体、リン酸、トリフルオロ酢酸、又は塩化物に置換した。この対イオン交換は、タンパク質/ペプチド溶解度及び/又はin vivo活性に影響を及ぼすことが見出された。
た。この後者の溶液の一定容積(ペプチド/タンパク質の塩基性アミノ酸含有量に関して
、1対n当量の比率の一定量のサリチル酸を含有する)を、ACN/H2O 50/50
に溶解されたペプチド酢酸塩に添加した。幾つかの場合、ベータ−D−オクチルグルコシド(0.05%〜10%、より好ましくは0.1%〜5%)、マンニトール(製剤混合物中での終濃度が10〜20%)、及び/又はグリセロール(製剤混合物中での終濃度が1%)等の少量の非イオン性界面活性剤を混合物に添加した。得られた溶液を、遠心蒸発器/SpeedVacを使用して1時間乾燥/濃縮し(25℃〜40℃で、典型的には約35℃で)、その後、ACN/H2O 50/50を添加し、この溶液をSpeedVac
で(25℃〜40℃で、典型的には約35℃で)更に1時間乾燥/濃縮して、白色固形物としてペプチドサリチル酸塩を得た。
ペプチド塩を、MeOH又はMeOH/H2O混合物(1〜15%の範囲の含水量)に
溶解し、MeOH又はMeOH/H2O混合物に溶解された適切な量の環状クラウン化合
物を添加した(ペプチド/タンパク質の塩基性アミノ酸に関して、1対n当量の比率の一定量のクラウン化合物を含有する)。得られた溶液を、SpeedVacで1時間乾燥/濃縮して(25℃〜40℃で、典型的には約35℃で)、ペプチド塩−クラウン化合物錯体を含む油状残渣を生成した。或いは、幾つかの場合、クラウン化合物の有機溶媒(DMSO、NMP、又はプロピレングリコール等)を、乾燥ペプチド塩に添加し、その結果生じた混合物を、製剤媒体の添加前に約10〜15分間インキュベートした。
粘性の非水性疎水性製剤媒体を、ペプチド−クラウン化合物錯体に添加し、その結果生じた混合物をボルテックスし、その後40℃で10分間加熱した。その後、得られた透明な調製物を、+4℃で保管した。
ド−クラウン錯体に添加した。
0.27g/mol)を酸化防止剤として添加し、混合物を、透明な溶液が得られるまで、水浴にて40〜45℃に加熱した。ペプチドを含んでいない混合物は、5.5〜7.0の推定pHを有し、ペプチドのpIに応じて酸又は塩基を添加することにより調整及び/又は緩衝化することができ、それを、ペプチド−クラウン錯体に添加した。
副甲状腺ホルモン、エキセンディン−4、リラグルチド、又はヒトインスリンを含有する粘膜送達製剤を、一般的に種々のクラウン化合物、対イオン、及び非水性疎水性媒体を使用して、溶解度、安定性、並びに/又はマウス及び/若しくはラットでの舌下粘膜送達についてスクリーニングした。代表的なクラウン化合物には、18−クラウン−6、オキソ−(18−クラウン−6)、オキソ−(18−クラウン−6)−ジエチルタルトラート、及びオキソ−(18−クラウン−6)−ジグリセロールタルトラートが含まれていた。代表的な対イオンには、TFA、酢酸塩、サリチル酸、DLPG、C12H25OSO3H、
C14H29SO3H、及びC18H37SO3Hが含まれていた。代表的な非水性疎水性媒体には、媒体製剤1、2、及び3が含まれていた。ペプチドは全て、血流中に異なる度合いで検出された。
これらの研究で使用されるマウス又はラットは全て、各々個々の研究につき、同じ同腹子又は家族に由来し、年齢及び性が一致していた。手順は全て、標準的手続きに従って、承認されたプロトコール及びガイドラインにより実施した。マウス研究は、下記に詳述さ
れており、ラット研究を代表するものである。
図1は、クラウン化合物として18−クラウン−6を有する媒体製剤1中の様々な対イオン(F1=酢酸対イオン;F2=DLPG対イオン;F3=サリチル酸対イオン)で構築されたエキセンディン−4について、マウスで得られた結果を示す。DLPG及びサリチル酸(SA)は、酢酸よりも酸性であることが留意される(DLPG pKa<2、SA pKa2.97、及び水中の酢酸 pKa4.76)。
ステップA.エキセンディン−4塩の調製:
(i)酢酸塩:市販のByetta製剤(pH4.5)に各々3.6mgのエキセンディン−4を含有する2.4mlの6つの試料を混合及び凍結乾燥した。得られた物質を、1%酢酸の存在下の水及びアセトニトリル中で逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)にかけ、その後凍結乾燥した。凍結乾燥した物質を、SepPack C18カートリッジ(1%酢酸を含有する水アセトニトリル混合物を用いたペプチドの溶出)を使用して更に精製し、純粋なエキセンディン−4を得、それをそのまま使用するか、又は下記のステップA(ii)又はステップA(iii)で対イオン交換にかけた。
溶解した。この溶液を、50μlのACN/H2O 50/50中の0.76mgエキセ
ンディン−4酢酸塩に添加し、その後それを、およそ35℃で1時間speedvacによる濃縮にかけた。その後、ACN/H2O 50/50の追加の等量を添加し、およそ
35℃で1時間speedvacにより乾燥した。
の後、10μLのこの後者の溶液を、50μlのACN/H2O 50/50に溶解され
た0.76mgのエキセンディン−4酢酸塩に添加し、上記のようにおよそ35℃で1時間のspeedvacを2回行って、白色固形物としてエキセンディン−4サリチル酸塩を得た。
ステップAからのエキセンディン−4塩をMeOH(50μl)に溶解し、100μlのMeOH中の10mgの18−クラウン−6を添加し、その後およそ35℃で1時間のspeedvacを行って、油状残渣を得た。およそ80μlの媒体製剤1を、ステップAからのエキセンディン−4−クラウン錯体に添加して、およそ90μlの製剤F1、F2、及びF3を得、それをボルテックスし、その後10分間40℃で加熱した。その後、得られた透明な調製物を、使用まで+4℃で保管した。動物研究の場合、製剤を37℃に温め、その後3μl(およそ6nmolのエキセンディン−4試験物質)のF1、F2、及びF3混合物を、マウスに舌下投与した。
図2は、非水性疎水性媒体及び組成物のpHの変更が、エキセンディン−4の舌下投与に与える効果を示す。図2 凡例:F4=MeOH100%中で形成され、およそ35℃で1時間speedvacを行い、その後製剤3に組み込んだ、酢酸塩対イオン及びオキソ−(18−クラウン−6)−ジエチルタルトラート(「ST5」)クラウン化合物を有するエキセンディン−4ペプチド。表2の投与された粘膜送達組成物(図2に示されたデータと共に):ペプチドに対して50化学量論当量のクラウン化合物(つまり、1塩基性アミノ基当たりおよそ8個のクラウン分子)、ペプチドに対して12化学量論当量の対イオン(つまり、1塩基性アミノ基当たり2個の対イオン)、1対イオン当たり4個のクラウンの比率が結果としてもたらされる。
エキセンディン−4は、酸性条件下で、4つの第一級アミン(N末端に1つ、リジンに2つ、及びアルギニンに1つ)及び2つの第二級アミン(ヒスチジンに1つ、及びアルギニンに1つ)、合計6つのイオン化可能な塩基性アミノ基を含有する。エキセンディン−4のアミノ酸配列は以下の通りである:
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS−NH2
図4は、含水量が、エキセンディン−4の粘膜送達に与える効果を示す。図4 凡例:F1=MeOH100%中で形成され、およそ35℃で1時間speedvacを行い、その後製剤1に組み込んだエキセンディン−4ペプチド錯体。F2=MeOH100%中で形成され、およそ35℃で1時間20分間speedvacを行い、その後製剤1に組み込んだエキセンディン−4ペプチド錯体。F3=MeOH5%中で形成され、およそ3
5℃で1時間speedvacを行い、その後製剤1に組み込んだエキセンディン−4ペプチド錯体。表4の投与された粘膜送達組成物(図4に示されたデータと共に):ペプチドに対して12化学量論当量のクラウン(つまり、1塩基性アミノ基当たりおよそ2個のクラウン分子)、ペプチドに対して6化学量論当量の対イオン(つまり、1塩基性アミノ基当たり1個の対イオン)、1対イオン当たり2個のクラウンの比率が結果としてもたらされる。
のような均等物は、現行の公知の均等物、及び将来に開発される均等物、つまり構造に関わらず、同じ機能を行うように開発される任意の要素を両方とも含むことが意図される。したがって、本開示の範囲は、本明細書に表示及び記述されている例示的な実施形態に制限されるとは意図されていない。むしろ、本開示の範囲及び趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。
Claims (57)
- ペプチド活性剤の等電点(pI)とは異なるpHの非水性疎水性媒体に可溶化されたクラウン化合物及び/又は対イオンと複合体化された有効量の安定的に水和された前記ペプチド活性剤を含む粘膜送達組成物。
- 前記安定的に水和されたペプチド活性剤が、約1重量%〜約50重量%の含水量を有する、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記pHが、前記ペプチド活性剤のpIから約0.5〜約4pH単位、好ましくは前記ペプチド活性剤のpIから約1〜約2pH単位である、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記クラウン化合物及び/又は前記対イオンと複合体化された前記安定的に水和されたペプチド活性剤が、前記ペプチド活性剤のpIとは異なるpH、随意に前記ペプチド活性剤の等電点から離れたpHを有する溶液又は懸濁液からの乾燥ペプチドとして事前に形成されている、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記溶液又は懸濁液が、水性溶媒、有機溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒として構成されている、請求項4に記載の粘膜送達組成物。
- 前記有機溶媒が、アルコール又は極性非プロトン溶媒である、請求項5に記載の粘膜送達組成物。
- 前記極性非プロトン溶媒が、アセトニトリルであり、前記アルコールが、メタノール及びエタノールからなる群から選択される、請求項6に記載の粘膜送達組成物。
- 前記混合物が、約1%〜約20%、好ましくは約1%〜約10%の含水量を有する水性メタノール溶液又は懸濁液であるか、又は約30%〜約70%、好ましくは約40%〜約60%の含水量を有する水性アセトニトリル溶液又は懸濁液である、請求項5に記載の粘膜送達組成物。
- 前記事前に形成された乾燥ペプチドが、保管安定的である、請求項4に記載の粘膜送達組成物。
- 前記組成物が、保管安定的である、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記組成物を舌下投与した際の前記ペプチド活性剤が、胸膜腔内投与と比べて約10%より高い薬理学的生物学的利用能を有する、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記ペプチド活性剤が、1つ又は複数の陽イオン基を含み、前記クラウン化合物が、陽イオン結合性クラウン化合物であり、前記対イオンが、陰イオン性対イオンである、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記1つ又は複数の陽イオン基が、第一級アミン、第二級アミン、グアニジウム基、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の粘膜送達組成物。
- 前記陽イオン結合性クラウン化合物及び前記陰イオン性対イオンが、各々個々に、第一級アミン、第二級アミン、及び/又はグアニジウム基1つ当たり約0.5〜10化学量論当量で存在する、請求項13に記載の粘膜送達組成物。
- 前記陽イオン結合性クラウン化合物が、第一級アミン、第二級アミン、及び/又はグアニジウム基1つ当たり約2〜4化学量論当量で存在する、請求項14に記載の粘膜送達組成物。
- 前記陽イオン性対イオンが、第一級アミン、第二級アミン、及び/又はグアニジウム基1つ当たり約1〜2化学量論当量で存在する、請求項14に記載の粘膜送達組成物。
- 前記陽イオン結合性クラウン化合物が、第一級アミン、第二級アミン、及び/又はグアニジウム基1つ当たり約2化学量論当量で存在し、前記陽イオン性対イオンが、第一級アミン、第二級アミン、及び/又はグアニジウム基1つ当たり約1化学量論当量で存在する、請求項14に記載の粘膜送達組成物。
- 前記クラウン化合物が、生分解性結合を含む、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記生分解性結合が、エステル結合である、請求項18に記載の粘膜送達組成物。
- 前記クラウン化合物が、オキソ−(18−クラウン−6)化合物及びその類似体/誘導体からなる群から選択される、請求項19に記載の粘膜送達組成物。
- 前記クラウン化合物が、オキソ−(18−クラウン−6)、オキソ−(18−クラウン−6)−ジエチルタルトラート、及びオキソ−(18−クラウン−6)−ジグリセロールタルトラートからなる群から選択される、請求項20に記載の粘膜送達組成物。
- 前記対イオンが、サリチル酸、酢酸、リン酸、酒石酸、N−アセチル−リジン−アミド、N−アセチル−アルギニン−アミド、安息香酸及びその類似体/誘導体、シュウ酸、スルホン酸塩、ラウリル硫酸塩等の硫酸塩、ジラウリルホスファチジルグリセロール等のホスファチジルグリセロール誘導体、リン酸、トリフルオロ酢酸、又は塩化物、並びにそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記組成物が、緩衝剤、保存剤、等張剤、及び酸化防止剤からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記非水性疎水性媒体が、(i)前記クラウン化合物及び前記対イオンと錯体化された前記安定的に水和されたペプチド活性剤を可溶化し、(ii)前記ペプチド活性剤の粘膜送達を増強するのに有効な量で各々個々に存在する、少なくとも1つのアシルグリセロール、及び少なくとも1つの有機溶媒、及び/又は少なくとも1つの脂質を含む、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記非水性疎水性媒体が、少なくとも1つの有機溶媒を含む、請求項24に記載の粘膜送達組成物。
- 前記少なくとも1つの有機溶媒が、水溶性有機溶媒である、請求項25に記載の粘膜送達組成物。
- 前記非水性疎水性媒体が、酸性であり、少なくとも1つのアシルグリセロールが、中鎖アシルグリセロールであり、少なくとも1つの脂質が、短鎖脂肪酸及び/又は中鎖脂肪酸を含み、少なくとも1つの水溶性有機溶媒が、極性非プロトン溶媒である、請求項26に記載の粘膜送達組成物。
- 前記中鎖アシルグリセロールが、モノ−デカノイルグリセロールであり、前記短鎖脂肪酸が、ノナン酸であり、前記中鎖脂肪酸が、オレイン酸であり、前記極性非プロトン溶媒が、N−メチル−2−ピロリドンである、請求項27に記載の粘膜送達組成物。
- 前記非水性疎水性媒体が、中性であり、少なくとも1つのアシルグリセロールが、中鎖アシルグリセロールであり、少なくとも1つの脂質が、中性脂質であり、少なくとも1つの水溶性有機溶媒が、極性非プロトン溶媒である、請求項26に記載の粘膜送達組成物。
- 前記中鎖アシルグリセロールが、モノ−デカノイルグリセロール、オクタノイルグリセロール、又はそれらの混合物であり、前記中性脂質が、ビタミンEであり、前記水溶性有機溶媒が、N−メチル−2−ピロリドンである、請求項29に記載の粘膜送達組成物。
- 前記酸化防止剤が、N−アセチル−メチオニン、ビオチン、ビオチンエチルエステル、及びアスコルビン酸からなる群から選択される、請求項23に記載の粘膜送達組成物。
- 前記ペプチド活性剤が、ペプチドホルモンである、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記ペプチドホルモンが、グルカゴン様ペプチド及びその類似体/誘導体である、請求項32に記載の粘膜送達組成物。
- 前記グルカゴン様ペプチドが、グルカゴン様ペプチド1、エクセナチド、リラグルチド、及びそれらの類似体/誘導体である、請求項33に記載の粘膜送達組成物。
- 前記粘膜送達組成物が、バッカル、舌下、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される剤形として構成されている、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記組成物が、ミセルである、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 前記ミセルが、逆ミセルである、請求項1に記載の粘膜送達組成物。
- 宿主の血流へのペプチド活性剤の粘膜送達に使用される粘膜送達組成物を生産する方法であって、
前記ペプチド活性剤の等電点(pI)とは異なるpHの非水性疎水性媒体中で可溶性ペプチド錯体を形成し、前記ペプチド錯体が、クラウン化合物及び対イオンと複合体化された有効量の安定的に水和されたペプチド活性剤を含む方法。 - 前記形成が、有効量の(i)前記非水性疎水性媒体及び(ii)前記ペプチド錯体を混合することを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記ペプチド錯体が、水性有機溶液又は懸濁液を乾燥することにより取得可能な乾燥粉末又は残渣であり、前記水性有機溶液又は懸濁液が、その中の成分として、前記ペプチド活性剤、前記クラウン化合物、及び対イオンを含み、前記乾燥が、前記ペプチド錯体を生産するために、前記ペプチド活性剤と結合した十分な量の水が保持される条件下である、請求項39に記載の方法。
- 前記水性有機溶液又は懸濁液が、前記ペプチド活性剤の等電点とは異なるpH、随意に前記ペプチド活性剤の等電点から離れたpHである、請求項40に記載の方法。
- 前記ペプチド活性剤及び前記対イオンが、ペプチド塩として事前に形成される、請求項41に記載の方法。
- 前記ペプチド塩が、その中の成分として前記ペプチド活性剤及び前記対イオンを含む溶液又は懸濁液を乾燥することにより取得可能な乾燥粉末又は残渣であり、前記溶液又は懸濁液が、前記ペプチド活性剤の等電点とは異なるpH、随意に前記ペプチド活性剤の等電点から離れたpHを有する、請求項42に記載の方法。
- 前記形成が、有効量の(i)対イオンと錯体化された安定的に水和された有効量のペプチド活性剤を有する非水性疎水性媒体及び(ii)クラウン化合物を混合すること含む、請求項38に記載の方法。
- 前記対イオンと錯体化された前記ペプチド活性剤が、ペプチド塩として事前に形成される、請求項44に記載の方法。
- 前記ペプチド塩が、その中の成分として前記ペプチド活性剤及び前記対イオンを含む溶液又は懸濁液を乾燥することにより取得可能な乾燥粉末又は残渣であり、前記溶液又は懸濁液が、前記ペプチド活性剤の等電点とは異なるpH、随意に前記ペプチド活性剤の等電点から離れたpHを有する、請求項45に記載の方法。
- 有効量のペプチド活性剤を、その必要性のある宿主に粘膜送達するための方法であって、
有効量の請求項1に記載の粘膜送達組成物を、宿主の粘膜に投与し、前記投与が、有効量の前記ペプチド活性剤を前記宿主の血流に送達する方法。 - 前記粘膜が、口腔粘膜である、請求項47に記載の方法。
- 前記口腔粘膜が、頬側、舌下、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記組成物の舌下投与が、胸膜腔内投与と比べて、約10%より大きな前記ペプチド活性剤の薬理学的生物学的利用能を結果としてもたらす、請求項49に記載の方法。
- クラウン化合物及び対イオンと錯体化された安定的に水和されたペプチド活性剤を含み、前記ペプチド活性剤の等電点とは異なるpH、随意に前記ペプチド活性剤の等電点から離れたpHを有する溶液又は懸濁液から乾燥される、事前に形成されたペプチド錯体。
- 前記溶液又は懸濁液が、水性溶媒、有機溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項51に記載の事前に形成されたペプチド錯体。
- 前記有機溶媒が、アルコール又は極性非プロトン溶媒である、請求項53に記載の事前に形成されたペプチド錯体。
- 前記極性非プロトン溶媒が、アセトニトリルであり、前記アルコールが、メタノール及びエタノールからなる群から選択される、請求項57に記載の事前に形成されたペプチド錯体。
- 前記混合物が、約1%〜約20%、好ましくは約1%〜約10%の含水量を有する水性メタノール溶液又は懸濁液であるか、又は約30%〜約70%、好ましくは約40%〜約60%の含水量を有する水性アセトニトリル溶液又は懸濁液である、請求項56に記載の事前に形成されたペプチド錯体。
- 前記事前に形成されたペプチド錯体が、保管安定的である、事前に形成されたペプチド錯体。
- 宿主の血流へのペプチド活性剤の粘膜送達に使用されるキットであって、有効量の請求項1に記載の粘膜送達組成物及び/又はその成分を、前記粘膜送達組成物の形成可能な組み合わせで含むキット。
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