JP2013510165A - 活性産生送達分子 - Google Patents
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Abstract
Description
R2、RNは、独立に、水素、または、炭素、酸素、窒素、硫黄および水素原子からなり、1から20個までの炭素原子を有する有機基、または、C(1〜5)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C(3〜5)アルケニル、C(3〜5)アルキニル、C(1〜5)アルカノイル、C(1〜5)アルカノイルオキシ、C(1〜5)アルコキシ、C(1〜5)アルコキシ−C(1〜5)アルキル、C(1〜5)アルコキシ−C(1〜5)アルコキシ、C(1〜5)アルキル−アミノ−C(1〜5)アルキル−、C(1〜5)ジアルキル−アミノ−C(1〜5)アルキル−、ニトロ−C(1〜5)アルキル、シアノ−C(1〜5)アルキル、アリール−C(1〜5)アルキル、4−ビフェニル−C(1〜5)アルキル、カルボキシルもしくはヒドロキシルである)を有する任意のD−またはL−アミノ酸残基であり、
R3−(C=O)−は、独立に、天然に存在するリン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドもしくはガングリオシドから誘導され得る長鎖基(前記長鎖基は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を含有する)、または置換もしくは非置換C(12〜24)アルケノイルであり、
−NH−R4は、独立に、天然に存在するリン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドもしくはガングリオシドから誘導され得る長鎖基(前記長鎖基は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を含有する)、または置換もしくは非置換C(12〜24)アルケニルアミノである]
を含む化合物およびその塩を包含する。
独立に、C12アルケノイル、C13アルケノイル、C14アルケノイル、C15アルケノイル、C16アルケノイル、C17アルケノイル、C18アルケノイル、C19アルケノイル、C20アルケノイル、C21アルケノイル、C22アルケノイル、C23アルケノイルまたはC24アルケノイルであるR3−(C=O)−、および
独立に、C12アルケニルアミノ、C13アルケニルアミノ、C14アルケニルアミノ、C15アルケニルアミノ、C16アルケニルアミノ、C17アルケニルアミノ、C18アルケニルアミノ、C19アルケニルアミノ、C20アルケニルアミノ、C21アルケニルアミノ、C22アルケニルアミノ、C23アルケニルアミノまたはC24アルケニルアミノである−NH−R4を有し得る。
独立に、C(12:1)アルケノイル、C(12:2)アルケノイル、C(12:3)アルケノイル、C(14:1)アルケノイル、C(14:2)アルケノイル、C(14:3)アルケノイル、C(16:1)アルケノイル、C(16:2)アルケノイル、C(16:3)アルケノイル、C(18:1)アルケノイル、C(18:2)アルケノイル、C(18:3)アルケノイル、C(18:4)アルケノイル、C(20:1)アルケノイル、C(20:2)アルケノイル、C(20:3)アルケノイル、C(20:4)アルケノイル、C(20:5)アルケノイル、C(22:1)アルケノイル、C(22:4)アルケノイル、またはC(22:6)アルケノイルであるR3−(C=O)−、および
独立に、C(12:1)アルケニルアミノ、C(12:2)アルケニルアミノ、C(12:3)アルケニルアミノ、C(14:1)アルケニルアミノ、C(14:2)アルケニルアミノ、C(14:3)アルケニルアミノ、C(16:1)アルケニルアミノ、C(16:2)アルケニルアミノ、C(16:3)アルケニルアミノ、C(18:1)アルケニルアミノ、C(18:2)アルケニルアミノ、C(18:3)アルケニルアミノ、C(18:4)アルケニルアミノ、C(20:1)アルケニルアミノ、C(20:2)アルケニルアミノ、C(20:3)アルケニルアミノ、C(20:4)アルケニルアミノ、C(20:5)アルケニルアミノ、C(22:1)アルケニルアミノ、C(22:4)アルケニルアミノ、またはC(22:6)アルケニルアミノである−NH−R4
を有し得る。
独立に、C(14:1(5))アルケノイル、C(14:1(9))アルケノイル、C(16:1(7))アルケノイル、C(16:1(9))アルケノイル、C(18:1(3))アルケノイル、C(18:1(5))アルケノイル、C(18:1(7))アルケノイル、C(18:1(9))アルケノイル、C(18:1(11))アルケノイル、C(18:1(12))アルケノイル、C(18:2(9,12))アルケノイル、C(18:2(9,11))アルケノイル、C(18:3(9,12,15))アルケノイル、C(18:3(6,9,12))アルケノイル、C(18:3(9,11,13))アルケノイル、C(18:4(6,9,12,15))アルケノイル、C(18:4(9,11,13,15))アルケノイル、C(20:1(9))アルケノイル、C(20:1(11))アルケノイル、C(20:2(8,11))アルケノイル、C(20:2(5,8))アルケノイル、C(20:2(11,14))アルケノイル、C(20:3(5,8,11))アルケノイル、C(20:4(5,8,11,14))アルケノイル、C(20:4(7,10,13,16))アルケノイル、C(20:5(5,8,11,14,17))アルケノイル、C(20:6(4,7,10,13,16,19))アルケノイル、C(22:1(9))アルケノイル、C(22:1(13))アルケノイル、またはC(24:1(9))アルケノイルであるR3−(C=O)−、および
独立に、C(14:1(5))アルケニルアミノ、C(14:1(9))アルケニルアミノ、C(16:1(7))アルケニルアミノ、C(16:1(9))アルケニルアミノ、C(18:1(3))アルケニルアミノ、C(18:1(5))アルケニルアミノ、C(18:1(7))アルケニルアミノ、C(18:1(9))アルケニルアミノ、C(18:1(11))アルケニルアミノ、C(18:1(12))アルケニルアミノ、C(18:2(9,12))アルケニルアミノ、C(18:2(9,11))アルケニルアミノ、C(18:3(9,12,15))アルケニルアミノ、C(18:3(6,9,12))アルケニルアミノ、C(18:3(9,11,13))アルケニルアミノ、C(18:4(6,9,12,15))アルケニルアミノ、C(18:4(9,11,13,15))アルケニルアミノ、C(20:1(9))アルケニルアミノ、C(20:1(11))アルケニルアミノ、C(20:2(8,11))アルケニルアミノ、C(20:2(5,8))アルケニルアミノ、C(20:2(11,14))アルケニルアミノ、C(20:3(5,8,11))アルケニルアミノ、C(20:4(5,8,11,14))アルケニルアミノ、C(20:4(7,10,13,16))アルケニルアミノ、C(20:5(5,8,11,14,17))アルケニルアミノ、C(20:6(4,7,10,13,16,19))アルケニルアミノ、C(22:1(9))アルケニルアミノ、C(22:1(13))アルケニルアミノ、またはC(24:1(9))アルケニルアミノである−NH−R4
を有し得る。
本発明は、幅広い合成活性産生送達分子を提供する。
R3−(C=O)−Xaa−NH−R4 式I
[式中、
Xaaは、一般式−NRN−CR1R2−(C=O)−(式中、
R1は、アミノ酸の水素ではない置換側鎖または非置換側鎖であり、
R2、RNは、独立に、水素、または、炭素、酸素、窒素、硫黄および水素原子からなり、1から20個までの炭素原子を有する有機基、または、C(1〜5)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C(3〜5)アルケニル、C(3〜5)アルキニル、C(1〜5)アルカノイル、C(1〜5)アルカノイルオキシ、C(1〜5)アルコキシ、C(1〜5)アルコキシ−C(1〜5)アルキル、C(1〜5)アルコキシ−C(1〜5)アルコキシ、C(1〜5)アルキル−アミノ−C(1〜5)アルキル−、C(1〜5)ジアルキル−アミノ−C(1〜5)アルキル−、ニトロ−C(1〜5)アルキル、シアノ−C(1〜5)アルキル、アリール−C(1〜5)アルキル、4−ビフェニル−C(1〜5)アルキル、カルボキシルもしくはヒドロキシルである)
を有する任意のD−またはL−アミノ酸残基であり、
R3−(C=O)−は、独立に、天然に存在するリン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドもしくはガングリオシドから誘導され得る長鎖基(前記長鎖基は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を含有する)、または置換もしくは非置換C(12〜24)アルケノイルであり、
−NH−R4は、独立に、天然に存在するリン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドもしくはガングリオシドから誘導され得る長鎖基(前記長鎖基は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を含有する)、または置換もしくは非置換C(12〜24)アルケニルアミノである]
およびその塩を提供する。
Xaaは、一般式−NRN−CR1R2−(C=O)−(式中、
R1は、アミノ酸の水素ではない置換側鎖または非置換側鎖であり、
R2、RNは、独立に、水素、または、炭素、酸素、窒素、硫黄および水素原子からなり、1から20個までの炭素原子を有する有機基、または、C(1〜5)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C(3〜5)アルケニル、C(3〜5)アルキニル、C(1〜5)アルカノイル、C(1〜5)アルカノイルオキシ、C(1〜5)アルコキシ、C(1〜5)アルコキシ−C(1〜5)アルキル、C(1〜5)アルコキシ−C(1〜5)アルコキシ、C(1〜5)アルキル−アミノ−C(1〜5)アルキル−、C(1〜5)ジアルキル−アミノ−C(1〜5)アルキル−、ニトロ−C(1〜5)アルキル、シアノ−C(1〜5)アルキル、アリール−C(1〜5)アルキル、4−ビフェニル−C(1〜5)アルキル、カルボキシルもしくはヒドロキシルである)を有する任意のD−またはL−アミノ酸残基であり、
R3−(C=O)−は、独立に、置換もしくは非置換C(14〜24)アルケノイルであり、
−NH−R4は、独立に、置換もしくは非置換C(14〜24)アルケニルアミノである]
およびその塩を提供する。
によって表される式Iに対応する幅広い活性産生送達分子を提供する。
本明細書において使用される場合、用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸を包含する。故に、本発明の活性産生送達分子は、遺伝的にコードされたアミノ酸、天然に存在する遺伝的にコードされていないアミノ酸、または合成アミノ酸から作製され得る。
本明細書において使用される場合、呼称「(18:1(9))−norArg−(18:1(9))」は、例えば、(C17:1(9)アルケニル)−(C=O)−norArg−NH−(C18:1(9)アルケニル)を指し、これは(C18:1(9)アルケノイル)−norArg−NH−(C18:1(9)アルケニル)と同じであり、これは(C18:1(9)アルケノイル)−norArg−(C18:1(9)アルケニルアミノ)と同じである。この命名において、内括弧における数字、例えば18:1(9)における9は、(C=O)から数えた、または第一位としてのNHに結合している炭素原子から数えた二重結合の位置を指す。
本発明の活性産生送達分子の例は、R3−(C=O)−Xaa−NH−R4[式中、R3およびR4は上記で定義された通りであり、XaaはD−またはL−ジアミノプロピオン(diaminoproprionic)酸残基である]を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
本発明の活性産生送達分子の例は、R3−(C=O)−Xaa−NH−R4[式中、R3およびR4は上記で定義された通りであり、XaaはD−またはL−2,4−ジアミノ酪酸残基である]を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
本発明の活性産生送達分子の例は、R3−(C=O)−Xaa−NH−R4[式中、R3およびR4は上記で定義された通りであり、XaaはD−またはL−2,2−ジアミノ酢酸残基である]を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
本発明の活性産生送達分子の例は、R3−(C=O)−Xaa−NH−R4[式中、R3およびR4は上記で定義された通りであり、XaaはD−またはL−オルニチンである]を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
本発明の活性産生送達分子の例は、R3−(C=O)−Xaa−NH−R4[式中、R3およびR4は上記で定義された通りであり、XaaはD−またはL−リシンである]を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
本発明の活性産生送達分子の例は、R3−(C=O)−Xaa−NH−R4[式中、R3およびR4は上記で定義された通りであり、XaaはD−またはL−ノルアルギニンである]を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
本発明の活性産生送達分子の例は、R3−(C=O)−Xaa−NH−R4[式中、R3およびR4は上記で定義された通りであり、XaaはD−またはL−ヒスチジンである]を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
本発明の活性産生送達分子の例は、R3−(C=O)−Xaa−NH−R4[式中、R3およびR4は上記で定義された通りであり、XaaはD−またはL−プロリンである]を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
を包含する。
に示される通りの4−アミノプロリンまたはPro(4−アミノ)を形成するプロリンの側鎖を有し得る。
本開示の活性産生送達分子は、当技術分野において公知の方法によって合成され得る。
ある特定の態様において、本発明は、細胞または被験体における核酸剤の活性を産生するための分子および方法を提供する。概して、核酸は、細胞または血液に導入された場合、限られた時間の間だけ安定である。しかしながら、核酸ベースの作用物質は、組成物および製剤中で安定化することができ、次いでこれを細胞送達のために投与および分散させてよい。
本開示の化合物および組成物は、任意の生理学的または生物学的活性剤、ならびに上記した通りのまたは当技術分野において公知である活性剤の任意の組合せの送達に使用され得る。活性剤は、本開示の組成物および使用において、所望の生理学的または寛解性効果を提供するのに十分な量で存在し得る。
本開示の活性産生送達分子は、薬物剤または生物学的活性剤の、様々な細胞、組織または器官へのインビボでの送達に使用され得る。作用物質をインビボで送達するためのモダリティーは、局所、経腸および非経口経路を包含する。作用物質をインビボで送達するためのモダリティーの例は、粒子または液滴の吸入、経鼻もしくは鼻咽頭(nasal−pharngyl)滴下剤、粒子または懸濁液の送達、経皮および経粘膜経路、ならびに、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下、骨内(intraosseus)、腹腔内および硬膜外経路による注射または注入を包含する。いくつかの実施形態において、作用物質は、哺乳類被験体由来の細胞、組織または器官への直接暴露により、エクスビボで投与され得る。
明示的な電荷を有する本開示における分子の図面は、対イオンが図面内に明らかに包含されていようがいまいが、薬学的に許容される対イオンを包含するものであることが理解されよう。
本明細書において引用されるすべての刊行物、参考文献、特許、特許公報および特許出願は、参照によりその全体がそれぞれ個別に本明細書に組み込まれる。
C18:2−DAP(N,N−diMe)−C18:2の製剤で産生されるインビボ遺伝子サイレンシング活性
本発明の合成活性産生送達分子は、有利にも、RNA干渉のための作用物質により、遺伝子サイレンシング活性をインビボで提供する。
C18:2−DAP(N,N−diMe)−C18:2の調製
Boc−DAP(N,N−diMe)−OHの合成
CH3CN中のトリフェニルホスフィンの溶液を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)をシリンジで滴下添加した。得られた淡黄色溶液を0℃で15分間(すべての固体が溶解するまで)撹拌し、CH3CN中のBoc−Ser−OHの溶液をゆっくり添加した。添加完了後、混合物を0℃で10分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を撹拌しながらゆっくり加温した。撹拌を終夜続け、減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン/酢酸エチル勾配溶媒系でのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を直ちに精製した。減圧下で溶媒を除去した後、精製化合物をCH3CNに溶解し、N,N−ジメチルトリメチルシリルアミンをラクトンの溶液に添加した。撹拌を室温で1.5続け、次いで、反応混合物を濃縮し、メタノール、続いてクエン酸を添加した。5時間後、得られた固体を濾過除去し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をDCM/H2Oに取り、水相をDCMで逆抽出し、濃縮し、凍結乾燥して、オフホワイトの固体を生じさせた。
フタルイミドカリウム(1当量)およびリノレイルメタンスルホネート(1当量)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で撹拌した。4時間の撹拌後、出発材料の100%変換がTLCによって観察された。約50℃まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ入れ、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、油性固体残留物をヘキサンで処理した。固体を濾過除去し、濾液を蒸発乾固させ、粗リノレイルフタルイミドを次のステップにおいて使用した。残留物をEtOHに溶解し、ヒドラジンを添加した。混合物を2時間穏やかに還流させた(85〜90℃)。混合物を約50℃に冷却しながら、得られた濃厚な白色固体を濾過し、温エタノールで洗浄した。濾液をほぼ濃縮乾固し、クロロホルムを添加した。得られた白色固体を再度濾過除去し、有機相を水で2回洗浄し、Na2CO3で乾燥させた。溶媒を除去して、粗黄色油(収率95%)を得た。
Boc−DAP(N,N−diMe)−OHを、THF/DCM溶媒混合物中の3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(DEPBT)および2当量のDIPEAで10分間予め活性化させ、続いてリノレイルアミンを添加し、その後30分間撹拌した。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー:1)順相シリカゲル(DCM/MeOH勾配)および2)アミンキャップシリカゲル(ヘキサン/AcOEt勾配)によって2回精製した。純粋なモノアルキル化中間体を1M HCl/酢酸エチル溶液に溶解し、Boc基を1時間以内に除去し、続いて減圧下で溶媒を除去した。リノール酸の遊離カルボキシル基を、DMFおよびDCMの1:1混合物中の(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩)(EDC)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)で10分間予め活性化させることにより、第二アルキル鎖を結合させ、続いてDCMに溶解したモノアルキル化diMeDAP(DIPEAでpHを6に調整したもの)を添加し、その後30分間撹拌した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製し、1M HCl/AcOEtとともに撹拌することにより、塩酸塩に変換した。最終生成物を凍結乾燥させた。
C18:1−DAP(NH3 +Cl−)−C18:1の調製
C18:1−DAP−C18:1は、下記の通りに合成した。Fmoc−Nβ−Boc−L−2,3−ジアミノプロピオン酸を、ジクロロメタン(DCM)、2当量のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)に溶解し、得られた溶液を2−クロロトリチルクロリド樹脂に添加した。1時間後、樹脂をDCMで洗浄し、DMF中20%のピペリジンでの処理によってFmoc基を除去し、遊離α−アミンを生み出した。オレイン酸を、2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアンモニウム(tetramethylaminium)ヘキサフルオロホスフェート(HCTU)および2当量のDIPEAで予め活性化させ、樹脂に添加すると、陰性カイザー試験により反応は完了したと思われた。ジクロロメタン中1%のトリフルオロ酢酸(TFA)での複数回処理により、脂質付加化合物を樹脂から開裂し、続いて減圧下で蒸発させて、遊離カルボキシレート中間体を生み出した。遊離カルボキシル基を、DMFおよびDCMの1:1混合物中の(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩)(EDC)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)で10分間予め活性化させることにより、第二アルキル鎖を結合させ、続いて同溶媒中のC(18:1)アミンを添加し、その後30分間撹拌した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。純粋なジアルキル化中間体を1M HCl/酢酸エチル溶液に溶解し、1時間以内にBoc基を除去し、続いて減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を水で洗浄し、乾燥させた。
C18:2−DAA(NH3 +Cl−)−C18:2の調製
C18:2−DAA−C18:2は、実施例3での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。
C18:2−DAP(NH3 +Cl−)−C18:2の調製
C18:2−DAP−C18:2は、実施例3での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。TNS色素アッセイによって計測した際の、この化合物のpKaは、7.6であった。
C18:2−DAP(Me,Me)−C18:1の調製
C18:2−DAP(Me,Me)−C18:1は、実施例3での方法に準じ、適正な成分および下記の追加ステップを用いて合成した。MeOHに溶解した前ステップからの2本の脂肪族鎖を持つアミノ酸の粗塩酸塩に、10当量のAcOHおよび10当量の37%ホルムアルデヒドを添加し、反応溶液を非常に緩やかに加熱還流した。次いで、10当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を30分間撹拌し、室温まで冷却し、H2Oおよび飽和NaHCO3の添加によってワークアップした。生成物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した。粗ジメチル化生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH勾配)によって精製した。
C18:2−DAP(NH3 +Cl−)−C18:1の調製
C18:2−DAP−C18:1は、実施例3での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。
C18:3−DAP(NH3 +Cl−)−C18:3の調製
C18:3−DAP−C18:3は、実施例3での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。TNS色素アッセイによって計測した際の、この化合物のpKaは、5.7であった。
C18:1−DAB−C18:1の調製
C18:1−DAB−C18:1は、実施例3での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。
C18:1−DAB(N−Me,N−Me)−C18:1の調製
C18:1−DAB(Me,Me)−C18:1は、実施例3での方法に準じ、適正な成分および下記の追加ステップを用いて合成した。MeOHに溶解した前ステップからの2本の脂肪族鎖を持つアミノ酸の粗塩酸塩に、10当量のAcOHおよび10当量の37%ホルムアルデヒドを添加し、反応溶液を非常に緩やかに加熱還流した。次いで、10当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を30分間撹拌し、室温まで冷却し、H2Oおよび飽和NaHCO3の添加によってワークアップした。生成物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した。粗ジメチル化生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH勾配)によって精製した。
C18:2−DAB−C18:2の調製および熱特性
C18:2−DAB−C18:2は、実施例3での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。
C18:2−DAB(Me,Me)−C18:2の調製
C18:2−DAB(Me,Me)−C18:2は、実施例3での方法に準じ、適正な成分および下記の追加ステップを用いて合成した。MeOHに溶解した前ステップからの2本の脂肪族鎖を持つアミノ酸の粗塩酸塩に、10当量のAcOHおよび10当量の37%ホルムアルデヒドを添加し、反応溶液を非常に緩やかに加熱還流した。次いで、10当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を30分間撹拌し、室温まで冷却し、H2Oおよび飽和NaHCO3の添加によってワークアップした。生成物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した。粗ジメチル化生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH勾配)によって精製した。
C18:2−Orn−C18:2の調製
C18:2−Orn−C18:2は、実施例3での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。
C18:2−Lys(NH3 +Cl−)−C18:2の調製
C18:2−Lys−C18:2は、実施例3での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。
C18:1−norArg−C18:1の調製
C18:1−norArg−C18:1は、下記の通りに合成した。Fmoc−Nγ−Boc−L−2,3−ジアミノ酪酸を、ジクロロメタン(DCM)、2当量のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)に溶解し、得られた溶液を2−クロロトリチルクロリド樹脂に添加した。1時間後、樹脂をDCMで洗浄し、DMF中20%のピペリジンでの処理によってFmoc基を除去し、遊離α−アミンを生み出した。オレイン酸を、2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート(HCTU)および2当量のDIPEAで予め活性化させ、樹脂に添加すると、陰性カイザー試験により反応は完了したと思われた。ジクロロメタン中1%のトリフルオロ酢酸(TFA)での複数回処理により、脂質付加化合物を樹脂から開裂し、続いて減圧下で蒸発させて、遊離カルボキシレート中間体を生み出した。遊離カルボキシル基を、DMFおよびDCMの1:1混合物中の(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩)(EDC)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)で10分間予め活性化させることにより、第二アルキル鎖を結合させ、続いて同溶媒中のオレイルアミンを添加し、その後30分間撹拌した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。純粋なジアルキル化中間体を1M HCl/酢酸エチル溶液に溶解し、1時間以内にBoc基を除去し、続いて減圧下で溶媒を除去した。得られた白色固体をDCMに溶かし、これにTEAを添加して溶解を容易にし、続いて1,3ジ−Boc−2−(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジンで1時間処理した。反応が完了したら、DCMを、2M重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた残留物を無水エタノールに溶解し、溶解化合物を12N HClに滴下添加することによって2個のBoc基を除去した。反応中に最終生成物が沈殿し、EtOHから結晶化させた。
C18:2−norArg−C18:2の調製
C18:2−norArg−C18:2は、実施例15での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。
C18:1−Me−His−C18:1の調製
C18:1−Me−His−C18:1は、実施例3での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。TNS色素アッセイによって計測した際の、この化合物のpKaは、3.9であった。
C18:2−アミノ−Pro−C18:2の調製
C18:2−アミノ−Pro−C18:2は、実施例3での方法に準じ、適正な成分を用いて合成した。
C18:2−アミノ−Pro(N,N−ジMe)−C18:2の調製
C18:2−アミノ−Pro(Me,Me)−C18:2は、実施例3での方法に準じ、適正な成分および下記の追加ステップを用いて合成した。MeOHに溶解した前ステップからの2本の脂肪族鎖を持つアミノ酸の粗塩酸塩に、10当量のAcOHおよび10当量の37%ホルムアルデヒドを添加し、反応溶液を非常に緩やかに加熱還流した。次いで、10当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を30分間撹拌し、室温まで冷却し、H2Oおよび飽和NaHCO3の添加によってワークアップした。生成物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した。粗ジメチル化生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH勾配)によって精製した。
pKaについてのTNSアッセイ
pH応答性蛍光を計測するために、TNS/リポソーム反応混合物を下記の通りに調製した:16μLのTNSを1mg/mLで(20%DMFに溶解したもの)、160μLのリポソーム試験試料を1mMで、および3824μLのH2O。手短に述べると、Costar96ウェルプレート中に、100μL/ウェルの2倍汎用緩衝液を添加した(50mMのシトレート;40mMのリン酸ナトリウム;40mMの酢酸アンモニウム;300mMのNaCl、2倍緩衝液を、pH3.0からpH11.0までの0.5pH増分で、NaOHまたはHClを使用して、異なるpHに滴定した)。次いで、100μLの汎用緩衝液を含有する各ウェルに、100μLのTNS/リポソーム反応混合物を添加して、ウェル当たり、200μLの最終体積、5.92μMのTNS濃度および20μMの最終脂質濃度を達成した。37℃で30分後、322nmの励起波長および431nmの発光波長で蛍光を読み取った。シグモイド当てはめソフトウェアを利用して、最大および最小蛍光強度の間の中点に相当するpHでpKaを決定した。
融解挙動についてのDSC計測
活性産生送達分子の第二の融解挙動は、0.5から1.5mgの粉末をアルミニウム皿に秤量し、20℃/分で175℃に加熱し、10℃/分で−50℃に冷却し、20℃/分で200℃に加熱することによる加熱/冷却/加熱サイクルにおいて、TA Instruments Q200示差走査熱量計で評価した。
RNA含有ナノ粒子製剤を調製するための方法
本実施例は、RNA含有ナノ粒子製剤を作製するための方法の実施形態について記述する。該方法において使用されるいくつかの材料を以下にまとめる:
C18:1−norArg−C16(パルミトイルオレイルノル−アルギニン、PONA)(Marina Biotech,Inc.)(式量683.3)
1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000](アンモニウム塩)(DMPE−PEG2k)(Genzyme Pharmaceuticals、Cambridge、Mass.)
コレステロール(Solvay Pharmaceuticals)
コレステリル−ヘミスクシネート(CHEMS)GMP(Merck Eprova AG)
エタノール(無水、200プルーフ);注射用滅菌水
リン酸ナトリウム:一塩基、無水物、二塩基、無水物
スクロース、99+%
5N水酸化ナトリウム;2N塩酸;氷酢酸
トロメタミン(トリス)USPグレード(Research Organics)
150mL容量0.2μmフィルターボトル、PES
目盛付きのRainin 20μL、200μLおよび1mLピペッター
Iso−ディスクフィルターPTFE25−10
Cole−Parmerインライン静止混合器
Watson Marlow520Diポンプ;Watson Marlow523ポンプ;Filtertecポンプ
ビバフロー50 100,00MWCO PES(Sartorius)
スライド−a−ライザー透析カセット10,000MWCO(Pierce) 。
活性産生送達分子のインビトロ遺伝子サイレンシング活性を決定する
活性産生送達分子のインビトロ遺伝子サイレンシング活性を決定するための方法は、下記の通りであった。Hep3B細胞を、活性産生送達分子の製剤およびUsiRNAとともに、ApoBに対して三通りの96ウェルフォーマットでトランスフェクトした。24時間後、細胞RNAを調製し、標的ApoBおよび正規化群36B4についての定量的RT−PCRおよびGAPDH発現レベルによって評定した。
活性RNA剤を持つC18:1−Me−His−C18:1の製剤
本発明の活性産生送達分子を含有する製剤例を、表1に示す。
活性RNA剤を持つC18:1−DAP−C18:1の製剤
本発明の活性産生送達分子を含有する製剤例を、表2に示す。
UsiRNAを持つC18:2−アミノPro(N−Me,N−Me)−C18:2の製剤によって産生されるインビトロ活性
本発明の活性産生送達分子を含有する製剤例を、表3に示す。インビトロ活性は、Hep3B細胞中のApoBに対し、UsiRNAによって産生された。
UsiRNAを持つC18:2−Dap(N−Me,N−Me)−C18:1の製剤によって産生されるインビトロ活性
本発明の活性産生送達分子を含有する製剤例を、表4に示す。インビトロ活性は、Hep3B細胞中のApoBに対し、UsiRNAによって産生された。
UsiRNAを持つC18:2−DAP(N−Me,N−Me)−C18:2の製剤によって産生されるインビトロ活性
本発明の活性産生送達分子を含有する製剤例を、表5に示す。インビトロ活性は、Hep3B細胞中のApoBに対し、UsiRNAによって産生された。
UsiRNAを持つC18:1−DAP(NH3+Cl−)−C18:1の製剤によって産生されるインビトロ活性
本発明の活性産生送達分子を含有する製剤例を、表6に示す。インビトロ活性は、Hep3B細胞中のApoBに対し、UsiRNAによって産生された。
UsiRNAを持つC18:2−Dap(NH3+Cl−)−C18:1の製剤によって産生されるインビトロ活性
本発明の活性産生送達分子を含有する製剤例を、表7に示す。インビトロ活性は、Hep3B細胞中のApoBに対し、UsiRNAによって産生された。
UsiRNAを持つC18:2−DAP(NH3 +Cl−)−C18:1の製剤によって産生されるインビトロ活性
本発明の活性産生送達分子を含有する製剤例を、表8に示す。インビトロ活性は、Hep3B細胞中のApoBに対し、UsiRNAによって産生された。
UsiRNAを持つC18:2−アミノPro(N,N−diMe)−C18:2の製剤によって産生されるインビボ活性
本発明の活性産生送達分子を含有する製剤例を、表9に示す。インビボ遺伝子ノックダウン活性は、活性産生送達分子と第VII因子 mRNAに対するUsiRNAとを包含する製剤が尾静脈注射によって投与されたBalb/cマウスにおいて産生された。
Claims (29)
- N末端に長鎖アルケノイル基、およびC末端に長鎖アルケニルアミノ基を有するアミノ酸を含み、各長鎖基が、12から24個までの炭素原子および1個または複数の炭素−炭素二重結合を有する、化合物。
- 少なくとも1個の長鎖基が、2個以上の炭素−炭素二重結合を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Iに示される構造:
R3−(C=O)−Xaa−NH−R4 式I
を含む、請求項1に記載の化合物およびその塩であって、式中、
Xaaは、一般式−NRN−CR1R2−(C=O)−を有する任意のD−またはL−アミノ酸残基であり、ここで、
R1は、アミノ酸の水素ではない置換側鎖または非置換側鎖であり、
R2、RNは、独立に、水素、または、炭素、酸素、窒素、硫黄および水素原子からなり、1から20個までの炭素原子を有する有機基、または、C(1〜5)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C(3〜5)アルケニル、C(3〜5)アルキニル、C(1〜5)アルカノイル、C(1〜5)アルカノイルオキシ、C(1〜5)アルコキシ、C(1〜5)アルコキシ−C(1〜5)アルキル、C(1〜5)アルコキシ−C(1〜5)アルコキシ、C(1〜5)アルキル−アミノ−C(1〜5)アルキル−、C(1〜5)ジアルキル−アミノ−C(1〜5)アルキル−、ニトロ−C(1〜5)アルキル、シアノ−C(1〜5)アルキル、アリール−C(1〜5)アルキル、4−ビフェニル−C(1〜5)アルキル、カルボキシルもしくはヒドロキシルであり、
R3−(C=O)−は、独立に、天然に存在するリン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドもしくはガングリオシドから誘導され得る長鎖基であって、前記長鎖基は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を含有する、長鎖基、または置換もしくは非置換C(12〜24)アルケノイルであり、
−NH−R4は、独立に、天然に存在するリン脂質、糖脂質、トリアシルグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシドもしくはガングリオシドから誘導され得る長鎖基であって、前記長鎖基は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を含有する、長鎖基、または置換もしくは非置換C(12〜24)アルケニルアミノである、
化合物およびその塩。 - R3−(C=O)−が、独立に、置換または非置換C(12〜24)アルケノイルであり、−NH−R4が、独立に、置換または非置換C(12〜24)アルケニルアミノである、請求項3に記載の化合物。
- R3、R4が、それぞれ独立に、C12アルケニル、C13アルケニル、C14アルケニル、C15アルケニル、C16アルケニル、C17アルケニル、C18アルケニル、C19アルケニル、C20アルケニル、C21アルケニル、C22アルケニル、C23アルケニル、またはC24アルケニルである、請求項3に記載の化合物。
- R3−(C=O)−が、独立に、C12アルケノイル、C13アルケノイル、C14アルケノイル、C15アルケノイル、C16アルケノイル、C17アルケノイル、C18アルケノイル、C19アルケノイル、C20アルケノイル、C21アルケノイル、C22アルケノイル、C23アルケノイル、またはC24アルケノイルであり、
−NH−R4が、独立に、C12アルケニルアミノ、C13アルケニルアミノ、C14アルケニルアミノ、C15アルケニルアミノ、C16アルケニルアミノ、C17アルケニルアミノ、C18アルケニルアミノ、C19アルケニルアミノ、C20アルケニルアミノ、C21アルケニルアミノ、C22アルケニルアミノ、C23アルケニルアミノ、またはC24アルケニルアミノである、
請求項3に記載の化合物。 - R3−(C=O)−が、独立に、C(12:1)アルケノイル、C(12:2)アルケノイル、C(12:3)アルケノイル、C(14:1)アルケノイル、C(14:2)アルケノイル、C(14:3)アルケノイル、C(16:1)アルケノイル、C(16:2)アルケノイル、C(16:3)アルケノイル、C(18:1)アルケノイル、C(18:2)アルケノイル、C(18:3)アルケノイル、C(18:4)アルケノイル、C(20:1)アルケノイル、C(20:2)アルケノイル、C(20:3)アルケノイル、C(20:4)アルケノイル、C(20:5)アルケノイル、C(22:1)アルケノイル、C(22:4)アルケノイル、またはC(22:6)アルケノイルであり、
−NH−R4が、独立に、C(12:1)アルケニルアミノ、C(12:2)アルケニルアミノ、C(12:3)アルケニルアミノ、C(14:1)アルケニルアミノ、C(14:2)アルケニルアミノ、C(14:3)アルケニルアミノ、C(16:1)アルケニルアミノ、C(16:2)アルケニルアミノ、C(16:3)アルケニルアミノ、C(18:1)アルケニルアミノ、C(18:2)アルケニルアミノ、C(18:3)アルケニルアミノ、C(18:4)アルケニルアミノ、C(20:1)アルケニルアミノ、C(20:2)アルケニルアミノ、C(20:3)アルケニルアミノ、C(20:4)アルケニルアミノ、C(20:5)アルケニルアミノ、C(22:1)アルケニルアミノ、C(22:4)アルケニルアミノ、またはC(22:6)アルケニルアミノである、
請求項3に記載の化合物。 - R3−(C=O)−が、独立に、C(14:1(5))アルケノイル、C(14:1(9))アルケノイル、C(16:1(7))アルケノイル、C(16:1(9))アルケノイル、C(18:1(3))アルケノイル、C(18:1(5))アルケノイル、C(18:1(7))アルケノイル、C(18:1(9))アルケノイル、C(18:1(11))アルケノイル、C(18:1(12))アルケノイル、C(18:2(9,12))アルケノイル、C(18:2(9,11))アルケノイル、C(18:3(9,12,15))アルケノイル、C(18:3(6,9,12))アルケノイル、C(18:3(9,11,13))アルケノイル、C(18:4(6,9,12,15))アルケノイル、C(18:4(9,11,13,15))アルケノイル、C(20:1(9))アルケノイル、C(20:1(11))アルケノイル、C(20:2(8,11))アルケノイル、C(20:2(5,8))アルケノイル、C(20:2(11,14))アルケノイル、C(20:3(5,8,11))アルケノイル、C(20:4(5,8,11,14))アルケノイル、C(20:4(7,10,13,16))アルケノイル、C(20:5(5,8,11,14,17))アルケノイル、C(20:6(4,7,10,13,16,19))アルケノイル、C(22:1(9))アルケノイル、C(22:1(13))アルケノイル、またはC(24:1(9))アルケノイルであり、
−NH−R4が、独立に、C(14:1(5))アルケニルアミノ、C(14:1(9))アルケニルアミノ、C(16:1(7))アルケニルアミノ、C(16:1(9))アルケニルアミノ、C(18:1(3))アルケニルアミノ、C(18:1(5))アルケニルアミノ、C(18:1(7))アルケニルアミノ、C(18:1(9))アルケニルアミノ、C(18:1(11))アルケニルアミノ、C(18:1(12))アルケニルアミノ、C(18:2(9,12))アルケニルアミノ、C(18:2(9,11))アルケニルアミノ、C(18:3(9,12,15))アルケニルアミノ、C(18:3(6,9,12))アルケニルアミノ、C(18:3(9,11,13))アルケニルアミノ、C(18:4(6,9,12,15))アルケニルアミノ、C(18:4(9,11,13,15))アルケニルアミノ、C(20:1(9))アルケニルアミノ、C(20:1(11))アルケニルアミノ、C(20:2(8,11))アルケニルアミノ、C(20:2(5,8))アルケニルアミノ、C(20:2(11,14))アルケニルアミノ、C(20:3(5,8,11))アルケニルアミノ、C(20:4(5,8,11,14))アルケニルアミノ、C(20:4(7,10,13,16))アルケニルアミノ、C(20:5(5,8,11,14,17))アルケニルアミノ、C(20:6(4,7,10,13,16,19))アルケニルアミノ、C(22:1(9))アルケニルアミノ、C(22:1(13))アルケニルアミノ、またはC(24:1(9))アルケニルアミノである、
請求項3に記載の化合物。 - 以下:
- 以下:
- 以下:
- 以下:
- 以下:
- 以下:
- 以下:
- 以下:
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物を、活性剤と接触させて含む、組成物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物を、活性核酸剤と接触させて含む、組成物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物を、活性RNA剤と接触させて含む、組成物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物を、UsiRNA剤と接触させて含む、組成物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物を、siRNA剤と接触させて含む、組成物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物を、脂質、カチオン性脂質または非カチオン性脂質と混和して含む、組成物。
- 治療用核酸を細胞に送達するための方法であって、前記細胞を、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物および核酸剤を含有する製剤と接触させるステップを含む方法。
- 細胞における遺伝子の発現を阻害するための方法であって、前記細胞を、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物および核酸剤を含有する製剤と接触させるステップを含む方法。
- 哺乳動物における遺伝子の発現を阻害するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物および核酸剤を含有する製剤を投与するステップを含む方法。
- ヒトにおける疾患を治療するための方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物および核酸剤を含有する製剤を、前記ヒトに投与するステップを含み、前記疾患は、がん、膀胱がん、頸部のがん、肝がん、肝疾患、高コレステロール血症、炎症性疾患、代謝病、炎症、関節炎、関節リウマチ、脳炎、骨折、心疾患およびウイルス性疾患である方法。
- がん、膀胱がん、頸部のがん、肝がん、肝疾患、高コレステロール血症、炎症性疾患、代謝病、炎症、関節炎、関節リウマチ、脳炎、骨折、心疾患およびウイルス性疾患を包含する、ヒトにおける疾患を治療する際に使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- がん、膀胱がん、頸部のがん、肝がん、肝疾患、高コレステロール血症、炎症性疾患、代謝病、炎症、関節炎、関節リウマチ、脳炎、骨折、心疾患およびウイルス性疾患を包含する疾患を治療するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物および核酸剤を含有する製剤の使用。
- がん、膀胱がん、頸部のがん、肝がん、肝疾患、高コレステロール血症、炎症性疾患、代謝病、炎症、関節炎、関節リウマチ、脳炎、骨折、心疾患およびウイルス性疾患を包含する疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物および核酸剤を含有する製剤の使用。
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