JP2013508372A - 多発性硬化症を治療するためのテリフルノミド及び酢酸ガラティラメルを組み合わせた使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、多発性硬化症を治療するためにテリフルノミド又はその薬学的に許容しうる塩及び酢酸ガラティラメルを組み合わせた使用に関する。
Description
本発明は、多発性硬化症を治療するためのテリフルノミド及び酢酸ガラティラメル(glatiramer acetate)を組み合わせた使用に関する。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経性系の脱髄を特徴とする消耗性、炎症性、神経学的疾病である。疾患は、主に若年成人女性により高い発病率で影響を及ぼす。疾患の症状としては、疲労、麻痺、振戦、刺痛、知覚不全、視覚障害、めまい、認知障害、泌尿器機能障害、可動性低下及び抑うつが含まれる。疾患の臨床パターンは、4つのタイプ:再発寛解型、二次進行型、一次進行型及び進行再発型に分類される(非特許文献1)。
MSの正確な病因は、わかっていない。しかしながら、疾患に特有の脱髄は、おそらく環境傷害、例えばウイルス感染によって引き起こされる自己免疫反応の結果であるという疑いが強い。具体的には、MSは、T細胞が介在する自己免疫炎症反応によって生じると仮定される。自己免疫の根拠は、MS患者の血清及び脳脊髄液中にミエリン塩基性タンパク質(MBP)に特異的な抗体が見出され、そしてこれらの抗体がMBP及び他のミエリンプロテオリピドに反応性であるT細胞と共に疾患活性に伴って増加するという事実によって強く支持されている。さらにまた、細胞レベルでは、T細胞増殖及び他の細胞的事象、例えばB細胞及びマクロファージの活性化並びに血液脳関門の破綻に付随するサイトカインの分泌は、ミエリン及び希突起神経膠細胞を破壊することがあると推測される(非特許文献2)。進行型MS(一次及び二次)は、脱髄に伴って生じる神経変性過程に基づくことがある。
S.L. Hauser and D.E. Goodkin, Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison's Principles of Internal Medicine 14th Edition, vol. 2, Mc Graw-Hill, 1998, pp. 2409-2419
R.A. Adams, M.V. Victor and A.H. Ropper eds, Principles of Neurology, Mc Graw-Hill, New York, 1997, pp.903-921
本発明は、テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメル(glatiramer acetate)の薬学的有効量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
上に、そして本発明の説明を通して用いられるように、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解される:
「臨床的に立証された有効な」とは、臨床試験の結果が統計的に有意であり、すなわち、臨床試験の結果は、0.05未満のアルファ水準で偶然起こらない可能性があることを意味する。
「ITT母集団(population)」は、無作為化されて少なくとも1用量の研究薬物を摂取したすべての患者を意味する。
「患者」は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
「薬学的有効量」は、所望の治療効果を生じるのに有効な本発明による化合物/組成物の量を意味する。
「酢酸ガラティラメルの安定用量」は、例えば、1日当たり酢酸ガラティラメル約20mgを、特に1日1回約20mgの皮下注射によって投与することを意味する。
「治療する」又は「治療」は、症状を緩和する、一時的若しくは永続的基準のいずれかにおいて症状の原因を取り除く、又は明記された障害若しくは状態の症状の発現を予防する若しくは遅らせることを意味する。
本発明の1つの特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法である。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法である。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症を治療するための臨床的に立証された有効な方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症を治療するための臨床的に立証された有効な方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg及び1日当たり酢酸ガラティラメル約20mgを患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約14mg及び1日当たり酢酸ガラティラメル約20mgを患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミドが経口投与される、再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、酢酸ガラティラメルが皮下投与される、再発寛解型の多発性硬化症の治療方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミド約7mg又は約14mg及び酢酸ガラティラメルの薬学的有効量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させるために臨床的に立証された有効な方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させるために臨床的に立証された有効な方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミド約7mg又は14mg又はその薬学的に許容しうる塩の治療的に同等量、及び酢酸ガラティラメルの薬学的有効量を患者に投与することを含む、多発性硬化症に罹患した患者における、T1−Gd病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも、患者におけるT1−Gd病変数がより減少する、前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者においてT1−Gd病変数がより減少する前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のT1−Gd病変数が約64%〜約70.2%減少する前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のT1−Gd病変数が約46.6%〜約53.6%減少する前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの薬学的有効量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量によって治療された患者よりも本方法によって治療された患者におけるT1−Gd病変容積が減少する前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者におけるT1−Gd病変容積が減少する前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療された患者におけるT1−Gd病変容積が約40.4%〜約55.6%減少する前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療された患者におけるT1−Gd病変容積が約73.0%〜約73.1%減少する前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約24週間の治療後、患者の約81.6%がT1−Gd病変なしである前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約48週間の治療後、患者の約78.9%がT1−Gd病変なしである前記方法。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率(annualized relapse rate)を低下させる方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者が酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも低い年間再発率を有する前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者の年間再発率が、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の年間再発率と比較して約34.5%〜約37.8%低下する前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの薬学的有効量と組み合わせて患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が安定量の酢酸ガラティラメルと組み合わせて1日1回患者に投与される使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が安定量の酢酸ガラティラメルを併用している患者に1日1回投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者1日1回を投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの薬学的有効量と組み合わせて患者に1日1回投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に1日1回投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における、T1−Gd病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも患者におけるT1−Gd病変数が減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mgの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも患者におけるT1−Gd病変数が減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記方法に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mgの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のT1−Gd病変数が約64%〜約70.2%減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約14mgの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のT1−Gd病変数が約46.6%〜約53.6%減少するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの薬学的有効量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に1日1回投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に1日1回投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者におけるT1−Gd病変容積がより低下するように前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な薬剤を製造するためのテリフルノミド約14mgの使用であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者におけるT1−Gd病変容積がより低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約7mgの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のT1−Gd病変容積が約40.4%〜約55.6%低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる薬剤を製剤するためのテリフルノミド約14mgの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者のT1−Gd病変容積が約73.0%〜約73.1%低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約14mgの使用であって、約24週間の治療後、患者の約81.6%がT1−Gd病変なしであるように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を治療する薬剤を製造するためのテリフルノミド約14mgの使用であって、約48週間の治療後、患者の約78.9%がT1−Gd病変なしであるように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と組み合わせて1日1回患者に投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mg又は約14mgの使用であって、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に1日1回投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mgの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも患者がより低い年間再発率を有するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している患者に1日1回投与される前記使用に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる薬剤を製造するためのテリフルノミド約7mgの使用であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の年間再発率と比較して患者の年間再発率が約34.5%〜約37.8%低下するように、前記薬剤が酢酸ガラティラメルの安定用量と同時に1日1回患者に投与される前記使用に関する。
ここで、酢酸ガラティラメルの安定用量にテリフルノミドを加えると安全性及び忍容性に関する懸念を増やすことなく、MRI活性に関して、酢酸ガラティラメル単独よりも疾患制御が改善されることが見出された。
実施例
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによってより良好に理解することができ、それらは本発明の例である。しかしながら、それらはいかなる場合も、発明の幅広い範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによってより良好に理解することができ、それらは本発明の例である。しかしながら、それらはいかなる場合も、発明の幅広い範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
実施例1
酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している再発寛解型多発性硬化症患者においてプラセボ対照、二重盲検、無作為研究を実施した。酢酸ガラティラメルの用量は、1日当たり皮下に20mgであった。
酢酸ガラティラメルの安定用量を併用している再発寛解型多発性硬化症患者においてプラセボ対照、二重盲検、無作為研究を実施した。酢酸ガラティラメルの用量は、1日当たり皮下に20mgであった。
各治療群において約40人の患者を治療した(プラセボ:41人、7mg:42人及び14mg:40人)。人口統計学的及び疾患ベースライン(baseline)特性は、一般に比較できる量の3つの治療群であった。研究母集団の平均年齢は、41.4歳であった。患者の大部分は女性(78.9%)であり、そして再発寛解型MS(94.3%)を有し、約8年前からMSと診断され、そして患者の約41%は、その前年に再発していない。総合障害評価尺度(Expanded Disability Status Scale)(EDSS)のベースラインスコアは、治療群間で類似していた(約2.5)。7mg群(28.6%)では、プラセボ(14.6%)及び14mg(12.8%)群よりも数人多い患者がベースラインでの磁気共鳴画像(MRI)疾患活性(少なくとも1つのT1−Gd病変)を有した。
方法:
安全性は、報告された治療下で発現した有害事象(Treatment Emergent Adverse Events)(TEAE)、身体的検査(8週間ごと)、実験室データ(例えば肝機能検査、2週間ごと)、生命兆候(8週間ごと)、ECG及び腹部超音波検査(ベースライン及び24週に)により評価した。セントラルリーディング(central reading)によるT1−ガドリニウム(T1−Gd)病変を含む脳MRI活性を8週間ごとに記録し、EDSSスコアは、ベースライン及び24週に記録し、疲労衝撃スケール(Fatigue impact scale)を8週間ごとに評価し、そして来診ごとに再発を評価した。
安全性は、報告された治療下で発現した有害事象(Treatment Emergent Adverse Events)(TEAE)、身体的検査(8週間ごと)、実験室データ(例えば肝機能検査、2週間ごと)、生命兆候(8週間ごと)、ECG及び腹部超音波検査(ベースライン及び24週に)により評価した。セントラルリーディング(central reading)によるT1−ガドリニウム(T1−Gd)病変を含む脳MRI活性を8週間ごとに記録し、EDSSスコアは、ベースライン及び24週に記録し、疲労衝撃スケール(Fatigue impact scale)を8週間ごとに評価し、そして来診ごとに再発を評価した。
結果
安全性:酢酸ガラティラメルと組み合わせた各テリフルノミド用量の忍容性及び安全性は、24週間の研究中に許容しうるものであった(TEAE発生率:プラセボ:78.0%、7mg:83.3%、14mg:87.5%)。治療中止に至るTEAEを有する患者数は、プラセボでは0人;7mgでは3人(7.1%);そして14gでは4人(10%)であった。患者の約90%は、24週間の治療期間を完了した(プラセボ:95.1%、7mg:88.1%及び14mg:85.0%)。
安全性:酢酸ガラティラメルと組み合わせた各テリフルノミド用量の忍容性及び安全性は、24週間の研究中に許容しうるものであった(TEAE発生率:プラセボ:78.0%、7mg:83.3%、14mg:87.5%)。治療中止に至るTEAEを有する患者数は、プラセボでは0人;7mgでは3人(7.1%);そして14gでは4人(10%)であった。患者の約90%は、24週間の治療期間を完了した(プラセボ:95.1%、7mg:88.1%及び14mg:85.0%)。
3ULN(中央検査室の正常範囲の上限より上の3倍)を超えるALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)を有する患者の比率は低く、そして治療群全体で類似していた(プラセボ:1人;7mg:0人;14mg:1人)。肝臓障害に関連したTEAEを有する患者の比率は、他の群と比較して14mg群ではわずかにより高く(プラセボ:12.5%、7mg:9.5%及び14mg:12.2%)、そして用量効果は示さなかった。ALT>3ULN及び総ビリルビン>2ULNにおける同時増加の場合は、観察されなかった。
免疫抑制に関連する可能性のあるTEAEを有する患者の比率は、プラセボ(44%)及び7mg群(43%)についてはバランスが保たれており、14mg群(38%)では頻度がわずかに低かった。WBC(白血球)数及び好中球(PCSA)減少が発生した患者の比率は、2つのテリフルノミド群においてわずかにより高かった。
本研究において、死亡した患者はいなかった。
有効性:
ベースラインMRIスキャンにおいて少なくとも1つのT1−Gd病変を有する患者の比率は、群によって異なり、7mg群中のT1−Gd活性を有する患者数は、プラセボ及び14mg群よりも多く(プラセボでは14.6%、6mgでは28.6%、そして14mgでは12.8%)、これは患者当たりの病変数(ベースライン−スキャン)(プラセボでは0.220、7mgでは0.738、そして14mgでは0.333)であった。
ベースラインMRIスキャンにおいて少なくとも1つのT1−Gd病変を有する患者の比率は、群によって異なり、7mg群中のT1−Gd活性を有する患者数は、プラセボ及び14mg群よりも多く(プラセボでは14.6%、6mgでは28.6%、そして14mgでは12.8%)、これは患者当たりの病変数(ベースライン−スキャン)(プラセボでは0.220、7mgでは0.738、そして14mgでは0.333)であった。
表1に示すように、24週間にわたって、スキャン当たりの未調整の病変数(unadjusted number of lesions)は、両テリフルノミド群では減少し、そしてプラセボでは増加した(プラセボでは0.461、7mgでは0.321、そして14mgでは0.262)。また、これは患者当たり病変の平均数(「スキャン当たりの患者のGd増強T1病変(Patient Gd-enhancing T1-lesions per scan)」)においても見られた。
同様に共変数として病変の部位及びベースライン数を用いるポアソンモデルを用いた24週間にわたるT1−Gd病変数における主要分析は、7mgで70.2%(p=0.0110)及び14mgで53.6%(p=0.1157)の相対リスク低下を示した。
この薬物効果は、14mgで24週間にわたるGd増強病変なしの患者数の増加に反映された(プラセボでは73.2%、そして14mgでは81.6%)。7mg群のより高いベースライン活性は、観察された活性なしの患者数の減少(61.0%)に寄与している可能性がある。
並べ替え検定(permutation test)を用いたMRIスキャン当たりのGd増強T1病変の全容積(ml)の分析は、7mg(p=0.0886、プラセボに対して相対的に減少:55.6%)、そして14mg(p=0.0395、プラセボに対して相対的に減少:73.0%)でT1−Gd病変容積が減少したことを示した(表2)。
29人の患者は、全部で30回の確認された再発を経験した。治療中止後に2人の再発が起こった(1人のプラセボ患者では1日、1人の7mg患者では41日)。従って、分析には、27人の患者で起こった28回の確認された再発が含まれる(表3)。
プラセボでは10回、7mg群では6回、そして14mg群では12回の再発が観察され、プラセボでは患者につき年間0.535、テリフルノミド7mgでは0.337、そしてテリフルノミド14mgでは0.710の未調整の年間再発率(ARR)に相当する。ポアソン回帰モデルから調整されたARRは、プラセボでは0.475、テリフルノミド7mgでは0.311、そしてテリフルノミド14mgでは0.647であった。これは、プラセボに対して7mgでARRにおける34.5%の相対的な減少、そして14mgで36.2%増加を表わす。
結論:
酢酸ガラティラメルの安定用量にテリフルノミドを加えると、T1−Gd MRI活性によって評価されるように、24週間の治療にわたって許容しうる安全性及び忍容性を伴って酢酸ガラティラメル単独よりも疾患制御が改善された。
酢酸ガラティラメルの安定用量にテリフルノミドを加えると、T1−Gd MRI活性によって評価されるように、24週間の治療にわたって許容しうる安全性及び忍容性を伴って酢酸ガラティラメル単独よりも疾患制御が改善された。
実施例2
設計/方法:
実施例1において最初の6ヵ月間の研究治療に無作為化された123人(プラセボ:40人;7mg:42人;14mg:41人)の患者のうちの96人は、この6ヵ月の期間を終え、そしてさらに6ヵ月の期間、薬物適用の継続を受け入れた(プラセボ:37人、7mg:30人、14mg:29人)。96人の治療患者のうち、5人の患者は、研究治療から早期に離脱した(プラセボ:3人、7mg:0人、そして14mg:2人)。安全性は、TEAE、身体検査(6週間ごと)、実験室データ(6週間ごと)、生命兆候(6週間ごと)、ECG(通院終了時)、膵臓超音波検査(通院終了時)及び脳MRI(通院終了時)から評価した。再発を記録し、そして6週間ごとにEDSSを実施した。年間再発率(ARR)は、反応変数として無作為化日と最終服用日との間に確認された再発発症の総数、共変数として治療及び部位、そしてオフセット変数としてログ変換された標準化された研究期間を用いたポアソンモデルによって分析した。以下の結果は、全48週間の二重盲検治療期間を報告する。
設計/方法:
実施例1において最初の6ヵ月間の研究治療に無作為化された123人(プラセボ:40人;7mg:42人;14mg:41人)の患者のうちの96人は、この6ヵ月の期間を終え、そしてさらに6ヵ月の期間、薬物適用の継続を受け入れた(プラセボ:37人、7mg:30人、14mg:29人)。96人の治療患者のうち、5人の患者は、研究治療から早期に離脱した(プラセボ:3人、7mg:0人、そして14mg:2人)。安全性は、TEAE、身体検査(6週間ごと)、実験室データ(6週間ごと)、生命兆候(6週間ごと)、ECG(通院終了時)、膵臓超音波検査(通院終了時)及び脳MRI(通院終了時)から評価した。再発を記録し、そして6週間ごとにEDSSを実施した。年間再発率(ARR)は、反応変数として無作為化日と最終服用日との間に確認された再発発症の総数、共変数として治療及び部位、そしてオフセット変数としてログ変換された標準化された研究期間を用いたポアソンモデルによって分析した。以下の結果は、全48週間の二重盲検治療期間を報告する。
結果:
安全性:酢酸ガラティラメルと組み合わせたテリフルノミドの各用量の忍容性及び安全性は、48週間の研究中、許容しうるものであり、そして管理可能であった(TEAE発生率:プラセボ:97.5%、7mg:95.2%、14mg:92.7%)。治療中止に至るTEAEを有する患者数は、プラセボでは2人(5.0%)、7mgでは3人(7.1%)、そして14mgでは5(12.2%)であった。重篤なTEAEを経験した患者数は、プラセボでは6人(15.0%)、7mgでは5人(11.9%)、そして2人(4.9%)であった。3×ULNを超えるALTを有する患者の比率は、治療群全体で低く、そして類似していた(プラセボ:1人;7mg:0人;14mg:1人)。肝臓障害に関連したTEAEを有する患者の比率は、一般に群間でバランスが保たれていた(プラセボ:12.5%、7mg:9.5%、そして14mg:12.2%)、そして用量効果は示さなかった。
安全性:酢酸ガラティラメルと組み合わせたテリフルノミドの各用量の忍容性及び安全性は、48週間の研究中、許容しうるものであり、そして管理可能であった(TEAE発生率:プラセボ:97.5%、7mg:95.2%、14mg:92.7%)。治療中止に至るTEAEを有する患者数は、プラセボでは2人(5.0%)、7mgでは3人(7.1%)、そして14mgでは5(12.2%)であった。重篤なTEAEを経験した患者数は、プラセボでは6人(15.0%)、7mgでは5人(11.9%)、そして2人(4.9%)であった。3×ULNを超えるALTを有する患者の比率は、治療群全体で低く、そして類似していた(プラセボ:1人;7mg:0人;14mg:1人)。肝臓障害に関連したTEAEを有する患者の比率は、一般に群間でバランスが保たれていた(プラセボ:12.5%、7mg:9.5%、そして14mg:12.2%)、そして用量効果は示さなかった。
免疫抑制に関連する可能性があるTEAE(すべての感染症及び血液学的障害の分類)を有する患者の比率は、2つのテリフルノミド群(7mgでは52.4%、そして14mgでは51.2%)よりもプラセボ群(67.5%)においてより高かった。白血球及び好中球数(PCSA)減少が発生した患者の比率は、2つのテリフルノミド群においてわずかにより高かった。
過敏症に関連するTEAEを経験した患者の比率は、プラセボ群(10.0%)と比較して2つのテリフルノミド群(7mgでは14.3%、そして14mgでは24.4%)においてより高く、明らかに用量効果があった。
4人の患者は、高血圧に関連するTEAEを経験した;プラセボでは0人、7mgでは2人、そして14mgでは2人。
有効性:ITT母集団について(ガドリニウム)Gd増強T1病変の総数の概要を表4に示す。1人の患者(14mg群)は、本研究に1日参加し、そして有効なベースラインMRIデータがなかった。他の2人の患者、7mgで1人及び14mgで1人は、本研究を早期に中止し、そしてポストベースライン(post baseline)MRIを得られなかった。ベースラインMRIスキャンにおいて少なくとも1つのGd−T1病変を有する患者の比率は、群間で異なり、7mg群におけるT1−Gd活性を有する患者数は、プラセボ及び14mg群よりも多く(プラセボでは14.6%、7mgでは28.6%、そして14mgでは12.8%)、これは患者当たりの病変の平均数(ベースライン−スキャン)である(プラセボでは0.220、7mgでは0.738、そして14mgでは0.333)。
48週間にわたって、スキャン当たりの未調整の病変数は、両テリフルノミド群では減少し、そしてプラセボでは増加した(プラセボでは0.392、7mgでは0.317、そして14mgでは0.233)。また、これは患者当たりの平均病変数(「患者のスキャン当たりのGd増強T1病変」)でも見られた。
同様に、共変数として部位及び病変のベースライン数でポアソンモデルを用いた48週間にわたるT1−Gd数における主要分析は、7mgで64%(p=0.0306)、そして14mgで46.6%(p=0.1931)の相対リスク低下を示した。
また、この薬物効果は、14mgでの48週間にわたるGd増強病変なしの患者数がより多いことに反映された(プラセボでは68.3%、そして14mgでは78.9%)。7mgにおけるより高いベースライン活性は、観察された活性なしの患者数がより少ないことに寄与している可能性がある(56.1%)。
並べ替え検定を用いたMRIスキャン当たりGd増強T1病変の全容積(ml)の分析は、7mg(p=0.1340、プラセボに対する相対的な低下:40.4%)そして14mg(p=0.0381、プラセボに対する相対的な低下:73.1%)でT1−Gd病変容積が減少したことを示した(表5)。
研究治療期間中、少なくとも1回の再発があった患者が38人おり(プラセボでは15人、7mgでは8人、そして14mgでは15人、表6参照)、プラセボで患者当たり年間0.473、テリフルノミド7mgでは0.281、そしてテリフルノミド14mgでは0.546の未調整の年間再発率(ARR)に相当する。ポアソン回帰モデルから調整されたARRは、プラセボでは0.420、テリフルノミド7mgでは0.262、そしてテリフルノミド14mgでは0.497である。これは、プラセボに対して7mgでのARRにおける37.8%の相対的な減少、そして14mgでの18.3%の相対的な増加を表している。
結論
この1年の研究において、酢酸ガラティラメルにテリフルノミドを加える安全性は、管理可能であると考えられ、治療24週からは、さらなる不安はなかった。T1−Gd病変で測定されたようにこの第II相安全性研究延長では疾患活性の制御における有益性への傾向があった。
この1年の研究において、酢酸ガラティラメルにテリフルノミドを加える安全性は、管理可能であると考えられ、治療24週からは、さらなる不安はなかった。T1−Gd病変で測定されたようにこの第II相安全性研究延長では疾患活性の制御における有益性への傾向があった。
Claims (20)
- 1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症を治療するための臨床的に立証された安全かつ有効な方法。
- テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる方法。
- 1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる臨床的に立証された安全かつ有効な方法。
- テリフルノミド約7mg又は約14mg及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変の数及び容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者におけるT1−Gd病変数が減少する前記方法。
- 1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者においてT1−Gd病変数が減少する前記方法。
- 1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者におけるT1−Gd病変数が約64%〜約70.2%減少する前記方法。
- 1日1回テリフルノミド約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変数を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変数と比較して患者におけるT1−Gd病変数が約46.6%〜約53.6%減少する前記方法。
- 1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる方法。
- 1日1回テリフルノミド約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法。
- 1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも本方法によって治療された患者においてT1−Gd病変容積が減少する前記方法。
- 1日1回テリフルノミド約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変の容積を減少させる臨床的に立証された有効な方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者よりも患者のT1−Gd病変の容積が減少する前記方法。
- 1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変の容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療される患者におけるT1−Gd病変容積が約40.4%〜約55.6%減少する前記方法。
- 1日1回テリフルノミド約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるT1−Gd病変の容積を減少させる方法であって、酢酸ガラティラメルの安定用量で治療された患者の病変容積と比較して本方法によって治療された患者においてT1−Gd病変容積が約73.0%〜約73.1%減少する前記方法。
- 1日1回テリフルノミド14mg及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含むその必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約24週間の治療後、患者の約81.6%がT1−Gd病変なしである前記方法。
- 1日1回テリフルノミド14mg及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、その必要のある患者における再発寛解型の多発性硬化症の治療方法であって、約48週間の治療後、患者の約78.9%がT1−Gd病変なしである前記方法。
- 1日1回テリフルノミド約7mg又は約14mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法。
- 1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者は、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者よりもより低い年間再発率を有する前記方法。
- 1日1回テリフルノミド約7mg、及び酢酸ガラティラメルの安定用量を患者に同時に投与することを含む、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者における年間再発率を低下させる方法であって、本方法によって治療された患者の年間再発率が、酢酸ガラティラメル単独の安定用量で治療された患者の年間再発率と比較して約34.5%〜約37.8%低下する前記方法。
- 酢酸ガラティラメルの安定用量は、1日につき酢酸ガラティラメル約20mgであり、そしてテリフルノミドと共に同時に投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- テリフルノミドが経口投与され、そして酢酸ガラティラメルが皮下投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
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