CN102655910A - 特立氟胺和乙酸格拉默的组合用于治疗多发性硬化的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及特立氟胺或其药学上可接受的盐和乙酸格拉默的组合用于治疗多发性硬化的用途。
Description
发明领域
本发明涉及特立氟胺(teriflunomide)和乙酸格拉默(glatiramer acetate)的组合用于治疗多发性硬化的用途。
背景技术
多发性硬化(MS)是一种使人虚弱的炎性神经疾病，其特征在于中枢神经系统的脱髓鞘作用。该疾病主要影响年轻成人，在女性中发生率更高。该疾病的症状包括疲劳、麻木、震颤、麻刺感、感觉迟钝、视觉障碍、眩晕、认知缺损、泌尿障碍、活动性降低和抑郁。临床上将该疾病分为四类：复发-缓解型(relapsing-remitting)，继发进展型(secondary progressive)，原发-进展型(primary-progressive)和进展-复发型(progressive-relapsing)(S.L.Hauser and D.E.Goodkin，Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison’sPrinciples of Internal Medicine 14th Edition，vol.2，Mc Graw-Hill，1998，pp.2409-2419)。
MS的确切病因尚不明确；然而，十分怀疑该疾病的脱髓鞘特征是由自身免疫应答引起的，所述自身免疫应答可能由环境刺激引发，例如病毒感染。具体地，一种假说认为MS是由T细胞介导的自身免疫炎性反应所引起。已经在MS患者的血清和脑脊液中发现特异于髓磷脂碱蛋白(MBP)的抗体，并且这些抗体连同对MBP和其它髓磷脂蛋白脂质有反应性的T细胞随着疾病活动性而增加，该事实支持了所述的自身免疫基础。另外，在该细胞水平，推测T细胞增殖和其它细胞事件(例如B细胞和巨噬细胞的激活以及伴随血脑屏障破坏的细胞因子分泌)可导致髓磷脂和少突神经胶质细胞的破坏。(R.A.Adams，M.V.Victor and A.H.Ropper eds，Principles of Neurology，Mc Graw-Hill，New York，1997，pp.903-921)。进展型MS(原发性和继发性)可能是基于伴随脱髓鞘发生的神经变性进程。
(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺(也已知为特立氟胺，式I)用于治疗多发性硬化的用途，已由美国专利6,794,410所公开。尽管上述专利公开了特立氟胺可能与已知有效治疗多发性硬化的其它化合物组合以治疗该疾病，然而，尚未公开对治疗多发性硬化表现出所述有效性和安全性的具体组合。
发明概述
本发明涉及在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺和药学有效量的乙酸格拉默。
发明详述
除非另有指出，否则在本发明整个说明书的上下文中所用的以下术语应理解具有以下含义：
“临床证明有效的”是指临床试验的结果是统计学显著的，即所述临床试验的结果不可能是由于偶然因素造成，其α水平(alpha level)低于0.05。
“ITT人群”是指经随机分组并且至少服用一剂的研究药品的所有患者。
“患者”是指哺乳动物，特别是人。
″药学有效量”是指根据本发明的化合物/组合物有效产生所需治疗效果的量。
“稳定剂量的乙酸格拉默”是指每天给药例如约20mg乙酸格拉默，特别是每天一次通过皮下注射约20mg。
“治疗”是指缓解症状、临时性或永久性消除症状原因，或者预防或减缓该疾病或病症的症状的出现。
本发明的一个具体实施方案是在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案是在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括同时向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的临床证明有效的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的临床证明有效的方法，其包括同时向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者给药约7mg的特立氟胺(每天一次)以及每天给药约20mg的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者给药约14mg的特立氟胺(每天一次)以及每天给药约20mg的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其中所述特立氟胺经口服给药。
本发明的另一具体实施方案涉及治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其中所述乙酸格拉默经皮下给药。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药药学有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明有效的方法，其包括向所述患者给药约7mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明有效的方法，其包括同时向所述患者给药约7mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药约7mg或14mg的特立氟胺或治疗等效量的其药学上可接受的盐，以及给药药学有效量的乙酸格拉默，其中在所述患者中降低的T1-Gd损伤数量比与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的多。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明有效的方法，其包括向所述患者给药约7mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中降低的T1-Gd损伤数量比与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的多。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药约7mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中T1-Gd损伤的数量降低约64％至约70.2％。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中T1-Gd损伤的数量降低约46.6％至约53.6％。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药药学有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括同时向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的临床证明有效的方法，其包括向所述患者给药约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的临床证明有效的方法，其包括同时向所述患者给药约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中减少的T1-Gd损伤体积比与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的大。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的临床证明有效的方法，其包括向所述患者给药约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中减少的T1-Gd损伤体积比与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的大。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者给药约7mg特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的体积相比，用所述方法治疗的患者中T1-Gd损伤的体积减小约40.4％至约55.6％。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者给药约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的体积相比，用所述方法治疗的患者中T1-Gd损伤的体积减小约73.0％至约73.1％。
本发明的另一具体实施方案涉及在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者给药14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中约81.6％的所述患者在约24周的治疗之后无T1-Gd损伤。
本发明的另一具体实施方案涉及在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者给药14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中约78.9％的所述患者在约48周的治疗之后无T1-Gd损伤。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括同时向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括同时向所述患者给药约7mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者的年复发率比仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者的年复发率低。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括同时向所述患者给药约7mg的特立氟胺(每天一次)以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者的年复发率相比，用所述方法治疗的患者的年复发率降低约34.5％至约37.8％。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物每天一次给予至所述同时给药稳定量的乙酸格拉默的患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg特立氟胺在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的临床证明有效的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给药。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的临床证明有效的药物中的用途，其中所述药物每天一次给予至所述同时给药稳定量的乙酸格拉默的患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明有效的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明有效的药物中的用途，其中所述药物每天一次给予至所述同时给药稳定量的乙酸格拉默的患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得在所述患者中降低的T1-Gd损伤数量比与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的大。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明有效的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得在所述患者中降低的T1-Gd损伤数量比与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的大。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中T1-Gd损伤的数量降低约64％至约70.2％。
本发明的另一具体实施方案涉及约14mg特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中T1-Gd损伤的数量降低约46.6％至约53.6％。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物每天一次给予至所述同时给药稳定量的乙酸格拉默的患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的临床证明有效的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约14mg特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物每天一次给予至所述同时给药稳定量的乙酸格拉默的患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予所述患者，使得在所述患者中减少的T1-Gd损伤体积比在与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的多。
本发明的另一具体实施方案涉及约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的临床证明有效的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得使得在所述患者中减少的T1-Gd损伤体积比在与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的多。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的体积相比，在所述患者中T1-Gd损伤的体积减小约40.4％至约55.6％。
本发明的另一具体实施方案涉及约14mg特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的体积相比，在所述患者中T1-Gd损伤的体积减小约73.0％至约73.1％。
本发明的另一具体实施方案涉及约14mg的特立氟胺在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得约81.6％的所述患者在约24周的治疗之后无T1-Gd损伤。
本发明的另一具体实施方案涉及约14mg特立氟胺在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得约78.9％的所述患者在约48周的治疗之后无T1-Gd损伤。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的药物中的用途，其中所述药物每天一次与稳定剂量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg或约14mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的药物中的用途，其中所述药物每天一次给予至所述同时给药稳定量的乙酸格拉默的患者。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的药物中的用途，其中所述药物每天一次给予至所述同时给药稳定量的乙酸格拉默的患者，使得所述患者的年复发率比仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者的年复发率低。
本发明的另一具体实施方案涉及约7mg的特立氟胺在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的药物中的用途，其中所述药物每天一次给予至所述同时给药稳定量的乙酸格拉默的患者，使得与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者的年复发率相比，所述患者的年复发率降低约34.5％至约37.8％。
目前发现与仅用乙酸格拉默相比，将特立氟胺加入稳定剂量的乙酸格拉默中在MRI活动性方面提高了疾病控制，而不带来关于安全性和耐受性方面的担忧。
实施例
参考以下非限制性例示性实例将更好地理解本发明。但这些实施例不应解释为限定本发明的范围。
实施例1
在同时给药稳定剂量的乙酸格拉默的复发-缓解型多发性硬化患者中进行安慰剂对照的随机双盲研究。乙酸格拉默的皮下给药剂量为每天20mg。
在各治疗组中有大约40位患者接受治疗(安慰剂组：41位，7mg组：42位，和14mg组：40位)。这3个治疗组中，人口统计学特征和疾病基线特征基本上相当。研究人群的平均年龄为41.4岁。多数患者为女性(78.9％)和复发-缓解型MS(94.3％)，她们自从大约8年前就诊断为MS且大约41％的患者在上一年里没有复发。治疗组之间的基线扩展残疾状况评分表(ExpandedDisability Status Scale，EDSS)评分相似(大约为2.5)。7mg组中28.6％的患者在基线具有磁性共振成像(MRI)疾病活动性(至少一个T1-Gd损伤)，略多于安慰剂组(14.6％)和14mg组(12.8％)。
方法：
安全性通过报道的治疗突发不良事件(Treatment Emergent AdverseEvents，TEAE)、体格检查(每8周一次)、实验室数据(例如肝功能测试，每2周一次)、生命征象(每8周一次)、ECG和腹部超声(在基线和在24周时)来评价。每8周记录一次脑MRI活动性(包括具有中心读数(central reading)的T1-钆(T1-Gd)损伤)，在基线和在24周时记录EDSS评分，每8周评定一次疲劳影响量表(Fatigue impact scale)，并在每次临床随访时评定复发。
结果：
安全性：与乙酸格拉默组合的各剂量的特立氟胺耐受性和安全性，在24周研究中是可接受的(TEAE发生率：安慰剂组：78.0％，7mg组：83.3％，14mg组：87.5％)。出现TEAE导致治疗中断的患者数量：安慰剂组0人；7mg组3人(7.1％)；14mg组4人(10％)。大约90％的患者完成了24周的治疗期(安慰剂组：95.1％，7mg组：88.1％，14mg组：85.0％)。
出现ALT(丙氨酸转氨酶)高于3ULN(高于中心实验室的正常上限范围3倍)的患者的比例在各治疗组中相似且较低(安慰剂组：1人；7mg组：0人；14mg组：1人)。与其它组相比，14mg组中出现与肝病症有关的TEAE的患者的比例略高(安慰剂组：12.5％，7mg组：9.5％，14mg组：12.2％)，且未显示剂量效应。未观察到ALT＞3ULN和总胆红素＞2ULN同时升高的病例。
出现可能与免疫抑制有关的TEAE的患者的比例，在安慰剂组(44％)和7mg组(43％)持平，而在14mg组中频率略低(38％)。在两个特立氟胺组中，发生WBC(白细胞)和中性粒细胞(PCSA)计数减少的患者的比例略高。
本研究中没有患者死亡。
效能：基线MRI扫描中出现至少一个T1-Gd损伤的患者的比例在各组中并不均衡，在7mg组中出现T1-Gd活动性的患者数高于安慰剂组和14mg组(安慰剂组14.6％，6mg组28.6％，14mg组12.8％)，每位患者损伤的数量(基线扫描)也是如此(安慰剂组0.220，7mg组0.738，14mg组0.333)。
如表1所示，经过24周，每次扫描中未校正的损伤数量在两个特立氟胺组中减少，但在安慰剂组中增加(安慰剂组0.461，7mg组0.321，14mg组0.262)。这一点也可见于每位患者的平均损伤数量(“每次扫描中Gd-增强的T1-损伤的患者”)。
类似地，使用区域和基线损伤数量作为协变量的泊松模型(Poissonmodel)，对经过24周的T1-Gd损伤的数量的主要分析表明：7mg组的相对风险减小70.2％(p＝0.0110)，14mg组的相对风险减小53.6％(p＝0.1157)。
14mg组中经过24周，未出现Gd-增强的损伤的患者的数量较高(安慰剂组为73.2％，14mg组为81.6％)，反应了其药效。在7mg组中基线活动性更高，可能是由于该组中观察到无活动性的患者的数量较低(61.0％)。
使用置换检验(permutation test)分析每次MRI扫描中Gd-增强的T1-损伤的总体积(ml)，表明T1-Gd损伤的体积在7mg组(p＝0.0886，相对于安慰剂组下降55.6％)和14mg组(p＝0.0395，相对于安慰剂组下降73.0％)中下降(表2)。
29位患者经历了总计30次确证的复发。2次复发发生在治疗中断后(1位安慰剂组患者发生于中断1天后，1位7mg组患者发生在中断41天后)。因此，27位患者中出现的28次确证的复发包括在该分析中(表3)。
在安慰剂组中观察到了10次复发，在7mg组中6次，在14mg组中12次，这与未校正的年复发率(ARR)相一致(在安慰剂组中每患者年0.535次，在特立氟胺7mg组为0.337次，和在特立氟胺14mg组为0.710次)。泊松回归模型中校正的ARR为：在安慰剂组中为0.475次，在特立氟胺7mg组中为0.311次，在特立氟胺14mg组中为0.647次。这表明与安慰剂组相比，7mg组的ARR相对减少了34.5％，14mg组相对增加了36.2％。
结论：如T1-Gd MRI活动性所评价，与仅用乙酸格拉默相比，将特立氟胺加入至稳定剂量的乙酸格拉默提高了疾病控制，且经过24周的治疗具有可接受的安全性和耐受性。
表1.每次MRI扫描中Gd-增强的T1-损伤总数的分析：ITT人群
注：MRI：磁共振成像。
a来自Fisher精确检验。
b研究过程中出现的Gd-增强的T1-损伤的总数除以研究中扫描的总数。
c泊松模型，其中Gd-增强的T1-损伤的总数作为响应变量，基线Gd-增强的T1-损伤的数量、治疗和区域作为协变量，且扫描的对数变换数值作为位移变量(offset variable)。
d各患者的Gd-增强的T1-损伤数量除以该患者的扫描次数。
表2.每次MRI扫描中Gd-增强的T1-损伤的总体积分析(ml)：ITT人群
注：MRI：核磁共振成像
a研究过程中出现的Gd-增强的T1-损伤的总体积除以研究中扫描的总数。
b各患者的Gd-增强的T1-损伤的体积除以该患者的扫描次数。
c置换检验，其使用校正Gd-增强的T1-损伤的基线体积、治疗和区域的ANCOVA分析。
表3.MS复发的分析：ITT人群
a研究过程中出现的确证的复发的总数除以该研究中随访的总患者年数。
b泊松模型，其中在随机分组日期和最后一次给药日期之间发生的确证的复发的总数作为响应变量，治疗和区域作为协变量，对数变换的标准化研究持续时间作为位移变量。
c各患者的确证的复发的数量除以在该研究中随访的患者的年数。
实施例2
设计/方法：在随机分组以在实施例1的最初6个月进行研究治疗的123位患者(安慰剂组：40位；7mg组：42位；14mg组：41位)中，96位完成了该6个月的治疗期并同意了继续给药另外6个月(安慰剂组：37位，7mg组：30位，14mg组：29位)。在这96位治疗的患者中，5位患者提前退出了该研究治疗(安慰剂组：3位，7mg组：0位，14mg组：2位)。通过TEAE、体格检查(每6周一次)、实验室数据(每6周一次)、生命征象(每6周一次)、ECG(在研究结束随访(close-out visit)时)、胰腺超声(在研究结束随访时)和脑MRI(在研究结束随访时)评价安全性。记录复发，并且每6周进行一次EDSS。年复发率(ARR)通过泊松模型分析，该模型中在随机分组日期和最后一次给药日期之间起始的确证的复发的总数作为响应变量，治疗和区域作为协变量，对数变换的标准化研究持续时间作为位移变量。以下结果报道了整个48周的双盲治疗期。
结果：
安全性：与乙酸格拉默组合的各剂量的特立氟胺耐受性和安全性，在该48周研究中是可接受的和可控的(TEAE发生率：安慰剂组：97.5％，7mg组：95.2％，14mg组：92.7％)。TEAE导致治疗中断的患者数量：安慰剂组2人(5.0％)，7mg组3人(7.1％)，14mg组5人(12.2％)。发生严重TEAE的患者数量为：安慰剂组6人(15.0％)，7mg组5人(11.9％)，14mg组2人(4.9％)。
出现ALT高于3xULN的患者的比例在各治疗组中相似且较低(安慰剂组：1人；7mg组：0人；14mg组：1人)。出现与肝病症有关的TEAE的患者的比例在各组中基本持平(安慰剂组：12.5％，7mg组：9.5％，和14mg组：12.2％)，且未显示剂量效应。
出现可能与免疫抑制(组合所有感染和血液病症)有关的TEAE的患者的比例，安慰剂组(67.5％)高于两个特立氟胺组(7mg组为52.4％，14mg组为51.2％)。在两个特立氟胺组中，出现WBC和中性粒细胞(PCSA)计数减少的患者的比例略高。
与安慰剂组(10.0％)相比，出现于超敏反应有关的TEAE的患者的比例，在两个特立氟胺组较高(7mg组为14.3％，14mg组为24.4％)并具有明显的剂量效应。
4位患者出现了于高血压有关的TEAE：安慰剂组中0位，7mg组和14mg组中各2位。
效能：对于ITT人群，Gd(钆)-增强的T1-损伤的总数汇总于表4。一位患者(14mg组)只参与了一天研究，没有有效的基线MRI数据。另两位患者(一位在7mg组中，一位在14mg组中)提前中断了研究，并且未收集基线后MRI。
基线MRI扫描中出现至少一个Gd-T1损伤的患者的比例在各组中并不均衡，7mg组中出现T1-Gd活动性的患者数高于安慰剂组和14mg组(安慰剂组14.6％，7mg组28.6％，14mg组12.8％)，每位患者的平均损伤数量(基线扫描)也是如此(安慰剂组0.220，7mg组0.738，14mg组0.333)。
经48周，每次扫描中未校正的损伤数量在两个特立氟胺组中下降，在安慰剂组中升高(安慰剂组0.392，7mg组0.317，14mg组0.233)。这一点也可见于每位患者的平均损伤数量(“每次扫描中Gd-增强的T1-损伤的患者”)。
类似地，使用区域和基线损伤数量作为协变量的泊松模型，对经过48周的T1-Gd损伤的数量的主要分析表明：7mg组的相对风险减小64％(p＝0.0306)，14mg组的相对风险减小46.6％(p＝0.1931)。
14mg组中经过48周，未出现Gd-增强的损伤的患者的数量较高(安慰剂组为68.3％，14mg组为78.9％)，反应了其药效。7mg组中基线活动性更高，可能是由于该组中观察到无活动性的患者数量较低(56.1％)。
使用置换检验分析每次MRI扫描中Gd-增强的T1-损伤的总体积(ml)，表明T1-Gd损伤的体积在7mg组(p＝0.1340，相对于安慰剂组下降40.4％)和14mg组(p＝0.0381，相对于安慰剂组下降73.1％)中下降(表5)。
在研究治疗期间，38位患者至少有一次复发(安慰剂组15人，7mg组8人，和14mg组15人，见表6)，这与未校正的年复发率(ARR)相一致(安慰剂组中每患者年复发0.473次，在特立氟胺7mg组为0.281次，和在特立氟胺14mg组为0.546次)。泊松回归模型中校正的ARR为：在安慰剂组中为0.420次，在特立氟胺7mg组中为0.262次，在特立氟胺14mg组中为0.497次。这表明相比于安慰剂组，7mg组的ARR相对减少了37.8％，14mg组相对增加了18.3％。
结论：在这为期一年的研究中，将特立氟胺加入至乙酸格拉默的安全性是可控的；自从所述24周的治疗以来，不存在其它的困扰。由T1-Gd损伤的测量可见，存在II期安全性研究扩展有利控制疾病活动性的趋势。
表4.每次MRI扫描中Gd-增强的T1-损伤的总数：ITT人群
注：MRI：核磁共振成像。
a来自Fisher精确检验。
b研究过程中出现的Gd-增强的T1-损伤的总数除以研究中扫描的总数。
c泊松模型，其中Gd-增强的T1-损伤的总数作为响应变量，基线Gd-增强的T1-损伤的数量、治疗和区域作为协变量，且扫描的对数变换数值作为位移变量。
d各患者的Gd-增强的T1-损伤数量除以该患者的扫描次数。
表5.每次MRI扫描中Gd-增强的T1-损伤的总体积(ml)：ITT人群
注：MRI：核磁共振成像
a研究过程中出现的Gd-增强的T1-损伤的总体积除以研究中扫描的总数。
b各患者的Gd-增强的T1-损伤的体积除以该患者的扫描次数。
c置换检验，其使用校正Gd-增强的T1-损伤的基线体积、治疗和区域的ANCOVA分析。
表6.MS复发的分析：ITT人群
a研究过程中出现的确证的复发的总数除以该研究中随访的总患者年数。
b泊松模型，其中在随机分组日期和最后一次给药日期之间发生的确证的复发的总数作为响应变量，治疗和区域作为协变量，对数变换的标准化研究持续时间作为位移变量。
c各患者的确证的复发的数量除以在该研究中随访的患者的年数。
Claims (20)
1.在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的临床证明安全有效的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
2.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
3.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明安全有效的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
4.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量和体积的方法，其包括向所述患者给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中降低的T1-Gd损伤数量比与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的多。
5.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明有效的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中降低的T1-Gd损伤数量比与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的多。
6.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中T1-Gd损伤的数量降低约64％至约70.2％。
7.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者每天一次给药约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中T1-Gd损伤的数量降低约46.6％至约53.6％。
8.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
9.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的临床证明有效的方法，其包括向所述患者每天一次给药约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
10.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中减少的T1-Gd损伤体积比与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的大。
11.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的临床证明有效的方法，其包括向所述患者每天一次给药约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中减少的T1-Gd损伤体积比与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中的大。
12.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的体积相比，用所述方法治疗的患者中T1-Gd损伤的体积减小约40.4％至约55.6％。
13.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者每天一次给药约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中与用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的体积相比，用所述方法治疗的患者中T1-Gd损伤的体积减小约73.0％至约73.1％。
14.在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者每天一次给药14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中约81.6％的所述患者在约24周的治疗之后无T1-Gd损伤。
15.在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者每天一次给药14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中约78.9％的所述患者在约48周的治疗之后无T1-Gd损伤。
16.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括向所述患者每天一次给药约7mg或约14mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默。
17.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括同时向所述患者每天一次给药约7mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者的年复发率比仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者的年复发率低。
18.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括同时向所述患者每天一次给药约7mg的特立氟胺以及给药稳定剂量的乙酸格拉默，其中与仅用稳定剂量的乙酸格拉默治疗的患者的年复发率相比，用所述方法治疗的患者的年复发率降低约34.5％至约37.8％。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述稳定剂量的乙酸格拉默为每天约20mg的乙酸格拉默，并且同时给药特立氟胺。
20.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述特立氟胺经口服给药，且所述乙酸格拉默经皮下给药。
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