JP2013508357A - 2−ピロリドン誘導体の新規な適用 - Google Patents
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Abstract
Description
a. 一般式Iの化合物:
R3は、水素原子またはハロゲン原子、あるいはアミノ基(-NH2)、ヒドロキシル基(-OH)、直鎖もしくは分岐状C1〜5アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1〜4アルキル-アミノ基またはグアニジン基、フェニル基(C6H5-)または1つ以上のヒドロキシル基、メチル基、アミノ基、アルキル-アミノ基もしくはハロゲン原子によって置換されたフェニル基である)、
b. 一般式IIの化合物:
c. 一般式IIIの化合物:
からなる群から選択される。
a. 一般式Iの化合物:
R3は、水素原子またはハロゲン原子、あるいはアミノ基(-NH2)、ヒドロキシル基(-OH)、直鎖もしくは分岐状C1〜5アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1〜4アルキル-アミノ基またはグアニジン基、フェニル基(C6H5-)または1つ以上のヒドロキシル基、メチル基、アミノ基、アルキル-アミノ基もしくはハロゲン原子によって置換されたフェニル基である)、
b. 一般式IIの化合物:
c. 一般式IIIの化合物:
からなる群から選択される。
A) 調べた化合物の、4週間グルコース(0.5M)と培養したアルブミン(50mg/ml)の分子量の増加に与える影響、
B) 調べた化合物およびアミノグアニジンの、4週間グルコース(0.5M)と培養したアルブミンの糖化に依存する蛍光に与える影響(n=4)
*p<0.05 スチューデントのt検定
を示す。
B - 糖尿病ラットの腎臓
C - 調べた化合物で治療した糖尿病ラットの腎臓。
*p<0.05 スチューデントのt検定
(実施例1)
調べる薬物の糖化阻害作用の効能を調べるために、2つの別々の方法: 質量分析および蛍光分光分析を使用し、効能の知られている糖化阻害剤である塩酸アミノグアニジンの影響と比較した、調べる薬物の相対的な作用を示した。
50mgのタンパク質(アルブミン、ミオグロビン)を、D-グルコース(0.1; 0.3; 0.5; 1M)および5mMのトルエン(静菌性化合物として)を含有する1mlの0.01M PBS(pH 7.4)中に溶解した。調べる薬物または塩酸アミノグアニジンを0.1mMから5mMの最終濃度で試料に加えた。試料を特定の期間(1、2、3および4週間)、暗室中で37℃で培養した。その後、タンパク質を、50kDaのカットオフのAmicon 50カートリッジ(Millipore)で(アルブミンの場合)、または10kDaのカットオフのAmicon 10カートリッジで(ミオグロビンの場合)、限外濾過(4000x g、16℃で30分)によって濃縮した。濃縮されたタンパク質の試料は、半透膜: Spectra Por(アルブミンに対して50kDaのカットオフ、およびミオグロビンに対して12〜14kDaのカットオフ)を使用して、蒸留水に対して24時間透析した。その後、試料を終夜凍結乾燥した。
質量分析による糖化の測定
この方法は、タンパク質の分子量(アルブミン、ミオグロビン)の測定に基づいており、これは結合した糖部分の数に比例して増加する。薬物の作用-糖化の阻害-は、タンパク質の分子量の増加を阻害する程度で表される。
A- 水およびアセトニトリル(95:5)中の0.1%のギ酸 (相A)
B- 水およびアセトニトリル(5:95)中の0.1%のギ酸 (相B)。
蛍光分光法を使用したアルブミンの糖化の測定
糖残基は、蛍光であるEx/Em 370/440nmによって特徴付けられる。薬物の作用は、蛍光の強度の抑制によって表される。
(実施例4)
動物を使用する全ての実験研究は、Jagiellonian UniversityのEthical Committeeによって承認された。糖尿病のモデルを、3ヶ月のSprague-Dawleyラットに対してストレプトゾシン(STZ、シトレート緩衝液中の75mg/kg、pH 4.5)の腹腔内単独投与によって定めた。350から450mg/dLの血糖を維持するために、動物を1週間に2回、インスリン(中間型インスリン、NPH、2〜3U/300gの体重)によって治療した。
In vitroモデルにおいて、調べられた薬物は、知られている糖化の強い阻害剤であるアミノグアニジン(図1)に匹敵する強さで、用量に依存してアルブミンに対するグルコース部分の追加を阻害した。質量分析法によって証明されたとおり、5mMの濃度において、試験された化合物はタンパク質の糖化を33%(グルコース単独で培養されたアルブミンの質量と比較して)阻害した(図1A)。5mMの濃度において、試験された化合物は、蛍光分光法によって証明されたとおり、45%(同じ濃度においてアミノグアニジンは糖化を67%阻害した)糖化を阻害した(図1B)。
Claims (5)
- a. 一般式Iの化合物:
R3は、水素原子またはハロゲン原子、あるいはアミノ基(-NH2)、ヒドロキシル基(-OH)、直鎖もしくは分岐状C1〜5アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1〜4アルキル-アミノ基またはグアニジン基、フェニル基(C6H5-)または1つ以上のヒドロキシル基、メチル基、アミノ基、アルキル-アミノ基もしくはハロゲン原子によって置換されたフェニル基である)、
b. 一般式IIの化合物:
c. 一般式IIIの化合物:
から構成される群から選択される、タンパク質の糖化を阻害するための2-ピロリドン誘導体の適用。 - 前記2-ピロリドン誘導体が、ピラセタム、オキシラセタム、レベチラセタム、ブリバラセタム、プラミラセタム、ネフィラセタム、アニラセタムまたはネブラセタムから構成される群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の適用。
- a. 一般式Iの化合物:
R3は、水素原子またはハロゲン原子、あるいはアミノ基(-NH2)、ヒドロキシル基(-OH)、直鎖もしくは分岐状C1〜5アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1〜4アルキル-アミノ基またはグアニジン基、フェニル基(C6H5-)または1つ以上のヒドロキシル基、メチル基、アミノ基、アルキル-アミノ基もしくはハロゲン原子によって置換されたフェニル基である)、
b. 一般式IIの化合物:
c. 一般式IIIの化合物:
から構成される群から選択される、糖尿病の合併症を予防または治療するための薬物を製造するための2-ピロリドン誘導体の適用。 - 前記2-ピロリドン誘導体が、ピラセタム、オキシラセタム、レベチラセタム、ブリバラセタム、プラミラセタム、ネフィラセタム、アニラセタムまたはネブラセタムから構成される群から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の適用。
- 前記糖尿病の合併症が、アテローム性動脈硬化症、腎症、網膜症、白内障または神経障害から構成される群から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の適用。
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