JP2013506438A - 薬物誘導性の心毒性の代謝バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品、生物製剤ならびにその他の化合物および環境要因の心毒性の影響を識別するための方法およびバイオマーカーを提供する。本発明は特定的に、心毒性化合物へのインビトロでの露出に応答して心筋細胞が分泌する低分子量代謝産物を同定するための方法を提供する。化合物、医薬品、生物製剤または環境要因と接触した心筋細胞によって生成されて分泌される低分子量代謝産物を測定することによって心毒性を予測する候補バイオマーカーを同定するためのメタボロミクスの方法が提供される。本明細書においては、心毒性の影響に対する予測バイオマーカーも同定されて提供される。
心毒性は、医薬鉛化合物の減少、およびその後の市場からのFDA認可薬物の撤回の主要な原因の1つとなっている。安全な薬物開発をより一層可能にし、かつ臨床前の薬物の失敗に関連して急激に増加する経済的損失の低減を助けるために、心毒性予測に対する特異性および正確性を提供するスクリーニング法の開発が必要である。
心毒性薬剤への露出後の心臓特異的細胞の検証および心臓細胞死の測定
ヒト心筋細胞、成人の心臓に由来するクローン心筋細胞(Celprogen 36044−15at,San Pedro,CA)または心臓前駆細胞を、心毒性の影響を有することが公知である薬理的化合物の変動用量で処理した。心筋細胞を、強い毒性物質であるドキソルビシンおよびパクリタキセル、ならびに弱い毒性物質であるタモキシフェンによって、24時間または48時間処理した。いくつかの組み合わせ処理レジメンは、相乗的な心毒性の影響を示すことが明らかになった(例、ドキソルビシンおよびトラスツズマブの併用療法についてはPentassugliaら、2007,Experimental Cell Research 313:1588−1601を参照;パクリタキセルおよびドキソルビシンの併用療法についてはRobert,2007,Cardiovasc Toxicol 7:135−139を参照)。
心毒性薬理物質に露出した心筋細胞によって生成される代謝産物の同定
心毒性化合物への露出の後に心筋細胞または心臓前駆体によって分泌される低分子量代謝産物を同定するために、上の実施例1に記載されるとおりの細胞をドキソルビシン、パクリタキセル、およびタモキシフェンによって24時間または48時間処理した。
Claims (31)
- 試験化合物の存在下または不在下で心筋細胞において異なって生成される細胞代謝産物を同定する方法であって、前記方法は、
a)心筋細胞を試験化合物に接触させるステップと、
b)前記心筋細胞から分泌された約10ダルトンから約1500ダルトンの複数の細胞代謝産物を分離するステップと、
c)前記試験化合物に接触させなかった心筋細胞に比べて、前記試験化合物に接触させた心筋細胞から異なって分泌された約10ダルトンから約1500ダルトンの1つまたは複数の細胞代謝産物を同定するステップと
を含む、方法。 - 前記細胞代謝産物の少なくとも1つは、前記試験化合物に接触させた心筋細胞においてより大量に生成される、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物の少なくとも1つは、前記試験化合物に接触させなかった心筋細胞においてより大量に生成される、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物は物理的分離方法を用いて分離される、請求項1に記載の方法。
- 前記物理的分離方法は、液体クロマトグラフィ/エレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析(LC/ESI−TOF−MS)である、請求項4に記載の方法。
- 候補の前記細胞代謝産物は中性質量によって同定される、請求項1に記載の方法。
- 前記試験化合物は心毒性化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物は、表2A〜2Dに示される細胞代謝産物のうちの1つまたは複数を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物は、トリエチルアミン;NN−ジエチルアミン;ヘキシルアミン;p−グルコシルオキシマンデロニトリル;(s)−4−ヒドロキシマンデロニトリルベータ−D−グルコシド;13,14−ジヒドロPGE1(プロスタグランジンE1);7−ケトコレステロール;1,25−ジヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクトン;ホルモノネチン7−O−グルコシド−6’’−O−マロン酸塩;イソクロロゲン酸b;13−ジカフェオイルキナ酸;3−ヘキサプレニル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸;2−フェニルグリシン;(E)−4−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド−オキシム;(Z)−4−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド−オキシム;ベタイン;2−エチルヘキシル−4−ヒドロキシ安息香酸塩;グリセロホスホコリン;N−アセチルガラクトサミン;CGP52608;ビオチン;DL−ホモシスチン;エテノデオキシアデノシン;キューイン;N−アセチルアスパルチルグルタミン酸;テトラヒドロコルチゾン;環状ホスファチジン酸;2−メトキシエストロン3−グルクロニド;ジアシルグリセロール;ケルセチン3−(2G−キシロシルルチノシド);ナイアシンアミド;アスパラギン酸;イミノジアセテート;エリトリトール;D−トレイトール;N−アセチルセリン;L−グルタミン酸;L−4−ヒドロキシグルタミン酸セミアルデヒド;2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−アミノ吉草酸塩;O−アセチルセリン;DL−グルタミン酸塩;DL−グルタミン酸;2−アミノグルタル酸;グルタミン酸塩;D−グルタミン酸;3−ピリジンブタン酸;ノルサルソリノール;D−フェニルアラニン;D−アルファ−アミノ−ベータ−フェニルプロピオン酸;L−フェニルアラニン;3−メチルヒスチジン;1−メチルヒスチジン;(R)−N−メチルサルソリノール;(S)−N−メチルサルソリノール;対称ジメチルアルギニン;または非対称ジメチルアルギニンのうちの1つまたは複数を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記方法によって同定される前記細胞代謝産物は、心毒性化合物に対する心筋細胞応答に特有の代謝プロファイルを構成する、請求項7に記載の方法。
- 前記方法によって同定される細胞代謝産物は、試験化合物に対する心筋細胞応答に特有の代謝プロファイルを構成する、請求項1に記載の方法。
- 複数の心毒性試験化合物の存在下または不在下で心筋細胞によって異なって生成される細胞代謝産物を同定するための方法であって、前記方法は、
a)心筋細胞の複数の実験セットの各々を異なる心毒性試験化合物に別々に接触させるステップと、
b)細胞の各実験セットから分泌された約10ダルトンから約1500ダルトンの複数の細胞代謝産物を分離するステップと、
c)前記心毒性試験化合物に接触させなかった心筋細胞に比べて、前記心毒性試験化合物の各々に接触させた心筋細胞から異なって分泌された約10ダルトンから約1500ダルトンの1つまたは複数の細胞代謝産物を同定するステップと、
d)前記試験化合物に露出された心筋細胞の実質的にすべての前記実験セットによって異なって生成された1つまたは複数の細胞代謝産物を同定するステップと
を含む、方法。 - 前記細胞代謝産物の少なくとも1つは、前記試験化合物に接触させた心筋細胞においてより大量に生成される、請求項12に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物の少なくとも1つは、前記試験化合物に接触させなかった心筋細胞においてより大量に生成される、請求項12に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物は物理的分離方法を用いて分離される、請求項12に記載の方法。
- 前記物理的分離方法は、液体クロマトグラフィ/エレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析(LC/ESI−TOF−MS)である、請求項15に記載の方法。
- 候補の前記細胞代謝産物は中性質量によって同定される、請求項12に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物は、表2A〜2Dに示される細胞代謝産物のうちの1つまたは複数を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物は、トリエチルアミン;NN−ジエチルアミン;ヘキシルアミン;p−グルコシルオキシマンデロニトリル;(s)−4−ヒドロキシマンデロニトリルベータ−D−グルコシド;13,14−ジヒドロPGE1(プロスタグランジンE1);7−ケトコレステロール;1,25−ジヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクトン;ホルモノネチン7−O−グルコシド−6’’−O−マロン酸塩;イソクロロゲン酸b;13−ジカフェオイルキナ酸;3−ヘキサプレニル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸;2−フェニルグリシン;(E)−4−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド−オキシム;(Z)−4−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド−オキシム;ベタイン;2−エチルヘキシル−4−ヒドロキシ安息香酸塩;グリセロホスホコリン;N−アセチルガラクトサミン;CGP52608;ビオチン;DL−ホモシスチン;エテノデオキシアデノシン;キューイン;N−アセチルアスパルチルグルタミン酸;テトラヒドロコルチゾン;環状ホスファチジン酸;2−メトキシエストロン3−グルクロニド;ジアシルグリセロール;ケルセチン3−(2G−キシロシルルチノシド);ナイアシンアミド;アスパラギン酸;イミノジアセテート;エリトリトール;D−トレイトール;N−アセチルセリン;L−グルタミン酸;L−4−ヒドロキシグルタミン酸セミアルデヒド;2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−アミノ吉草酸塩;O−アセチルセリン;DL−グルタミン酸塩;DL−グルタミン酸;2−アミノグルタル酸;グルタミン酸塩;D−グルタミン酸;3−ピリジンブタン酸;ノルサルソリノール;D−フェニルアラニン;D−アルファ−アミノ−ベータ−フェニルプロピオン酸;L−フェニルアラニン;3−メチルヒスチジン;1−メチルヒスチジン;(R)−N−メチルサルソリノール;(S)−N−メチルサルソリノール;対称ジメチルアルギニン;または非対称ジメチルアルギニンのうちの1つまたは複数を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記方法によって同定される前記細胞代謝産物は、心毒性化合物に対する心筋細胞応答に特有の代謝プロファイルを構成する、請求項12に記載の方法。
- 前記試験化合物はドキソルビシン(doxirubicin)、タモキシフェンまたはパクリタキセルである、請求項20に記載の方法。
- 前記試験化合物はドキソルビシン(doxirubicin)、タモキシフェンまたはパクリタキセルである、請求項10に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物は、表2A〜2Dに示される細胞代謝産物のうちの1つまたは複数を含む、請求項10または20に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物は、トリエチルアミン;NN−ジエチルアミン;ヘキシルアミン;p−グルコシルオキシマンデロニトリル;(s)−4−ヒドロキシマンデロニトリルベータ−D−グルコシド;13,14−ジヒドロPGE1(プロスタグランジンE1);7−ケトコレステロール;1,25−ジヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクトン;ホルモノネチン7−O−グルコシド−6’’−O−マロン酸塩;イソクロロゲン酸b;13−ジカフェオイルキナ酸;3−ヘキサプレニル−4−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸;2−フェニルグリシン;(E)−4−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド−オキシム;(Z)−4−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド−オキシム;ベタイン;2−エチルヘキシル−4−ヒドロキシ安息香酸塩;グリセロホスホコリン;N−アセチルガラクトサミン;CGP52608;ビオチン;DL−ホモシスチン;エテノデオキシアデノシン;キューイン;N−アセチルアスパルチルグルタミン酸;テトラヒドロコルチゾン;環状ホスファチジン酸;2−メトキシエストロン3−グルクロニド;ジアシルグリセロール;ケルセチン3−(2G−キシロシルルチノシド);ナイアシンアミド;アスパラギン酸;イミノジアセテート;エリトリトール;D−トレイトール;N−アセチルセリン;L−グルタミン酸;L−4−ヒドロキシグルタミン酸セミアルデヒド;2−オキソ−4−ヒドロキシ−5−アミノ吉草酸塩;O−アセチルセリン;DL−グルタミン酸塩;DL−グルタミン酸;2−アミノグルタル酸;グルタミン酸塩;D−グルタミン酸;3−ピリジンブタン酸;ノルサルソリノール;D−フェニルアラニン;D−アルファ−アミノ−ベータ−フェニルプロピオン酸;L−フェニルアラニン;3−メチルヒスチジン;1−メチルヒスチジン;(R)−N−メチルサルソリノール;(S)−N−メチルサルソリノール;対称ジメチルアルギニン;または非対称ジメチルアルギニンのうちの1つまたは複数を含む、請求項10または20に記載の方法。
- 心毒性化合物との接触または心毒性化合物の投与の結果生じる、患者における心毒性の影響を識別するための方法であって、前記方法は、
a)約10ダルトンから約1500ダルトンの分子量を有する1つまたは複数の細胞代謝産物の存在について、患者からの生物学的サンプルをアッセイするステップと、
b)心毒性応答の代謝プロファイルに存在する少なくとも1つの細胞代謝産物を同定するステップと
を含む、方法。 - 試験化合物の心毒性を評価する方法であって、
a)心筋細胞を前記試験化合物に接触させるステップと、
b)前記心筋細胞から分泌された約10ダルトンから約1500ダルトンの複数の細胞代謝産物を分離するステップと、
c)もし前記試験化合物に接触させた心筋細胞から異なって分泌された約10ダルトンから約1500ダルトンの少なくとも1つまたは複数の細胞代謝産物が、請求項10または20に記載の心毒性の代謝プロファイルを構成するならば、前記試験化合物を心毒性化合物として同定するステップと
を含む、方法。 - 前記細胞代謝産物の少なくとも1つは、前記試験化合物に接触させた心筋細胞においてより大量に生成される、請求項26に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物の少なくとも1つは、前記試験化合物に接触させなかった心筋細胞においてより大量に生成される、請求項26に記載の方法。
- 前記細胞代謝産物は物理的分離方法を用いて分離される、請求項26に記載の方法。
- 前記物理的分離方法は、液体クロマトグラフィ/エレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析(LC/ESI−TOF−MS)である、請求項29に記載の方法。
- 候補の前記細胞代謝産物は中性質量によって同定される、請求項26に記載の方法。
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