JP2013505977A - 新規なベンゾイミダゾール誘導体及びfxrアゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

新規なベンゾイミダゾール誘導体及びfxrアゴニストとしてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

式(I)で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩は、医薬組成物の形態で使用することができる(式中、A、B、R、R、R、R、R、n、m、及びpは請求項1で与えられた意味を有する)。

Description

本発明は、FXRアゴニストとして有用な新規ベンゾイミダゾール誘導体に関する。
本発明は特に、式(I):
Figure 2013505977

[式中、
は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ[2.2.2]オクタニル、置換テトラヒドロピラニル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ[2.2.2]オクタニル、置換テトラヒドロピラニル及び置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
は、水素、アルキル又はハロゲンであり;
は、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、カルボキシピリジニル、テトラゾリルピリジニル、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル又は置換チオフェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル及び置換チオフェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、Rが、メチル又はエチルである場合は、Rは、ハロゲン又はアルキルであり;
は、水素又はハロゲンであり;
は、水素又はハロゲンであり;
は、水素又はアルキルであり;
は、水素又はアルキルであり;
は、水素又はアルキルであり;
は、水素又はアルキルであり;
10は、水素又はアルキルであり;
Aは、炭素又は窒素であり;
Bは、−O−、−S−、−NR−、−C(O)NR−、−S(O)NR−、−CR10−又は−C≡C−であり;
nは、0、1又は2であり;
mは、0、1又は2であり;
pは、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関するが、但し、1−ベンジル−2−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾールは除外する。
ファルネソイド−X−受容体(FXR)は、転写因子の核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。FXRは元来、ファルネソールによって活性化される受容体として確認され、そして後の研究により、胆汁酸受容体としてのFXRの主な役割が明らかになった(Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B., Science, 1999, 284, 1362-1365)。FXRは、肝臓、腸、腎臓及び副腎において発現される。4つのスプライスアイソフォームが、ヒトにおいてクローン化されている。
主な胆汁酸の中で、ケノデオキシコール酸が、最も強力なFXRアゴニストである。胆汁酸又は合成リガンドのFXRへの結合は、LRH−1及びLXRαを含む幾つかの他の核内ホルモン受容体に結合し、そしてそれらの転写機能を阻止する非定型核内受容体ファミリーメンバー、小ヘテロ二量体パートナー(small heterodimer partner)(SHP)の転写発現を誘導する(Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J., Mol. Cell, 2000, 6, 507-515)。CYP7A1及びCYP8Bは、肝臓胆汁酸合成に関与する酵素である。FXRは、SHP経路の活性化によってそれらの発現を抑制する。FXRは、胆汁塩排出ポンプ(ABCB11)及び多剤耐性関連タンパク質2(ABCC2)を含む肝細胞におけるABCファミリーのための胆汁酸排出トランスポーターの発現を直接誘導する(Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A., J. Biol. Chem., 2002, 277, 2908-2915; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J., J. Biol. Chem., 2001, 276, 28857-28865)。FXRノックアウトマウスは、胆汁酸誘導性肝毒性に対する耐性障害を有し、そして合成FXRアゴニストは、胆汁うっ滞の動物モデルにおいて肝保護的であることが示されている(Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A., J. Clin. Invest., 2003, 112, 1678-1687; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J., Cell, 2000, 102, 731-744)。これらのデータは、FXRが、胆汁酸の細胞内合成及び取り込みの両方を抑制し、かつそれらの胆汁排泄を刺激することによって、胆汁酸毒性から肝細胞を保護するということを示す。
胆汁酸の腸肝循環のプロセスは、血清コレステロール恒常性の主な調節因子でもある。肝臓内でのコレステロールからの生合成後、胆汁酸は、胆汁と共に小腸管腔内へ分泌されて脂肪及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収を助ける。異なる胆汁酸の比率が、コレステロールを可溶化するためのそれらの能力を決定する。FXR活性化は、胆汁酸プールのサイズを減少させ、そして胆汁酸プールの組成を変化させ、そのことがコレステロールの腸管内可溶化を減少させ、その吸収を効果的に阻害する。吸収減少は、より低い血漿コレステロール濃度をもたらすことが予想される。実際、コレステロール吸収の直接インヒビター(例えばエゼチミブなど)は、血漿コレステロールを減少させ、この仮説を支持する幾つかの証拠を提示する。しかしながら、エゼチミブは、コレステロールの枯渇を補おうとする細胞内でのコレステロール合成のフィードバックアップレギュレーションに起因していると思われる、限定された有効性しか持たない。最近のデータは、FXRが、SHP及びLRH1が関与する経路を介してHMGCoAレダクターゼの発現を直接抑制することによって、この影響をある程度妨害することを示している(Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F., J. Biol. Chem., 2006, 281, 807-812)。FXRはまた、SHP及びLXRαが関与する代替経路によってSREBP1−c発現を抑制することによってトリグリセリドの肝臓での合成を減少させる。したがって、FXRを活性化する化合物は、現行の治療法よりも、血漿コレステロール及びトリグリセリド低下に優れた治療的有効性を示すことができる。
冠状動脈疾患の大部分の患者は、高い血漿中アテローム生成性LDL濃度を有する。HMGCoAレダクターゼインヒビター(スタチン)は、LDL−C濃度を正常化するのに有効であるが、心血管イベント(例えば、発作及び心筋梗塞など)のリスクは約30%だけしか低下させない。アテローム生成性LDLのさらなる低下ならびに他の脂質危険因子(例えば、高い血漿トリグリセリド濃度及び低いHDL−C濃度など)を標的とするさらなる治療法が必要とされている。
米国において、2型糖尿病患者の大部分が、血漿リポタンパク質の異常濃度を有する。総コレステロール>240mg/dlの罹患率は、糖尿病男性において37%、そして糖尿病女性において44%であり、また、LDL−C>160mg/dlについての罹患率は、これらの集団において、それぞれ31%及び44%である。糖尿病は、血液中のグルコース濃度を制御するための患者の能力が、インシュリンに対する応答における部分的な障害のために低下している、疾患である。II型糖尿病(T2D)(インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)とも呼ばれる)は、先進諸国のすべての糖尿病症例の80〜90%を占める。T2Dにおいて、膵ランゲルハンス島は、インスリンを産生するが、主要な標的組織(筋肉、肝臓及び脂肪組織)が、その効果に対する深刻な抵抗性を生じさせる。身体は、より多くのインスリンを産生することによって補うが、最後には膵臓のインスリン産生能力の減退をもたらす。このように、T2Dは、脂質異常症及びインスリン抵抗性ならびに高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム性動脈硬化を含む複数の共存症を伴う心血管メタボリック症候群である。
脂質異常症及び糖尿病の第一線処置は、低脂肪及び低グルコース食、運動ならびに体重減少である。コンプライアンスは適度にでき、そして発生する様々な代謝欠損の処置が、例えば、脂質調節剤(例えば、スタチン及びフィブラートなど)、血糖降下薬(例えば、スルホニル尿素及びメトホルミンなど)又はPPARγ−アゴニストのチアゾリジンジオン(TZD)クラスのインスリン抵抗性改善薬を用いて、必要になる。最近の研究は、FXRの修飾薬が、LDL−C及びトリグリセリド濃度の両方の優れた正常化を提供することによって、現在では既存薬剤の組合せだけで達成されている治療可能性を高めることができ、そしてそれに加えて、細胞内コレステロール恒常性に対するフィードバック効果を回避することができるという証拠を提供している。
本発明の目的は、式(I)で示される化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、そしてそれらの治療活性物質としての使用、前記化合物の製造のための方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のため、特にアテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防においての前記化合物、塩もしくはエステルの使用、そしてアテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の生成のための前記化合物、塩もしくはエステルの使用である。
用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、1〜8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、そして特に好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの各異性体、ヘキシルの各異性体、ヘプチルの各異性体及びオクチルの各異性体である。好ましいアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル及びペンチルの各異性体であり、そして特に好ましいアルキルは、メチル及びtert−ブチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル環、そして好ましくは3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。特に好ましいシクロアルキル環は、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式アルキル−O−で示される基を意味し(ここで、用語「アルキル」は、先に示された意味を有する)、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシなどである。好ましいアルコキシは、好ましくはメトキシ及びエトキシである。特に好ましいアルコキシは、メトキシである。
用語「ヒドロキシ」は、単独又は組み合わされて、−OH基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、1個以上の水素原子が、ヒドロキシ基で置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びジヒドロキシプロピルである。
用語「ハロゲン」は、単独又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素又は塩素である。
用語「ハロアルキル」は、単独又は組み合わされて、1個以上の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルである。
用語「カルボキシ」は、単独又は組み合わされて、−C(O)OH基を意味する。
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、−C(O)−基を意味する。
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わされて、−S(O)−基を意味する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的又は別の面で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する、塩を指す。当該塩は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸)及び有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、N−アセチルシステイン等)によって形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によって調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、非限定的にナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含む。有機塩基から誘導される塩は、非限定的に第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩を含む。式(I)で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
式(I)で示される化合物は、溶媒和、例えば、水和させることもできる。溶媒和は、製造過程の間に実施することができるか、又は、例えば、最初は無水の式(I)で示される化合物の吸湿性の結果として起こり得る(水和)。薬学的に許容しうる塩という用語は、生理学的に許容しうる溶媒和物も含む。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式(I)で示される化合物が、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどを含む。加えて、代謝的に不安定なエステルと類似し、インビボにおいて一般式(I)で示される親化合物を生成することができる、一般式(I)で示される化合物の生理学的に許容しうる任意の等価物は、本発明の範囲内である。式(I)で示される化合物の好ましい薬学的に許容しうるエステルは、メチル及びエチルエステルである。
式(I)で示される化合物は、数個の不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
カーン・インゴールド・プレローグ順位則に従って、不斉炭素原子は、「R」又は「S」配置をとることができる。
好ましいのは、先に記載したとおりの式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。さらに好ましいのは、先に記載したとおりの式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩であり、特に、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
また好ましいのは、Rが、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル及び置換フェニルが、アルキル、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
さらに好ましいのは、Rが、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル及び置換フェニルが、アルキル、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
特に好ましいのは、Rが、アルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン、カルボキシアルキル及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個、好ましくは1〜2個の置換基で置換されているフェニルである、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
さらに好ましいのは、Rが、アルキル、シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個、好ましくは1〜2個、特に2個の置換基で置換されているフェニルである、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
さらに好ましいのは、Rが、シクロアルキルである、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、Rが、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、テトラヒドロピラニル、置換シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル及び置換フェニルが、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個、好ましくは1〜2個の置換基で置換されており、Rが、メチル又はエチルである場合、Rは、ハロゲン又はアルキルである、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
特に好ましいのは、Rが、シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個、好ましくは1〜2個の置換基で置換されているフェニルである、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
より好ましいのは、Rが、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個の置換基、好ましくは1〜2個、より好ましくは2個の置換基で置換されているフェニルである、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
さらに好ましいのは、Rが、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、1個のハロゲン及び1個のテトラゾリルで置換されているフェニルである、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
好ましいのは、Bが、−O−、−C(O)NR−、−CR−又は−C≡C−である、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
特に好ましいのは、Bが、−O−である、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
また特に好ましいのは、Bが、−C(O)NR−である、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
さらに好ましいのは、式(Ia):
Figure 2013505977

で示される化合物である。
またさらに好ましいのは、式(Ib):
Figure 2013505977

で示される化合物である。
好ましいのはまた、Aが、炭素である、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
また好ましいのは、Rが、ハロゲンである、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
また好ましいのは、Rが、ハロゲンである、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
また好ましいのは、Rが、ハロゲンである、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、nが、0又は1である、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
先に記載したとおりの式(I)の好ましい化合物の例は、以下から選択される:
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸;
{4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
1−ベンジル−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸;
{4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−安息香酸;
(4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−フェノキシ)−酢酸;
3−{4−[2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
3−(4−{2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸;
3−{4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
6−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキサン酸;
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−安息香酸;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−酢酸;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−{4−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エトキシ}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルメトキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−安息香酸;
{4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−安息香酸;
(4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−フェノキシ)−酢酸;
3−(4−{2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸;
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸;
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸;
{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸;
6−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸;
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルエチニル]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
(4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸;
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;
2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−プロポキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;及び
2−(4−クロロ−2−シクロへキシルオキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール。
先に記載したとおりの式(I)の特に好ましい化合物の例は、以下から選択される:
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;及び
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド。
式(I)で示される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
本発明の式(I)で示される化合物の調製は、逐次型又は収束型合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームで示されるが、これに限定されない。得られた生成物の反応及び精製を実施するために必要とされる技術は、当業者に公知である。本方法の以下の記載で使用される置換基及び指数は、本明細書に示された意味を有する。
出発物質又は式(I)で示される化合物のうちの1つが、1つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、1個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基(例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されているような)を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的方法を使用して、合成のより後の段階で除去することができる。
式(II-A)及び(III-A)で示される化合物を、スキーム1にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
一般構造3で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知の方法によって、例えば、溶媒(例えば、o−キシレンなど)の存在下もしくは非存在下、酸(例えば、ポリリン酸など)を使用する、フェニレンジアミン誘導体1と2−ブロモ−安息香酸誘導体2との反応(工程a)を介して得ることができるかのいずれかである。一般構造3で示される化合物を、溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトンなど)中、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムを使用して、一般式(XVII)で示される化合物でアルキル化して(工程b)、中間体4を得ることができる。LGは、ハロゲン(例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素)又はスルホン酸基(例えば、メシラート、トシラートもしくはトリフラート)などの脱離基を意味する。一般式(XVII)で示される化合物が市販されていない場合、それらは、文献において公知の方法によって調製することができる。
中間体4を、例えば、塩基(例えば、トリエチルアミンなど)の存在下、そして溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド及びヨウ化銅(I)の混合物などの適切な触媒系を使用して、4とアルキンとを薗頭型カップリングさせること(工程c)によって式(II-A)で示される化合物に変換することができる。式(II-A)で示される化合物を、例えば、溶媒(例えば、酢酸エチル又はメタノールもしくはエタノールなどのアルコールなど)あるいは前記溶媒の混合物中、触媒(例えば、パラジウム担持炭など)を使用する水素化によって炭素−炭素三重結合を還元すること(工程d)によって、式(III-A)で示される化合物にさらに変換することができる。
一般式(IV-A)〜(IV-C)で示される化合物を、スキーム2にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
一般構造6で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知であり、そして先に記載した(工程a)ような方法によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体1と2−ニトロ−安息香酸誘導体5との反応によって得ることができるかのいずれかである。一般構造6で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、一般式(XVII)(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化して中間体7を得ることができる(工程b)。
中間体8を得るための中間体7中のニトロ基の還元は、文献に記載され、そして当業者に公知の方法、例えば、溶媒又は溶媒混合物(例えば、酢酸エチル又はアルコール、例えば、エタノールなど)中、パラジウム担持炭、酸化白金(IV)又はラネーニッケルを触媒として使用するか、あるいは還元系(例えば、酸、例えば、塩酸中二塩化スズなど)を使用する、接触水素化などによって、達成することができる(工程c)。
式(IV-A)で示される化合物は、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下又は非存在下で、触媒、例えば、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)もしくは銅の存在下又は非存在下で、溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はトルエンなど)中、塩基(例えば、N−エチルモルホリン、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド又はピリジンなど)を使用して、式R−(CH−X又はR−(CH−OTf(式中、Xは、ハロゲン、例えば、塩素又は臭素であり、そして−OTfは、トリフラートを意味する)で示される化合物で中間体8をアルキル化することによって合成することができる。
式(IV-A)で示される化合物を、溶媒(例えば、メタノール又はエタノールなど)中、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど)を用いた、アルデヒド又はケトンを使用する還元的アミノ化によって中間体8から合成することもできる。
式(IV-A)で示される化合物を、式R−LG(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化することによるか、あるいは酢酸の存在下又は非存在下、そして溶媒(例えば、2−ジクロロエタン又はテトラヒドロフランなど)中、式R−CHOで示されるアルデヒド又は式R−C(O)−アルキルで示されるケトン、及び還元剤(例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど)を使用する還元的アミノ化を通して、式(IV-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物にさらに変換することができる(工程e)。
代替的に、式(IV-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物は、先に概説した方法を適用して、同様に中間体8からアルキル化する(工程e)ことができる式(IV-C)で示される化合物から得ることができる(工程d)。
一般式(V-A)〜(V-C)で示される化合物を、スキーム3にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
式(V-A)で示される化合物を、塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基など)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)中、中間体8と式R−(CH−C(O)−Clで示される化合物(市販のものであるか、又は参考文献に記載されている方法によってもしくは当技術分野において公知の方法によって得ることができるかのいずれかである)との反応によって調製することができる(工程a)。
代替的に、式(V-A)で示される化合物を、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは4−(ジメチルアミノ)ピリジンなど)の存在下又は非存在下、溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)もしくはジオキサン)中、カップリング試薬(例えば、N,N−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾール(HOBT)もしくはO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)など)の存在下、中間体8と式R−(CH−COOHで示される化合物(市販のものであるか、又は文献に記載されている方法によってもしくは当技術分野において公知の方法によって得ることができるかのいずれかである)とのアミドカップリングを介して合成することができる(工程a)。
式(V-A)で示される化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基を使用することによって中間体8と式R−(CH−COOアルキル(式中、アルキルは、例えば、メチルである)で示される化合物とを反応させ、合成することもできる(工程a)。
式(V-A)で示される化合物を、式R−LG(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化することによるか、あるいは酢酸の存在下又は非存在下、そして溶媒(例えば、2−ジクロロエタン又はテトラヒドロフランなど)中、式R−CHOで示されるアルデヒド又は式R−C(O)−アルキルで示されるケトン、及び還元剤(例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど)を使用する還元的アミノ化を通して、式(V-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物にさらに変換することができる(工程b)。
代替的に、式(V-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物は、先に概説した方法を適用して、同様に中間体8からアルキル化する(工程b)ことができる式(V-C)で示される化合物から得ることができる(工程c)。
式(VI-A)〜(VI-C)で示される化合物を、スキーム4にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
式(VI-A)で示される化合物を、塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基など)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)中、中間体8と式R−(CH−S(O)−Cl(市販のものであるか、又は参考文献に記載されている方法によってもしくは当技術分野において公知の方法によって得ることができるかのいずれかである)で示される化合物との反応によって調製することができる(工程a)。
式(VI-A)で示される化合物を、式R−LG(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化することによるか、あるいは酢酸の存在下又は非存在下、そして溶媒(例えば、2−ジクロロエタン又はテトラヒドロフランなど)中、式R−CHOで示されるアルデヒド又は式R−C(O)−アルキルで示されるケトン、及び還元剤(例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど)を使用する還元的アミノ化を通して、式(VI-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物にさらに変換することができる(工程b)。
代替的に、式(VI-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物は、先に概説した方法を適用して、同様に中間体8からアルキル化する(工程b)ことができる式(VI-C)で示される化合物から得ることができる(工程c)。
式(VII-G)及び(VII-H)で示される化合物を、スキーム5で概説されるように調製することができる。
Figure 2013505977
中間体8を、溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、そして塩基(例えば、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなど)を使用する、式R−(CH−X(式中、mは、1又は2であり、そしてXは、ハロゲン、例えば、臭素又は塩素である)で示される化合物でのアルキル化を通して、式(VII-G)で示される化合物に変換することができる(工程a)。
代替的に、式(VII-G)(式中、mは、1又は2である)で示される化合物を、先に記載した方法を使用して、アルデヒド又はケトンを使用した還元的アミノ化を介して中間体8から合成することができる。さらに、式(VII-G)(式中、mは、1又は2である)で示される化合物を、溶媒(例えば、トルエンなど)中、塩基(例えば、ナトリウムtert−ブトキシドなど)を使用する、メチルもしくはエチルヨード−又はブロモ−ベンゾアート、(R)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムとの反応によって中間体8から合成することができる。
式(VII-G)で示される化合物を、先に記載したようなアルキル化又は還元的アミノ化によって式(VII-H)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物に変えることができる(工程b)。
式(VII-G)(式中、mは、0である)で示される化合物を、文献に記載されている方法、例えば、溶媒(例えば、メタノール又はジメチルスルホキシドなど)中、フェニルボロン酸誘導体、酸化銅(II)、及びの塩基(例えば、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなど)を使用することによって、中間体8から調製することができる。
式(VIII-A)〜(VIII-C)で示される化合物を、スキーム6にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
一般構造10で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法(工程a)によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体1と2−シアノ−安息香酸誘導体9との反応によって得ることができるかのいずれかである。一般構造10で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、式(XVII)(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化して中間体11を得ることができる(工程b)。
文献に記載されそして当業者によって知られている方法による、例えば、適切な溶媒(例えば、酢酸エチル、メタノール、エタノールなど)もしくは前記溶媒の混合物中、触媒(例えば、パラジウムもしくはニッケルなど)を使用する水素化によるか、又は溶媒(例えば、ジエチルエーテルなど)中、水素化アルミニウムリチウムを用いた処理によるか、又はテトラヒドロフラン中、ボランジメチルスルフィド錯体を用いた還元による、中間体11中のシアノ基の還元によって、中間体12が得られる(工程c)。
式(VIII-A)で示される化合物を、先に記載したような条件を適用して、アルキル化を介するか又は還元的アミノ化によって合成することができる(工程d)。
式(VIII-A)で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、アルキル化又は還元的アミノ化反応によって式(VIII-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物にさらに変換することができる(工程e)。
式(VIII-C)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物を、先に記載した条件を使用して、アルキル化又は還元的アミノ化反応によって中間体12から合成することができる。
式(VIII-A)〜(VIII-C)で示される化合物を、例えば、0℃〜溶媒の沸点の間の温度で、溶媒(例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフランなど)中、還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はボランジメチルスルフィドもしくはテトラヒドロフラン錯体など)を用いて式(XI-A)〜(XI-C)(スキーム9)で示される化合物を処理することによって合成することもできる。
式(IX-A)〜(IX-C)で示される化合物を、スキーム7にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
式(IX-A)で示される化合物を、当業者によって知られているか又は先に記載したような方法によって合成することができる(工程a)。
式(IX-A)で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、アルキル化又は還元的アミノ化反応によって式(IX-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物にさらに変換することができる(工程b)。
式(IX-C)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物を、先に記載した条件を使用するアルキル化又は還元的アミノ化反応によって中間体12から合成することができる(工程b)。
式(IX-C)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物を、当業者によって知られているか又は先に記載したような方法によって、式(IX-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物にさらに変換することができる(工程a)。
式(X-A)〜(X-C)で示される化合物を、スキーム8にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
式(X-A)で示される化合物を、当業者によって知られているか又は先に記載したような方法によって、合成することができる(工程a)。
式(X-A)で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、アルキル化又は還元的アミノ化反応によって式(X-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物にさらに変換することができる(工程b)。
式(X-C)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物を、先に記載した条件を使用するアルキル化又は還元的アミノ化反応によって、中間体12から合成することができる(工程b)。
式(X-C)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物を、当業者によって知られているか又は先に記載したような方法によって、式(X-B)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物にさらに変換することができる(工程a)。
式(XI-A)〜(XI-C)で示される化合物を、スキーム9にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
一般構造14で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法(工程a)によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体1及びフタル酸モノエステル誘導体13から得ることができるかのいずれかである。一般構造14で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、式(XVII)(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化して、中間体15を得ることができる(工程b)。
式(XI-A)で示される化合物を、中間体15から、例えば、先に概説した方法によってエステル官能基を切断し(工程c)、そして文献に記載されているか、当業者に公知であるか又は先に記載したような方法を使用して、得られたカルボン酸中間体16と式R−(CH−NHで示されるアミンとをカップリングさせる(工程d)ことによって、合成することができる。
代替的に、式(XI-A)で示される化合物を、例えば、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)中、適切な塩基(例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなど)を使用して、中間体15及び式R−(CH−NHで示されるアミンから得ることができる(工程e)。
代替的に、中間体15を、適切な溶媒(例えば、トルエンなど)中、トリメチルアルミニウムを使用して式R−(CH−NHで示されるアミンと反応させることができる(工程e)。中間体16を、先に記載した条件下で式R−NHで示される化合物(市販のものであるか、又は文献に記載されている方法によって得ることができるかのいずれか)とのアミドカップリングを介して式(XI-B)で示される化合物に変換することができる(工程g)。
式(XI-B)で示される化合物を、先に概説した方法を適用して、還元的アミノ化又はアルキル化を介して式(VI-C)で示される化合物にさらに変換することができる(工程h)。
式(XI-A)で示される化合物を、先に概説した方法を適用して、還元的アミノ化又はアルキル化を介して式(XI-C)(式中、Rは、アルキルである)で示される化合物にさらに変換することができる(工程f)。
式(XII-A)で示される化合物を、スキーム10にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
一般構造18で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法(工程a)によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体1及びO−保護ヒドロキシ安息香酸誘導体17から得ることができるかのいずれかである。一般構造18で示される化合物を、先に記載した条件下で式(XVII)(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化して、中間体19を得ることができる(工程b)。
中間体19中の保護基(PG)を、当業者に公知の方法によって切断することができ、例えば、PGがメチルである場合、中間体19を溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、例えば三臭化ホウ素で処理することによって中間体20を得る(工程c)。
中間体20を、例えば、塩基(例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなど)を使用して、そして溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトンなど)中、R−(CH−LG(式中、mは、1又は2であり、そしてLGは、先に定義したとおりである)でのアルキル化によって、式(XII-A)で示される化合物に変換することができる(工程d)。
式(XII-A)(式中、mは、0である)で示される化合物について、エーテル結合の形成は、例えば、当業者に公知でそして文献に記載されている方法にしたがって、活性化系(例えば、溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)中ジエチル−又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート及びトリフェニル−又はトリブチル−ホスフィンなど)を使用する、中間体20と式R−(CH−OHで示される化合物との光延カップリングによって達成することができる(工程d)。
代替的に、式(VII-A)(式中、mは、0である)で示される化合物を、求核置換又は芳香族求核置換のいずれかによって、例えば、溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、塩基(例えば、水素化ナトリウムなど)を使用して、式R−X(式中、Xは、ハロゲンである)で示される化合物を中間体20と反応させることによって得ることができる(工程d)。このタイプの反応は、当業者に公知であり、そして文献に記載されている。
式(XIII-A)で示される化合物を、スキーム11にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
一般構造22で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法(工程a)によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体1及び2−クロロ−ピリジン誘導体21から得ることができるかのいずれかである。一般構造22で示される化合物を、先に記載した条件下で、式(XVII)(式中、LGは、先で定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化して、中間体23を得ることができる(工程b)。
式(XIII-A)で示される化合物を、例えば、溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど)中、式R−(CH−OHで示される化合物及び塩基(例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなど)を使用する求核置換によって、中間体23から合成することができる。
式(XIV-A)で示される化合物を、スキーム12にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
(スキーム9に記載したように得ることができる)中間体15中のエステル基を、溶媒中の適切な還元剤(例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウム、又はメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなど)を使用して、第一級アルコールに変換して中間体24を得ることができる(工程a)。
式(XIV-A)(式中、mは、0である)で示される化合物を、先に記載したような光延カップリングを使用して、中間体24及びR−OH型のアルコールから調製することができる(工程b)。
式(XIV-A)(式中、mは、1又は2である)で示される化合物を、中間体24及び式R−(CH−LG(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物、ならびに溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど)中の塩基(例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなど)から合成することができる(工程b)。
代替的に、式(XIV-A)で示される化合物は、中間体24中のアルコール基を脱離基LG(例えば、ハロゲン(例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素)又はスルホン酸基(例えば、メシラート、トシラートもしくはトリフラート)など)に変換して中間体25を得ること(工程c)、続いて、溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトンなど)中、塩基(例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなど)を使用して、中間体25を式R−(CH−OHで示されるアルコールと反応させること(工程d)によって、得ることもできる。
式(XV-A)で示される化合物を、スキーム13にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
一般構造27で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法(工程a)によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体1及びS−保護2−メルカプト−安息香酸誘導体26(式中、PGは、例えば、ベンジル又はtert−ブトキシカルボニルチオエステルである)から得ることができるかのいずれかである。一般構造27で示される化合物を、先に記載した条件下で、式(XVII)(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化して中間体28を得ることができる(工程b)。
中間体29は、当業者に公知の方法によって、中間体28中の硫黄保護基の切断を介して得ることができる(工程c)。
式(XV-A)で示される化合物を、例えば、先に記載した条件下で、式R−(CH−LG(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物での中間体29のアルキル化を通して合成することができる(工程d)。
式(X-A)で示される化合物を、例えば、先に記載したような光延反応を介して、中間体29から合成することもできる。
代替的に、式(XV-A)(式中、mは、0である)で示される化合物は、触媒(例えば、ヨウ化銅(I)又はテトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(0)など)を用いて又は用いずに、溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、ジメチルスルホキシド又はN−メチルピロリジンなど)中、塩基(例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド又は炭酸カリウムなど)を使用して、式R−X(式中、Xは、ハロゲンである)で示される化合物を中間体29と反応させることによる芳香族求核置換を介して、合成することもできる(工程d)。
式(XVI-A)で示される化合物を、スキーム14にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
一般構造31で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法(工程a)によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体1及び2−ヒドロキシメチル安息香酸誘導体30(式中、保護基(PG)は、例えば、トリイソプロピルシリルもしくは1,3−ジオキサン基である)から得ることができるかのいずれかである。
一般構造31で示される化合物を、先に記載した条件下で、式(XVII)(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化して、中間体32を得ることができる(工程b)。
代替的に、中間体32はまた、文献に記載されている方法によって(スキーム12に記載したように)中間体24中のヒドロキシ基の保護を介して得ることができる。中間体32を、保護基(PG)の除去(例えば、PGがトリイソプロピルシリルである場合、中間体32を、例えば、テトラヒドロフラン中、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理して遊離ヒドロキシ官能基を提供する(工程c))、そして先に記載した条件を使用して、ヒドロキシ基を脱離基LG(例えば、ハロゲン(例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素)又はスルホン酸基(例えば、メシラート、トシラートもしくはトリフラート)など)に変えること(工程d)によって、中間体33に変換することができる。
中間体33を、塩基(例えば、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなど)及び適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトンなど)を使用することによって、式R−(CH−SHで示される化合物(市販のものか、又は当業者に公知の方法によって得ることができるかのいずれかである)と反応させて、式(XVI-A)で示される化合物を得ることができる(工程e)。
代替的に、式(XVI-A)で示される化合物を、先に記載したような光延反応条件を適用して、中間体32の非保護ヒドロキシ誘導体(工程c)及び式R−(CH−SHで示される化合物(市販のものであるか、又は当業者に公知の方法によって得ることができるかのいずれかである)から得ることもできる。
式(XVI-A)で示される化合物を、スキーム15にしたがって調製することもできる。
Figure 2013505977
中間体34は、市販のものであるか、又は当業者に公知の方法によって合成されるかのいずれかである。一般構造34で示される化合物を、エステル基の第一級アルコールへの還元(工程a)、及び文献に記載されている方法によりその後の反応工程に対して安定な保護基(PG)(例えば、トリ−イソプロピルシリル又はベンジル)で第一級アルコール基を保護すること(工程b)によって、中間体35に変換することができる。
中間体35中の脱離基LG(例えば、ハロゲン(例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素)又はスルホン酸基(例えば、メシラート、トシラートもしくはトリフラート)など)を、当業者に公知の方法、例えば、任意に溶媒(例えば、トルエン又はN,N−ジメチルホルムアミドなど)中で、一酸化炭素、遷移金属触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム(II)など)、塩基(例えば、トリエチルアミンなど)及びアルコール(例えば、メタノールなど)(メチルエステルを得るため)を使用したカルボニル化反応などによって、エステル官能基と交換することができる(工程c)。
代替的に、エステル形成を、金属−ハロゲン交換(例えば、適切な溶媒又は溶媒混合物(例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルもしくはn−ヘキサンなど)中、n−もしくはtert−ブチルリチウムを使用して)及びそのようにして形成されたリチウム種を例えばクロロギ酸メチルでクエンチすることによって達成することができる(工程c)。
次に、中間体35中の保護基(PG)を、当技術分野において公知の方法によって除去して中間体36を得ることができる(工程d)。中間体36を、例えば、文献において公知であるか又は先に記載したような方法にしたがってアルコール官能基を脱離基LG(例えば、ハロゲン(例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素)又はスルホン酸基(例えば、メシラート、トシラートもしくはトリフラート)など)に変えて(工程e)、そしてその後に、適切な塩基及び溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトン中の炭酸セシウム又は炭酸カリウムなど)を使用することによって新しく形成された中間体を式R−(CH−SHで示される化合物(市販のものであるか、又は文献に記載されている方法によって得ることができるかのいずれかである)と反応させることによって、中間体37に変換することができる(工程f)。
代替的に、中間体37を、先に記載したような光延反応条件を適用して、中間体36及び式R−(CH−SHで示される化合物から得ることができる。中間体37中のエステル官能基を、当技術分野において公知の方法によって切断して(工程g)中間体38を得て、中間体38を例えば、フェニレンジアミン1と縮合させて中間体39を得ることができる。
先に記載した条件を使用して、式(XVII)(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物で中間体39をアルキル化することによって、式(XI-A)で示される化合物を得る(工程i)。
一般式(I)で示される化合物を、スキーム16にしたがって合成することもできる。
Figure 2013505977
フェニレンジアミン誘導体1のフェニル−又はピリジル−カルボン酸誘導体40(市販のものであるか、又は先に記載した方法によって合成されるかのいずれか)との縮合により、ベンゾイミダゾール41を得て(工程a)、ベンゾイミダゾール41を、先に記載した条件下で、式(XVII)(式中、LGは、先に定義したとおりである)で示される化合物でアルキル化することができる(工程b)。
一般式(I)(式中、R又はRは、カルボン酸官能基を有する)で示される化合物を、スキーム17にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
式(I)(式中、R又はRは、カルボン酸エステル官能基(例えば、メチル、エチル又はtert−ブチルエステル)を有する)で示される化合物を、塩基性条件下、例えば、溶媒(例えば、メタノール、水もしくはテトラヒドロフランなど)又は前記溶媒の混合物中、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムで、あるいは酸性条件下、例えば、溶媒(例えば、アルコール(例えば、イソプロパノール)もしくはテトラヒドロフランなど)中、塩酸又はギ酸で、加水分解することができる。代替的に、一般式(I)(式中、R又はRは、カルボン酸官能基を有する)で示される化合物を、式(I)(式中、R又はRは、シアノ基を有する)で示される化合物から、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム水溶液もしくは水酸化リチウム水溶液で、又は酸性条件下、例えば、水中、塩酸もしくは硫酸で、シアノ官能基をカルボン酸に加水分解することによって合成することができる。
一般式(I)(式中、R又はRは、テトラゾリル基を有する)で示される化合物を、スキーム18にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
式(I)(式中、R又はRは、シアノ基を有する)で示される化合物を、標準的手順、例えば、ルイス酸の存在下、アジ化ナトリウム、あるいは水又はジクロロメタンもしくはN,N−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、塩化アンモニウムとの反応などを使用して、式(I)(式中、R又はRは、テトラゾリル基を有する)で示される化合物に変換することができる。
好ましいのは、先に記載したとおりの式(I):
Figure 2013505977

の化合物を製造するための方法であって、
a) 式(XIX)で示される化合物の存在下での式(XVIII)で示される化合物の反応:
Figure 2013505977

[好ましい反応は、薗頭型カップリングである。好ましくは、塩基、特にトリエチルアミンの存在下、触媒系、特にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド及びヨウ化銅(I)、溶媒、特にテトラヒドロフラン中、そして室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、特に溶媒の還流温度で、式中、R、R、R、R、R、m及びpは、上記のように定義されており、Aは、炭素であり、Bは、−C≡C−であり、nは、0であり、そしてXは、ハロゲン、特に臭素である];
b) 二水素の存在下での式(XX)で示される化合物の反応:
Figure 2013505977

[好ましくは、触媒、特にパラジウム担持炭の存在下、溶媒中、特に酢酸エチル、アルコール、特にメタノール、エタノール又は前述の溶媒の混合物中、−10℃〜溶媒の還流温度の間の温度、特に室温で、式中、R、R、R、R、R及びpは、上記のように定義されており、Aは、炭素であり、Bは、−CR10−であり、Rは、水素であり、R10は、水素であり、そしてmとnの合計は、1である];
c) 式(XXII)で示される化合物の存在下での式(XXI)で示される化合物の反応:
Figure 2013505977

[好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にN,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中、そして−10℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度で、特に室温で、式中、R、R、R、R、R、m及びpは、上記のように定義されており、Aは、窒素であり、Bは、−O−であり、nは、0であり、そしてXは、ハロゲン、特に塩素である];
d) 式(XXII)で示される化合物の存在下での式(XXIII)で示される化合物の反応:
Figure 2013505977

[好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にN,N−ジメチルホルムアミド、アセトン又はジメチルスルホキシド中、そして−10℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度で、特に室温で、式中、R、R、R、R、R、m及びpは、上記のように定義されており、LGは、脱離基であり、好ましい脱離基は、ハロゲン、特に塩素であり、Aは、炭素であり、Bは、−O−又は−S−であり、そしてnは、1又は2である];
e) 式(XXV)で示される化合物の存在下での式(XXIV)で示される化合物の反応:
Figure 2013505977

[好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にN,N−ジメチルホルムアミド又はアセトン中、そして−10℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度で、特に室温で、式中、A、B、R、R、R、R、R、m、n及びpは、上記のように定義されており、そしてXは、ハロゲン、特に塩素である];
f) 式(XXV)で示される化合物の存在下での式(XXVI)で示される化合物の反応:
Figure 2013505977

[好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にN,N−ジメチルホルムアミド又はアセトン中、そして−10℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度、特に室温〜60℃の間の温度で、式中、A、R、R、R、R、R、m、n及びpは、上記のように定義されており、Xは、ハロゲン、特に塩素であり、Eは、−O−、−S−、−NR−又は−C(O)NR−であり、そしてBは、−O−、−S−、−NR−又はC(O)NR−である];又は、
g) 式(XXVIII)で示される化合物の存在下での式(XXVII)で示される化合物の反応:
Figure 2013505977

[好ましくは、塩基、特にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下、溶媒中、特にテトラヒドロフラン中、そして−70℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度、特に−30℃〜室温の間の温度で;式中、好ましいアルキルは、メチル又はエチルであり、A、R、R、R、R、R、m、n及びpは、上記のように定義されており、そしてBは、−C(O)NR−である]を含む、方法である。
好ましい中間体は、以下から選択される:
5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール;
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸;
2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル;
4−{5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール;
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール;
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル;
2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルアミン;
2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル;
2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸;
3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル;
3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸;及び
2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル。
治療活性物質としての使用のための、先に記載したとおりの式(I)の化合物は、本発明のさらなる目的である。
同様に、本発明の目的は、式(I)の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明の目的はまた、例えばファルネソイドX受容体に関連する疾患により引き起こされる病気の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
さらに好ましいのは、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、糖尿病、糖尿病性腎症、肥満、脂質異常症、特に高LDL−コレステロール、高トリグリセリド及び低HDL−コレステロール、コレステロール吸収の疾患、コレステロール胆石症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、発作、肝臓の胆汁うっ滞及び線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
またさらに好ましいのは、乾癬、ガン、特に消化管ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)の化合物である。
特に好ましいのは、アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)で示される化合物である。
より好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)で示される化合物である。
さらに好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)で示される化合物である。
またより好ましいのは、糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)で示される化合物である。
本発明のさらに好ましい実施態様は、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、糖尿病、糖尿病性腎症、肥満、脂質異常症、特に高LDL−コレステロール、高トリグリセリド及び低HDL−コレステロール、コレステロール吸収の疾患、コレステロール胆石症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、発作、肝臓の胆汁うっ滞及び線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)の化合物の使用である。
また本発明のさらに好ましい実施態様は、乾癬、ガン、特に消化管ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)の化合物の使用である。
特に好ましいのは、アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)の化合物の使用である。
より好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)の化合物の使用である。
さらに好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)の化合物の使用である。
別のより好ましいのは、糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式(I)の化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、記載した方法のいずれか1つにしたがって製造された場合の、先に記載したとおりの式(I)の化合物を含む。
本発明の目的はまた、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、糖尿病、糖尿病性腎症、肥満、脂質異常症、特に高LDL−コレステロール、高トリグリセリド及び低HDL−コレステロール、コレステロール吸収の疾患、コレステロール胆石症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、発作、肝臓の胆汁うっ滞及び線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、乾癬、ガン、特に消化管ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式(I)の化合物を投与することを含む。
特に好ましいのは、アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式(I)の化合物を投与することを含む。
より好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式(I)の化合物を投与することを含む。
さらに好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式(I)の化合物を投与することを含む。
またより好ましいのは、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式(I)の化合物を投与することを含む。
アッセイ手順
下記の試験を、式(I)で示される化合物の活性を測定するために実施した。結合アッセイの背景情報は、Nichols J S et al. “Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”, (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見出すことができる。
細菌及び哺乳動物発現ベクターを、ヒトFXR(aa 193-473)のリガンド結合ドメイン(LBD)に融合しているグルタチオン−s−トランスフェラーゼ(GST)及びGal4 DNA結合ドメイン(GAL)タンパク質を産生するために作成した。これを達成するために、FXR LBDをコードする配列の部分を、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、PCRによる完全長クローンから増幅し、そして次にプラスミドベクターにサブクローニングした。最終クローンをDNA配列分析によって検証した。
GST−LBD融合タンパク質の誘導、発現及びその後の精製を、標準的方法(Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.)によってE. coli株BL21(pLysS)細胞で実施した。
放射性リガンド結合アッセイ
試験物質のFXRリガンド結合ドメインへの結合を、放射性リガンド置換アッセイで評価した。このアッセイを、50mM Hepes、pH 7.4、10mM NaCl、5mM MgCl、0.01%CHAPSからなる緩衝液中で実施した。96ウェルプレート内の各反応ウェルについて、40nMのGST−FXR LBD融合タンパク質を、振盪によって、最終容量 50μlでグルタチオンイットリウムシリケートSPAビーズ(glutathione ytrium silicate SPA beads)(PharmaciaAmersham) 10μgと結合させた。放射性リガンド(例えば、20nMの2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4ジメトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド)及び試験化合物を加え、そして近接シンチレーションカウント(scintillation proximity counting)を実施した。全ての結合アッセイを、96ウェルプレート内で実施し、そして結合リガンドの量を、OptiPlates(Packard)を使用して、Packard TopCount上で計測した。用量反応曲線を、6×10−9M〜2.5×10−5Mの試験化合物濃度の範囲内で作製し、そしてIC50値を計算した。
Figure 2013505977

Figure 2013505977
前述の放射性リガンド結合アッセイにおいて、先に記載したとおりの式(I)の化合物は、0.0000001uM〜1000uMの間のIC50値を有し、好ましい化合物は、0.0001uM〜50uMの間のIC50値を有し、特に好ましい化合物は、0.0001uM〜0.5uMの間のIC50値を有する(uMは、マイクロモル濃度を意味する)。
式(I)で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として(例えば、医薬製剤の形態で)使用することができる。医薬製剤は、内服で、例えば、経口的(例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で)、経鼻的(例えば、鼻腔スプレーの剤形)又は直腸的(例えば、坐剤の剤形で)などで投与することができる。しかしながら、投与は、非経口的、例えば、筋肉内又は静脈内(例えば、注射液剤の剤形で)などで実施することもできる。
式(I)で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の佐剤として使用することができる。
軟質ゼラチンカプセル剤用の適切な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造用の適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液剤用の適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油等である。
坐剤用の適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。医薬製剤はまた、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。
本発明によると、式(I)で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の予防又は治療のために使用することができる。投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然ながら各特定ケースにおける個々の必要条件に合わせられるであろう。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ量からなることができる、好ましくは1〜3個の個別用量に分割されている、体重1kg当たり約0.1mg〜20mg、好ましくは体重1kg当たり約0.5mg〜4mg(例えば、一人当たり約300mg)の一日投与量が適切であるべきである。しかしながら、必要性が示される場合、先で示された上限を超えることができることは明らかであろう。
本発明は、実施例により下記で説明されているが、それらに制限的性質はない。
実施例
実施例1
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

25℃の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の水素化ナトリウム(20mg、0.51mmol、60%)の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のシクロペンチル−メタノール(30mg、0.30mmol;CAS Reg.No.3637−61−4)の溶液をゆっくりと加え、そしてこの懸濁液を0.5時間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(90mg、0.25mmol)の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに25℃で16時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20〜30%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の固体として得た(54%)。MS(Turbo Spray):m/z=426.3(M+H)。
中間体
a) 2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
25℃の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(0.40g、60%、10mmol)の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(1.33g、5mmol)の溶液をゆっくりと加え、そして、0.5時間撹拌させた。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のブロモメチル−シクロヘキサン(1.06g、6mmol;CAS Reg.No.2550−36−9)の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに25℃で16時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の固体として得た(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=362.2(M+H)。
b) 2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
ポリリン酸(50g)中の2−クロロ−ニコチン酸(4.10g、0.026mol;CAS Reg.No.2942−59−8)の懸濁液に、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(3.86g、0.026mol;CAS Reg.No.76179−40−3)を加え、そして得られた混合物を180℃に1時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そして氷冷の10%炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。このようにして得た粗残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=266.1(M+H)。
実施例2
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例1と同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体a)及びシクロプロピル−メタノール(CAS Reg.No.2516−33−8)から調製した。無色の半固体(16%)。MS(Turbo Spray):m/z=398.3(M+H)。
実施例3
2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例1と同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体a)及び(2−クロロ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.17849−38−6)から調製した。明黄色の固体(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=468.2(M+H)。
実施例4
4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸
Figure 2013505977

テトラヒドロフラン(20mL)及び水(10mL)中の4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸メチルエステル(84mg、0.17mmol)の溶液を、水酸化リチウム一水和物(36mg、0.86mmol)の水溶液で処理し、そして25℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗物質を水(5mL)で希釈し、そして2M 塩酸水溶液で酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、最終化合物をオフホワイトの粉末として得た(26%)。MS(Turbo Spray):m/z=478.4(M+H)。
中間体
4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸メチルエステル
乾燥トルエン(10mL)中の4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(0.14g、0.84mmol;CAS Reg.No.6908−41−4)、酢酸パラジウム(II)(19mg、0.084mmol;CAS Reg.No.)及び2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(52mg、0.084mmol;CAS Reg.No.)の溶液を、アルゴン雰囲気下、25℃で5分間撹拌した。次に、得られた深紅色の溶液に、トルエン(5mL)中の2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体a、0.30g、0.84mmol)の溶液及び炭酸セシウム(0.82g、2.52mmol)を加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、そして反応混合物を100℃で12時間加熱した。この固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(15〜20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を褐色の粘着性固体として得た(60%)。MS(Turbo Spray):m/z=492.3(M+H)。
実施例5
{4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(42%)、MS(Turbo Spray):m/z=508.4(M+H)。
中間体
a) {4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
アセトン(10mL)中の3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−オール(58mg、0.17mmol)の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(0.085g、0.26mmol)、続いて(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(49mg、0.19mmol;CAS Reg.No.104508−23−8)を加え、そして反応混合物を2時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー(50〜60%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=522.5(M+H)。
b) 3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−オール
ジクロロメタン(40mL)中の1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール(2.32g、5mmol)の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M 溶液;21mL、21mmol)を25℃で加え、そして得られた混合物を同じ温度で16時間撹拌した。次に、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液の飽和水溶液でクエンチし、さらにジクロロメタン(30mL)で希釈した。有機層を水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて粗物質を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー(5〜10%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の固体として得た(39%)。MS(Turbo Spray):m/z=344.3(M+H)。
c) 1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例4、中間体と同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体a)及び(4−メトキシ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.105−13−5)から調製した。無色の固体(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=464.2(M+H)。
実施例6
1−ベンジル−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例1と同様にして、1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及び(3−クロロ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.873−63−2)から調製した。無色の固体(47%)。MS(Turbo Spray):m/z=462.1(M+H)。
中間体
1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−ベンゼン(CAS Reg.No.100−39−0)から調製した。無色の固体(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=356.3(M+H)。
実施例7
1−ベンジル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例1と同様にして、1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例6、中間体)及びシクロペンチル−メタノール(CAS Reg.No.3637−61−4)から調製した。明黄色の粉末(42%)。MS(Turbo Spray):m/z=419.9(M+H)。
実施例8
1−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例1と同様にして、1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例6、中間体)及びシクロプロピル−メタノール(CAS Reg.No.2516−33−8)から調製した。無色の粉末(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=392.2(M+H)。
実施例9
4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粘着性固体(41%)。MS(Turbo Spray):m/z=472.4(M+H)。
中間体
4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例4、中間体と同様にして、1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例6、中間体)及び4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.6908−41−4)から調製した。褐色の粘着性固体(15%)。MS(Turbo Spray):m/z=386.2(M+H)。
実施例10
{4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(28%)。MS(Turbo Spray):m/z=502.2(M+H)。
中間体
a) {4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−オール及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。褐色の固体(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=516.3(M+H)。
b) 3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−オール
標記化合物を、実施例5、中間体bと同様にして、1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の固体(29%)。MS(Turbo Spray):m/z=338.3(M+H)。
c) 1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例5、中間体cと同様にして、1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例6、中間体)及び(4−メトキシ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.105−13−5)から調製した。無色の固体(72%)。MS(Turbo Spray):m/z=458.1(M+H)。
実施例11
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例1と同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及び(3−クロロ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.873−63−2)から調製した。無色の粉末(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.1(M+H)。
中間体
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体b)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。無色の粉末(55%)。MS(Turbo Spray):m/z=389.9(M+H)。
実施例12
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例1と同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例11、中間体)及びシクロペンチル−メタノール(CAS Reg.No.3637−61−4)から調製した。無色の粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=454.1(M+H)。
実施例13
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例1と同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例11、中間体)及びシクロプロピル−メタノール(CAS Reg.No.2516−33−8)から調製した。無色の粉末(20%)。MS(Turbo Spray):m/z=426.2(M+H)。
実施例14
4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(46%)。MS(Turbo Spray):m/z=506.1(M+H)。
中間体
4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例4、中間体と同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例11、中間体)及び4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.6908−41−4)から調製した。無色の粘着性固体(34%)。MS(Turbo Spray):m/z=519.9(M+H)。
実施例15
(4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−フェノキシ)−酢酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、(4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルから調製した。明黄色の粉末(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=536.1(M+H)。
中間体
a) (4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−オール及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。無色の粉末(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=550.1(M+H)。
b) 3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−オール
標記化合物を、実施例5、中間体bと同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(27%)。MS(Turbo Spray):m/z=372.3(M+H)。
c) 1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例5、中間体cと同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例11、中間体)及び(4−メトキシ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.105−13−5)から調製した。オフホワイトの粉末(87%)。MS(Turbo Spray):m/z=492.3(M+H)。
実施例16
3−{4−[2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、3−{4−[2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルから合成した。オフホワイトの粉末(35%)。MS(Turbo Spray):m/z=464.4(M+H)。
中間体
a) 3−{4−[2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
アセトン(10mL)中の3−{4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(72mg、0.17mmol)の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)、続いてブロモメチル−シクロプロパン(26mg、0.19mmol;CAS Reg.No.7051−34−5)を加え、そしてその反応物を2時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー(50〜60%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=478.5(M+H)。
b) 3−{4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体bと同様にして、3−(4−{5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから合成した。無色の固体(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=424.3(M+H)。
c) 3−(4−{5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例4、中間体と同様にして、3−{4−[2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル及び(4−メトキシ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.105−13−5)から調製した。無色の粘着性固体(81%)。MS(Turbo Spray):m/z=544.1(M+H)。
d) 3−{4−[2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体b)及び3−(4−ブロモメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(CAS Reg.No.56607−18−2)から調製した。褐色の固体(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=442.2(M+H)。
実施例17
3−(4−{2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、3−(4−{2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(42%)。MS(Turbo Spray):m/z=534.2(M+H)。
中間体
3−(4−{2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例16、中間体aと同様にして、3−{4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(実施例16、中間体b)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。褐色の固体(98%)。MS(Turbo Spray):m/z=548.2(M+H)。
実施例18
3−{4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、3−{4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=492.3(M+H)。
中間体
3−{4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例16、中間体aと同様にして、3−{4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(実施例16、中間体b)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。白色の粉末(73%)。MS(Turbo Spray):m/z=506.4(M+H)。
実施例19
2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

25℃の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(16mg、0.4mmol、60%)の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(0.10g、0.275mmol)の溶液をゆっくりと加え、そして、0.5時間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼン(82mg、0.4mmol;CAS Reg.No.611−17−6)の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の粉末として得た(38%)。MS(Turbo Spray):m/z=501.2(M+H)。
中間体
a) 5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール
ジクロロメタン(40mL)中の2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(1.95g、5mmol)の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M 溶液;21mL、21mmol)を25℃で加え、そして得られた混合物を、同じ温度で16時間撹拌した。次に、反応混合物を、重炭酸ナトリウム溶液の飽和水溶液でクエンチし、そしてさらにジクロロメタン(30mL)で希釈した。有機層を、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー(5〜10%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を無色の粉末として得た(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=376.9(M+H)。
b) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
25℃の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(0.40g、10mmol、60%)の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(1.47g、5mmol)の溶液をゆっくりと加え、そして0.5時間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のブロモメチル−シクロヘキサン(0.81g、6mmol;CAS Reg.No.2550−36−9)の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た(53%)。MS(Turbo Spray):m/z=391.4(M+H)。
c) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
ポリリン酸(50g)中の4−クロロ−2−メトキシ−安息香酸(5g、0.026mol;CAS Reg.No.78955−90−5)の懸濁液に、化合物4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(3.86g、0.026mol;CAS Reg.No.76179−40−3)を加え、そして得られた混合物を180℃に1時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そして氷冷10%炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして次に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た(77%)。MS(Turbo Spray):m/z=295.1(M+H)。
実施例20
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。無色の粉末(41%)。MS(Turbo Spray):m/z=459.2(M+H)。
実施例21
2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及びブロモメチル−シクロプロパン(7051−34−5)から調製した。オフホワイトの粉末(35%)。MS(Turbo Spray):m/z=431.0(M+H)。
実施例22
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

アセトン(10mL)中の5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)(98mg、0.26mmol)の溶液に、炭酸セシウム(127mg、0.39mmol)、続いてブロモメチル−シクロヘキサン(42mg、0.31mmol;CAS Reg.No.2550−36−9)を加え、そして、反応物を12時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー(30〜40%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の生成物をオフホワイトの粉末として得た(56%)。MS(Turbo Spray):m/z=473.0(M+H)。
実施例23
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.5(M+H)。
中間体
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.2417−72−3)から調製した。褐色の粘着性固体(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=524.0(M+H)。
実施例24
3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の粉末(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.2(M+H)。
中間体
3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び(3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル CAS Reg.No.1129−28−8)から調製した。褐色の粘着性固体(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=524.0(M+H)。
実施例25
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。白色の粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=541.2(M+H)。
中間体
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。褐色の粘着性固体(55%)。MS(Turbo Spray):m/z=555.2(M+H)。
実施例26
6−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキサン酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、6−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキサン酸エチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=491.3(M+H)。
中間体
6−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキサン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び(6−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル CAS Reg.No.25542−62−5)から調製した。褐色の粘着性固体(70%)。MS(Turbo Spray):m/z=519.0(M+H)。
実施例27
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=525.3(M+H)。
中間体
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−(2−ブロモ−エチル)−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.136333−97−6)から調製した。無色の粘着性固体(42%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.3(M+H)。
実施例28
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−酢酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(79%)。MS(Turbo Spray):m/z=525.3(M+H)。
中間体
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び(4−ブロモメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(7398−42−7)から調製した。褐色の固体(45%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.3(M+H)。
実施例29
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=517.4(M+H)。
中間体
a) 4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(CAS Reg.No.1003013−11−3)から調製した。褐色の固体(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=531.4(M+H)。
b) 4−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
窒素下、ジクロロメタン(10mL)中の4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(300mg、1.74mmol;CAS Reg.No.13380−85−3)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.48mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(664mg、3.48mmol;CAS Reg.No.98−59−9)を25℃で加え、そして混合物を16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を得た。無色の粉末(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=327.1(M+H)。
実施例30
2−{4−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル(0.15g、0.30mmol)の撹拌した溶液に、アジ化ナトリウム(27mg、0.42mmol)及び塩化アンモニウム(22mg、0.42mmol)を加え、そして反応混合物を120℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(4〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、所望の化合物を無色の粉末として得た(14%)。MS(Turbo Spray):m/z=535.2(M+H)。
中間体
3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び3−ブロモメチル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.28188−41−2)から調製した。明褐色の粘着性固体(76%)。MS(Turbo Spray):m/z=492.2(M+H)。
実施例31
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=535.3(M+H)。
中間体
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.17201−43−3)から調製した。明褐色の粉末(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=492.2(M+H)。
実施例32
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明褐色の粉末(18%)。MS(Turbo Spray):m/z=553.2(M+H)。
中間体
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。明褐色の粉末(78%)。MS(Turbo Spray):m/z=510.2(M+H)。
実施例33
2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(8%)。MS(Turbo Spray):m/z=553.0(M+H)。
中間体
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.222978−03−2)から調製した。オフホワイトの粉末(89%)。MS(Turbo Spray):m/z=510.3(M+H)。
実施例34
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(35%)。MS(Turbo Spray):m/z=519.4(M+H)。
中間体
a) 4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(105942−09−4)から調製した。褐色の粘着性固体(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=476.4(M+H)。
b) 2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の固体(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=343.2(M+H)。
c) 1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(2550−36−9)から調製した。褐色の粘着性固体(42%)。MS(Turbo Spray):m/z=357.4(M+H)。
d) 5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及び2−メトキシ−安息香酸(CAS Reg.No.579−75−9)から調製した。褐色の固体(41%)。MS(Turbo Spray):m/z=261.2(M+H)。
実施例35
2−{4−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−メトキシ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=565.2(M+H)。
中間体
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.104436−60−4)から調製した。褐色の粘着性固体(83%)。MS(Turbo Spray):m/z=522.2(M+H)。
実施例36
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エトキシ}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(42%)。MS(Turbo Spray):m/z=549.2(M+H)。
中間体
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−(2−ブロモ−エチル)−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.72054−56−9)から調製した。褐色の固体(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=506.2(M+H)。
実施例37
2−{4−クロロ−2−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルメトキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、5−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−チオフェン−2−カルボニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(14%)。MS(Turbo Spray):m/z=541.2(M+H)。
中間体
5−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−チオフェン−2−カルボニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び(5−ブロモメチル−チオフェン−2−カルボニトリル(CAS Reg.No.134135−41−4)から調製した。褐色の固体(91%)。MS(Turbo Spray):m/z=498.0(M+H)。
実施例38
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(37%)。MS(Turbo Spray):m/z=603.2(M+H)。
中間体
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.853368−32−8)から調製した。褐色の粘着性固体(96%)。MS(Turbo Spray):m/z=560.0(M+H)。
実施例39
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(37%)。MS(Turbo Spray):m/z=517.4(M+H)。
中間体
a) 4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(105942−09−4)から調製した。褐色の固体(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=474.4(M+H)。
b) 5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(66%)。MS(Turbo Spray):m/z=341.0(M+H)。
c) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No2550−36−9)から調製した。褐色の固体(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=355.3(M+H)。
d) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.95−54−5)及び4−クロロ−2−メトキシ−安息香酸(CAS Reg.No.57479−70−6)から調製した。無色の粉末(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=259.4(M+H)。
実施例40
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

この化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(61%)。MS(Turbo Spray):m/z=519.0(M+H)。
中間体
a) 4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
この化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、4−[2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。黄色の粉末(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=476.4(M+H)。
b) 4−[2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
0℃のジクロロメタン(10mL)中の4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(501mg、3.47mmol;CAS Reg.No.76179−40−3)及びトリエチルアミン(0.64mL、4.74mmol)の混合物に、ジクロロメタン(15mL)中の2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイルクロリド(1.06g、3.65mmol)の溶液を、10分間かけて滴下した。0℃で3時間撹拌した後、揮発物を真空下で除去して、黄色の固体を得た。固体を、氷酢酸(15mL)に溶解し、そして酢酸ナトリウムをこの溶液に加え、そして混合物を13時間還流した。反応混合物を25℃に冷却し、真空下で蒸発させ、そしてジクロロメタンと水で分液した。二相性混合物を、氷浴中で冷却し、そして激しい撹拌を維持しながら固体炭酸カリウムで中和した。相を分離し、そして抽出を、追加分のジクロロメタンで完了させた。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た(16%)。MS(Turbo Spray):m/z=380.4(M+H)。
c) 2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイルクロリド
ジクロロメタン(15mL)中の2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸(1.0g、3.68mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(0.45mL、4.79mmol)を加え、続いて1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、そして25℃で12時間撹拌した。得られた清澄な溶液を、真空下で蒸発させ、そして粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した(99%)。MS(Turbo Spray):m/z=290.1(M+H)。
d) 2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸
テトラヒドロフラン(30mL)中の2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル(2.17g、7.6mmol)の溶液に、水(30mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.59g、38.03mmol)の溶液を加え、そして、得られた混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄した。次に、水層を、2N 塩酸水溶液でpH5に酸性化し、そして酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×25mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、所望の化合物を無色の固体として得た(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=272.1(M+H)。
e) 2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル
アセトン(20mL)中の3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(1.2g、8.7mmol;CAS Reg.No.405−04−9)の溶液に、炭酸セシウム(4.2g、13.05mmol)及び2−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(2g、8.7mmol;CAS Reg.No.2417−73−4)を加え、そして得られた溶液を12時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、そして真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(8〜10%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の生成物を黄色の粘着性固体として得た(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=286.1(M+H)。
実施例41
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−2−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=519.4(M+H)。
中間体
a) 4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、4−[2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−2−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。明黄色の固体(58%)。MS(Turbo Spray):m/z=476.1(M+H)。
b) 4−[2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例40、中間体bと同様にして、2−(4−シアノ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイルクロリド及び4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)から調製した。明黄色の固体(15%)。MS(Turbo Spray):m/z=380.2(M+H)。
c) 2−(4−シアノ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイルクロリド
標記化合物を、実施例40、中間体cと同様にして、2−(4−シアノ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸から調製した。そうして得た黄色の粗液体を、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(Turbo Spray):m/z=290.0(M+H)。
d)2−(4−シアノ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸
標記化合物を、実施例40、中間体dと同様にして、2−(4−シアノ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの固体(80%)。MS(Turbo Spray):m/z=272.2(M+H)。
e) 2−(4−シアノ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例40、中間体eと同様にして、2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.82380−18−5)及び2−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.2417−73−4)から調製した。オフホワイトの固体(91%)。MS(Turbo Spray):m/z=286.1(M+H)。
実施例42
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.2(M+H)。
中間体
a) 4−[5−クロロ−2−(1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。褐色の固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.4(M+H)。
b) 5−クロロ−2−(1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。オフホワイトの固体(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=363.4(M+H)。
c) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及びヨードメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.27935−87−1)から調製した。褐色の粘着性固体(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=377.1(M+H)。
実施例43
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(22%)。MS(Turbo Spray):m/z=567.4(M+H)。
中間体
a) 4−{5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。褐色の粘着性固体(81%)。MS(Turbo Spray):m/z=524.0(M+H)。
b) 5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(72%)。MS(Turbo Spray):m/z=391.3(M+H)。
c) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び(2−ブロモ−エチル)−シクロヘキサン(CAS Reg.No.1647−26−3)から調製した。褐色の粘着性固体(73%)。MS(Turbo Spray):m/z=405.0(M+H)。
実施例44
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。褐色の粉末(10%)。MS(Turbo Spray):m/z=527.4(M+H)。
中間体
a) 4−[5−クロロ−2−(5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。褐色の粉末(41%)。MS(Turbo Spray):m/z=484.4(M+H)。
b) 5−クロロ−2−(5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。オフホワイトの粉末(33%)。MS(Turbo Spray):m/z=351.4(M+H)。
c) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び1−ブロモ−ペンタン(CAS Reg.No.10−53−2)から調製した。褐色の粉末(81%)。MS(Turbo Spray):m/z=364.8(M+H)。
実施例45
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(43%)。MS(Turbo Spray):m/z=555.1(M+H)。
中間体
a) 4−{5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。褐色の粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=512.4(M+H)。
b) 5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。オフホワイトの粉末(66%)。MS(Turbo Spray):m/z=379.2(M+H)。
c) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び2−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン(CAS Reg.No.34723−82−5)から調製した。褐色の粉末(39%)。MS(Turbo Spray):m/z=393.2(M+H)。
実施例46
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明褐色の固体(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=526.6(M+H)。
中間体
a) 4−{5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。明褐色の固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=483.8(M+H)。
b) 5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(36%)。MS(Turbo Spray):m/z=351.2(M+H)。
c) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び1−ブロモ−2,2−ジメチル−プロパン(CAS Reg.No.630−17−1)から調製した。明褐色の固体(20%)。MS(Turbo Spray):m/z=365.1(M+H)。
実施例47
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(38%)。MS(Turbo Spray):m/z=555.0(M+H)。
中間体
a) 4−{5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。明褐色の固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.9(M+H)。
b) 5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=379.2(M+H)。
c) 2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン(CAS Reg.No.125552−89−8)から調製した。明褐色の固体(29%)。MS(Turbo Spray):m/z=393.3(M+H)。
実施例48
1−ベンジル−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。無色の粉末(84%)。MS(Turbo Spray):m/z=494.8(M+H)。
中間体
a) 2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=370.9(M+H)。
b) 1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及びブロモメチル−ベンゼン(CAS Reg.No.100−39−0)から調製した。褐色の粘着性固体(81%)。MS(Turbo Spray):m/z=385.2(M+H)。
実施例49
1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール(実施例48、中間体a)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。無色の粉末(33%)。MS(Turbo Spray):m/z=453.0(M+H)。
実施例50
1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール(実施例48、中間体a)及びブロモメチル−シクロプロパン(CAS Reg.No.7051−34−5)から調製した。無色の粉末(70%)。MS(Turbo Spray):m/z=425.3(M+H)。
実施例51
4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=505.3(M+H)。
中間体
4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール(実施例48、中間体a)及び4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.2417−72−3)から調製した。褐色の粘着性固体(86%)。MS(Turbo Spray):m/z=518.0(M+H)。
実施例52
{4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(39%)。MS(Turbo Spray):m/z=535.5(M+H)。
中間体
{4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール(実施例48、中間体a)及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。褐色の粘着性固体(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=549.2(M+H)。
実施例53
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。無色の粉末(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=528.9(M+H)。
中間体
a) 5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(66%)。MS(Turbo Spray):m/z=404.8(M+H)。
b) 1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。褐色の粘着性固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=419.2(M+H)。
実施例54
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール(実施例53、中間体a)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。無色の粉末(29%)。MS(Turbo Spray):m/z=487.1(M+H)。
実施例55
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール(実施例53、中間体a)及びブロモメチル−シクロプロパン(CAS Reg.No.7051−34−5)から調製した。無色の粉末(22%)。MS(Turbo Spray):m/z=459.3(M+H)。
実施例56
4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(38%)。MS(Turbo Spray):m/z=439.4(M+H)。
中間体
4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール(実施例53、中間体a)及び4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.2417−72−3)から調製した。無色の粘着性固体(56%)。MS(Turbo Spray):m/z=553.1(M+H)。
実施例57
(4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−フェノキシ)−酢酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、(4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルから調製した。白色の粉末(36%)。MS(Turbo Spray):m/z=571.3(M+H)。
中間体
(4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール(実施例53、中間体a)及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。褐色の粘着性固体(74%)。MS(Turbo Spray):m/z=583.4(M+H)。
実施例58
3−(4−{2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、3−(4−{2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから調製した。白色の粉末(40%)。MS(Turbo Spray):m/z=567.2(M+H)。
中間体
a) 3−(4−{2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19と同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。褐色の固体(47%)。MS(Turbo Spray):m/z=581.0(M+H)。
b) 3−{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルから調製した。無色の固体(61%)。MS(Turbo Spray):m/z=457.3(M+H)。
c) 3−{4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び3−(4−ブロモメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(CAS Reg.No.56607−18−2)から調製した。褐色の粘着性固体(75%)。MS(Turbo Spray):m/z=471.0(M+H)。
実施例59
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルから調製した。明褐色の粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=525.3(M+H)。
中間体
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19と同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(実施例59、中間体b)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(27%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.2(M+H)。
実施例60
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(43%)。MS(Turbo Spray):m/z=497.2(M+H)。
中間体
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19と同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(実施例59、中間体b)及びブロモメチル−シクロプロパン(CAS Reg.No.7051−34−5)から調製した。褐色の固体(54%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.2(M+H)。
実施例61
3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(43%)。MS(Turbo Spray):m/z=497.4(M+H)。
中間体
a) 3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(72%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.2(M+H)。
b) 3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=428.7(M+H)。
c) 3−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び(3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル CAS Reg.No.1129−28−8)から調製した。褐色の粘着性固体(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=443.2(M+H)。
実施例62
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(77%)。MS(Turbo Spray):m/z=497.6(M+H)。
中間体
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル(実施例61、中間体c)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の固体(92%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.3(M+H)。
b) 4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の固体(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=429.0(M+H)。
c) 4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.2417−72−3)から調製した。褐色の固体(33%)。MS(Turbo Spray):m/z=443.2(M+H)。
実施例63
{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.4(M+H)。
中間体
a) {4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(61%)。MS(Turbo Spray):m/z=525.4(M+H)。
b) {4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(26%)。MS(Turbo Spray):m/z=442.7(M+H)。
c) {4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び(4−ブロモメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.7398−42−7)から調製した。褐色の粘着性固体(15%)。MS(Turbo Spray):m/z=457.4(M+H)。
実施例64
{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。白色の粉末(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=527.4(M+H)。
中間体
a) {4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(57%)。MS(Turbo Spray):m/z=540.9(M+H)。
b) {4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=459.2(M+H)。
c) {4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。褐色の粘着性固体(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=472.7(M+H)。
実施例65
6−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、6−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(39%)。MS(Turbo Spray):m/z=477.3(M+H)。
中間体
a) 6−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、6−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=505.3(M+H)。
b) 6−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、6−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸メチルエステルから調製した。無色の固体(40%)。MS(Turbo Spray):m/z=423.1(M+H)。
c) 6−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び(6−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル(CAS Reg.No.25542−62−5)から調製した。褐色の固体(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=437.2(M+H)。
実施例66
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=503.4(M+H)。
中間体
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の固体(56%)。MS(Turbo Spray):m/z=517.4(M+H)。
b) 4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(37%)。MS(Turbo Spray):m/z=434.9(M+H)。
c) 4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(実施例29、中間体b)から調製した。褐色の固体(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=449.3(M+H)。
実施例67
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=520.8(M+H)。
中間体
a) 3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の固体(33%)。MS(Turbo Spray):m/z=378.2(M+H)。
b) 3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=396.2(M+H)。
c) 3−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び3−ブロモメチル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.28188−41−2)から調製した。褐色の固体(72%)。MS(Turbo Spray):m/z=410.2(M+H)。
実施例68
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(19%)。MS(Turbo Spray):m/z=521.6(M+H)。
中間体
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の固体(55%)。MS(Turbo Spray):m/z=478.3(M+H)。
b) 4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(80%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.2(M+H)。
c) 4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−ブロモメチル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.17201−43−3)から調製した。褐色の固体(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=410.3(M+H)。
実施例69
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(6%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.4(M+H)。
中間体
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。無色の固体(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.3(M+H)。
b) 4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=414.0(M+H)。
c) 4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.222978−03−2)から調製した。褐色の粘着性固体(39%)。MS(Turbo Spray):m/z=428.2(M+H)。
実施例70
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。褐色の粉末(14%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.1(M+H)。
中間体
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(78%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.0(M+H)。
b) 4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=414.2(M+H)。
c) 4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。褐色の粘着性固体(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=428.2(M+H)。
実施例71
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)から調製した。黄色の粉末(66%)。MS(Turbo Spray):m/z=471.0(M+H)。
実施例72
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルエチニル]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=529.4(M+H)。
中間体
a) 4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン(20mL)中の2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(600mg、1.36mmol)の溶液に、4−エチニル−ベンゾニトリル(173.4mg、1.36mmol;CAS Reg.No.3032−92−6)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)ジクロリド(57.2mg、0.08mmol)、ヨウ化銅(7.7mg、0.04mmol)及びトリエチルアミン(20mL)を25℃で加えた。得られた混合物を脱気し、そして窒素で3回充填し戻した。次に、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た(18%)。MS(Turbo Spray):m/z=485.6(M+H)。
b) 2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。オフホワイトの固体(60%)。MS(Turbo Spray):m/z=440.2(M+H)。
c) 2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及び2−ブロモ−4−クロロ−安息香酸(CAS Reg.No.936−08−3)から調製した。無色の固体(54%)。MS(Turbo Spray):m/z=344.1(M+H)。
実施例73
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(45%)。MS(Turbo Spray):m/z=533.2(M+H)。
中間体
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気中、メタノール中の4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル(実施例71、中間体a;400mg、0.82mmol;)の溶液に、10%パラジウム担持炭を加え、そして水素バルーン圧の下、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10〜12%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た(20%)。MS(Turbo Spray):m/z=490.6(M+H)。
実施例74
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの固体(63%)。MS(Turbo Spray):m/z=497.2(M+H)。
中間体
a) 4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
メタノール中の4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル(0.27g、0.6mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭を加え、そして水素バルーン圧の下、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、この化合物をオフホワイトの粉末として得た(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=454.4(M+H)。
b) 4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル
乾燥テトラヒドロフラン(8mL)中の2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール(0.56g、1.38mmol)の溶液に、密閉管中、4−エチニル−ベンゾニトリル(0.22mg、1.7mmol;CAS Reg.No.3032−92−6)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)ジクロリド(63mg、0.09mmol)、ヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)及びトリエチルアミン(10mL)を25℃で加えた。得られた混合物を脱気し、そして窒素で3回充填し戻した。次に、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20〜25酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物をオフホワイトの粉末として得た(38%)。MS(Turbo Spray):m/z=450.0(M+H)。
c) 2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。無色の固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=404.2(M+H)。
d) 2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及び2−ブロモ−4−クロロ−安息香酸(CAS Reg.No.936−08−3)から調製した。明黄色の固体(92%)。MS(Turbo Spray):m/z=308.8(M+H)。
実施例75
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
Figure 2013505977

メタノール(10mL)中の4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル(64mg、0.14mmol;実施例74、中間体a)の溶液に、水(5mL)中の水酸化カリウム(78mg、1.39mmol)の溶液を加え、そして混合物を12時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、水(10mL)で希釈し、そして2M 塩酸水溶液でpH4に酸性化した。次に、酢酸エチル(各20mL)で3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(65%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の最終生成物を無色の粉末として得た(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=473.3(M+H)。
実施例76
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの固体(49%)。MS(Turbo Spray):m/z=499.5(M+H)。
中間体
a) 4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=456.6(M+H)。
b) 4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及び4−エチニル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.3032−92−6)から調製した。オフホワイトの粉末(30%)。MS(Turbo Spray):m/z=452.4(M+H)。
c) 2−(2−ブロモ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(2550−36−9)から調製した。黄色の粘着性固体(94%)。MS(Turbo Spray):m/z=406.1(M+H)。
d) 2−(2−ブロモ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及び2−ブロモ−安息香酸(CAS Reg.No.88−65−3)から調製した。無色の粉末(75%)。MS(Turbo Spray):m/z=309.2(M+H)。
実施例77
4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例75と同様にして、4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル(実施例76、中間体a)から調製した。オフホワイトの粉末(30%)。MS(Turbo Spray):m/z=475.4(M+H)。
実施例78
4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例75と同様にして、4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル(実施例80、中間体a)から調製した。無色の粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=437.4(M+H)。
実施例79
(4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例4と同様にして、(4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=469.4(M+H)。
中間体
a) (4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノール及びブロモ−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.96−32−2)から調製した。オフホワイトの半固体(77%)。MS(Turbo Spray):m/z=497.4(M+H)。
b) 4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、1−シクロヘキシルメチル−2−{2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。黄色の粘着性固体(88%)。MS(Turbo Spray):m/z=411.4(M+H)。
c) 1−シクロヘキシルメチル−2−{2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、1−シクロヘキシルメチル−2−[2−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。黄色の粘着性固体(74%)。MS(Turbo Spray):m/z=425.3(M+H)。
d) 1−シクロヘキシルメチル−2−[2−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール及び1−エチニル−4−メトキシ−ベンゼン(CAS Reg.No.768−60−5)から調製した。黄色の粘着性固体(24%)。MS(Turbo Spray):m/z=421.4(M+H)。
e) 2−(2−ブロモ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。明褐色の固体(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=369.4(M+H)。
f) 2−(2−ブロモ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及び2−ブロモ−安息香酸(CAS Reg.No.88−65−3)から調製した。黄色の固体(85%)。MS(Turbo Spray):m/z=273.0(M+H)。
実施例80
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末(13%)。MS(Turbo Spray):m/z=463.4(M+H)。
中間体
a) 4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=420.4(M+H)。
b) 4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例79、中間体e)及び4−エチニル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.3032−92−6)から調製した。黄色の固体(22%)。MS(Turbo Spray):m/z=416.6(M+H)。
実施例81
1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−(2−{2−[1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=499.0(M+H)。
中間体
a) 4−(2−{2−[1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、4−{2−[1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニルエチニル}−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(58%)。MS(Turbo Spray):m/z=456.0(M+H)。
b) 4−{2−[1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニルエチニル}−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール及び4−エチニル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.3032−92−6)から調製した。褐色の固体(38%)。MS(Turbo Spray):m/z=452.2(M+H)。
c) 2−(2−ブロモ−フェニル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例79、中間体f)及びトルエン−4−スルホン酸4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチルエステル(CAS Reg.No.178310−99−1)から調製した。無色の粉末(84%)。MS(Turbo Spray):m/z=406.3(M+H)。
実施例82
1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−(2−{2−[1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(26%)。MS(Turbo Spray):m/z=477.4(M+H)。
中間体
a) 4−(2−{2−[1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、4−{2−[1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニルエチニル}−ベンゾニトリルから調製した。褐色の粘着性固体(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=434.1(M+H)。
b) 4−{2−[1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニルエチニル}−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール及び4−エチニル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.3032−92−6)から調製した。明黄色の液体(25%)。MS(Turbo Spray):m/z=430.4(M+H)。
c) 2−(2−ブロモ−フェニル)−1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例79、中間体f)及びトルエン−4−スルホン酸4−メチル−シクロヘキシルメチルエステル(CAS Reg.No.92730−50−2)から調製した。無色の液体(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=384.3(M+H)。
実施例83
1−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−(2−{2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(21%)。MS(Turbo Spray):m/z=477.4(M+H)。
中間体
a) 4−(2−{2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、4−{2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニルエチニル}−ベンゾニトリルから調製した。白色の固体(58%)。MS(Turbo Spray):m/z=434.2(M+H)。
b) 4−{2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニルエチニル}−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール及び4−エチニル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.3032−92−6)から調製した。白色の固体(43%)。MS(Turbo Spray):m/z=430.2(M+H)。
c) 2−(2−ブロモ−フェニル)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例79、中間体f)及び(2−ブロモ−エチル)−シクロヘキサン(CAS Reg.No.1647−26−3)から調製した。明黄色の粘着性固体(87%)。MS(Turbo Spray):m/z=384.2(M+H)。
実施例84
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド
Figure 2013505977

乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中の5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルアミン(60mg、0.16mmol)の撹拌した溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを−30℃で加え、そして撹拌をその温度で30分間続けた。これに、テトラヒドロフラン(5mL)中の2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル(42mg、0.19mmol)の溶液を−30℃で加えた。次に、温度をゆっくりと25℃に上昇させ、そして反応混合物を13時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜4%メタノール/酢酸エチル)により精製して、所望の最終化合物を明黄色の粉末として得た(30%)。MS(Turbo Spray):m/z=566.4(M+H)。
中間体
a) 5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルアミン
メタノール(10mL)中の2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(270mg、0.66mmol)の溶液に、塩化第1スズ(631mg、3.32mmol)及び濃塩酸(0.1mL)を25℃で加えた。反応混合物を、還流下で16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、1M 水酸化ナトリウムの水溶液で中和し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×20mL)、そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、所望の化合物を明黄色の固体として得た(85%)。MS(Turbo Spray):m/z=376.2(M+H)。
b) 2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。オフホワイトの粉末(43%)。MS(Turbo Spray):m/z=406.3(M+H)。
c) 2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
o−キシレン(25mL)中の4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(2.0g、6.94mmol;CAS Reg.No.76179−40−3)の溶液に、4−クロロ−2−ニトロ−安息香酸(2.78g、6.94mmol;CAS Reg.No.6280−88−2)及びチタンテトラエトキシド(2.9mL、6.94mmol)を25℃で加え、そして反応混合物を還流温度で14時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(18〜20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を黄色の粉末として得た(15%)。MS(Turbo Spray):m/z=310.2(M+H)。
d) 2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル
メタノール(5mL)中の2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸(100mg、0.48mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.5mL)を0℃で加え、そして反応混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で留去し、そして残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(58%)。MS(Turbo Spray):m/z=222.0(M+H)。
e) 2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−シアノ−2−フルオロ−安息香酸(CAS Reg.No.164149−28−4)から調製した。明黄色の固体(71%)。MS(Turbo Spray):m/z=208.0(M+H)。
実施例85
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例84と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルアミン(実施例84、中間体a)及び3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(35%)。MS(Turbo Spray):m/z=566.1(M+H)。
中間体
a) 3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例84、中間体dと同様にして、3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸から調製した。明黄色の固体(37%)。MS(Turbo Spray):m/z=222.0(M+H)。
b) 3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸
標記化合物を、実施例84、中間体eと同様にして、4−シアノ−3−フルオロ−安息香酸(CAS Reg.No.176508−81−9)から調製した。明黄色の固体(58%)。MS(Turbo Spray):m/z=208(M+H)。
実施例86
2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、N−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミドから調製した。黄色の粉末(46%)。MS(Turbo Spray):m/z=532.1(M+H)。
中間体
a) N−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド
標記化合物を、実施例85と同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル及び4−アミノ−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.63069−50−1)から調製した。オフホワイトの粉末(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=489.6(M+H)。
b) 2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロヘキサン(2550−36−9)から調製した。オフホワイトの粉末(15%)。MS(Turbo Spray):m/z=384.8(M+H)。
c) 2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及びフタル酸モノメチルエステル(CAS Reg.No.4376−18−5)から調製した。オフホワイトの粉末(12%)。MS(Turbo Spray):m/z=289.0(M+H)。
実施例87
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=553.4(M+H)。
中間体
4−[2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。無色の固体(71%)。MS(Turbo Spray):m/z=510.2(M+H)。
実施例88
2−[4−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[4−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(55%)。MS(Turbo Spray):m/z=541.2(M+H)。
中間体
4−{2−[4−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及び3−ブロモメチル−ペンタン(CAS Reg.No.3814−34−4)から調製した。オフホワイトの粉末(66%)。MS(Turbo Spray):m/z=498.0(M+H)。
実施例89
2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.0(M+H)。
中間体
4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及びブロモメチル−シクロプロパン(CAS Reg.No.7051−34−5)から調製した。無色の固体(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=468.0(M+H)。
実施例90
2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=555.0(M+H)。
中間体
4−{2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及び4−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン(CAS Reg.No.125552−89−8)から調製した。無色の固体(64%)。MS(Turbo Spray):m/z=512.0(M+H)。
実施例91
2−(4−クロロ−2−プロポキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−プロポキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(46%)。MS(Turbo Spray):m/z=499.0(M+H)。
中間体
4−[2−(4−クロロ−2−プロポキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及び1−ブロモ−プロパン(CAS Reg.No.106−94−5)から調製した。無色の固体(72%)。MS(Turbo Spray):m/z=455.9(M+H)。
実施例92
2−(4−クロロ−2−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末(28%)。MS(Turbo Spray):m/z=525.2(M+H)。
中間体
4−[2−(4−クロロ−2−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及びブロモメチル−シクロブタン(CAS Reg.No.17247−58−4)から調製した。無色の固体(82%)。MS(Turbo Spray):m/z=482.4(M+H)。
実施例93
2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(55%)。MS(Turbo Spray):m/z=555.2(M+H)。
中間体
4−{2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及び(2−ブロモメチル)−テトラヒドロ−ピラン(CAS Reg.No.34723−82−5)から調製した。無色の粘着性液体(41%)。MS(Turbo Spray):m/z=512.0(M+H)。
実施例94
2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末(30%)。MS(Turbo Spray):m/z=505.1(M+H)。
中間体
a) 4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル及びヨードメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.27935−87−1)から調製した。オフホワイトの固体(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=462.2(M+H)。
b) 4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明橙色の固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=380.2(M+H)。
c) 4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール(実施例34、中間体d)及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。青色の固体(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=394.4(M+H)。
実施例95
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=503.0(M+H)。
中間体
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル及びヨードメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.27935−87−1)から調製した。明黄色の粘着性固体(35%)。MS(Turbo Spray):m/z=460.2(M+H)。
b) 4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粘着性固体(92%)。MS(Turbo Spray):m/z=378.4(M+H)。
c) 4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール(実施例39、中間体d)及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。黄色の固体(18%)。MS(Turbo Spray):m/z=392.4(M+H)。
実施例96
2−(4−クロロ−2−シクロへキシルオキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977

標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロへキシルオキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.2(M+H)。
中間体
4−[2−(4−クロロ−2−シクロへキシルオキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及びブロモ−シクロヘキサン(CAS Reg.No.108−85−0)から調製した。無色の半固体(22%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.2(M+H)。
実施例A
式(I)で示される化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
実施例B
式(I)で示される化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg

Claims (18)

  1. 式(I):
    Figure 2013505977

    [式中、
    は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ[2.2.2]オクタニル、置換テトラヒドロピラニル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ[2.2.2]オクタニル、置換テトラヒドロピラニル及び置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
    は、水素、アルキル又はハロゲンであり;
    は、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、カルボキシピリジニル、テトラゾリルピリジニル、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル又は置換チオフェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル及び置換チオフェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、Rが、メチル又はエチルである場合は、Rは、ハロゲン又はアルキルであり;
    は、水素又はハロゲンであり;
    は、水素又はハロゲンであり;
    は、水素又はアルキルであり;
    は、水素又はアルキルであり;
    は、水素又はアルキルであり;
    は、水素又はアルキルであり;
    10は、水素又はアルキルであり;
    Aは、炭素又は窒素であり;
    Bは、−O−、−S−、−NR−、−C(O)NR−、−S(O)NR−、−CR10−又は−C≡C−であり;
    nは、0、1又は2であり;
    mは、0、1又は2であり;
    pは、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩(但し、1−ベンジル−2−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾールは除外する)。
  2. が、アルキル、シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。
  3. が、シクロアルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
  4. が、シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  5. が、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
  6. Bが、−O−である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
  7. Aが、炭素である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
  8. が、ハロゲンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  9. 以下:
    1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸;
    {4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
    1−ベンジル−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−ベンジル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸;
    {4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
    1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−安息香酸;
    (4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−フェノキシ)−酢酸;
    3−{4−[2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
    3−(4−{2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸;
    3−{4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
    2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
    3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
    {4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
    6−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキサン酸;
    4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−安息香酸;
    {4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−酢酸;
    4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
    2−{4−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エトキシ}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルメトキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−ベンジル−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−安息香酸;
    {4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
    1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−安息香酸;
    (4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−フェノキシ)−酢酸;
    3−(4−{2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸;
    3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
    3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
    3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸;
    4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸;
    {4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
    {4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸;
    6−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸;
    4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
    2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルエチニル]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
    4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
    1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
    4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
    (4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸;
    1−シクロヘキシルメチル−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;
    N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;
    2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
    2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−[4−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−プロポキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;及び
    2−(4−クロロ−2−シクロへキシルオキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾールから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  10. 以下:
    2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
    {4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
    2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
    N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;及び
    N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミドから選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
  11. 請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物を製造するための方法であって、
    a) 式(XIX)示される化合物の存在下での式(XVIII)で示される化合物の反応;
    Figure 2013505977

    b) 二水素の存在下での式(XX)で示される化合物の反応;
    Figure 2013505977

    c) 式(XXII)で示される化合物の存在下での式(XXI)で示される化合物の反応;
    Figure 2013505977

    d) 式(XXII)で示される化合物の存在下での式(XXIII)で示される化合物の反応;
    Figure 2013505977

    e) 式(XXV)で示される化合物の存在下での式(XXIV)で示される化合物の反応;
    Figure 2013505977

    f) 式(XXV)で示される化合物の存在下での式(XXVI)で示される化合物の反応;
    Figure 2013505977

    又は
    g) 式(XXVIII)で示される化合物の存在下での式(XXVII)で示される化合物の反応;
    Figure 2013505977

    を含み、
    式中、R、R、R、R、R、R、R、R、A、B、m、n及びpは、請求項1のように定義されており、Xは、ハロゲンであり、LGは、脱離基であり、Eは、−O−、−S−、−NR−又は−C(O)NR−であり;工程a)において、Aは、炭素であり、Bは、−C≡C−であり、そしてnは、0であり;工程b)において、Aは、炭素であり、Bは、−CR10−であり、Rは、水素であり、R10は、水素であり、そしてmとnの合計は、1であり;工程c)において、Aは、窒素であり、Bは、−O−であり、そしてnは、0であり;工程d)において、Aは、炭素であり、Bは、−O−又は−S−であり、そしてnは、1又は2であり;工程f)において、Bは、−O−、−S−、−NR−又はC(O)NR−であり;そして工程g)において、Bは、−C(O)NR−である、方法。
  12. 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  13. 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
  14. アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  15. アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
  16. 請求項11の方法にしたがって製造された場合の、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  17. アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
  18. 本明細書に前述の発明。
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