JP2013505977A - 新規なベンゾイミダゾール誘導体及びfxrアゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
新規なベンゾイミダゾール誘導体及びfxrアゴニストとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、
R1は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ[2.2.2]オクタニル、置換テトラヒドロピラニル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ[2.2.2]オクタニル、置換テトラヒドロピラニル及び置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、水素、アルキル又はハロゲンであり;
R3は、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、カルボキシピリジニル、テトラゾリルピリジニル、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル又は置換チオフェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル及び置換チオフェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、R3が、メチル又はエチルである場合は、R2は、ハロゲン又はアルキルであり;
R4は、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はハロゲンであり;
R6は、水素又はアルキルであり;
R7は、水素又はアルキルであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
R9は、水素又はアルキルであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
Aは、炭素又は窒素であり;
Bは、−O−、−S−、−NR6−、−C(O)NR7−、−S(O)2NR8−、−CR9R10−又は−C≡C−であり;
nは、0、1又は2であり;
mは、0、1又は2であり;
pは、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関するが、但し、1−ベンジル−2−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾールは除外する。
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸;
{4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
1−ベンジル−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸;
{4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−安息香酸;
(4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−フェノキシ)−酢酸;
3−{4−[2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
3−(4−{2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸;
3−{4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
6−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキサン酸;
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−安息香酸;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−酢酸;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−{4−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エトキシ}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルメトキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−安息香酸;
{4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−安息香酸;
(4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−フェノキシ)−酢酸;
3−(4−{2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸;
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸;
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸;
{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸;
6−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸;
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルエチニル]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
(4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸;
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;
2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−プロポキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;及び
2−(4−クロロ−2−シクロへキシルオキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール。
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;及び
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド。
の化合物を製造するための方法であって、
a) 式(XIX)で示される化合物の存在下での式(XVIII)で示される化合物の反応:
[好ましい反応は、薗頭型カップリングである。好ましくは、塩基、特にトリエチルアミンの存在下、触媒系、特にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド及びヨウ化銅(I)、溶媒、特にテトラヒドロフラン中、そして室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、特に溶媒の還流温度で、式中、R1、R2、R3、R4、R5、m及びpは、上記のように定義されており、Aは、炭素であり、Bは、−C≡C−であり、nは、0であり、そしてXは、ハロゲン、特に臭素である];
b) 二水素の存在下での式(XX)で示される化合物の反応:
[好ましくは、触媒、特にパラジウム担持炭の存在下、溶媒中、特に酢酸エチル、アルコール、特にメタノール、エタノール又は前述の溶媒の混合物中、−10℃〜溶媒の還流温度の間の温度、特に室温で、式中、R1、R2、R3、R4、R5及びpは、上記のように定義されており、Aは、炭素であり、Bは、−CR9R10−であり、R9は、水素であり、R10は、水素であり、そしてmとnの合計は、1である];
c) 式(XXII)で示される化合物の存在下での式(XXI)で示される化合物の反応:
[好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にN,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中、そして−10℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度で、特に室温で、式中、R1、R2、R3、R4、R5、m及びpは、上記のように定義されており、Aは、窒素であり、Bは、−O−であり、nは、0であり、そしてXは、ハロゲン、特に塩素である];
d) 式(XXII)で示される化合物の存在下での式(XXIII)で示される化合物の反応:
[好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にN,N−ジメチルホルムアミド、アセトン又はジメチルスルホキシド中、そして−10℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度で、特に室温で、式中、R1、R2、R3、R4、R5、m及びpは、上記のように定義されており、LGは、脱離基であり、好ましい脱離基は、ハロゲン、特に塩素であり、Aは、炭素であり、Bは、−O−又は−S−であり、そしてnは、1又は2である];
e) 式(XXV)で示される化合物の存在下での式(XXIV)で示される化合物の反応:
[好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にN,N−ジメチルホルムアミド又はアセトン中、そして−10℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度で、特に室温で、式中、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、m、n及びpは、上記のように定義されており、そしてXは、ハロゲン、特に塩素である];
f) 式(XXV)で示される化合物の存在下での式(XXVI)で示される化合物の反応:
[好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にN,N−ジメチルホルムアミド又はアセトン中、そして−10℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度、特に室温〜60℃の間の温度で、式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、m、n及びpは、上記のように定義されており、Xは、ハロゲン、特に塩素であり、Eは、−O−、−S−、−NR6−又は−C(O)NR7−であり、そしてBは、−O−、−S−、−NR6−又はC(O)NR7−である];又は、
g) 式(XXVIII)で示される化合物の存在下での式(XXVII)で示される化合物の反応:
[好ましくは、塩基、特にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下、溶媒中、特にテトラヒドロフラン中、そして−70℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度、特に−30℃〜室温の間の温度で;式中、好ましいアルキルは、メチル又はエチルであり、A、R1、R2、R3、R4、R5、m、n及びpは、上記のように定義されており、そしてBは、−C(O)NR7−である]を含む、方法である。
5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール;
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸;
2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル;
4−{5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール;
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール;
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル;
2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルアミン;
2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル;
2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸;
3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル;
3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸;及び
2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル。
下記の試験を、式(I)で示される化合物の活性を測定するために実施した。結合アッセイの背景情報は、Nichols J S et al. “Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”, (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見出すことができる。
試験物質のFXRリガンド結合ドメインへの結合を、放射性リガンド置換アッセイで評価した。このアッセイを、50mM Hepes、pH 7.4、10mM NaCl、5mM MgCl2、0.01%CHAPSからなる緩衝液中で実施した。96ウェルプレート内の各反応ウェルについて、40nMのGST−FXR LBD融合タンパク質を、振盪によって、最終容量 50μlでグルタチオンイットリウムシリケートSPAビーズ(glutathione ytrium silicate SPA beads)(PharmaciaAmersham) 10μgと結合させた。放射性リガンド(例えば、20nMの2,N−ジシクロヘキシル−2−[2−(2,4ジメトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトアミド)及び試験化合物を加え、そして近接シンチレーションカウント(scintillation proximity counting)を実施した。全ての結合アッセイを、96ウェルプレート内で実施し、そして結合リガンドの量を、OptiPlates(Packard)を使用して、Packard TopCount上で計測した。用量反応曲線を、6×10−9M〜2.5×10−5Mの試験化合物濃度の範囲内で作製し、そしてIC50値を計算した。
実施例1
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
25℃の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の水素化ナトリウム(20mg、0.51mmol、60%)の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のシクロペンチル−メタノール(30mg、0.30mmol;CAS Reg.No.3637−61−4)の溶液をゆっくりと加え、そしてこの懸濁液を0.5時間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(90mg、0.25mmol)の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに25℃で16時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20〜30%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の固体として得た(54%)。MS(Turbo Spray):m/z=426.3(M+H)。
a) 2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
25℃の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(0.40g、60%、10mmol)の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(1.33g、5mmol)の溶液をゆっくりと加え、そして、0.5時間撹拌させた。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のブロモメチル−シクロヘキサン(1.06g、6mmol;CAS Reg.No.2550−36−9)の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに25℃で16時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の固体として得た(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=362.2(M+H)。
ポリリン酸(50g)中の2−クロロ−ニコチン酸(4.10g、0.026mol;CAS Reg.No.2942−59−8)の懸濁液に、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(3.86g、0.026mol;CAS Reg.No.76179−40−3)を加え、そして得られた混合物を180℃に1時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そして氷冷の10%炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。このようにして得た粗残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=266.1(M+H)。
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1と同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体a)及びシクロプロピル−メタノール(CAS Reg.No.2516−33−8)から調製した。無色の半固体(16%)。MS(Turbo Spray):m/z=398.3(M+H)。
2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1と同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体a)及び(2−クロロ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.17849−38−6)から調製した。明黄色の固体(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=468.2(M+H)。
4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸
テトラヒドロフラン(20mL)及び水(10mL)中の4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸メチルエステル(84mg、0.17mmol)の溶液を、水酸化リチウム一水和物(36mg、0.86mmol)の水溶液で処理し、そして25℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗物質を水(5mL)で希釈し、そして2M 塩酸水溶液で酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、最終化合物をオフホワイトの粉末として得た(26%)。MS(Turbo Spray):m/z=478.4(M+H)。
4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸メチルエステル
乾燥トルエン(10mL)中の4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(0.14g、0.84mmol;CAS Reg.No.6908−41−4)、酢酸パラジウム(II)(19mg、0.084mmol;CAS Reg.No.)及び2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(52mg、0.084mmol;CAS Reg.No.)の溶液を、アルゴン雰囲気下、25℃で5分間撹拌した。次に、得られた深紅色の溶液に、トルエン(5mL)中の2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体a、0.30g、0.84mmol)の溶液及び炭酸セシウム(0.82g、2.52mmol)を加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、そして反応混合物を100℃で12時間加熱した。この固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(15〜20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を褐色の粘着性固体として得た(60%)。MS(Turbo Spray):m/z=492.3(M+H)。
{4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(42%)、MS(Turbo Spray):m/z=508.4(M+H)。
a) {4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
アセトン(10mL)中の3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−オール(58mg、0.17mmol)の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(0.085g、0.26mmol)、続いて(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(49mg、0.19mmol;CAS Reg.No.104508−23−8)を加え、そして反応混合物を2時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー(50〜60%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=522.5(M+H)。
ジクロロメタン(40mL)中の1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール(2.32g、5mmol)の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M 溶液;21mL、21mmol)を25℃で加え、そして得られた混合物を同じ温度で16時間撹拌した。次に、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液の飽和水溶液でクエンチし、さらにジクロロメタン(30mL)で希釈した。有機層を水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて粗物質を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー(5〜10%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の固体として得た(39%)。MS(Turbo Spray):m/z=344.3(M+H)。
標記化合物を、実施例4、中間体と同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体a)及び(4−メトキシ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.105−13−5)から調製した。無色の固体(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=464.2(M+H)。
1−ベンジル−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1と同様にして、1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及び(3−クロロ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.873−63−2)から調製した。無色の固体(47%)。MS(Turbo Spray):m/z=462.1(M+H)。
1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−ベンゼン(CAS Reg.No.100−39−0)から調製した。無色の固体(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=356.3(M+H)。
1−ベンジル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1と同様にして、1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例6、中間体)及びシクロペンチル−メタノール(CAS Reg.No.3637−61−4)から調製した。明黄色の粉末(42%)。MS(Turbo Spray):m/z=419.9(M+H)。
1−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1と同様にして、1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例6、中間体)及びシクロプロピル−メタノール(CAS Reg.No.2516−33−8)から調製した。無色の粉末(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=392.2(M+H)。
4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粘着性固体(41%)。MS(Turbo Spray):m/z=472.4(M+H)。
4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例4、中間体と同様にして、1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例6、中間体)及び4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.6908−41−4)から調製した。褐色の粘着性固体(15%)。MS(Turbo Spray):m/z=386.2(M+H)。
{4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(28%)。MS(Turbo Spray):m/z=502.2(M+H)。
a) {4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−オール及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。褐色の固体(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=516.3(M+H)。
標記化合物を、実施例5、中間体bと同様にして、1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の固体(29%)。MS(Turbo Spray):m/z=338.3(M+H)。
標記化合物を、実施例5、中間体cと同様にして、1−ベンジル−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例6、中間体)及び(4−メトキシ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.105−13−5)から調製した。無色の固体(72%)。MS(Turbo Spray):m/z=458.1(M+H)。
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1と同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及び(3−クロロ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.873−63−2)から調製した。無色の粉末(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.1(M+H)。
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体b)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。無色の粉末(55%)。MS(Turbo Spray):m/z=389.9(M+H)。
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1と同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例11、中間体)及びシクロペンチル−メタノール(CAS Reg.No.3637−61−4)から調製した。無色の粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=454.1(M+H)。
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例1と同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例11、中間体)及びシクロプロピル−メタノール(CAS Reg.No.2516−33−8)から調製した。無色の粉末(20%)。MS(Turbo Spray):m/z=426.2(M+H)。
4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−安息香酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(46%)。MS(Turbo Spray):m/z=506.1(M+H)。
4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例4、中間体と同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例11、中間体)及び4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.6908−41−4)から調製した。無色の粘着性固体(34%)。MS(Turbo Spray):m/z=519.9(M+H)。
(4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−フェノキシ)−酢酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、(4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルから調製した。明黄色の粉末(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=536.1(M+H)。
a) (4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−オール及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。無色の粉末(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=550.1(M+H)。
標記化合物を、実施例5、中間体bと同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(27%)。MS(Turbo Spray):m/z=372.3(M+H)。
標記化合物を、実施例5、中間体cと同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例11、中間体)及び(4−メトキシ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.105−13−5)から調製した。オフホワイトの粉末(87%)。MS(Turbo Spray):m/z=492.3(M+H)。
3−{4−[2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、3−{4−[2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルから合成した。オフホワイトの粉末(35%)。MS(Turbo Spray):m/z=464.4(M+H)。
a) 3−{4−[2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
アセトン(10mL)中の3−{4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(72mg、0.17mmol)の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)、続いてブロモメチル−シクロプロパン(26mg、0.19mmol;CAS Reg.No.7051−34−5)を加え、そしてその反応物を2時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー(50〜60%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=478.5(M+H)。
標記化合物を、実施例5、中間体bと同様にして、3−(4−{5,6−ジフルオロ−2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから合成した。無色の固体(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=424.3(M+H)。
標記化合物を、実施例4、中間体と同様にして、3−{4−[2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル及び(4−メトキシ−フェニル)−メタノール(CAS Reg.No.105−13−5)から調製した。無色の粘着性固体(81%)。MS(Turbo Spray):m/z=544.1(M+H)。
標記化合物を、実施例1、中間体aと同様にして、2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1、中間体b)及び3−(4−ブロモメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(CAS Reg.No.56607−18−2)から調製した。褐色の固体(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=442.2(M+H)。
3−(4−{2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、3−(4−{2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(42%)。MS(Turbo Spray):m/z=534.2(M+H)。
3−(4−{2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例16、中間体aと同様にして、3−{4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(実施例16、中間体b)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。褐色の固体(98%)。MS(Turbo Spray):m/z=548.2(M+H)。
3−{4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、3−{4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=492.3(M+H)。
3−{4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例16、中間体aと同様にして、3−{4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(実施例16、中間体b)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。白色の粉末(73%)。MS(Turbo Spray):m/z=506.4(M+H)。
2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
25℃の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(16mg、0.4mmol、60%)の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(0.10g、0.275mmol)の溶液をゆっくりと加え、そして、0.5時間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼン(82mg、0.4mmol;CAS Reg.No.611−17−6)の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の粉末として得た(38%)。MS(Turbo Spray):m/z=501.2(M+H)。
a) 5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール
ジクロロメタン(40mL)中の2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(1.95g、5mmol)の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M 溶液;21mL、21mmol)を25℃で加え、そして得られた混合物を、同じ温度で16時間撹拌した。次に、反応混合物を、重炭酸ナトリウム溶液の飽和水溶液でクエンチし、そしてさらにジクロロメタン(30mL)で希釈した。有機層を、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー(5〜10%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を無色の粉末として得た(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=376.9(M+H)。
25℃の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(0.40g、10mmol、60%)の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(1.47g、5mmol)の溶液をゆっくりと加え、そして0.5時間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のブロモメチル−シクロヘキサン(0.81g、6mmol;CAS Reg.No.2550−36−9)の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た(53%)。MS(Turbo Spray):m/z=391.4(M+H)。
ポリリン酸(50g)中の4−クロロ−2−メトキシ−安息香酸(5g、0.026mol;CAS Reg.No.78955−90−5)の懸濁液に、化合物4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(3.86g、0.026mol;CAS Reg.No.76179−40−3)を加え、そして得られた混合物を180℃に1時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そして氷冷10%炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして次に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た(77%)。MS(Turbo Spray):m/z=295.1(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。無色の粉末(41%)。MS(Turbo Spray):m/z=459.2(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及びブロモメチル−シクロプロパン(7051−34−5)から調製した。オフホワイトの粉末(35%)。MS(Turbo Spray):m/z=431.0(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
アセトン(10mL)中の5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)(98mg、0.26mmol)の溶液に、炭酸セシウム(127mg、0.39mmol)、続いてブロモメチル−シクロヘキサン(42mg、0.31mmol;CAS Reg.No.2550−36−9)を加え、そして、反応物を12時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー(30〜40%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の生成物をオフホワイトの粉末として得た(56%)。MS(Turbo Spray):m/z=473.0(M+H)。
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.5(M+H)。
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.2417−72−3)から調製した。褐色の粘着性固体(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=524.0(M+H)。
3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の粉末(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.2(M+H)。
3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び(3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル CAS Reg.No.1129−28−8)から調製した。褐色の粘着性固体(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=524.0(M+H)。
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。白色の粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=541.2(M+H)。
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。褐色の粘着性固体(55%)。MS(Turbo Spray):m/z=555.2(M+H)。
6−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキサン酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、6−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキサン酸エチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=491.3(M+H)。
6−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキサン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び(6−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル CAS Reg.No.25542−62−5)から調製した。褐色の粘着性固体(70%)。MS(Turbo Spray):m/z=519.0(M+H)。
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−安息香酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=525.3(M+H)。
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−(2−ブロモ−エチル)−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.136333−97−6)から調製した。無色の粘着性固体(42%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.3(M+H)。
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−酢酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(79%)。MS(Turbo Spray):m/z=525.3(M+H)。
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び(4−ブロモメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(7398−42−7)から調製した。褐色の固体(45%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.3(M+H)。
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=517.4(M+H)。
a) 4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(CAS Reg.No.1003013−11−3)から調製した。褐色の固体(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=531.4(M+H)。
窒素下、ジクロロメタン(10mL)中の4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(300mg、1.74mmol;CAS Reg.No.13380−85−3)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.48mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(664mg、3.48mmol;CAS Reg.No.98−59−9)を25℃で加え、そして混合物を16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を得た。無色の粉末(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=327.1(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル(0.15g、0.30mmol)の撹拌した溶液に、アジ化ナトリウム(27mg、0.42mmol)及び塩化アンモニウム(22mg、0.42mmol)を加え、そして反応混合物を120℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(4〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、所望の化合物を無色の粉末として得た(14%)。MS(Turbo Spray):m/z=535.2(M+H)。
3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び3−ブロモメチル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.28188−41−2)から調製した。明褐色の粘着性固体(76%)。MS(Turbo Spray):m/z=492.2(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=535.3(M+H)。
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.17201−43−3)から調製した。明褐色の粉末(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=492.2(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明褐色の粉末(18%)。MS(Turbo Spray):m/z=553.2(M+H)。
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。明褐色の粉末(78%)。MS(Turbo Spray):m/z=510.2(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(8%)。MS(Turbo Spray):m/z=553.0(M+H)。
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.222978−03−2)から調製した。オフホワイトの粉末(89%)。MS(Turbo Spray):m/z=510.3(M+H)。
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(35%)。MS(Turbo Spray):m/z=519.4(M+H)。
a) 4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(105942−09−4)から調製した。褐色の粘着性固体(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=476.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の固体(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=343.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(2550−36−9)から調製した。褐色の粘着性固体(42%)。MS(Turbo Spray):m/z=357.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及び2−メトキシ−安息香酸(CAS Reg.No.579−75−9)から調製した。褐色の固体(41%)。MS(Turbo Spray):m/z=261.2(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−メトキシ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=565.2(M+H)。
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−メトキシ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.104436−60−4)から調製した。褐色の粘着性固体(83%)。MS(Turbo Spray):m/z=522.2(M+H)。
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エトキシ}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(42%)。MS(Turbo Spray):m/z=549.2(M+H)。
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−(2−ブロモ−エチル)−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.72054−56−9)から調製した。褐色の固体(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=506.2(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルメトキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、5−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−チオフェン−2−カルボニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(14%)。MS(Turbo Spray):m/z=541.2(M+H)。
5−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−チオフェン−2−カルボニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び(5−ブロモメチル−チオフェン−2−カルボニトリル(CAS Reg.No.134135−41−4)から調製した。褐色の固体(91%)。MS(Turbo Spray):m/z=498.0(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(37%)。MS(Turbo Spray):m/z=603.2(M+H)。
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール(実施例19、中間体a)及び4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.853368−32−8)から調製した。褐色の粘着性固体(96%)。MS(Turbo Spray):m/z=560.0(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(37%)。MS(Turbo Spray):m/z=517.4(M+H)。
a) 4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(105942−09−4)から調製した。褐色の固体(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=474.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(66%)。MS(Turbo Spray):m/z=341.0(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No2550−36−9)から調製した。褐色の固体(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=355.3(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.95−54−5)及び4−クロロ−2−メトキシ−安息香酸(CAS Reg.No.57479−70−6)から調製した。無色の粉末(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=259.4(M+H)。
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール
この化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(61%)。MS(Turbo Spray):m/z=519.0(M+H)。
a) 4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
この化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、4−[2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−3−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。黄色の粉末(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=476.4(M+H)。
0℃のジクロロメタン(10mL)中の4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(501mg、3.47mmol;CAS Reg.No.76179−40−3)及びトリエチルアミン(0.64mL、4.74mmol)の混合物に、ジクロロメタン(15mL)中の2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイルクロリド(1.06g、3.65mmol)の溶液を、10分間かけて滴下した。0℃で3時間撹拌した後、揮発物を真空下で除去して、黄色の固体を得た。固体を、氷酢酸(15mL)に溶解し、そして酢酸ナトリウムをこの溶液に加え、そして混合物を13時間還流した。反応混合物を25℃に冷却し、真空下で蒸発させ、そしてジクロロメタンと水で分液した。二相性混合物を、氷浴中で冷却し、そして激しい撹拌を維持しながら固体炭酸カリウムで中和した。相を分離し、そして抽出を、追加分のジクロロメタンで完了させた。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た(16%)。MS(Turbo Spray):m/z=380.4(M+H)。
ジクロロメタン(15mL)中の2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸(1.0g、3.68mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(0.45mL、4.79mmol)を加え、続いて1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、そして25℃で12時間撹拌した。得られた清澄な溶液を、真空下で蒸発させ、そして粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した(99%)。MS(Turbo Spray):m/z=290.1(M+H)。
テトラヒドロフラン(30mL)中の2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル(2.17g、7.6mmol)の溶液に、水(30mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.59g、38.03mmol)の溶液を加え、そして、得られた混合物を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄した。次に、水層を、2N 塩酸水溶液でpH5に酸性化し、そして酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×25mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、所望の化合物を無色の固体として得た(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=272.1(M+H)。
アセトン(20mL)中の3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(1.2g、8.7mmol;CAS Reg.No.405−04−9)の溶液に、炭酸セシウム(4.2g、13.05mmol)及び2−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(2g、8.7mmol;CAS Reg.No.2417−73−4)を加え、そして得られた溶液を12時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、そして真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(8〜10%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の生成物を黄色の粘着性固体として得た(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=286.1(M+H)。
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−2−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=519.4(M+H)。
a) 4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、4−[2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンジルオキシ]−2−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。明黄色の固体(58%)。MS(Turbo Spray):m/z=476.1(M+H)。
標記化合物を、実施例40、中間体bと同様にして、2−(4−シアノ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−ベンゾイルクロリド及び4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)から調製した。明黄色の固体(15%)。MS(Turbo Spray):m/z=380.2(M+H)。
標記化合物を、実施例40、中間体cと同様にして、2−(4−シアノ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸から調製した。そうして得た黄色の粗液体を、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS(Turbo Spray):m/z=290.0(M+H)。
標記化合物を、実施例40、中間体dと同様にして、2−(4−シアノ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの固体(80%)。MS(Turbo Spray):m/z=272.2(M+H)。
標記化合物を、実施例40、中間体eと同様にして、2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.82380−18−5)及び2−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.2417−73−4)から調製した。オフホワイトの固体(91%)。MS(Turbo Spray):m/z=286.1(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.2(M+H)。
a) 4−[5−クロロ−2−(1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。褐色の固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。オフホワイトの固体(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=363.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及びヨードメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.27935−87−1)から調製した。褐色の粘着性固体(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=377.1(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(22%)。MS(Turbo Spray):m/z=567.4(M+H)。
a) 4−{5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。褐色の粘着性固体(81%)。MS(Turbo Spray):m/z=524.0(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(72%)。MS(Turbo Spray):m/z=391.3(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び(2−ブロモ−エチル)−シクロヘキサン(CAS Reg.No.1647−26−3)から調製した。褐色の粘着性固体(73%)。MS(Turbo Spray):m/z=405.0(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。褐色の粉末(10%)。MS(Turbo Spray):m/z=527.4(M+H)。
a) 4−[5−クロロ−2−(5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−(5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。褐色の粉末(41%)。MS(Turbo Spray):m/z=484.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。オフホワイトの粉末(33%)。MS(Turbo Spray):m/z=351.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び1−ブロモ−ペンタン(CAS Reg.No.10−53−2)から調製した。褐色の粉末(81%)。MS(Turbo Spray):m/z=364.8(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(43%)。MS(Turbo Spray):m/z=555.1(M+H)。
a) 4−{5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。褐色の粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=512.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。オフホワイトの粉末(66%)。MS(Turbo Spray):m/z=379.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び2−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン(CAS Reg.No.34723−82−5)から調製した。褐色の粉末(39%)。MS(Turbo Spray):m/z=393.2(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明褐色の固体(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=526.6(M+H)。
a) 4−{5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。明褐色の固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=483.8(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(36%)。MS(Turbo Spray):m/z=351.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び1−ブロモ−2,2−ジメチル−プロパン(CAS Reg.No.630−17−1)から調製した。明褐色の固体(20%)。MS(Turbo Spray):m/z=365.1(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(38%)。MS(Turbo Spray):m/z=555.0(M+H)。
a) 4−{5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。明褐色の固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.9(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=379.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン(CAS Reg.No.125552−89−8)から調製した。明褐色の固体(29%)。MS(Turbo Spray):m/z=393.3(M+H)。
1−ベンジル−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。無色の粉末(84%)。MS(Turbo Spray):m/z=494.8(M+H)。
a) 2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=370.9(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及びブロモメチル−ベンゼン(CAS Reg.No.100−39−0)から調製した。褐色の粘着性固体(81%)。MS(Turbo Spray):m/z=385.2(M+H)。
1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール(実施例48、中間体a)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。無色の粉末(33%)。MS(Turbo Spray):m/z=453.0(M+H)。
1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19と同様にして、2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール(実施例48、中間体a)及びブロモメチル−シクロプロパン(CAS Reg.No.7051−34−5)から調製した。無色の粉末(70%)。MS(Turbo Spray):m/z=425.3(M+H)。
4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−安息香酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=505.3(M+H)。
4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール(実施例48、中間体a)及び4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.2417−72−3)から調製した。褐色の粘着性固体(86%)。MS(Turbo Spray):m/z=518.0(M+H)。
{4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(39%)。MS(Turbo Spray):m/z=535.5(M+H)。
{4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノール(実施例48、中間体a)及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。褐色の粘着性固体(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=549.2(M+H)。
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。無色の粉末(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=528.9(M+H)。
a) 5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末(66%)。MS(Turbo Spray):m/z=404.8(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。褐色の粘着性固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=419.2(M+H)。
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール(実施例53、中間体a)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。無色の粉末(29%)。MS(Turbo Spray):m/z=487.1(M+H)。
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例19と同様にして、5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール(実施例53、中間体a)及びブロモメチル−シクロプロパン(CAS Reg.No.7051−34−5)から調製した。無色の粉末(22%)。MS(Turbo Spray):m/z=459.3(M+H)。
4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−安息香酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(38%)。MS(Turbo Spray):m/z=439.4(M+H)。
4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール(実施例53、中間体a)及び4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.2417−72−3)から調製した。無色の粘着性固体(56%)。MS(Turbo Spray):m/z=553.1(M+H)。
(4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−フェノキシ)−酢酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、(4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルから調製した。白色の粉末(36%)。MS(Turbo Spray):m/z=571.3(M+H)。
(4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノール(実施例53、中間体a)及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。褐色の粘着性固体(74%)。MS(Turbo Spray):m/z=583.4(M+H)。
3−(4−{2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、3−(4−{2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから調製した。白色の粉末(40%)。MS(Turbo Spray):m/z=567.2(M+H)。
a) 3−(4−{2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19と同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(CAS Reg.No.766−80−3)から調製した。褐色の固体(47%)。MS(Turbo Spray):m/z=581.0(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルから調製した。無色の固体(61%)。MS(Turbo Spray):m/z=457.3(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び3−(4−ブロモメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(CAS Reg.No.56607−18−2)から調製した。褐色の粘着性固体(75%)。MS(Turbo Spray):m/z=471.0(M+H)。
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルから調製した。明褐色の粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=525.3(M+H)。
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19と同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(実施例59、中間体b)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(27%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.2(M+H)。
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(43%)。MS(Turbo Spray):m/z=497.2(M+H)。
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例19と同様にして、3−{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(実施例59、中間体b)及びブロモメチル−シクロプロパン(CAS Reg.No.7051−34−5)から調製した。褐色の固体(54%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.2(M+H)。
3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(43%)。MS(Turbo Spray):m/z=497.4(M+H)。
a) 3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(72%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=428.7(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び(3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル CAS Reg.No.1129−28−8)から調製した。褐色の粘着性固体(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=443.2(M+H)。
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(77%)。MS(Turbo Spray):m/z=497.6(M+H)。
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル(実施例61、中間体c)及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の固体(92%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.3(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の固体(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=429.0(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(CAS Reg.No.2417−72−3)から調製した。褐色の固体(33%)。MS(Turbo Spray):m/z=443.2(M+H)。
{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.4(M+H)。
a) {4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(61%)。MS(Turbo Spray):m/z=525.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(26%)。MS(Turbo Spray):m/z=442.7(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び(4−ブロモメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.7398−42−7)から調製した。褐色の粘着性固体(15%)。MS(Turbo Spray):m/z=457.4(M+H)。
{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。白色の粉末(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=527.4(M+H)。
a) {4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(57%)。MS(Turbo Spray):m/z=540.9(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、{4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=459.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び(4−ブロモメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.104508−23−8)から調製した。褐色の粘着性固体(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=472.7(M+H)。
6−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、6−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(39%)。MS(Turbo Spray):m/z=477.3(M+H)。
a) 6−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、6−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=505.3(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、6−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸メチルエステルから調製した。無色の固体(40%)。MS(Turbo Spray):m/z=423.1(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び(6−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル(CAS Reg.No.25542−62−5)から調製した。褐色の固体(67%)。MS(Turbo Spray):m/z=437.2(M+H)。
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=503.4(M+H)。
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の固体(56%)。MS(Turbo Spray):m/z=517.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(37%)。MS(Turbo Spray):m/z=434.9(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(実施例29、中間体b)から調製した。褐色の固体(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=449.3(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=520.8(M+H)。
a) 3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の固体(33%)。MS(Turbo Spray):m/z=378.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、3−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=396.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び3−ブロモメチル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.28188−41−2)から調製した。褐色の固体(72%)。MS(Turbo Spray):m/z=410.2(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(19%)。MS(Turbo Spray):m/z=521.6(M+H)。
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の固体(55%)。MS(Turbo Spray):m/z=478.3(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(80%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−ブロモメチル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.17201−43−3)から調製した。褐色の固体(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=410.3(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(6%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.4(M+H)。
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。無色の固体(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.3(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=414.0(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.222978−03−2)から調製した。褐色の粘着性固体(39%)。MS(Turbo Spray):m/z=428.2(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。褐色の粉末(14%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.1(M+H)。
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例19と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.3814−30−0)から調製した。褐色の粘着性固体(78%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.0(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体(69%)。MS(Turbo Spray):m/z=414.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例19、中間体c)及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。褐色の粘着性固体(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=428.2(M+H)。
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)から調製した。黄色の粉末(66%)。MS(Turbo Spray):m/z=471.0(M+H)。
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルエチニル]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=529.4(M+H)。
a) 4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン(20mL)中の2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(600mg、1.36mmol)の溶液に、4−エチニル−ベンゾニトリル(173.4mg、1.36mmol;CAS Reg.No.3032−92−6)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)ジクロリド(57.2mg、0.08mmol)、ヨウ化銅(7.7mg、0.04mmol)及びトリエチルアミン(20mL)を25℃で加えた。得られた混合物を脱気し、そして窒素で3回充填し戻した。次に、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た(18%)。MS(Turbo Spray):m/z=485.6(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。オフホワイトの固体(60%)。MS(Turbo Spray):m/z=440.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及び2−ブロモ−4−クロロ−安息香酸(CAS Reg.No.936−08−3)から調製した。無色の固体(54%)。MS(Turbo Spray):m/z=344.1(M+H)。
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(45%)。MS(Turbo Spray):m/z=533.2(M+H)。
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気中、メタノール中の4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル(実施例71、中間体a;400mg、0.82mmol;)の溶液に、10%パラジウム担持炭を加え、そして水素バルーン圧の下、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10〜12%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た(20%)。MS(Turbo Spray):m/z=490.6(M+H)。
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの固体(63%)。MS(Turbo Spray):m/z=497.2(M+H)。
a) 4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
メタノール中の4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリル(0.27g、0.6mmol)の溶液に、10%パラジウム担持炭を加え、そして水素バルーン圧の下、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、この化合物をオフホワイトの粉末として得た(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=454.4(M+H)。
乾燥テトラヒドロフラン(8mL)中の2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール(0.56g、1.38mmol)の溶液に、密閉管中、4−エチニル−ベンゾニトリル(0.22mg、1.7mmol;CAS Reg.No.3032−92−6)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)ジクロリド(63mg、0.09mmol)、ヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)及びトリエチルアミン(10mL)を25℃で加えた。得られた混合物を脱気し、そして窒素で3回充填し戻した。次に、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20〜25酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物をオフホワイトの粉末として得た(38%)。MS(Turbo Spray):m/z=450.0(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。無色の固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=404.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及び2−ブロモ−4−クロロ−安息香酸(CAS Reg.No.936−08−3)から調製した。明黄色の固体(92%)。MS(Turbo Spray):m/z=308.8(M+H)。
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
メタノール(10mL)中の4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル(64mg、0.14mmol;実施例74、中間体a)の溶液に、水(5mL)中の水酸化カリウム(78mg、1.39mmol)の溶液を加え、そして混合物を12時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、水(10mL)で希釈し、そして2M 塩酸水溶液でpH4に酸性化した。次に、酢酸エチル(各20mL)で3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(65%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の最終生成物を無色の粉末として得た(31%)。MS(Turbo Spray):m/z=473.3(M+H)。
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの固体(49%)。MS(Turbo Spray):m/z=499.5(M+H)。
a) 4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=456.6(M+H)。
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及び4−エチニル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.3032−92−6)から調製した。オフホワイトの粉末(30%)。MS(Turbo Spray):m/z=452.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(2550−36−9)から調製した。黄色の粘着性固体(94%)。MS(Turbo Spray):m/z=406.1(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及び2−ブロモ−安息香酸(CAS Reg.No.88−65−3)から調製した。無色の粉末(75%)。MS(Turbo Spray):m/z=309.2(M+H)。
4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
標記化合物を、実施例75と同様にして、4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル(実施例76、中間体a)から調製した。オフホワイトの粉末(30%)。MS(Turbo Spray):m/z=475.4(M+H)。
4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸
標記化合物を、実施例75と同様にして、4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル(実施例80、中間体a)から調製した。無色の粉末(52%)。MS(Turbo Spray):m/z=437.4(M+H)。
(4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸
標記化合物を、実施例4と同様にして、(4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=469.4(M+H)。
a) (4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノール及びブロモ−酢酸メチルエステル(CAS Reg.No.96−32−2)から調製した。オフホワイトの半固体(77%)。MS(Turbo Spray):m/z=497.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、1−シクロヘキシルメチル−2−{2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。黄色の粘着性固体(88%)。MS(Turbo Spray):m/z=411.4(M+H)。
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、1−シクロヘキシルメチル−2−[2−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾールから調製した。黄色の粘着性固体(74%)。MS(Turbo Spray):m/z=425.3(M+H)。
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール及び1−エチニル−4−メトキシ−ベンゼン(CAS Reg.No.768−60−5)から調製した。黄色の粘着性固体(24%)。MS(Turbo Spray):m/z=421.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。明褐色の固体(62%)。MS(Turbo Spray):m/z=369.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及び2−ブロモ−安息香酸(CAS Reg.No.88−65−3)から調製した。黄色の固体(85%)。MS(Turbo Spray):m/z=273.0(M+H)。
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末(13%)。MS(Turbo Spray):m/z=463.4(M+H)。
a) 4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、4−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルエチニル]−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(48%)。MS(Turbo Spray):m/z=420.4(M+H)。
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例79、中間体e)及び4−エチニル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.3032−92−6)から調製した。黄色の固体(22%)。MS(Turbo Spray):m/z=416.6(M+H)。
1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−(2−{2−[1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=499.0(M+H)。
a) 4−(2−{2−[1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、4−{2−[1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニルエチニル}−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末(58%)。MS(Turbo Spray):m/z=456.0(M+H)。
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール及び4−エチニル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.3032−92−6)から調製した。褐色の固体(38%)。MS(Turbo Spray):m/z=452.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例79、中間体f)及びトルエン−4−スルホン酸4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチルエステル(CAS Reg.No.178310−99−1)から調製した。無色の粉末(84%)。MS(Turbo Spray):m/z=406.3(M+H)。
1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−(2−{2−[1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(26%)。MS(Turbo Spray):m/z=477.4(M+H)。
a) 4−(2−{2−[1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、4−{2−[1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニルエチニル}−ベンゾニトリルから調製した。褐色の粘着性固体(59%)。MS(Turbo Spray):m/z=434.1(M+H)。
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール及び4−エチニル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.3032−92−6)から調製した。明黄色の液体(25%)。MS(Turbo Spray):m/z=430.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例79、中間体f)及びトルエン−4−スルホン酸4−メチル−シクロヘキシルメチルエステル(CAS Reg.No.92730−50−2)から調製した。無色の液体(50%)。MS(Turbo Spray):m/z=384.3(M+H)。
1−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−(2−{2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(21%)。MS(Turbo Spray):m/z=477.4(M+H)。
a) 4−(2−{2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−エチル)−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例73、中間体と同様にして、4−{2−[1−(2−シクロヘキシル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニルエチニル}−ベンゾニトリルから調製した。白色の固体(58%)。MS(Turbo Spray):m/z=434.2(M+H)。
標記化合物を、実施例72、中間体aと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール及び4−エチニル−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.3032−92−6)から調製した。白色の固体(43%)。MS(Turbo Spray):m/z=430.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(2−ブロモ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(実施例79、中間体f)及び(2−ブロモ−エチル)−シクロヘキサン(CAS Reg.No.1647−26−3)から調製した。明黄色の粘着性固体(87%)。MS(Turbo Spray):m/z=384.2(M+H)。
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド
乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中の5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルアミン(60mg、0.16mmol)の撹拌した溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを−30℃で加え、そして撹拌をその温度で30分間続けた。これに、テトラヒドロフラン(5mL)中の2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル(42mg、0.19mmol)の溶液を−30℃で加えた。次に、温度をゆっくりと25℃に上昇させ、そして反応混合物を13時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜4%メタノール/酢酸エチル)により精製して、所望の最終化合物を明黄色の粉末として得た(30%)。MS(Turbo Spray):m/z=566.4(M+H)。
a) 5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルアミン
メタノール(10mL)中の2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(270mg、0.66mmol)の溶液に、塩化第1スズ(631mg、3.32mmol)及び濃塩酸(0.1mL)を25℃で加えた。反応混合物を、還流下で16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、1M 水酸化ナトリウムの水溶液で中和し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×20mL)、そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、所望の化合物を明黄色の固体として得た(85%)。MS(Turbo Spray):m/z=376.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。オフホワイトの粉末(43%)。MS(Turbo Spray):m/z=406.3(M+H)。
o−キシレン(25mL)中の4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(2.0g、6.94mmol;CAS Reg.No.76179−40−3)の溶液に、4−クロロ−2−ニトロ−安息香酸(2.78g、6.94mmol;CAS Reg.No.6280−88−2)及びチタンテトラエトキシド(2.9mL、6.94mmol)を25℃で加え、そして反応混合物を還流温度で14時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(18〜20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、所望の化合物を黄色の粉末として得た(15%)。MS(Turbo Spray):m/z=310.2(M+H)。
メタノール(5mL)中の2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸(100mg、0.48mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.5mL)を0℃で加え、そして反応混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で留去し、そして残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(58%)。MS(Turbo Spray):m/z=222.0(M+H)。
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−シアノ−2−フルオロ−安息香酸(CAS Reg.No.164149−28−4)から調製した。明黄色の固体(71%)。MS(Turbo Spray):m/z=208.0(M+H)。
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド
標記化合物を、実施例84と同様にして、5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルアミン(実施例84、中間体a)及び3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末(35%)。MS(Turbo Spray):m/z=566.1(M+H)。
a) 3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例84、中間体dと同様にして、3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−安息香酸から調製した。明黄色の固体(37%)。MS(Turbo Spray):m/z=222.0(M+H)。
標記化合物を、実施例84、中間体eと同様にして、4−シアノ−3−フルオロ−安息香酸(CAS Reg.No.176508−81−9)から調製した。明黄色の固体(58%)。MS(Turbo Spray):m/z=208(M+H)。
2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド
標記化合物を、実施例30と同様にして、N−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミドから調製した。黄色の粉末(46%)。MS(Turbo Spray):m/z=532.1(M+H)。
a) N−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド
標記化合物を、実施例85と同様にして、2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル及び4−アミノ−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.63069−50−1)から調製した。オフホワイトの粉末(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=489.6(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロヘキサン(2550−36−9)から調製した。オフホワイトの粉末(15%)。MS(Turbo Spray):m/z=384.8(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体cと同様にして、4,5−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CAS Reg.No.76179−40−3)及びフタル酸モノメチルエステル(CAS Reg.No.4376−18−5)から調製した。オフホワイトの粉末(12%)。MS(Turbo Spray):m/z=289.0(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=553.4(M+H)。
4−[2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及びブロモメチル−シクロヘキサン(CAS Reg.No.2550−36−9)から調製した。無色の固体(71%)。MS(Turbo Spray):m/z=510.2(M+H)。
2−[4−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[4−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(55%)。MS(Turbo Spray):m/z=541.2(M+H)。
4−{2−[4−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及び3−ブロモメチル−ペンタン(CAS Reg.No.3814−34−4)から調製した。オフホワイトの粉末(66%)。MS(Turbo Spray):m/z=498.0(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=511.0(M+H)。
4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及びブロモメチル−シクロプロパン(CAS Reg.No.7051−34−5)から調製した。無色の固体(90%)。MS(Turbo Spray):m/z=468.0(M+H)。
2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=555.0(M+H)。
4−{2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及び4−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン(CAS Reg.No.125552−89−8)から調製した。無色の固体(64%)。MS(Turbo Spray):m/z=512.0(M+H)。
2−(4−クロロ−2−プロポキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−プロポキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(46%)。MS(Turbo Spray):m/z=499.0(M+H)。
4−[2−(4−クロロ−2−プロポキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及び1−ブロモ−プロパン(CAS Reg.No.106−94−5)から調製した。無色の固体(72%)。MS(Turbo Spray):m/z=455.9(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末(28%)。MS(Turbo Spray):m/z=525.2(M+H)。
4−[2−(4−クロロ−2−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及びブロモメチル−シクロブタン(CAS Reg.No.17247−58−4)から調製した。無色の固体(82%)。MS(Turbo Spray):m/z=482.4(M+H)。
2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−{2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末(55%)。MS(Turbo Spray):m/z=555.2(M+H)。
4−{2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及び(2−ブロモメチル)−テトラヒドロ−ピラン(CAS Reg.No.34723−82−5)から調製した。無色の粘着性液体(41%)。MS(Turbo Spray):m/z=512.0(M+H)。
2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末(30%)。MS(Turbo Spray):m/z=505.1(M+H)。
a) 4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル及びヨードメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.27935−87−1)から調製した。オフホワイトの固体(51%)。MS(Turbo Spray):m/z=462.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明橙色の固体(95%)。MS(Turbo Spray):m/z=380.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、5,6−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール(実施例34、中間体d)及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。青色の固体(32%)。MS(Turbo Spray):m/z=394.4(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(65%)。MS(Turbo Spray):m/z=503.0(M+H)。
a) 4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル及びヨードメチル−シクロペンタン(CAS Reg.No.27935−87−1)から調製した。明黄色の粘着性固体(35%)。MS(Turbo Spray):m/z=460.2(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粘着性固体(92%)。MS(Turbo Spray):m/z=378.4(M+H)。
標記化合物を、実施例19、中間体bと同様にして、2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール(実施例39、中間体d)及び4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル(CAS Reg.No.105942−09−4)から調製した。黄色の固体(18%)。MS(Turbo Spray):m/z=392.4(M+H)。
2−(4−クロロ−2−シクロへキシルオキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例30と同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−シクロへキシルオキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末(23%)。MS(Turbo Spray):m/z=539.2(M+H)。
4−[2−(4−クロロ−2−シクロへキシルオキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例5、中間体aと同様にして、4−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル(実施例70、中間体b)及びブロモ−シクロヘキサン(CAS Reg.No.108−85−0)から調製した。無色の半固体(22%)。MS(Turbo Spray):m/z=496.2(M+H)。
式(I)で示される化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)で示される化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
R1は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ[2.2.2]オクタニル、置換テトラヒドロピラニル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ[2.2.2]オクタニル、置換テトラヒドロピラニル及び置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、水素、アルキル又はハロゲンであり;
R3は、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、カルボキシピリジニル、テトラゾリルピリジニル、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル又は置換チオフェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル及び置換チオフェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、R3が、メチル又はエチルである場合は、R2は、ハロゲン又はアルキルであり;
R4は、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はハロゲンであり;
R6は、水素又はアルキルであり;
R7は、水素又はアルキルであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
R9は、水素又はアルキルであり;
R10は、水素又はアルキルであり;
Aは、炭素又は窒素であり;
Bは、−O−、−S−、−NR6−、−C(O)NR7−、−S(O)2NR8−、−CR9R10−又は−C≡C−であり;
nは、0、1又は2であり;
mは、0、1又は2であり;
pは、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩(但し、1−ベンジル−2−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾールは除外する)。 - R1が、アルキル、シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、シクロアルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R3が、シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びテトラゾリルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- Bが、−O−である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、炭素である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、ハロゲンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 以下:
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸;
{4−[3−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
1−ベンジル−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−安息香酸;
{4−[3−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−安息香酸;
(4−{3−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−フェノキシ)−酢酸;
3−{4−[2−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
3−(4−{2−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸;
3−{4−[2−(2−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
3−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
6−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキサン酸;
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−安息香酸;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−酢酸;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−{4−クロロ−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エトキシ}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルメトキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロペンチルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−ペンチル−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−5,6−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−ベンジル−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−安息香酸;
{4−[2−(1−ベンジル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−クロロ−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−安息香酸;
(4−{5−クロロ−2−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェノキシメチル}−フェノキシ)−酢酸;
3−(4−{2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−フェニル)−プロピオン酸;
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{4−[2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−プロピオン酸;
3−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸;
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸;
{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェニル}−酢酸;
{4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−フェノキシ}−酢酸;
6−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ヘキサン酸;
4−[2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−シクロヘキサンカルボン酸;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルエチニル]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{2−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−安息香酸;
(4−{2−[2−(1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸;
1−シクロヘキシルメチル−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
1−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;
2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−プロポキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[4−クロロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;及び
2−(4−クロロ−2−シクロへキシルオキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾールから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - 以下:
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸;
{4−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシメチル]−フェノキシ}−酢酸;
2−{4−クロロ−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−2−{2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−{4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5,6−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(4−クロロ−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−1−シクロヘキシルメチル−1H−ベンゾイミダゾール;
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミド;及び
N−[5−クロロ−2−(1−シクロヘキシルメチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンズアミドから選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物を製造するための方法であって、
a) 式(XIX)示される化合物の存在下での式(XVIII)で示される化合物の反応;
b) 二水素の存在下での式(XX)で示される化合物の反応;
c) 式(XXII)で示される化合物の存在下での式(XXI)で示される化合物の反応;
d) 式(XXII)で示される化合物の存在下での式(XXIII)で示される化合物の反応;
e) 式(XXV)で示される化合物の存在下での式(XXIV)で示される化合物の反応;
f) 式(XXV)で示される化合物の存在下での式(XXVI)で示される化合物の反応;
又は
g) 式(XXVIII)で示される化合物の存在下での式(XXVII)で示される化合物の反応;
を含み、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、B、m、n及びpは、請求項1のように定義されており、Xは、ハロゲンであり、LGは、脱離基であり、Eは、−O−、−S−、−NR6−又は−C(O)NR7−であり;工程a)において、Aは、炭素であり、Bは、−C≡C−であり、そしてnは、0であり;工程b)において、Aは、炭素であり、Bは、−CR9R10−であり、R9は、水素であり、R10は、水素であり、そしてmとnの合計は、1であり;工程c)において、Aは、窒素であり、Bは、−O−であり、そしてnは、0であり;工程d)において、Aは、炭素であり、Bは、−O−又は−S−であり、そしてnは、1又は2であり;工程f)において、Bは、−O−、−S−、−NR6−又はC(O)NR7−であり;そして工程g)において、Bは、−C(O)NR7−である、方法。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項11の方法にしたがって製造された場合の、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 本明細書に前述の発明。
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