JP2013505977A - 新規なベンゾイミダゾール誘導体及びｆｘｒアゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

新規なベンゾイミダゾール誘導体及びｆｘｒアゴニストとしてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩は、医薬組成物の形態で使用することができる（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、及びｐは請求項１で与えられた意味を有する）。

Description

本発明は、ＦＸＲアゴニストとして有用な新規ベンゾイミダゾール誘導体に関する。
本発明は特に、式（Ｉ）：
Figure 2013505977
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換テトラヒドロピラニル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換テトラヒドロピラニル及び置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、カルボキシピリジニル、テトラゾリルピリジニル、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル又は置換チオフェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル及び置換チオフェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ３が、メチル又はエチルである場合は、Ｒ２は、ハロゲン又はアルキルであり；
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ７は、水素又はアルキルであり；
Ｒ８は、水素又はアルキルであり；
Ｒ９は、水素又はアルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はアルキルであり；
Ａは、炭素又は窒素であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、−ＣＲ９Ｒ１０−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関するが、但し、１−ベンジル−２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは除外する。
ファルネソイド−Ｘ−受容体（ＦＸＲ）は、転写因子の核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＦＸＲは元来、ファルネソールによって活性化される受容体として確認され、そして後の研究により、胆汁酸受容体としてのＦＸＲの主な役割が明らかになった（Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B., Science, 1999, 284, 1362-1365）。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓及び副腎において発現される。４つのスプライスアイソフォームが、ヒトにおいてクローン化されている。
主な胆汁酸の中で、ケノデオキシコール酸が、最も強力なＦＸＲアゴニストである。胆汁酸又は合成リガンドのＦＸＲへの結合は、ＬＲＨ−１及びＬＸＲαを含む幾つかの他の核内ホルモン受容体に結合し、そしてそれらの転写機能を阻止する非定型核内受容体ファミリーメンバー、小ヘテロ二量体パートナー（small heterodimer partner）（ＳＨＰ）の転写発現を誘導する（Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J., Mol. Cell, 2000, 6, 507-515）。ＣＹＰ７Ａ１及びＣＹＰ８Ｂは、肝臓胆汁酸合成に関与する酵素である。ＦＸＲは、ＳＨＰ経路の活性化によってそれらの発現を抑制する。ＦＸＲは、胆汁塩排出ポンプ（ＡＢＣＢ１１）及び多剤耐性関連タンパク質２（ＡＢＣＣ２）を含む肝細胞におけるＡＢＣファミリーのための胆汁酸排出トランスポーターの発現を直接誘導する（Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A., J. Biol. Chem., 2002, 277, 2908-2915; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J., J. Biol. Chem., 2001, 276, 28857-28865）。ＦＸＲノックアウトマウスは、胆汁酸誘導性肝毒性に対する耐性障害を有し、そして合成ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞の動物モデルにおいて肝保護的であることが示されている（Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A., J. Clin. Invest., 2003, 112, 1678-1687; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J., Cell, 2000, 102, 731-744）。これらのデータは、ＦＸＲが、胆汁酸の細胞内合成及び取り込みの両方を抑制し、かつそれらの胆汁排泄を刺激することによって、胆汁酸毒性から肝細胞を保護するということを示す。
胆汁酸の腸肝循環のプロセスは、血清コレステロール恒常性の主な調節因子でもある。肝臓内でのコレステロールからの生合成後、胆汁酸は、胆汁と共に小腸管腔内へ分泌されて脂肪及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収を助ける。異なる胆汁酸の比率が、コレステロールを可溶化するためのそれらの能力を決定する。ＦＸＲ活性化は、胆汁酸プールのサイズを減少させ、そして胆汁酸プールの組成を変化させ、そのことがコレステロールの腸管内可溶化を減少させ、その吸収を効果的に阻害する。吸収減少は、より低い血漿コレステロール濃度をもたらすことが予想される。実際、コレステロール吸収の直接インヒビター（例えばエゼチミブなど）は、血漿コレステロールを減少させ、この仮説を支持する幾つかの証拠を提示する。しかしながら、エゼチミブは、コレステロールの枯渇を補おうとする細胞内でのコレステロール合成のフィードバックアップレギュレーションに起因していると思われる、限定された有効性しか持たない。最近のデータは、ＦＸＲが、ＳＨＰ及びＬＲＨ１が関与する経路を介してＨＭＧＣｏＡレダクターゼの発現を直接抑制することによって、この影響をある程度妨害することを示している（Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F., J. Biol. Chem., 2006, 281, 807-812）。ＦＸＲはまた、ＳＨＰ及びＬＸＲαが関与する代替経路によってＳＲＥＢＰ１−ｃ発現を抑制することによってトリグリセリドの肝臓での合成を減少させる。したがって、ＦＸＲを活性化する化合物は、現行の治療法よりも、血漿コレステロール及びトリグリセリド低下に優れた治療的有効性を示すことができる。
冠状動脈疾患の大部分の患者は、高い血漿中アテローム生成性ＬＤＬ濃度を有する。ＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン）は、ＬＤＬ−Ｃ濃度を正常化するのに有効であるが、心血管イベント（例えば、発作及び心筋梗塞など）のリスクは約３０％だけしか低下させない。アテローム生成性ＬＤＬのさらなる低下ならびに他の脂質危険因子（例えば、高い血漿トリグリセリド濃度及び低いＨＤＬ−Ｃ濃度など）を標的とするさらなる治療法が必要とされている。
米国において、２型糖尿病患者の大部分が、血漿リポタンパク質の異常濃度を有する。総コレステロール＞２４０mg／dlの罹患率は、糖尿病男性において３７％、そして糖尿病女性において４４％であり、また、ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg／dlについての罹患率は、これらの集団において、それぞれ３１％及び４４％である。糖尿病は、血液中のグルコース濃度を制御するための患者の能力が、インシュリンに対する応答における部分的な障害のために低下している、疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれる）は、先進諸国のすべての糖尿病症例の８０〜９０％を占める。Ｔ２Ｄにおいて、膵ランゲルハンス島は、インスリンを産生するが、主要な標的組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）が、その効果に対する深刻な抵抗性を生じさせる。身体は、より多くのインスリンを産生することによって補うが、最後には膵臓のインスリン産生能力の減退をもたらす。このように、Ｔ２Ｄは、脂質異常症及びインスリン抵抗性ならびに高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム性動脈硬化を含む複数の共存症を伴う心血管メタボリック症候群である。
脂質異常症及び糖尿病の第一線処置は、低脂肪及び低グルコース食、運動ならびに体重減少である。コンプライアンスは適度にでき、そして発生する様々な代謝欠損の処置が、例えば、脂質調節剤（例えば、スタチン及びフィブラートなど）、血糖降下薬（例えば、スルホニル尿素及びメトホルミンなど）又はＰＰＡＲγ−アゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのインスリン抵抗性改善薬を用いて、必要になる。最近の研究は、ＦＸＲの修飾薬が、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリド濃度の両方の優れた正常化を提供することによって、現在では既存薬剤の組合せだけで達成されている治療可能性を高めることができ、そしてそれに加えて、細胞内コレステロール恒常性に対するフィードバック効果を回避することができるという証拠を提供している。
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、そしてそれらの治療活性物質としての使用、前記化合物の製造のための方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のため、特にアテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防においての前記化合物、塩もしくはエステルの使用、そしてアテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の生成のための前記化合物、塩もしくはエステルの使用である。
用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの各異性体、ヘキシルの各異性体、ヘプチルの各異性体及びオクチルの各異性体である。好ましいアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル及びペンチルの各異性体であり、そして特に好ましいアルキルは、メチル及びtert−ブチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、そして好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。特に好ましいシクロアルキル環は、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式アルキル−Ｏ−で示される基を意味し（ここで、用語「アルキル」は、先に示された意味を有する）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシなどである。好ましいアルコキシは、好ましくはメトキシ及びエトキシである。特に好ましいアルコキシは、メトキシである。
用語「ヒドロキシ」は、単独又は組み合わされて、−ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、１個以上の水素原子が、ヒドロキシ基で置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びジヒドロキシプロピルである。
用語「ハロゲン」は、単独又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素又は塩素である。
用語「ハロアルキル」は、単独又は組み合わされて、１個以上の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルである。
用語「カルボキシ」は、単独又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わされて、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的又は別の面で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する、塩を指す。当該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）によって形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によって調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、非限定的にナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含む。有機塩基から誘導される塩は、非限定的に第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和、例えば、水和させることもできる。溶媒和は、製造過程の間に実施することができるか、又は、例えば、最初は無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語は、生理学的に許容しうる溶媒和物も含む。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどを含む。加えて、代謝的に不安定なエステルと類似し、インビボにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することができる、一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容しうる任意の等価物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物の好ましい薬学的に許容しうるエステルは、メチル及びエチルエステルである。
式（Ｉ）で示される化合物は、数個の不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
カーン・インゴールド・プレローグ順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置をとることができる。
好ましいのは、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。さらに好ましいのは、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩であり、特に、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいのは、Ｒ１が、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル及び置換フェニルが、アルキル、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ１が、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル及び置換フェニルが、アルキル、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン、カルボキシアルキル及びテトラゾリルから独立して選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基で置換されているフェニルである、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びテトラゾリルから独立して選択される１〜３個、好ましくは１〜２個、特に２個の置換基で置換されているフェニルである、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ１が、シクロアルキルである、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、テトラヒドロピラニル、置換シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル及び置換フェニルが、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ３が、メチル又はエチルである場合、Ｒ２は、ハロゲン又はアルキルである、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ３が、シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基で置換されているフェニルである、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
より好ましいのは、Ｒ３が、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びテトラゾリルから独立して選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個、より好ましくは２個の置換基で置換されているフェニルである、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ３が、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、１個のハロゲン及び１個のテトラゾリルで置換されているフェニルである、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、Ｂが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲ８Ｒ９−又は−Ｃ≡Ｃ−である、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、Ｂが、−Ｏ−である、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
また特に好ましいのは、Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ia）：
Figure 2013505977
で示される化合物である。
またさらに好ましいのは、式（Ib）：
Figure 2013505977
で示される化合物である。
好ましいのはまた、Ａが、炭素である、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいのは、Ｒ２が、ハロゲンである、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいのは、Ｒ４が、ハロゲンである、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいのは、Ｒ５が、ハロゲンである、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、ｎが、０又は１である、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
先に記載したとおりの式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、以下から選択される：
１−シクロヘキシルメチル−２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−シクロヘキシルメチル−２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−安息香酸；
｛４−［３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−ベンジル−２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−安息香酸；
｛４−［３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−安息香酸；
（４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−フェノキシ）−酢酸；
３−｛４−［２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸；
２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
３−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
６−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ヘキサン酸；
４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−安息香酸；
｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸；
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−｛４−クロロ−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロペンチルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−５，６−ジフルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノキシメチル］−安息香酸；
｛４−［２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−安息香酸；
（４−｛５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−フェノキシ）−酢酸；
３−（４−｛２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸；
４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸；
｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
６−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ヘキサン酸；
４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸；
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルエチニル］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸；
１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸；
４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸；
（４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェノキシ）−酢酸；
１−シクロヘキシルメチル−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−プロポキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロブチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；及び
２−（４−クロロ−２−シクロへキシルオキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
先に記載したとおりの式（Ｉ）の特に好ましい化合物の例は、以下から選択される：
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；及び
Ｎ−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド。
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次型又は収束型合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームで示されるが、これに限定されない。得られた生成物の反応及び精製を実施するために必要とされる技術は、当業者に公知である。本方法の以下の記載で使用される置換基及び指数は、本明細書に示された意味を有する。
出発物質又は式（Ｉ）で示される化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的方法を使用して、合成のより後の段階で除去することができる。
式（II-A）及び（III-A）で示される化合物を、スキーム１にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
一般構造３で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知の方法によって、例えば、溶媒（例えば、ｏ−キシレンなど）の存在下もしくは非存在下、酸（例えば、ポリリン酸など）を使用する、フェニレンジアミン誘導体１と２−ブロモ−安息香酸誘導体２との反応（工程ａ）を介して得ることができるかのいずれかである。一般構造３で示される化合物を、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトンなど）中、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムを使用して、一般式（XVII）で示される化合物でアルキル化して（工程ｂ）、中間体４を得ることができる。ＬＧは、ハロゲン（例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素）又はスルホン酸基（例えば、メシラート、トシラートもしくはトリフラート）などの脱離基を意味する。一般式（XVII）で示される化合物が市販されていない場合、それらは、文献において公知の方法によって調製することができる。
中間体４を、例えば、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下、そして溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド及びヨウ化銅（Ｉ）の混合物などの適切な触媒系を使用して、４とアルキンとを薗頭型カップリングさせること（工程ｃ）によって式（II-A）で示される化合物に変換することができる。式（II-A）で示される化合物を、例えば、溶媒（例えば、酢酸エチル又はメタノールもしくはエタノールなどのアルコールなど）あるいは前記溶媒の混合物中、触媒（例えば、パラジウム担持炭など）を使用する水素化によって炭素−炭素三重結合を還元すること（工程ｄ）によって、式（III-A）で示される化合物にさらに変換することができる。
一般式（IV-A）〜（IV-C）で示される化合物を、スキーム２にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
一般構造６で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知であり、そして先に記載した（工程ａ）ような方法によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体１と２−ニトロ−安息香酸誘導体５との反応によって得ることができるかのいずれかである。一般構造６で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、一般式（XVII）（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化して中間体７を得ることができる（工程ｂ）。
中間体８を得るための中間体７中のニトロ基の還元は、文献に記載され、そして当業者に公知の方法、例えば、溶媒又は溶媒混合物（例えば、酢酸エチル又はアルコール、例えば、エタノールなど）中、パラジウム担持炭、酸化白金（IV）又はラネーニッケルを触媒として使用するか、あるいは還元系（例えば、酸、例えば、塩酸中二塩化スズなど）を使用する、接触水素化などによって、達成することができる（工程ｃ）。
式（IV-A）で示される化合物は、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下又は非存在下で、触媒、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）もしくは銅の存在下又は非存在下で、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はトルエンなど）中、塩基（例えば、Ｎ−エチルモルホリン、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド又はピリジンなど）を使用して、式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ又はＲ３−（ＣＨ２）ｍ−ＯＴｆ（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば、塩素又は臭素であり、そして−ＯＴｆは、トリフラートを意味する）で示される化合物で中間体８をアルキル化することによって合成することができる。
式（IV-A）で示される化合物を、溶媒（例えば、メタノール又はエタノールなど）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いた、アルデヒド又はケトンを使用する還元的アミノ化によって中間体８から合成することもできる。
式（IV-A）で示される化合物を、式Ｒ６−ＬＧ（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化することによるか、あるいは酢酸の存在下又は非存在下、そして溶媒（例えば、２−ジクロロエタン又はテトラヒドロフランなど）中、式Ｒ６−ＣＨＯで示されるアルデヒド又は式Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−アルキルで示されるケトン、及び還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）を使用する還元的アミノ化を通して、式（IV-B）（式中、Ｒ６は、アルキルである）で示される化合物にさらに変換することができる（工程ｅ）。
代替的に、式（IV-B）（式中、Ｒ６は、アルキルである）で示される化合物は、先に概説した方法を適用して、同様に中間体８からアルキル化する（工程ｅ）ことができる式（IV-C）で示される化合物から得ることができる（工程ｄ）。
一般式（V-A）〜（V-C）で示される化合物を、スキーム３にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
式（V-A）で示される化合物を、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基など）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、中間体８と式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌで示される化合物（市販のものであるか、又は参考文献に記載されている方法によってもしくは当技術分野において公知の方法によって得ることができるかのいずれかである）との反応によって調製することができる（工程ａ）。
代替的に、式（V-A）で示される化合物を、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンなど）の存在下又は非存在下、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジオキサン）中、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）もしくはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）など）の存在下、中間体８と式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨで示される化合物（市販のものであるか、又は文献に記載されている方法によってもしくは当技術分野において公知の方法によって得ることができるかのいずれかである）とのアミドカップリングを介して合成することができる（工程ａ）。
式（V-A）で示される化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基を使用することによって中間体８と式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯアルキル（式中、アルキルは、例えば、メチルである）で示される化合物とを反応させ、合成することもできる（工程ａ）。
式（V-A）で示される化合物を、式Ｒ７−ＬＧ（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化することによるか、あるいは酢酸の存在下又は非存在下、そして溶媒（例えば、２−ジクロロエタン又はテトラヒドロフランなど）中、式Ｒ７−ＣＨＯで示されるアルデヒド又は式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−アルキルで示されるケトン、及び還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）を使用する還元的アミノ化を通して、式（V-B）（式中、Ｒ７は、アルキルである）で示される化合物にさらに変換することができる（工程ｂ）。
代替的に、式（V-B）（式中、Ｒ７は、アルキルである）で示される化合物は、先に概説した方法を適用して、同様に中間体８からアルキル化する（工程ｂ）ことができる式（V-C）で示される化合物から得ることができる（工程ｃ）。
式（VI-A）〜（VI-C）で示される化合物を、スキーム４にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
式（VI-A）で示される化合物を、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基など）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、中間体８と式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃｌ（市販のものであるか、又は参考文献に記載されている方法によってもしくは当技術分野において公知の方法によって得ることができるかのいずれかである）で示される化合物との反応によって調製することができる（工程ａ）。
式（VI-A）で示される化合物を、式Ｒ８−ＬＧ（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化することによるか、あるいは酢酸の存在下又は非存在下、そして溶媒（例えば、２−ジクロロエタン又はテトラヒドロフランなど）中、式Ｒ８−ＣＨＯで示されるアルデヒド又は式Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−アルキルで示されるケトン、及び還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）を使用する還元的アミノ化を通して、式（VI-B）（式中、Ｒ８は、アルキルである）で示される化合物にさらに変換することができる（工程ｂ）。
代替的に、式（VI-B）（式中、Ｒ８は、アルキルである）で示される化合物は、先に概説した方法を適用して、同様に中間体８からアルキル化する（工程ｂ）ことができる式（VI-C）で示される化合物から得ることができる（工程ｃ）。
式（VII-G）及び（VII-H）で示される化合物を、スキーム５で概説されるように調製することができる。
Figure 2013505977
中間体８を、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、そして塩基（例えば、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなど）を使用する、式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ（式中、ｍは、１又は２であり、そしてＸは、ハロゲン、例えば、臭素又は塩素である）で示される化合物でのアルキル化を通して、式（VII-G）で示される化合物に変換することができる（工程ａ）。
代替的に、式（VII-G）（式中、ｍは、１又は２である）で示される化合物を、先に記載した方法を使用して、アルデヒド又はケトンを使用した還元的アミノ化を介して中間体８から合成することができる。さらに、式（VII-G）（式中、ｍは、１又は２である）で示される化合物を、溶媒（例えば、トルエンなど）中、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシドなど）を使用する、メチルもしくはエチルヨード−又はブロモ−ベンゾアート、（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムとの反応によって中間体８から合成することができる。
式（VII-G）で示される化合物を、先に記載したようなアルキル化又は還元的アミノ化によって式（VII-H）（式中、Ｒ６は、アルキルである）で示される化合物に変えることができる（工程ｂ）。
式（VII-G）（式中、ｍは、０である）で示される化合物を、文献に記載されている方法、例えば、溶媒（例えば、メタノール又はジメチルスルホキシドなど）中、フェニルボロン酸誘導体、酸化銅（II）、及びの塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど）を使用することによって、中間体８から調製することができる。
式（VIII-A）〜（VIII-C）で示される化合物を、スキーム６にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
一般構造１０で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法（工程ａ）によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体１と２−シアノ−安息香酸誘導体９との反応によって得ることができるかのいずれかである。一般構造１０で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、式（XVII）（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化して中間体１１を得ることができる（工程ｂ）。
文献に記載されそして当業者によって知られている方法による、例えば、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、エタノールなど）もしくは前記溶媒の混合物中、触媒（例えば、パラジウムもしくはニッケルなど）を使用する水素化によるか、又は溶媒（例えば、ジエチルエーテルなど）中、水素化アルミニウムリチウムを用いた処理によるか、又はテトラヒドロフラン中、ボランジメチルスルフィド錯体を用いた還元による、中間体１１中のシアノ基の還元によって、中間体１２が得られる（工程ｃ）。
式（VIII-A）で示される化合物を、先に記載したような条件を適用して、アルキル化を介するか又は還元的アミノ化によって合成することができる（工程ｄ）。
式（VIII-A）で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、アルキル化又は還元的アミノ化反応によって式（VIII-B）（式中、Ｒ６は、アルキルである）で示される化合物にさらに変換することができる（工程ｅ）。
式（VIII-C）（式中、Ｒ６は、アルキルである）で示される化合物を、先に記載した条件を使用して、アルキル化又は還元的アミノ化反応によって中間体１２から合成することができる。
式（VIII-A）〜（VIII-C）で示される化合物を、例えば、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、溶媒（例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はボランジメチルスルフィドもしくはテトラヒドロフラン錯体など）を用いて式（XI-A）〜（XI-C）（スキーム９）で示される化合物を処理することによって合成することもできる。
式（IX-A）〜（IX-C）で示される化合物を、スキーム７にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
式（IX-A）で示される化合物を、当業者によって知られているか又は先に記載したような方法によって合成することができる（工程ａ）。
式（IX-A）で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、アルキル化又は還元的アミノ化反応によって式（IX-B）（式中、Ｒ７は、アルキルである）で示される化合物にさらに変換することができる（工程ｂ）。
式（IX-C）（式中、Ｒ７は、アルキルである）で示される化合物を、先に記載した条件を使用するアルキル化又は還元的アミノ化反応によって中間体１２から合成することができる（工程ｂ）。
式（IX-C）（式中、Ｒ７は、アルキルである）で示される化合物を、当業者によって知られているか又は先に記載したような方法によって、式（IX-B）（式中、Ｒ７は、アルキルである）で示される化合物にさらに変換することができる（工程ａ）。
式（X-A）〜（X-C）で示される化合物を、スキーム８にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
式（X-A）で示される化合物を、当業者によって知られているか又は先に記載したような方法によって、合成することができる（工程ａ）。
式（X-A）で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、アルキル化又は還元的アミノ化反応によって式（X-B）（式中、Ｒ８は、アルキルである）で示される化合物にさらに変換することができる（工程ｂ）。
式（X-C）（式中、Ｒ８は、アルキルである）で示される化合物を、先に記載した条件を使用するアルキル化又は還元的アミノ化反応によって、中間体１２から合成することができる（工程ｂ）。
式（X-C）（式中、Ｒ７は、アルキルである）で示される化合物を、当業者によって知られているか又は先に記載したような方法によって、式（X-B）（式中、Ｒ８は、アルキルである）で示される化合物にさらに変換することができる（工程ａ）。
式（XI-A）〜（XI-C）で示される化合物を、スキーム９にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
一般構造１４で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法（工程ａ）によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体１及びフタル酸モノエステル誘導体１３から得ることができるかのいずれかである。一般構造１４で示される化合物を、先に記載した方法を適用して、式（XVII）（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化して、中間体１５を得ることができる（工程ｂ）。
式（XI-A）で示される化合物を、中間体１５から、例えば、先に概説した方法によってエステル官能基を切断し（工程ｃ）、そして文献に記載されているか、当業者に公知であるか又は先に記載したような方法を使用して、得られたカルボン酸中間体１６と式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２で示されるアミンとをカップリングさせる（工程ｄ）ことによって、合成することができる。
代替的に、式（XI-A）で示される化合物を、例えば、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、適切な塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）を使用して、中間体１５及び式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２で示されるアミンから得ることができる（工程ｅ）。
代替的に、中間体１５を、適切な溶媒（例えば、トルエンなど）中、トリメチルアルミニウムを使用して式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２で示されるアミンと反応させることができる（工程ｅ）。中間体１６を、先に記載した条件下で式Ｒ７−ＮＨ２で示される化合物（市販のものであるか、又は文献に記載されている方法によって得ることができるかのいずれか）とのアミドカップリングを介して式（XI-B）で示される化合物に変換することができる（工程ｇ）。
式（XI-B）で示される化合物を、先に概説した方法を適用して、還元的アミノ化又はアルキル化を介して式（VI-C）で示される化合物にさらに変換することができる（工程ｈ）。
式（XI-A）で示される化合物を、先に概説した方法を適用して、還元的アミノ化又はアルキル化を介して式（XI-C）（式中、Ｒ７は、アルキルである）で示される化合物にさらに変換することができる（工程ｆ）。
式（XII-A）で示される化合物を、スキーム１０にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
一般構造１８で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法（工程ａ）によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体１及びＯ−保護ヒドロキシ安息香酸誘導体１７から得ることができるかのいずれかである。一般構造１８で示される化合物を、先に記載した条件下で式（XVII）（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化して、中間体１９を得ることができる（工程ｂ）。
中間体１９中の保護基（ＰＧ）を、当業者に公知の方法によって切断することができ、例えば、ＰＧがメチルである場合、中間体１９を溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、例えば三臭化ホウ素で処理することによって中間体２０を得る（工程ｃ）。
中間体２０を、例えば、塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなど）を使用して、そして溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトンなど）中、Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＬＧ（式中、ｍは、１又は２であり、そしてＬＧは、先に定義したとおりである）でのアルキル化によって、式（XII-A）で示される化合物に変換することができる（工程ｄ）。
式（XII-A）（式中、ｍは、０である）で示される化合物について、エーテル結合の形成は、例えば、当業者に公知でそして文献に記載されている方法にしたがって、活性化系（例えば、溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中ジエチル−又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート及びトリフェニル−又はトリブチル−ホスフィンなど）を使用する、中間体２０と式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨで示される化合物との光延カップリングによって達成することができる（工程ｄ）。
代替的に、式（VII-A）（式中、ｍは、０である）で示される化合物を、求核置換又は芳香族求核置換のいずれかによって、例えば、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）を使用して、式Ｒ３−Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲンである）で示される化合物を中間体２０と反応させることによって得ることができる（工程ｄ）。このタイプの反応は、当業者に公知であり、そして文献に記載されている。
式（XIII-A）で示される化合物を、スキーム１１にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
一般構造２２で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法（工程ａ）によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体１及び２−クロロ−ピリジン誘導体２１から得ることができるかのいずれかである。一般構造２２で示される化合物を、先に記載した条件下で、式（XVII）（式中、ＬＧは、先で定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化して、中間体２３を得ることができる（工程ｂ）。
式（XIII-A）で示される化合物を、例えば、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど）中、式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨで示される化合物及び塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなど）を使用する求核置換によって、中間体２３から合成することができる。
式（XIV-A）で示される化合物を、スキーム１２にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
（スキーム９に記載したように得ることができる）中間体１５中のエステル基を、溶媒中の適切な還元剤（例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウム、又はメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなど）を使用して、第一級アルコールに変換して中間体２４を得ることができる（工程ａ）。
式（XIV-A）（式中、ｍは、０である）で示される化合物を、先に記載したような光延カップリングを使用して、中間体２４及びＲ３−ＯＨ型のアルコールから調製することができる（工程ｂ）。
式（XIV-A）（式中、ｍは、１又は２である）で示される化合物を、中間体２４及び式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＬＧ（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物、ならびに溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど）中の塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなど）から合成することができる（工程ｂ）。
代替的に、式（XIV-A）で示される化合物は、中間体２４中のアルコール基を脱離基ＬＧ（例えば、ハロゲン（例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素）又はスルホン酸基（例えば、メシラート、トシラートもしくはトリフラート）など）に変換して中間体２５を得ること（工程ｃ）、続いて、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトンなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなど）を使用して、中間体２５を式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨで示されるアルコールと反応させること（工程ｄ）によって、得ることもできる。
式（XV-A）で示される化合物を、スキーム１３にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
一般構造２７で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法（工程ａ）によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体１及びＳ−保護２−メルカプト−安息香酸誘導体２６（式中、ＰＧは、例えば、ベンジル又はtert−ブトキシカルボニルチオエステルである）から得ることができるかのいずれかである。一般構造２７で示される化合物を、先に記載した条件下で、式（XVII）（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化して中間体２８を得ることができる（工程ｂ）。
中間体２９は、当業者に公知の方法によって、中間体２８中の硫黄保護基の切断を介して得ることができる（工程ｃ）。
式（XV-A）で示される化合物を、例えば、先に記載した条件下で、式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＬＧ（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物での中間体２９のアルキル化を通して合成することができる（工程ｄ）。
式（X-A）で示される化合物を、例えば、先に記載したような光延反応を介して、中間体２９から合成することもできる。
代替的に、式（XV-A）（式中、ｍは、０である）で示される化合物は、触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）又はテトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム（０）など）を用いて又は用いずに、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジンなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド又は炭酸カリウムなど）を使用して、式Ｒ３−Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲンである）で示される化合物を中間体２９と反応させることによる芳香族求核置換を介して、合成することもできる（工程ｄ）。
式（XVI-A）で示される化合物を、スキーム１４にしたがって調製することができる。
Figure 2013505977
一般構造３１で示されるベンゾイミダゾールは、市販のものであるか、又は当技術分野において公知でそして先に記載したような方法（工程ａ）によって、例えば、フェニレンジアミン誘導体１及び２−ヒドロキシメチル安息香酸誘導体３０（式中、保護基（ＰＧ）は、例えば、トリイソプロピルシリルもしくは１，３−ジオキサン基である）から得ることができるかのいずれかである。
一般構造３１で示される化合物を、先に記載した条件下で、式（XVII）（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化して、中間体３２を得ることができる（工程ｂ）。
代替的に、中間体３２はまた、文献に記載されている方法によって（スキーム１２に記載したように）中間体２４中のヒドロキシ基の保護を介して得ることができる。中間体３２を、保護基（ＰＧ）の除去（例えば、ＰＧがトリイソプロピルシリルである場合、中間体３２を、例えば、テトラヒドロフラン中、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理して遊離ヒドロキシ官能基を提供する（工程ｃ））、そして先に記載した条件を使用して、ヒドロキシ基を脱離基ＬＧ（例えば、ハロゲン（例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素）又はスルホン酸基（例えば、メシラート、トシラートもしくはトリフラート）など）に変えること（工程ｄ）によって、中間体３３に変換することができる。
中間体３３を、塩基（例えば、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなど）及び適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトンなど）を使用することによって、式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨで示される化合物（市販のものか、又は当業者に公知の方法によって得ることができるかのいずれかである）と反応させて、式（XVI-A）で示される化合物を得ることができる（工程ｅ）。
代替的に、式（XVI-A）で示される化合物を、先に記載したような光延反応条件を適用して、中間体３２の非保護ヒドロキシ誘導体（工程ｃ）及び式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨで示される化合物（市販のものであるか、又は当業者に公知の方法によって得ることができるかのいずれかである）から得ることもできる。
式（XVI-A）で示される化合物を、スキーム１５にしたがって調製することもできる。
Figure 2013505977
中間体３４は、市販のものであるか、又は当業者に公知の方法によって合成されるかのいずれかである。一般構造３４で示される化合物を、エステル基の第一級アルコールへの還元（工程ａ）、及び文献に記載されている方法によりその後の反応工程に対して安定な保護基（ＰＧ）（例えば、トリ−イソプロピルシリル又はベンジル）で第一級アルコール基を保護すること（工程ｂ）によって、中間体３５に変換することができる。
中間体３５中の脱離基ＬＧ（例えば、ハロゲン（例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素）又はスルホン酸基（例えば、メシラート、トシラートもしくはトリフラート）など）を、当業者に公知の方法、例えば、任意に溶媒（例えば、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で、一酸化炭素、遷移金属触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド又はトリフェニルホスフィンを含む酢酸パラジウム（II）など）、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）及びアルコール（例えば、メタノールなど）（メチルエステルを得るため）を使用したカルボニル化反応などによって、エステル官能基と交換することができる（工程ｃ）。
代替的に、エステル形成を、金属−ハロゲン交換（例えば、適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルもしくはｎ−ヘキサンなど）中、ｎ−もしくはtert−ブチルリチウムを使用して）及びそのようにして形成されたリチウム種を例えばクロロギ酸メチルでクエンチすることによって達成することができる（工程ｃ）。
次に、中間体３５中の保護基（ＰＧ）を、当技術分野において公知の方法によって除去して中間体３６を得ることができる（工程ｄ）。中間体３６を、例えば、文献において公知であるか又は先に記載したような方法にしたがってアルコール官能基を脱離基ＬＧ（例えば、ハロゲン（例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素）又はスルホン酸基（例えば、メシラート、トシラートもしくはトリフラート）など）に変えて（工程ｅ）、そしてその後に、適切な塩基及び溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトン中の炭酸セシウム又は炭酸カリウムなど）を使用することによって新しく形成された中間体を式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨで示される化合物（市販のものであるか、又は文献に記載されている方法によって得ることができるかのいずれかである）と反応させることによって、中間体３７に変換することができる（工程ｆ）。
代替的に、中間体３７を、先に記載したような光延反応条件を適用して、中間体３６及び式Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨで示される化合物から得ることができる。中間体３７中のエステル官能基を、当技術分野において公知の方法によって切断して（工程ｇ）中間体３８を得て、中間体３８を例えば、フェニレンジアミン１と縮合させて中間体３９を得ることができる。
先に記載した条件を使用して、式（XVII）（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物で中間体３９をアルキル化することによって、式（XI-A）で示される化合物を得る（工程ｉ）。
一般式（Ｉ）で示される化合物を、スキーム１６にしたがって合成することもできる。
Figure 2013505977
フェニレンジアミン誘導体１のフェニル−又はピリジル−カルボン酸誘導体４０（市販のものであるか、又は先に記載した方法によって合成されるかのいずれか）との縮合により、ベンゾイミダゾール４１を得て（工程ａ）、ベンゾイミダゾール４１を、先に記載した条件下で、式（XVII）（式中、ＬＧは、先に定義したとおりである）で示される化合物でアルキル化することができる（工程ｂ）。
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、カルボン酸官能基を有する）で示される化合物を、スキーム１７にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
式（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、カルボン酸エステル官能基（例えば、メチル、エチル又はtert−ブチルエステル）を有する）で示される化合物を、塩基性条件下、例えば、溶媒（例えば、メタノール、水もしくはテトラヒドロフランなど）又は前記溶媒の混合物中、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムで、あるいは酸性条件下、例えば、溶媒（例えば、アルコール（例えば、イソプロパノール）もしくはテトラヒドロフランなど）中、塩酸又はギ酸で、加水分解することができる。代替的に、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、カルボン酸官能基を有する）で示される化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、シアノ基を有する）で示される化合物から、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム水溶液もしくは水酸化リチウム水溶液で、又は酸性条件下、例えば、水中、塩酸もしくは硫酸で、シアノ官能基をカルボン酸に加水分解することによって合成することができる。
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、テトラゾリル基を有する）で示される化合物を、スキーム１８にしたがって合成することができる。
Figure 2013505977
式（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、シアノ基を有する）で示される化合物を、標準的手順、例えば、ルイス酸の存在下、アジ化ナトリウム、あるいは水又はジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、塩化アンモニウムとの反応などを使用して、式（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ３は、テトラゾリル基を有する）で示される化合物に変換することができる。
好ましいのは、先に記載したとおりの式（Ｉ）：
Figure 2013505977
の化合物を製造するための方法であって、
ａ） 式（XIX）で示される化合物の存在下での式（XVIII）で示される化合物の反応：
Figure 2013505977
［好ましい反応は、薗頭型カップリングである。好ましくは、塩基、特にトリエチルアミンの存在下、触媒系、特にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド及びヨウ化銅（Ｉ）、溶媒、特にテトラヒドロフラン中、そして室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、特に溶媒の還流温度で、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｐは、上記のように定義されており、Ａは、炭素であり、Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−であり、ｎは、０であり、そしてＸは、ハロゲン、特に臭素である］；
ｂ） 二水素の存在下での式（XX）で示される化合物の反応：
Figure 2013505977
［好ましくは、触媒、特にパラジウム担持炭の存在下、溶媒中、特に酢酸エチル、アルコール、特にメタノール、エタノール又は前述の溶媒の混合物中、−１０℃〜溶媒の還流温度の間の温度、特に室温で、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｐは、上記のように定義されており、Ａは、炭素であり、Ｂは、−ＣＲ９Ｒ１０−であり、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、水素であり、そしてｍとｎの合計は、１である］；
ｃ） 式（XXII）で示される化合物の存在下での式（XXI）で示される化合物の反応：
Figure 2013505977
［好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中、そして−１０℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度で、特に室温で、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｐは、上記のように定義されており、Ａは、窒素であり、Ｂは、−Ｏ−であり、ｎは、０であり、そしてＸは、ハロゲン、特に塩素である］；
ｄ） 式（XXII）で示される化合物の存在下での式（XXIII）で示される化合物の反応：
Figure 2013505977
［好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン又はジメチルスルホキシド中、そして−１０℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度で、特に室温で、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｐは、上記のように定義されており、ＬＧは、脱離基であり、好ましい脱離基は、ハロゲン、特に塩素であり、Ａは、炭素であり、Ｂは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そしてｎは、１又は２である］；
ｅ） 式（XXV）で示される化合物の存在下での式（XXIV）で示される化合物の反応：
Figure 2013505977
［好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトン中、そして−１０℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度で、特に室温で、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びｐは、上記のように定義されており、そしてＸは、ハロゲン、特に塩素である］；
ｆ） 式（XXV）で示される化合物の存在下での式（XXVI）で示される化合物の反応：
Figure 2013505977
［好ましくは、塩基、特に水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒中、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトン中、そして−１０℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度、特に室温〜６０℃の間の温度で、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びｐは、上記のように定義されており、Ｘは、ハロゲン、特に塩素であり、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、そしてＢは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−又はＣ（Ｏ）ＮＲ７−である］；又は、
ｇ） 式（XXVIII）で示される化合物の存在下での式（XXVII）で示される化合物の反応：
Figure 2013505977
［好ましくは、塩基、特にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、溶媒中、特にテトラヒドロフラン中、そして−７０℃〜溶媒の還流温度の間を含む温度、特に−３０℃〜室温の間の温度で；式中、好ましいアルキルは、メチル又はエチルであり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及びｐは、上記のように定義されており、そしてＢは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である］を含む、方法である。
好ましい中間体は、以下から選択される：
５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール；
２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル；
｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル；
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル；
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンジルオキシ］−３−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンジルオキシ］−３−フルオロ−ベンゾニトリル；
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸；
２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル；
４−｛５−クロロ−２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール；
２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール；
２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリル；
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルエチニル］−ベンゾニトリル；
２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルアミン；
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸メチルエステル；
２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸；
３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸メチルエステル；
３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸；及び
２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル。
治療活性物質としての使用のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる目的である。
同様に、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明の目的はまた、例えばファルネソイドＸ受容体に関連する疾患により引き起こされる病気の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
さらに好ましいのは、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、糖尿病、糖尿病性腎症、肥満、脂質異常症、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド及び低ＨＤＬ−コレステロール、コレステロール吸収の疾患、コレステロール胆石症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、発作、肝臓の胆汁うっ滞及び線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
またさらに好ましいのは、乾癬、ガン、特に消化管ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
より好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
さらに好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
またより好ましいのは、糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
本発明のさらに好ましい実施態様は、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、糖尿病、糖尿病性腎症、肥満、脂質異常症、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド及び低ＨＤＬ−コレステロール、コレステロール吸収の疾患、コレステロール胆石症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、発作、肝臓の胆汁うっ滞及び線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
また本発明のさらに好ましい実施態様は、乾癬、ガン、特に消化管ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
特に好ましいのは、アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
より好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
さらに好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
別のより好ましいのは、糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、記載した方法のいずれか１つにしたがって製造された場合の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明の目的はまた、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、糖尿病、糖尿病性腎症、肥満、脂質異常症、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド及び低ＨＤＬ−コレステロール、コレステロール吸収の疾患、コレステロール胆石症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、発作、肝臓の胆汁うっ滞及び線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、乾癬、ガン、特に消化管ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
特に好ましいのは、アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
より好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
さらに好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
またより好ましいのは、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であり、この方法は、有効量の、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
アッセイ手順
下記の試験を、式（Ｉ）で示される化合物の活性を測定するために実施した。結合アッセイの背景情報は、Nichols J S et al. “Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”, (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見出すことができる。
細菌及び哺乳動物発現ベクターを、ヒトＦＸＲ（aa 193-473）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合しているグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ）タンパク質を産生するために作成した。これを達成するために、ＦＸＲ ＬＢＤをコードする配列の部分を、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、ＰＣＲによる完全長クローンから増幅し、そして次にプラスミドベクターにサブクローニングした。最終クローンをＤＮＡ配列分析によって検証した。
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現及びその後の精製を、標準的方法（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.）によってE. coli株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞で実施した。
放射性リガンド結合アッセイ
試験物質のＦＸＲリガンド結合ドメインへの結合を、放射性リガンド置換アッセイで評価した。このアッセイを、５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．４、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ＣＨＡＰＳからなる緩衝液中で実施した。９６ウェルプレート内の各反応ウェルについて、４０nMのＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤ融合タンパク質を、振盪によって、最終容量 ５０μlでグルタチオンイットリウムシリケートＳＰＡビーズ（glutathione ytrium silicate SPA beads）（PharmaciaAmersham） １０μgと結合させた。放射性リガンド（例えば、２０nMの２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド）及び試験化合物を加え、そして近接シンチレーションカウント（scintillation proximity counting）を実施した。全ての結合アッセイを、９６ウェルプレート内で実施し、そして結合リガンドの量を、OptiPlates（Packard）を使用して、Packard TopCount上で計測した。用量反応曲線を、６×１０−９M〜２．５×１０−５Mの試験化合物濃度の範囲内で作製し、そしてＩＣ５０値を計算した。
Figure 2013505977
Figure 2013505977
前述の放射性リガンド結合アッセイにおいて、先に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物は、０．００００００１uM〜１０００uMの間のＩＣ５０値を有し、好ましい化合物は、０．０００１uM〜５０uMの間のＩＣ５０値を有し、特に好ましい化合物は、０．０００１uM〜０．５uMの間のＩＣ５０値を有する（uMは、マイクロモル濃度を意味する）。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、内服で、例えば、経口的（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの剤形）又は直腸的（例えば、坐剤の剤形で）などで投与することができる。しかしながら、投与は、非経口的、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液剤の剤形で）などで実施することもできる。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の佐剤として使用することができる。
軟質ゼラチンカプセル剤用の適切な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造用の適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液剤用の適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油等である。
坐剤用の適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。医薬製剤はまた、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。
本発明によると、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の予防又は治療のために使用することができる。投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然ながら各特定ケースにおける個々の必要条件に合わせられるであろう。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ量からなることができる、好ましくは１〜３個の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人当たり約３００mg）の一日投与量が適切であるべきである。しかしながら、必要性が示される場合、先で示された上限を超えることができることは明らかであろう。
本発明は、実施例により下記で説明されているが、それらに制限的性質はない。
実施例
実施例１
１−シクロヘキシルメチル−２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
２５℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の水素化ナトリウム（２０mg、０．５１mmol、６０％）の懸濁液に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のシクロペンチル−メタノール（３０mg、０．３０mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３６３７−６１−４）の溶液をゆっくりと加え、そしてこの懸濁液を０．５時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（９０mg、０．２５mmol）の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た（５４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２５℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の水素化ナトリウム（０．４０ｇ、６０％、１０mmol）の懸濁液に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．３３ｇ、５mmol）の溶液をゆっくりと加え、そして、０．５時間撹拌させた。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のブロモメチル−シクロヘキサン（１．０６ｇ、６mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５０−３６−９）の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た（５１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ポリリン酸（５０ｇ）中の２−クロロ−ニコチン酸（４．１０ｇ、０．０２６mol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２９４２−５９−８）の懸濁液に、４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（３．８６ｇ、０．０２６mol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）を加え、そして得られた混合物を１８０℃に１時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そして氷冷の１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。このようにして得た粗残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た（４８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
１−シクロヘキシルメチル−２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１と同様にして、２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、中間体ａ）及びシクロプロピル−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５１６−３３−８）から調製した。無色の半固体（１６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１と同様にして、２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、中間体ａ）及び（２−クロロ−フェニル）−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１７８４９−３８−６）から調製した。明黄色の固体（４８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
４−［３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−安息香酸
Figure 2013505977
テトラヒドロフラン（２０mL）及び水（１０mL）中の４−［３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−安息香酸メチルエステル（８４mg、０．１７mmol）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（３６mg、０．８６mmol）の水溶液で処理し、そして２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗物質を水（５mL）で希釈し、そして２M 塩酸水溶液で酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、最終化合物をオフホワイトの粉末として得た（２６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−安息香酸メチルエステル
乾燥トルエン（１０mL）中の４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（０．１４ｇ、０．８４mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６９０８−４１−４）、酢酸パラジウム（II）（１９mg、０．０８４mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５２mg、０．０８４mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．）の溶液を、アルゴン雰囲気下、２５℃で５分間撹拌した。次に、得られた深紅色の溶液に、トルエン（５mL）中の２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、中間体ａ、０．３０ｇ、０．８４mmol）の溶液及び炭酸セシウム（０．８２ｇ、２．５２mmol）を加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、そして反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。この固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を褐色の粘着性固体として得た（６０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
｛４−［３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、｛４−［３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（４２％）、ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ｛４−［３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
アセトン（１０mL）中の３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−オール（５８mg、０．１７mmol）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（０．０８５ｇ、０．２６mmol）、続いて（４−ブロモメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４９mg、０．１９mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０４５０８−２３−８）を加え、そして反応混合物を２時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た（５０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２２．５（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−オール
ジクロロメタン（４０mL）中の１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．３２ｇ、５mmol）の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１M 溶液；２１mL、２１mmol）を２５℃で加え、そして得られた混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液の飽和水溶液でクエンチし、さらにジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて粗物質を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た（３９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） １−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例４、中間体と同様にして、２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、中間体ａ）及び（４−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５−１３−５）から調製した。無色の固体（３１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
１−ベンジル−２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１と同様にして、１−ベンジル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び（３−クロロ−フェニル）−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８７３−６３−２）から調製した。無色の固体（４７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
１−ベンジル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−ベンゼン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１００−３９−０）から調製した。無色の固体（５２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７
１−ベンジル−２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１と同様にして、１−ベンジル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例６、中間体）及びシクロペンチル−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３６３７−６１−４）から調製した。明黄色の粉末（４２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４１９．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
１−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１と同様にして、１−ベンジル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例６、中間体）及びシクロプロピル−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５１６−３３−８）から調製した。無色の粉末（２３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
４−［３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−［３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粘着性固体（４１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様にして、１−ベンジル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例６、中間体）及び４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６９０８−４１−４）から調製した。褐色の粘着性固体（１５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
｛４−［３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、｛４−［３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（２８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ｛４−［３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−オール及び（４−ブロモメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０４５０８−２３−８）から調製した。褐色の固体（６５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−オール
標記化合物を、実施例５、中間体ｂと同様にして、１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の固体（２９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） １−ベンジル−５，６−ジフルオロ−２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５、中間体ｃと同様にして、１−ベンジル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例６、中間体）及び（４−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５−１３−５）から調製した。無色の固体（７２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１と同様にして、１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び（３−クロロ−フェニル）−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８７３−６３−２）から調製した。無色の粉末（３１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、中間体ｂ）及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６６−８０−３）から調製した。無色の粉末（５５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３８９．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１と同様にして、１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１１、中間体）及びシクロペンチル−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３６３７−６１−４）から調製した。無色の粉末（５２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１と同様にして、１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１１、中間体）及びシクロプロピル−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５１６−３３−８）から調製した。無色の粉末（２０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４
４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（４６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様にして、１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１１、中間体）及び４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６９０８−４１−４）から調製した。無色の粘着性固体（３４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１９．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５
（４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−フェノキシ）−酢酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、（４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルから調製した。明黄色の粉末（５１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） （４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−オール及び（４−ブロモメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０４５０８−２３−８）から調製した。無色の粉末（６７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−オール
標記化合物を、実施例５、中間体ｂと同様にして、１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末（２７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） １−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例５、中間体ｃと同様にして、１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１１、中間体）及び（４−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５−１３−５）から調製した。オフホワイトの粉末（８７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６
３−｛４−［２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、３−｛４−［２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルから合成した。オフホワイトの粉末（３５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４６４．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ３−｛４−［２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
アセトン（１０mL）中の３−｛４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（７２mg、０．１７mmol）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（８５mg、０．２６mmol）、続いてブロモメチル−シクロプロパン（２６mg、０．１９mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７０５１−３４−５）を加え、そしてその反応物を２時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の生成物を褐色の固体として得た（６７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７８．５（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ３−｛４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ｂと同様にして、３−（４−｛５，６−ジフルオロ−２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから合成した。無色の固体（６９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ３−（４−｛５，６−ジフルオロ−２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４、中間体と同様にして、３−｛４−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル及び（４−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５−１３−５）から調製した。無色の粘着性固体（８１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ３−｛４−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１、中間体ａと同様にして、２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、中間体ｂ）及び３−（４−ブロモメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５６６０７−１８−２）から調製した。褐色の固体（６５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７
３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（４２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１６、中間体ａと同様にして、３−｛４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１６、中間体ｂ）及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６６−８０−３）から調製した。褐色の固体（９８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８
３−｛４−［２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、３−｛４−［２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（５２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
３−｛４−［２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１６、中間体ａと同様にして、３−｛４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１６、中間体ｂ）及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。白色の粉末（７３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９
２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
２５℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の水素化ナトリウム（１６mg、０．４mmol、６０％）の懸濁液に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（０．１０ｇ、０．２７５mmol）の溶液をゆっくりと加え、そして、０．５時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（８２mg、０．４mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６１１−１７−６）の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色の粉末として得た（３８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール
ジクロロメタン（４０mL）中の２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．９５ｇ、５mmol）の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１M 溶液；２１mL、２１mmol）を２５℃で加え、そして得られた混合物を、同じ温度で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、重炭酸ナトリウム溶液の飽和水溶液でクエンチし、そしてさらにジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。粗生成物を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の化合物を無色の粉末として得た（６２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３７６．９（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２５℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の水素化ナトリウム（０．４０ｇ、１０mmol、６０％）の懸濁液に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．４７ｇ、５mmol）の溶液をゆっくりと加え、そして０．５時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のブロモメチル−シクロヘキサン（０．８１ｇ、６mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５０−３６−９）の溶液を、上記溶液に滴下し、そしてさらに２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質を酢酸エチルに溶解し、水そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た（５３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３９１．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ポリリン酸（５０ｇ）中の４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（５ｇ、０．０２６mol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７８９５５−９０−５）の懸濁液に、化合物４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（３．８６ｇ、０．０２６mol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）を加え、そして得られた混合物を１８０℃に１時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そして氷冷１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして次に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た（７７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１９と同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。無色の粉末（４１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１
２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１９と同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及びブロモメチル−シクロプロパン（７０５１−３４−５）から調製した。オフホワイトの粉末（３５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２
２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
アセトン（１０mL）中の５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）（９８mg、０．２６mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１２７mg、０．３９mmol）、続いてブロモメチル−シクロヘキサン（４２mg、０．３１mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５０−３６−９）を加え、そして、反応物を１２時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの粉末として得た（５６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（６９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１１．５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２４１７−７２−３）から調製した。褐色の粘着性固体（９０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４
３−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、３−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の粉末（５１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
３−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び（３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１１２９−２８−８）から調製した。褐色の粘着性固体（９０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルから調製した。白色の粉末（５２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び（４−ブロモメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０４５０８−２３−８）から調製した。褐色の粘着性固体（５５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
６−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ヘキサン酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、６−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ヘキサン酸エチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（５９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
６−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ヘキサン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び（６−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５４２−６２−５）から調製した。褐色の粘着性固体（７０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（５９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び４−（２−ブロモ−エチル）−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１３６３３３−９７−６）から調製した。無色の粘着性固体（４２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８
｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（７９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（７３９８−４２−７）から調製した。褐色の固体（４５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（３２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１７．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１００３０１３−１１−３）から調製した。褐色の固体（５１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３１．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
窒素下、ジクロロメタン（１０mL）中の４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３００mg、１．７４mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１３３８０−８５−３）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．５mL、３．４８mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（６６４mg、３．４８mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９８−５９−９）を２５℃で加え、そして混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の化合物を得た。無色の粉末（６２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
２−｛４−クロロ−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．３０mmol）の撹拌した溶液に、アジ化ナトリウム（２７mg、０．４２mmol）及び塩化アンモニウム（２２mg、０．４２mmol）を加え、そして反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、所望の化合物を無色の粉末として得た（１４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
３−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び３−ブロモメチル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２８１８８−４１−２）から調製した。明褐色の粘着性固体（７６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１
２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（３１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１７２０１−４３−３）から調製した。明褐色の粉末（６５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明褐色の粉末（１８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）から調製した。明褐色の粉末（７８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３
２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末（８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２２２９７８−０３−２）から調製した。オフホワイトの粉末（８９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４
１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（３５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１９．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（１０５９４２−０９−４）から調製した。褐色の粘着性固体（６９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７６．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の固体（６２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） １−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、５，６−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン（２５５０−３６−９）から調製した。褐色の粘着性固体（４２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３５７．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ５，６−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｃと同様にして、４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）及び２−メトキシ−安息香酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５７９−７５−９）から調製した。褐色の固体（４１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５
２−｛４−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（２３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び４−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０４４３６−６０−４）から調製した。褐色の粘着性固体（８３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６
２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（４２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び４−（２−ブロモ−エチル）−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７２０５４−５６−９）から調製した。褐色の固体（５１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７
２−｛４−クロロ−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、５−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−チオフェン−２−カルボニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（１４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
５−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−チオフェン−２−カルボニトリル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び（５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１３４１３５−４１−４）から調製した。褐色の固体（９１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８
２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（３７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝６０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（実施例１９、中間体ａ）及び４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８５３３６８−３２−８）から調製した。褐色の粘着性固体（９６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５６０．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末（３７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１７．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（１０５９４２−０９−４）から調製した。褐色の固体（６９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７４．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末（６６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ２５５０−３６−９）から調製した。褐色の固体（４８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｃと同様にして、ベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９５−５４−５）及び４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５７４７９−７０−６）から調製した。無色の粉末（５９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２５９．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０
１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
この化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンジルオキシ］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末（６１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンジルオキシ］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
この化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、４−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンジルオキシ］−３−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５０−３６−９）から調製した。黄色の粉末（６９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７６．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンジルオキシ］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
０℃のジクロロメタン（１０mL）中の４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（５０１mg、３．４７mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）及びトリエチルアミン（０．６４mL、４．７４mmol）の混合物に、ジクロロメタン（１５mL）中の２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンゾイルクロリド（１．０６ｇ、３．６５mmol）の溶液を、１０分間かけて滴下した。０℃で３時間撹拌した後、揮発物を真空下で除去して、黄色の固体を得た。固体を、氷酢酸（１５mL）に溶解し、そして酢酸ナトリウムをこの溶液に加え、そして混合物を１３時間還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、真空下で蒸発させ、そしてジクロロメタンと水で分液した。二相性混合物を、氷浴中で冷却し、そして激しい撹拌を維持しながら固体炭酸カリウムで中和した。相を分離し、そして抽出を、追加分のジクロロメタンで完了させた。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た（１６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３８０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンゾイルクロリド
ジクロロメタン（１５mL）中の２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸（１．０ｇ、３．６８mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．４５mL、４．７９mmol）を加え、続いて１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、そして２５℃で１２時間撹拌した。得られた清澄な溶液を、真空下で蒸発させ、そして粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した（９９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸
テトラヒドロフラン（３０mL）中の２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル（２．１７ｇ、７．６mmol）の溶液に、水（３０mL）中の水酸化リチウム一水和物（１．５９ｇ、３８．０３mmol）の溶液を加え、そして、得られた混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（２０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１５mL）で洗浄した。次に、水層を、２N 塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化し、そして酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５mL）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、所望の化合物を無色の固体として得た（９０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ） ２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル
アセトン（２０mL）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．２ｇ、８．７mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．４０５−０４−９）の溶液に、炭酸セシウム（４．２ｇ、１３．０５mmol）及び２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２ｇ、８．７mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２４１７−７３−４）を加え、そして得られた溶液を１２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、そして真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８〜１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の生成物を黄色の粘着性固体として得た（９０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１
１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンジルオキシ］−２−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（５２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１９．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンジルオキシ］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、４−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンジルオキシ］−２−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５０−３６−９）から調製した。明黄色の固体（５８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンジルオキシ］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例４０、中間体ｂと同様にして、２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンゾイルクロリド及び４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）から調製した。明黄色の固体（１５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンゾイルクロリド
標記化合物を、実施例４０、中間体ｃと同様にして、２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸から調製した。そうして得た黄色の粗液体を、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２９０．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸
標記化合物を、実施例４０、中間体ｄと同様にして、２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの固体（８０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ） ２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４０、中間体ｅと同様にして、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８２３８０−１８−５）及び２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２４１７−７３−４）から調製した。オフホワイトの固体（９１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロペンチルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［５−クロロ−２−（１−シクロペンチルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（３１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［５−クロロ−２−（１−シクロペンチルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロペンチルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）から調製した。褐色の固体（９５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９６．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ５−クロロ−２−（１−シクロペンチルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。オフホワイトの固体（５２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及びヨードメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２７９３５−８７−１）から調製した。褐色の粘着性固体（５０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛５−クロロ−２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末（２２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５６７．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−｛５−クロロ−２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）から調製した。褐色の粘着性固体（８１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ５−クロロ−２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末（７２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６４７−２６−３）から調製した。褐色の粘着性固体（７３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−５，６−ジフルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［５−クロロ−２−（５，６−ジフルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。褐色の粉末（１０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２７．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［５−クロロ−２−（５，６−ジフルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−（５，６−ジフルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）から調製した。褐色の粉末（４１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４８４．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ５−クロロ−２−（５，６−ジフルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。オフホワイトの粉末（３３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３５１．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び１−ブロモ−ペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０−５３−２）から調製した。褐色の粉末（８１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３６４．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛５−クロロ−２−［５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（４３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−｛５−クロロ−２−［５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−［５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）から調製した。褐色の粉末（３２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１２．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ５−クロロ−２−［５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。オフホワイトの粉末（６６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び２−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３４７２３−８２−５）から調製した。褐色の粉末（３９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明褐色の固体（３１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２６．６（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−｛５−クロロ−２−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）から調製した。明褐色の固体（９５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４８３．８（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ５−クロロ−２−［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末（３６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び１−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３０−１７−１）から調製した。明褐色の固体（２０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７
２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛５−クロロ−２−［５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末（３８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−｛５−クロロ−２−［５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−［５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）から調製した。明褐色の固体（９５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１１．９（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ５−クロロ−２−［５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末（４８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び４−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２５５５２−８９−８）から調製した。明褐色の固体（２９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８
１−ベンジル−２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノール及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６６−８０−３）から調製した。無色の粉末（８４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９４．８（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、１−ベンジル−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末（９０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３７０．９（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） １−ベンジル−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及びブロモメチル−ベンゼン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１００−３９−０）から調製した。褐色の粘着性固体（８１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９
１−ベンジル−２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノール（実施例４８、中間体ａ）及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。無色の粉末（３３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０
１−ベンジル−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノール（実施例４８、中間体ａ）及びブロモメチル−シクロプロパン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７０５１−３４−５）から調製した。無色の粉末（７０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１
４−［２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノキシメチル］−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−［２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（４８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノール（実施例４８、中間体ａ）及び４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２４１７−７２−３）から調製した。褐色の粘着性固体（８６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２
｛４−［２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、｛４−［２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（３９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３５．５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
｛４−［２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノール（実施例４８、中間体ａ）及び（４−ブロモメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０４５０８−２３−８）から調製した。褐色の粘着性固体（６７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１９と同様にして、５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６６−８０−３）から調製した。無色の粉末（３１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２８．９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。無色の粉末（６６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４０４．８（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） １−（３−クロロ−ベンジル）−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６６−８０−３）から調製した。褐色の粘着性固体（９５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１９と同様にして、５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール（実施例５３、中間体ａ）及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。無色の粉末（２９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例１９と同様にして、５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール（実施例５３、中間体ａ）及びブロモメチル−シクロプロパン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７０５１−３４−５）から調製した。無色の粉末（２２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６
４−｛５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−｛５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（３８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール（実施例５３、中間体ａ）及び４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２４１７−７２−３）から調製した。無色の粘着性固体（５６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７
（４−｛５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−フェノキシ）−酢酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、（４−｛５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルから調製した。白色の粉末（３６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５７１．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
（４−｛５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノール（実施例５３、中間体ａ）及び（４−ブロモメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０４５０８−２３−８）から調製した。褐色の粘着性固体（７４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８
３−（４−｛２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、３−（４−｛２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから調製した。白色の粉末（４０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ３−（４−｛２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、３−｛４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル及び１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６６−８０−３）から調製した。褐色の固体（４７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ３−｛４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、３−｛４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルから調製した。無色の固体（６１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ３−｛４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び３−（４−ブロモメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５６６０７−１８−２）から調製した。褐色の粘着性固体（７５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９
３−｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、３−｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルから調製した。明褐色の粉末（５２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
３−｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、３−｛４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例５９、中間体ｂ）及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。褐色の粘着性固体（２７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０
３−｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、３−｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（４３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
３−｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、３−｛４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例５９、中間体ｂ）及びブロモメチル−シクロプロパン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７０５１−３４−５）から調製した。褐色の固体（５４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１
３−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、３−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（４３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ３−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、３−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。褐色の粘着性固体（７２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ３−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、３−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（５０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２８．７（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ３−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び（３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１１２９−２８−８）から調製した。褐色の粘着性固体（６７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２
４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（７７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９７．６（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、３−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（実施例６１、中間体ｃ）及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。褐色の固体（９２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから調製した。無色の固体（６７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２４１７−７２−３）から調製した。褐色の固体（３３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３
｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−酢酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（３２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１１．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、｛４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。褐色の粘着性固体（６１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２５．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ｛４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、｛４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（２６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４４２．７（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ｛４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７３９８−４２−７）から調製した。褐色の粘着性固体（１５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４
｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルから調製した。白色の粉末（６２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２７．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、｛４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。褐色の粘着性固体（５７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５４０．９（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ｛４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、｛４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（３２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ｛４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び（４−ブロモメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０４５０８−２３−８）から調製した。褐色の粘着性固体（５０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７２．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５
６−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ヘキサン酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、６−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ヘキサン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（３９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ６−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ヘキサン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、６−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ヘキサン酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。褐色の粘着性固体（６５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ６−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ヘキサン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、６−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ヘキサン酸メチルエステルから調製した。無色の固体（４０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ６−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ヘキサン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び（６−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５４２−６２−５）から調製した。褐色の固体（６７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６
４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（６２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０３．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。褐色の固体（５６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１７．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（３７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４３４．９（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（実施例２９、中間体ｂ）から調製した。褐色の固体（３１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、３−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（２３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２０．８（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ３−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、３−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。褐色の固体（３３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ３−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、３−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体（９０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ３−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び３−ブロモメチル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２８１８８−４１−２）から調製した。褐色の固体（７２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（１９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２１．６（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。褐色の固体（５５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（８０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１７２０１−４３−３）から調製した。褐色の固体（４８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末（６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。無色の固体（５０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体（５２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２２２９７８−０３−２）から調製した。褐色の粘着性固体（３９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。褐色の粉末（１４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル及びブロモメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３０−０）から調製した。褐色の粘着性固体（７８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。無色の固体（６９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１９、中間体ｃ）及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）から調製した。褐色の粘着性固体（３１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１
２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例７０、中間体ｂ）から調製した。黄色の粉末（６６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７２
２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルエチニル］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルエチニル］−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末（５９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２９．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルエチニル］−ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６００mg、１．３６mmol）の溶液に、４−エチニル−ベンゾニトリル（１７３．４mg、１．３６mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３０３２−９２−６）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ii）ジクロリド（５７．２mg、０．０８mmol）、ヨウ化銅（７．７mg、０．０４mmol）及びトリエチルアミン（２０mL）を２５℃で加えた。得られた混合物を脱気し、そして窒素で３回充填し戻した。次に、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た（１８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４８５．６（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５０−３６−９）から調製した。オフホワイトの固体（６０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｃと同様にして、４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）及び２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９３６−０８−３）から調製した。無色の固体（５４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７３
２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末（４５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気中、メタノール中の４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルエチニル］−ベンゾニトリル（実施例７１、中間体ａ；４００mg、０．８２mmol；）の溶液に、１０％パラジウム担持炭を加え、そして水素バルーン圧の下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜１２％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た（２０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９０．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７４
２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの固体（６３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリル
メタノール中の４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルエチニル］−ベンゾニトリル（０．２７ｇ、０．６mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭を加え、そして水素バルーン圧の下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、この化合物をオフホワイトの粉末として得た（２３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５４．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルエチニル］−ベンゾニトリル
乾燥テトラヒドロフラン（８mL）中の２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５６ｇ、１．３８mmol）の溶液に、密閉管中、４−エチニル−ベンゾニトリル（０．２２mg、１．７mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３０３２−９２−６）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ii）ジクロリド（６３mg、０．０９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８mg、０．０４mmol）及びトリエチルアミン（１０mL）を２５℃で加えた。得られた混合物を脱気し、そして窒素で３回充填し戻した。次に、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０〜２５酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の化合物をオフホワイトの粉末として得た（３８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５０−３６−９）から調製した。無色の固体（９５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｃと同様にして、ベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）及び２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９３６−０８−３）から調製した。明黄色の固体（９２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３０８．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５
４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸
Figure 2013505977
メタノール（１０mL）中の４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリル（６４mg、０．１４mmol；実施例７４、中間体ａ）の溶液に、水（５mL）中の水酸化カリウム（７８mg、１．３９mmol）の溶液を加え、そして混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、水（１０mL）で希釈し、そして２M 塩酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。次に、酢酸エチル（各２０mL）で３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（６５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の最終生成物を無色の粉末として得た（３１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７６
１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの固体（４９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９９．５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７３、中間体と同様にして、４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルエチニル］−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（２３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５６．６（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルエチニル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７２、中間体ａと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び４−エチニル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３０３２−９２−６）から調製した。オフホワイトの粉末（３０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５２．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（２−ブロモ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン（２５５０−３６−９）から調製した。黄色の粘着性固体（９４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ２−（２−ブロモ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）及び２−ブロモ−安息香酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８８−６５−３）から調製した。無色の粉末（７５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７７
４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例７５と同様にして、４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリル（実施例７６、中間体ａ）から調製した。オフホワイトの粉末（３０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７８
４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例７５と同様にして、４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリル（実施例８０、中間体ａ）から調製した。無色の粉末（５２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４３７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７９
（４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェノキシ）−酢酸
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例４と同様にして、（４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルから調製した。無色の粉末（５９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４６９．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） （４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェノール及びブロモ−酢酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９６−３２−２）から調製した。オフホワイトの半固体（７７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェノール
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、１−シクロヘキシルメチル−２−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。黄色の粘着性固体（８８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４１１．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） １−シクロヘキシルメチル−２−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例７３、中間体と同様にして、１−シクロヘキシルメチル−２−［２−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから調製した。黄色の粘着性固体（７４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） １−シクロヘキシルメチル−２−［２−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例７２、中間体ａと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び１−エチニル−４−メトキシ−ベンゼン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６８−６０−５）から調製した。黄色の粘着性固体（２４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２１．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ） ２−（２−ブロモ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５０−３６−９）から調製した。明褐色の固体（６２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３６９．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｆ） ２−（２−ブロモ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｃと同様にして、４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）及び２−ブロモ−安息香酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８８−６５−３）から調製した。黄色の固体（８５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０
１−シクロヘキシルメチル−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末（１３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７３、中間体と同様にして、４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルエチニル］−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（４８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４２０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルエチニル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７２、中間体ａと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例７９、中間体ｅ）及び４−エチニル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３０３２−９２−６）から調製した。黄色の固体（２２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４１６．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−（２−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−エチル）−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末（６５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−（２−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−エチル）−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７３、中間体と同様にして、４−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニルエチニル｝−ベンゾニトリルから調製した。無色の粉末（５８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニルエチニル｝−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７２、中間体ａと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び４−エチニル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３０３２−９２−６）から調製した。褐色の固体（３８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（２−ブロモ−フェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例７９、中間体ｆ）及びトルエン−４−スルホン酸４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１７８３１０−９９−１）から調製した。無色の粉末（８４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８２
１−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−（２−｛２−［１−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−エチル）−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末（２６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−（２−｛２−［１−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−エチル）−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７３、中間体と同様にして、４−｛２−［１−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニルエチニル｝−ベンゾニトリルから調製した。褐色の粘着性固体（５９％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−｛２−［１−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニルエチニル｝−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７２、中間体ａと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−１−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び４−エチニル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３０３２−９２−６）から調製した。明黄色の液体（２５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（２−ブロモ−フェニル）−１−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例７９、中間体ｆ）及びトルエン−４−スルホン酸４−メチル−シクロヘキシルメチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９２７３０−５０−２）から調製した。無色の液体（５０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８３
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−（２−｛２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−エチル）−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（２１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−（２−｛２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−エチル）−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７３、中間体と同様にして、４−｛２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニルエチニル｝−ベンゾニトリルから調製した。白色の固体（５８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−｛２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニルエチニル｝−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例７２、中間体ａと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−１−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び４−エチニル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３０３２−９２−６）から調製した。白色の固体（４３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（２−ブロモ−フェニル）−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（２−ブロモ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例７９、中間体ｆ）及び（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６４７−２６−３）から調製した。明黄色の粘着性固体（８７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８４
Ｎ−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
Figure 2013505977
乾燥テトラヒドロフラン（１５mL）中の５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルアミン（６０mg、０．１６mmol）の撹拌した溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを−３０℃で加え、そして撹拌をその温度で３０分間続けた。これに、テトラヒドロフラン（５mL）中の２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸メチルエステル（４２mg、０．１９mmol）の溶液を−３０℃で加えた。次に、温度をゆっくりと２５℃に上昇させ、そして反応混合物を１３時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜４％メタノール／酢酸エチル）により精製して、所望の最終化合物を明黄色の粉末として得た（３０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５６６．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルアミン
メタノール（１０mL）中の２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２７０mg、０．６６mmol）の溶液に、塩化第１スズ（６３１mg、３．３２mmol）及び濃塩酸（０．１mL）を２５℃で加えた。反応混合物を、還流下で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、１M 水酸化ナトリウムの水溶液で中和し、そして酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０mL）、そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、所望の化合物を明黄色の固体として得た（８５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びブロモメチル−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５０−３６−９）から調製した。オフホワイトの粉末（４３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ｏ−キシレン（２５mL）中の４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、６．９４mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）の溶液に、４−クロロ−２−ニトロ−安息香酸（２．７８ｇ、６．９４mmol；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６２８０−８８−２）及びチタンテトラエトキシド（２．９mL、６．９４mmol）を２５℃で加え、そして反応混合物を還流温度で１４時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１８〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、所望の化合物を黄色の粉末として得た（１５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ） ２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸メチルエステル
メタノール（５mL）中の２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸（１００mg、０．４８mmol）の溶液に、塩化チオニル（０．５mL）を０℃で加え、そして反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で留去し、そして残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（５８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ） ２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６４１４９−２８−４）から調製した。明黄色の固体（７１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８５
Ｎ−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例８４と同様にして、５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルアミン（実施例８４、中間体ａ）及び３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸メチルエステルから調製した。オフホワイトの粉末（３５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例８４、中間体ｄと同様にして、３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸から調製した。明黄色の固体（３７％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸
標記化合物を、実施例８４、中間体ｅと同様にして、４−シアノ−３−フルオロ−安息香酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１７６５０８−８１−９）から調製した。明黄色の固体（５８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８６
２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミドから調製した。黄色の粉末（４６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド
標記化合物を、実施例８５と同様にして、２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル及び４−アミノ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３０６９−５０−１）から調製した。オフホワイトの粉末（６５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４８９．６（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル及びブロモメチル−シクロヘキサン（２５５０−３６−９）から調製した。オフホワイトの粉末（１５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３８４．８（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ２−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｃと同様にして、４，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７６１７９−４０−３）及びフタル酸モノメチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．４３７６−１８−５）から調製した。オフホワイトの粉末（１２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝２８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８７
２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（３２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例７０、中間体ｂ）及びブロモメチル−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２５５０−３６−９）から調製した。無色の固体（７１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８８
２−［４−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛２−［４−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末（５５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛２−［４−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例７０、中間体ｂ）及び３−ブロモメチル−ペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３８１４−３４−４）から調製した。オフホワイトの粉末（６６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８９
２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末（６５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例７０、中間体ｂ）及びブロモメチル−シクロプロパン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．７０５１−３４−５）から調製した。無色の固体（９０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４６８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９０
２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末（３２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例７０、中間体ｂ）及び４−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２５５５２−８９−８）から調製した。無色の固体（６４％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９１
２−（４−クロロ−２−プロポキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−プロポキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末（４６％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［２−（４−クロロ−２−プロポキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例７０、中間体ｂ）及び１−ブロモ−プロパン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０６−９４−５）から調製した。無色の固体（７２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４５５．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２
２−（４−クロロ−２−シクロブチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−シクロブチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末（２８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［２−（４−クロロ−２−シクロブチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例７０、中間体ｂ）及びブロモメチル−シクロブタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１７２４７−５８−４）から調製した。無色の固体（８２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４８２．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９３
２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。オフホワイトの粉末（５５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−｛２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例７０、中間体ｂ）及び（２−ブロモメチル）−テトラヒドロ−ピラン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．３４７２３−８２−５）から調製した。無色の粘着性液体（４１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９４
２−（２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粉末（３０％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［２−（２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル及びヨードメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２７９３５−８７−１）から調製した。オフホワイトの固体（５１％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明橙色の固体（９５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ４−［５，６−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、５，６−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例３４、中間体ｄ）及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）から調製した。青色の固体（３２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９５
２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末（６５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
ａ） ４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル及びヨードメチル−シクロペンタン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．２７９３５−８７−１）から調製した。明黄色の粘着性固体（３５％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ） ４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。明黄色の粘着性固体（９２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３７８．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ） ４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１９、中間体ｂと同様にして、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例３９、中間体ｄ）及び４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）から調製した。黄色の固体（１８％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝３９２．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９６
２−（４−クロロ−２−シクロへキシルオキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2013505977
標記化合物を、実施例３０と同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−シクロへキシルオキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。黄色の粉末（２３％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体
４−［２−（４−クロロ−２−シクロへキシルオキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例５、中間体ａと同様にして、４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例７０、中間体ｂ）及びブロモ−シクロヘキサン（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０８−８５−０）から調製した。無色の半固体（２２％）。ＭＳ（Turbo Spray）：ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013505977
    ［式中、
    Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換テトラヒドロピラニル又は置換フェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換ノルボルニル、置換アダマンチル、置換ビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換テトラヒドロピラニル及び置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ２は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
    Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、カルボキシピリジニル、テトラゾリルピリジニル、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル又は置換チオフェニルであり、ここで、置換シクロアルキル、置換テトラヒドロピラニル、置換フェニル及び置換チオフェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ、テトラゾリル及びテトラゾリルアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ３が、メチル又はエチルである場合は、Ｒ２は、ハロゲン又はアルキルであり；
    Ｒ４は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、水素又はアルキルであり；
    Ｒ７は、水素又はアルキルであり；
    Ｒ８は、水素又はアルキルであり；
    Ｒ９は、水素又はアルキルであり；
    Ｒ１０は、水素又はアルキルであり；
    Ａは、炭素又は窒素であり；
    Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、−ＣＲ９Ｒ１０−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
    ｎは、０、１又は２であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｐは、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩（但し、１−ベンジル−２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは除外する）。
  2. Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びテトラゾリルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、シクロアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ３が、シクロアルキル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルコキシ及びテトラゾリルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ３が、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びテトラゾリルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｂが、−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ａが、炭素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  9. 以下：
    １−シクロヘキシルメチル−２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−シクロヘキシルメチル−２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−［３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−安息香酸；
    ｛４−［３−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
    １−ベンジル−２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−ベンジル−２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−ベンジル−２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−［３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−安息香酸；
    ｛４−［３−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
    １−（３−クロロ−ベンジル）−２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−（３−クロロ−ベンジル）−２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−安息香酸；
    （４−｛３−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシメチル｝−フェノキシ）−酢酸；
    ３−｛４−［２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸；
    ３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−シクロペンチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸；
    ２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
    ３−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
    ｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
    ６−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ヘキサン酸；
    ４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−安息香酸；
    ｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸；
    ４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−シクロヘキサンカルボン酸；
    ２−｛４−クロロ−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チオフェン−２−イルメトキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロペンチルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−５，６−ジフルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−５，６−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−ベンジル−２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−ベンジル−２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−ベンジル−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−［２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノキシメチル］−安息香酸；
    ｛４−［２−（１−ベンジル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−クロロ−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
    １−（３−クロロ−ベンジル）−２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−（３−クロロ−ベンジル）−２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−（３−クロロ−ベンジル）−２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−｛５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−安息香酸；
    （４−｛５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−フェノキシ）−酢酸；
    ３−（４−｛２−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−プロピオン酸；
    ３−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸；
    ４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−安息香酸；
    ｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
    ６−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ヘキサン酸；
    ４−［２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸；
    ２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルエチニル］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−｛２−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸；
    １−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸；
    ４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸；
    （４−｛２−［２−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェノキシ）−酢酸；
    １−シクロヘキシルメチル−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    Ｎ−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；
    Ｎ−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；
    ２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
    ２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［４−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−プロポキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロブチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；及び
    ２−（４−クロロ−２−シクロへキシルオキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. 以下：
    ２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸；
    ｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸；
    ２−｛４−クロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    １−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−２−｛２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−｛４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（４−クロロ−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    Ｎ−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；及び
    Ｎ−［５−クロロ−２−（１−シクロヘキシルメチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミドから選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法であって、
    ａ） 式（XIX）示される化合物の存在下での式（XVIII）で示される化合物の反応；
    Figure 2013505977
    ｂ） 二水素の存在下での式（XX）で示される化合物の反応；
    Figure 2013505977
    ｃ） 式（XXII）で示される化合物の存在下での式（XXI）で示される化合物の反応；
    Figure 2013505977
    ｄ） 式（XXII）で示される化合物の存在下での式（XXIII）で示される化合物の反応；
    Figure 2013505977
    ｅ） 式（XXV）で示される化合物の存在下での式（XXIV）で示される化合物の反応；
    Figure 2013505977
    ｆ） 式（XXV）で示される化合物の存在下での式（XXVI）で示される化合物の反応；
    Figure 2013505977
    又は
    ｇ） 式（XXVIII）で示される化合物の存在下での式（XXVII）で示される化合物の反応；
    Figure 2013505977
    を含み、
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１のように定義されており、Ｘは、ハロゲンであり、ＬＧは、脱離基であり、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり；工程ａ）において、Ａは、炭素であり、Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてｎは、０であり；工程ｂ）において、Ａは、炭素であり、Ｂは、−ＣＲ９Ｒ１０−であり、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は、水素であり、そしてｍとｎの合計は、１であり；工程ｃ）において、Ａは、窒素であり、Ｂは、−Ｏ−であり、そしてｎは、０であり；工程ｄ）において、Ａは、炭素であり、Ｂは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そしてｎは、１又は２であり；工程ｆ）において、Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−又はＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり；そして工程ｇ）において、Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である、方法。
  12. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  13. 請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
  14. アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  15. アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
  16. 請求項１１の方法にしたがって製造された場合の、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  17. アテローム性動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
  18. 本明細書に前述の発明。
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