JP2013502379A - アルファシヌクレイン・エピトープのミモトープのレヴィ小体病治療への使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(X1)nX2X3X4X5GX6P(X7)m (式 I)
を含んで成り、ここで
X1 はいかなるアミノ酸残基でよく、
X2 はリジン(K)、アルギニン(R)、アラニン(A)およびヒスチジン(H)から成る群から選択されたアミノ酸残基であり、
X3 はアスパラギン(N)、グルタミン(Q)、セリン(S)、グリシン(G)およびアラニン(A)から、好ましくはアスパラギン(N)、セリン(S)、グリシン(G)およびアラニン(A)から、成る群から選択されたアミノ酸残基であり、
X4 はグルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D) およびアラニン(A)から成る群から選択されたアミノ酸残基であり、
X5 はグルタミン酸(E)およびアスパラギン酸(D)から成る群から選択されたアミノ酸残基であり、
X6 はアラニン(A) およびチロシン(Y)から成る群から選択されたアミノ酸残基であり、
X7 は如何なるアミノ酸残基でよく、
nおよびmは独立に、0または0より大きい整数であり、
ここで、式Iのアミノ酸配列は、アミノ酸配列KNEEGAPを有するアルファシヌクレインの7量体ポリペプチド断片と同一でなく又は含有せず、
前記アルファシヌクレインのエピトープに特異的な抗体への結合能力を有する少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドはアミノ酸配列KNEEGAPを含んで成る、
シヌクレイノパチーの予防および/または治療に用いるペプチドまたはポリペプチドに関する。
ここで、
X1はいかなるアミノ酸残基でよく、
X7はいかなるアミノ酸残基でよく、
nおよびmは、独立に、0または0より大きな整数であり、
前記少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドは、アミノ酸配列KNEEGAPを含んで成るアルファシヌクレインのエピトープに特異的な抗体への結合能力を有しており、
該ペプチドまたはポリペプチドのシヌクレイノパチーの予防および/または治療における使用、特にそのための薬物の製造に関する。
シヌクレイノパチーの治療および/または予防に使用されるペプチドおよびポリペプチドを特定するために抗体を用いた。抗体はヒト・アルファシヌクレインから誘導されたアミノ酸配列LGKNEEGAPQ(=オリジナルのエピトープ、SEQ ID No. 3、p4453)および完全長ヒト・アルファシヌクレイン(SEQ ID No. 1、p4446)の検出が可能である。抗体は、ヒト・ベータシヌクレイン(SEQ ID No. 2、p4447;受託番号 Q16143: mdvfmkglsm akegvvaaae ktkqgvteaa ektkegvlyv gsktregvvq gvasvaektk eqashlggav fsgagniaaa tglvkreefp tdlkpeevaq eaaeepliep lmepegesye dppqeeyqey epea)を認識しない。抗体はモノクロナールまたはポリクロナール抗体製剤またはそれらの如何なる抗体部分または誘導体であってよく、特異的にヒト・アルファシヌクレインのLGKNEEGAPQエピトープに結合する、即ち、その抗体はペプチドおよび完全長蛋白質に結合するが、ヒト・ベータシヌクレインには結合しない。ミモトープはその様なモノクロナール抗体(ヒト・アルファシヌクレイン蛋白質のアミノ酸100〜109内の配列を検出する)およびペプチドライブラリーで特定され、さらに特徴付けされる。
Balb/c マウス (Charles River)を、アジュバントとしてのBTG (ウシ・サイログロブリン)およびCFA(完全フロイントアジュバント;初回注射)と同様にIFA(不完全フロイントアジュバント;3回追加免疫注射)とも共役したオリジナルのアルファシヌクレイン・エピトープLGKNEEGAPQ-Cで免疫した。LGKNEEGAPQペプチド特異的な抗体産生ハイブリドーマをELISA(LGKNEEGAPQCペプチド塗布ELISAプレート)で検出した。ヒト・アルファシヌクレイン(組み替え蛋白質、p4446)を陽性対照(positive control)ペプチドとして用いる:ELISAプレート上に固定化した組み替え蛋白質を認識するハイブリドーマを含める、なぜなら、それはペプチドも完全長アルファシヌクレインも共に特異的に結合するからである:ヒト・ベータシヌクレイン(組み替え蛋白質、p4447)は陰性対照(negative control)ペプチドとして用いる:ELISAプレート上に固定化された両方の組み替え蛋白質を認識するハイブリドーマは除外した、なぜなら、それらは2つの異なるシヌクレイン蛋白質の間を識別しないからである。ハイブリドーマクローン(12-9-9;IgG1、カッパ)を、天然ヒト・アルファシヌクレイン・エピトープLGKNEEGAPQの特異的検出のために解析した。12-9-9は、注射されたエピトープもELISA中の完全長アルファシヌクレイン蛋白質(組み替え蛋白質;rペプチドから得られた、Bogart、GA、USA)も同様に認識する(図2参照)。それは、しかしながら、ELISA中のベータ-シヌクレイン蛋白質(組み替え蛋白質;rペプチドから得られた、Bogart、GA、USA)を検出しない(図2を参照)。引き続いて、抗体を結合するために必要とされる末端エピトープを、ペプチドp4446、p4453、p5397、p5398、p5399、p5400、p5401、p5402、p5403、p5404、p5405、p5406(図3を参照)およびp5436(図4を参照)を用いてELISAで特定した。p4446、p4453、p5397、p5398およびp5402もp5436も同様に完全な結合能力を保持したが、一方、p5399、p5400、p5401、p5403、p5404、p5405およびp5406は12-9-9への結合を失った。かくして、結合に必要とされる末端エピトープはKNEEGAPであると特定された。
この実験で用いたファージディスプレイ・ライブラリーは:Ph.D. 7:New England BioLabs E8102L(鎖状7量体ライブラリー)、Ph.D. 12:New England BioLabs E8111L(鎖状12量体ライブラリー)およびPh.D. C7C:New England BioLabs E8120L(ジスルフィド拘束ヘプタペプチドライブラリー)であった。ファージディスプレイは製造者プロトコール(www.neb.com)に従って行った。引き続く2または3回のパニング(panning)後に単一ファージクローンをピックアップし、ファージ上澄み液をパニング操作に用いた抗体を塗布したプレート上でELISAに付した。このELISAで陽性(ターゲットに対しては強いシグナルなるも、非特定対照に対しては無シグナル)を示したファージクローンの配列を決定した。DNA配列からペプチド配列を推定した。これらのペプチドを合成し、結合および阻害ELISAを特徴づけた。幾つかのペプチドに対して付加的なAAをC末端に取り付けた。加えて、スクリーン(screen)中で特定されたミモトープからの配列情報を組み合わせて、幾つかの新規なミモトープを創造した。新たにデザインしたミモトープを含む双方の群を、ミモトープワクチン接種に対するコンセンサス配列の特定をサポートするために用いた。
ファージディスプレイから誘導されたペプチド及びそのN末端切断変異体も同様にBSAに共役させ、ELISAプレートに結合させ(1μM)、次いで、スクリーニング操作で用いたモノクロナール抗体と一緒に培養して、特定されたペプチドの結合能力を分析した(図4参照)。
ファージディスプレイから誘導された異なる量のペプチド(濃度は400μg/ml〜3μg/mlに亘る(連続希釈))を、スクリーニング操作に用いたモノクロナール抗体と一緒に培養した。ELISAプレート上に塗布されたオリジナルのヒト・アルファシヌクレイン・エピトープ(p5436)およびヒト・アルファ-シヌクレイン蛋白質(p4446)に対する抗体結合が培養後に減少するペプチドは、このアッセイに於いて、阻害的であると考えられた。
1. ミモトープのインビボ試験
阻害性ペプチドも非阻害性ペプチドも同じ様にKLHに共役(結合)させて、適切なアジュバント(水酸化アルミニウム)と一緒にマウスに注射した(野生型C57/Bl6またはBalbCマウス;
脇腹中への皮下注射)。動物を隔週の間隔で3回ワクチン接種し、血清を同様に隔週毎に採取した。注射されたペプチドへの力価(または、滴定値)も無関係なペプチドに対する力価と同じ様に血清毎に決定した。組み替えヒト・アルファシヌクレイン蛋白質および組み替えヒト・ベータシヌクレインに対する力価を、それぞれ血清2から始めて決定した。一般的に、ELISAプレート上に固定化したウシ血清アルブミン(BSA)および組み替え完全長蛋白質と共役したペプチドに対する反応によって、血清を分析した。力価は、抗マウスIgG特異的抗体を用いて決定した。注射されたペプチドおよびアルファシヌクレインに対する免疫原性の例として、表5および表6を参照のこと。
2.1. アルファシヌクレイン特異的Mabの特定:図2は、融合体Affiris 6から誘導されたアルファシヌクレイン特異的モノクロナール抗体12-9-9(IgG1、カッパ)の特徴付けを描写する。
2.2. アルファシヌクレイン特異的ミモトープのスクリーニング:
2.2.1. ファージディスプレイ PhD 7、PhD12およびPhD C7Cおよび変異性スクリーン(Screen)
PhD 7、PhD12およびPhD C7Cファージディスプレイ・ライブラリーのスクリーニングおよび単一アミノ酸の選択的置換によって、60配列の全てを特定した(表1;ID18-77参照)。
結合能力は以下の記号で表記した:
0:ELISA中で検出可能な12-9-9への何の結合も無し
1:弱い結合:最小のオリジナル配列 p5436に比べて、より弱いミモトープの結合
2:強い結合:最小のオリジナル配列 p5436と同程度のミモトープの結合
図2および3は、インビボでミモトープを特性付けするために用いた結合および阻害アッセイに対する代表例を示す。得られたデータを表2および3にそれぞれ要約した。
表3の説明:競合能力は以下の記号で表記した:
0:ELISA中で検出可能な12-9-9の何の競合も無し
1:弱い競合:最小のオリジナル配列p5436と比べて、より弱いミモトープの競合
2:強い競合:最小のオリジナル配列p5436と同程度のミモトープの競合
雌C57/Bl6マウスまたはBalbCマウス、群当たり5〜6マウス、をKLHと共役した30μgのペプチドで皮下免疫した。対照群にPBSまたはオリジナルエピトープを注射した。アジュバントとしてミョウバンを用いた。投与したペプチドは全てヒト・アルファシヌクレインのaa100〜109に特異的に結合しているモノクロナール抗体に結合することができたが、一方、幾つかのペプチドはオリジナルエピトープの、その親抗体への結合をインビトロにおいて弱くしか阻害しなかった(インビトロ阻害アッセイにおいて)。抗体力価を決定するためのインビトロELISAアッセイは2週間間隔の各ワクチン接種後に、一匹のマウスの血清で実施した(表5参照)。ELISAのプレートウエルをミモトープ-BSA共役体でコーティングした。親抗体をそれぞれのミモトープ-BSA共役体と反応させて、陽性対照実験を実施した。検出は抗マウスIgGで実施した。加えて、組み替え蛋白質をELISAプレート上に固定化し、引き続き血清を反応させた。C57/Bl6マウス又はBalbCマウス中で試験した全てのミモトープにとって、注射した個々のペプチドに反応した抗体は、繰り返しワクチン接種の後に検出することができた。しかしながら、全てのマウスがアルファシヌクレインに対する高い力価を誘発した訳ではない(例えば、表5を参照)。
ペプチドを、免疫応答を誘発するその能力に従ってランク付けした。
2:1000より高いOD最大半量(halfmax)の免疫応答を誘発するペプチド。
1:1000および51の間のOD最大半量の免疫応答を誘発するペプチド1000。
0:何ら免疫応答を誘発しない又は凡そ50以下の非常に低いOD最大半量の免疫応答を誘発するペプチド。
Claims (15)
- 組成物であって、少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドを含んで成り、該ペプチドまたはポリペプチドは、アミノ酸配列:
(X1)nX2X3X4X5GX6P(X7)m (式 I)
を含んで成り、ここで
X1 は如何なるアミノ酸残基でよく、
X2 はリジン(K)、アルギニン(R)、アラニン(A)およびヒスチジン(H)から成る群から選択されたアミノ酸残基であり、
X3 はアスパラギン(N)、グルタミン(Q)、セリン(S)、グリシン(G)およびアラニン(A)から、好ましくはアスパラギン(N)、セリン(S)、グリシン(G)およびアラニン(A)から、成る群から選択されたアミノ酸残基であり、
X4 はグルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)およびアラニン(A)から成る群から選択されたアミノ酸残基であり、
X5 はグルタミン酸(E)およびアスパラギン酸(D)から成る群から選択されたアミノ酸残基であり、
X6 はアラニン(A) およびチロシン(Y)から成る群から選択されたアミノ酸残基であり、
X7 は如何なるアミノ酸残基でよく、
nおよびmは独立に、0 または0より大きい整数であり、
ここで、式Iのアミノ酸配列は、アミノ酸配列KNEEGAPを有するアルファ-シヌクレインの7量体ポリペプチド断片と同一でなく又は含有せず、
前記アルファシヌクレインのエピトープに特異的な抗体への結合能力を有する少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドはアミノ酸配列KNEEGAPを含んで成る、
シヌクレイノパチーの予防および/または治療用の組成物。 - X2 がリジン(K)およびアルギニン(R)から成る群から選択されたアミノ酸残基であり並びに/またはX6 がアラニン(A)である、請求項1に記載の組成物。
- ペプチドまたはポリペプチドは、以下から成る群:
(X1)nKNDEGAP(X7)m、(X1)nANEEGAP(X7)m、(X1)nKAEEGAP(X7)m、(X1)nKNAEGAP(X7)m、(X1)nRNEEGAP(X7)m、(X1)nHNEEGAP(X7)m、(X1)nKNEDGAP(X7)m、(X1)nKQEEGAP(X7)m、(X1)nKSEEGAP(X7)m、(X1)nKNDDGAP(X7)m、(X1)nRNDEGAP(X7)m、(X1)nRNEDGAP(X7)m、(X1)nRQEEGAP(X7)m、(X1)nRSEEGAP(X7)m、(X1)nANDEGAP(X7)m、(X1)nANEDGAP(X7)m、(X1)nHSEEGAP(X7)m、(X1)nASEEGAP(X7)m、(X1)nHNEDGAP(X7)m、(X1)nHNDEGAP(X7)m、(X1)nRNAEGAP(X7)m、(X1)nHNAEGAP(X7)m、(X1)nKSAEGAP(X7)m、(X1)nKSDEGAP(X7)m、(X1)nKSEDGAP(X7)m、(X1)nRQDEGAP(X7)m、(X1)nRQEDGAP(X7)m、(X1)nHSAEGAP(X7)m、(X1)nRSAEGAP(X7)m、(X1)nRSDEGAP(X7)m、(X1)nRSEDGAP(X7)m、(X1)nHSDEGAP(X7)m、(X1)nHSEDGAP(X7)m、(X1)nRQDDGAP(X7)m、好ましくは、(X1)nKNDEGAP(X2)m、(X1)nRNEEGAP(X2)m、(X1)nRNDEGAP(X2)m、(X1)nKNAEGAP(X2)m、(X1)nKSDEGAP(X2)m、(X1)nRNAEGAP(X2)m or (X1)nRSEEGAP(X2)m、から成る群、から選択されたアミノ酸配列を含んで成ることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。 - 組成物であって、少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドを含んで成り、該ペプチドまたはポリペプチドは、(X1)nQASFAME(X7)m、(X1)nTASWKGE(X7)m、(X1)nQASSKLD(X7)m、(X1)nTPAWKGE(X7)m、(X1)nTPSWAGE(X7)m、(X1)nTPSWKGE(X7)mから成る群から選択されたアミノ酸配列を含んで成り、
ここで、
X1はいかなるアミノ酸残基でよく、
X7はいかなるアミノ酸残基でよく、
nおよびmは、独立に、0または0より大きな整数であり、
前記少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドは、アミノ酸配列KNEEGAPを含んで成るアルファシヌクレインのエピトープに特異的な抗体への結合能力を有している、
シヌクレイノパチーの予防および/または治療用の組成物。 - nおよび/またはmが1であり、X1 および/またはX7 がシステイン(C)であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1つに記載の組成物。
- ペプチドまたはポリペプチドが、7〜30、好ましくは7〜20、より好ましくは7〜16、最も好ましくは8、のアミノ酸残基を含んで成ることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1つに記載の組成物。
- シヌクレイノパチーが、レヴィ小体病(LBDs)、好ましくはパーキンソン病(PD)、認知症(PDD)を伴ったパーキンソン病およびレヴィ小体病(DLB)を伴った認知症、同様に、多系統萎縮症(MSA)または鉄の沈着を伴う神経変性症タイプ I (NBIA タイプI)から成る群から選択される事を特徴とする、請求項1〜6のいずれか1つに記載の組成物。
- 少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドが、薬学的に許容される担体、好ましくはKLH(スカシガイヘモシアニン)に共役していることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1つに記載の組成物。
- 少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドが、静脈内、皮下、皮膚内または筋肉内投与用に製剤されていることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
- 少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドが、アジュバント、好ましくは水酸化アルミニウム、と一緒に製剤されていることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1つに記載の組成物。
- 少なくとも1つのペプチドまたはポリペプチドが、薬物中に0.1 ng〜10 mg、好ましくは10 ng〜1 mg、特に100 ng〜100μgの量で含まれることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1つに記載の組成物。
- ペプチドであって、(X1)nKNDEGAP(X7)m、(X1)nANEEGAP(X7)m、(X1)nKAEEGAP(X7)m、(X1)nKNAEGAP(X7)m、(X1)nRNEEGAP(X7)m、(X1)nHNEEGAP(X7)m、(X1)nKNEDGAP(X7)m、(X1)nKQEEGAP(X7)m、(X1)nKSEEGAP(X7)m、(X1)nKNDDGAP(X7)m、(X1)nQASFAME(X7)m、(X1)nTASWKGE(X7)m、(X1)nQASSKLD(X7)m、(X1)nTPAWKGE(X7)m、(X1)nTPSWAGE(X7)m、(X1)nTPSWKGE(X7)m、(X1)nRNDEGAP(X7)m、(X1)nRNEDGAP(X7)m、(X1)nRQEEGAP(X7)m、(X1)nRSEEGAP(X7)m、(X1)nANDEGAP(X7)m、(X1)nANEDGAP(X7)m、(X1)nHSEEGAP(X7)m、(X1)nASEEGAP(X7)m、(X1)nHNEDGAP(X7)m、(X1)nHNDEGAP(X7)m、(X1)nRNAEGAP(X7)m、(X1)nHNAEGAP(X7)m、(X1)nKSAEGAP(X7)m、(X1)nKSDEGAP(X7)m、(X1)nKSEDGAP(X7)m、(X1)nRQDEGAP(X7)m、(X1)nRQEDGAP(X7)m、(X1)nHSAEGAP(X7)m、(X1)nRSAEGAP(X7)m、(X1)nRSDEGAP(X7)m、(X1)nRSEDGAP(X7)m、(X1)nHSDEGAP(X7)m、(X1)nHSEDGAP(X7)m及び(X1)nRQDDGAP(X7)mから成る群から選択されたアミノ酸配列を有しており、ここで、X1 およびX7 はシステインであり、nおよびmは独立に0または1である、ペプチド。
- ペプチドが薬学的に許容される担体、好ましくはKLH(スカシガイヘモシアニン)に共役していることを特徴とする、請求項12に記載のペプチド。
- シヌクレイノパチーの予防および/または治療用の、請求項12または13に記載のペプチド。
- 請求項12〜14のいずれか1つに記載の少なくとも1つのペプチドを含んで成る、医薬製剤、好ましくはワクチン。
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