JP2013245161A - Pharmaceutical composition with stabilized pharmaceutical - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬組成物の安定化に関する。とくに本発明は、プロスタグランジン類の薬剤（例えば、リマプロスト アルファデクス（Limaprost alfadex））などの吸湿性が高く、吸湿により分解しやすい薬剤を安定化させる処方に関する。 The present invention relates to the stabilization of pharmaceutical compositions. In particular, the present invention relates to a formulation that stabilizes drugs that have high hygroscopic properties such as prostaglandin drugs (for example, Limaprost alfadex) and that are easily decomposed by moisture absorption.
リマプロスト アルファデクスは、プロスタグランジンＥ１誘導体であって、末梢血流を増加させたり、血小板凝集抑制作用があることから、閉塞性血栓血管炎に伴う潰瘍、疼痛および冷感などの虚血性諸症状を改善したり、後天性腰部脊柱管狭窄症に伴う下肢疼痛や下肢しびれなどの自覚症状および歩行能力を改善するのに用いられている。
リマプロスト アルファデクス錠は、吸湿性を有しており、水分を吸収して有効成分（リマプロスト）が非常に分解しやすいため、通常は、ＰＴＰ包装のうえ、シリカゲルやゼオライトなどの乾燥剤とともに、アルミ袋に装填されており、外部からの湿度の影響を回避する為の密封包装形態としている。
Limaprost alphadex is a prostaglandin E1 derivative that increases peripheral blood flow and has an inhibitory effect on platelet aggregation. It is used to improve subjective symptoms such as lower limb pain and numbness associated with acquired lumbar spinal stenosis and walking ability.
Limaprost Alphadex tablets are hygroscopic and absorb water and the active ingredient (Limaprost) is very easy to decompose. Therefore, it is usually packed with PTP packaging and desiccant such as silica gel and zeolite together with aluminum. It is loaded in a bag and has a sealed packaging form to avoid the influence of external humidity.
これまでに、薬剤の安定性を高める試みとして、薬剤に無水トレハロース（特許文献１および２）や、シクロデキストリン、デキストランなどの多糖類を用いた例（特許文献３および４）が報告されている。リマプロスト アルファデクスについても、その安定性を高めるため、グルカン類を用いることが試みられているが（特許文献５および６）、必ずしも十分なものではなかった。 To date, examples of using anhydrous trehalose (Patent Documents 1 and 2) and polysaccharides such as cyclodextrin and dextran (Patent Documents 3 and 4) have been reported as attempts to increase the stability of the drug. . Limaprost alphadex has also been tried to use glucans in order to enhance its stability (Patent Documents 5 and 6), but it is not always sufficient.
本発明の課題は、リマプロスト アルファデクスなどの吸湿により分解しやすい薬剤の安定かつ製剤作業効率に優れた製剤、とくに経口用医薬組成物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a preparation, particularly a pharmaceutical composition for oral use, which is stable and excellent in the work efficiency of a drug which is easily decomposed by moisture absorption such as Limaprost Alphadex.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討する中で、意外にも、凍結乾燥時にリマプロスト アルファデクスにトレハロースを用いることによって、従来用いられていたグルカン類を用いることなく、また他の少糖類に比べて特異的に安定な凍結乾燥組成物を形成することを見出した。 The present inventors have intensively studied to solve the above problems, and surprisingly, by using trehalose for limaprost alphadex at the time of lyophilization, other glucans conventionally used can be used. It has been found that a lyophilized composition that is specifically stable compared to oligosaccharides is formed.
また本発明者らは、湿度に対して不安定な有効成分を含む医薬組成物は、水分透過性の低い包装において保存した場合、内在性の水分によって安定性が損なわれる場合があることを見出した。これは、水分透過性の低い包装は、外部の水分が包装内に透過されにくい一方で、医薬組成物の原料に含まれる水分や医薬組成物を製造する過程において混入する水分が包装外に放出されず、この医薬組成物内在性の水分によって有効成分が分解されてしまうことが一因であると考えられ、かかる現象は、予測や予防が極めて困難であり、品質管理上大きな問題となるという全く新しい課題に直面し、これに対して、凍結乾燥時にリマプロスト アルファデクスにトレハロースを用いて凍結乾燥した医薬組成物の中の水分、とりわけ温度や湿度の影響で容易に移動や蒸発が起こる自由水の量を低減させた場合、内在性の水分によって有効成分が分解されにくくなるという新たな知見を見出すに至った。本発明者らは、かかる知見に基づき、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。 In addition, the present inventors have found that a pharmaceutical composition containing an active ingredient unstable to humidity may lose its stability due to intrinsic moisture when stored in a package with low moisture permeability. It was. This is because packaging with low moisture permeability makes it difficult for external moisture to permeate into the package, while moisture contained in the raw material of the pharmaceutical composition and moisture mixed in the process of producing the pharmaceutical composition are released outside the package. It is thought that this is due to the fact that the active ingredient is decomposed by the moisture inherent in the pharmaceutical composition, and this phenomenon is extremely difficult to predict and prevent and is a major problem in quality control. Confronted with a completely new challenge, in contrast to the water in lyophilized pharmaceutical compositions freeze-dried using trehalose in Limaprost Alphadex, especially free water that easily moves and evaporates due to the effects of temperature and humidity. As a result, the inventors have found a new finding that the active ingredient is hardly decomposed by endogenous moisture. As a result of further research based on such knowledge, the present inventors have completed the present invention.
すなわち、本発明は、以下の医薬組成物および医薬製剤に関する。
［１］ プロスタグランジン類の薬剤およびトレハロースからなる乾燥組成物を含有してなる、医薬組成物。
［２］ 乾燥組成物が、乳糖、マルトースおよびサッカロースからなる群から選択される１種または２種以上の二糖類をさらに含む、前記［１］に記載の医薬組成物。
［３］ 乾燥組成物が、凍結乾燥によって乾燥されたものである、前記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］ プロスタグランジン類の薬剤が、リマプロスト アルファデクスである、前記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５］ 賦形剤をさらに含む、前記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］ 賦形剤が、グルカン類、乳糖、結晶セルロースおよびトレハロースからなる群から選択される１種または２種以上である、前記［５］に記載の医薬組成物。
［７］ 錠剤である、前記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］ ２５℃における水分活性値が０．４以下である、前記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［９］ ２５℃における水分活性値が０．２以下である、前記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］ 前記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物をＰＴＰ包装した、医薬製剤。
［１１］ ピロー包装されてなる、前記［１０］に記載の医薬製剤。
［１２］ 前記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物をガラス製またはプラスチック製容器で包装した、医薬製剤。
That is, the present invention relates to the following pharmaceutical compositions and pharmaceutical preparations.
[1] A pharmaceutical composition comprising a dry composition comprising a drug of prostaglandins and trehalose.
[2] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the dry composition further comprises one or more disaccharides selected from the group consisting of lactose, maltose, and saccharose.
[3] The pharmaceutical composition according to [1] or [2] above, wherein the dry composition is dried by freeze-drying.
[4] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3], wherein the prostaglandin class of drugs is limaprost alphadex.
[5] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4], further comprising an excipient.
[6] The pharmaceutical composition according to [5], wherein the excipient is one or more selected from the group consisting of glucans, lactose, crystalline cellulose, and trehalose.
[7] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [6], which is a tablet.
[8] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [7], wherein the water activity value at 25 ° C is 0.4 or less.
[9] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [8], wherein the water activity value at 25 ° C. is 0.2 or less.
[10] A pharmaceutical preparation in which the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [9] is packaged in PTP.
[11] The pharmaceutical preparation according to [10], which is packaged in pillows.
[12] A pharmaceutical preparation, wherein the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [9] is packaged in a glass or plastic container.
本発明の医薬組成物は、経済的かつ効率的に製剤化することが可能であり、さらに、湿気に対する安定性を担保することができる。また、例えば、ＰＴＰ包装などの水分を通しにくい密封包装を施し長期保存しても、有効成分が水分によって分解されない。また、無包装状態でも３週間程度であれば、安定性を担保することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated economically and efficiently, and further, stability against moisture can be ensured. In addition, for example, even if sealed packaging such as PTP packaging that hardly allows moisture to pass through and stored for a long time, the active ingredient is not decomposed by moisture. In addition, stability can be ensured for about 3 weeks even in an unwrapped state.
また、一般的に凍結乾燥法は注射用製剤を製造するのによく用いられているところ、経口用製剤を製造するためには、必ずしも効率的ではなく、経済的に不利であったが、本発明の医薬組成物においては、経口用製剤を製造した場合であっても、経済的かつ効率的に製造できる。 In general, the freeze-drying method is often used to produce an injectable preparation. However, it is not always efficient and economically disadvantageous for producing an oral preparation. The pharmaceutical composition of the invention can be produced economically and efficiently even when an oral preparation is produced.
本発明の医薬組成物は、吸湿により分解しやすい薬剤およびトレハロースからなる乾燥組成物を含有してなる。また、本発明の医薬組成物は、吸湿により分解しやすい薬剤およびトレハロースからなる凍結乾燥組成物そのものであってもよい。
ここで吸湿により分解しやすい薬剤としては、例えば、プロスタグランジン類の薬剤などが挙げられる。
プロスタグランジン（ＰＧ）類の薬剤とは、プロスタン酸骨格を有する一群の生理活性物質およびその誘導体を示し、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＣ、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＧ、ＰＧＨ２、ＰＧＩ２、ＰＧＪやこれらの誘導体などが挙げられる。本発明は、とくに、リマプロスト アルファデクスにおいて好適に安定化を実現する。
The pharmaceutical composition of the present invention comprises a dry composition comprising a drug that is easily degraded by moisture absorption and trehalose. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may be a freeze-dried composition itself composed of a drug that easily decomposes due to moisture absorption and trehalose.
Examples of drugs that are easily decomposed by moisture absorption include prostaglandin drugs.
The prostaglandin (PG) class of drugs refers to a group of physiologically active substances having a prostanoic acid skeleton and derivatives thereof. PGA, PGB, PGC, PGE 1 , PGE 2 , PGF 2α , PGG, PGH 2 , PGI 2 , PGJ, and derivatives thereof. In particular, the present invention suitably achieves stabilization in Limaprost Alphadex.
本発明の医薬組成物は、一態様において、リマプロスト アルファデクスおよびトレハロースからなる凍結乾燥組成物を含有してなる。また、本発明の医薬組成物は、リマプロスト アルファデクスおよびトレハロースからなる凍結乾燥組成物そのものであってもよい。
本発明においてトレハロースは、とくに限定されず、結晶性であっても非結晶性であってもよく、また、二水和物であっても無水物であってもよい。トレハロースの安定性、入手の容易さ、そのものの保存安定性などの観点から、二水和物が好ましい。
In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention comprises a lyophilized composition consisting of limaprost alphadex and trehalose. Further, the pharmaceutical composition of the present invention may be a lyophilized composition itself comprising limaprost alphadex and trehalose.
In the present invention, trehalose is not particularly limited, and may be crystalline or non-crystalline, and may be a dihydrate or an anhydride. From the viewpoints of the stability of trehalose, availability, storage stability of the trehalose and the like, dihydrate is preferable.
本発明において、リマプロスト アルファデクスなどの吸湿により分解しやすい薬剤とトレハロースとの成分比（重量比）は、典型的には、１：１以上であってもよく、好ましくは、１：１．５以上である。 In the present invention, the component ratio (weight ratio) between a drug that easily decomposes due to moisture absorption such as limaprost alphadex and trehalose may be typically 1: 1 or more, and preferably 1: 1.5. That's it.
また本発明の乾燥組成物は、吸湿により分解しやすい薬剤とトレハロース以外にも、二糖類を含んでいてもよく、かかる二糖類としては、例えば、乳糖、マルトース、サッカロース、ラクツロース、セロビオースなどが挙げられる。二糖類を含む場合、トレハロースと二糖類との重量比は、とくに限定されないが、典型的には、１：３〜４：０．０１であってもよく、好ましくは、１：２〜３：０．０１である。 Further, the dry composition of the present invention may contain a disaccharide in addition to the drug that easily decomposes due to moisture absorption and trehalose. Examples of such a disaccharide include lactose, maltose, saccharose, lactulose, cellobiose and the like. It is done. When the disaccharide is contained, the weight ratio of trehalose to the disaccharide is not particularly limited, but typically may be 1: 3 to 4: 0.01, preferably 1: 2 to 3: 0.01.
本発明の医薬組成物は、賦形剤を含んでいてもよく、かかる賦形剤としては、例えば、グルカン類、乳糖、結晶セルロース、トレハロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプンなどが挙げられる。とくに、成形性の観点から、グルカン類、乳糖、結晶セルロースおよびトレハロースからなる群から選択される１種または２種以上であることが好ましい。
ここでグルカン類とは、グルカン（Ｄ−グルコースから構成される多糖）またはその化学的および／または酵素的に処理した多糖類であり、デンプン、デキストリン、デキストラン、プルランなどが挙げられる。
The pharmaceutical composition of the present invention may contain an excipient, and examples of the excipient include glucans, lactose, crystalline cellulose, trehalose, corn starch, and potato starch. In particular, from the viewpoint of moldability, one or more selected from the group consisting of glucans, lactose, crystalline cellulose, and trehalose are preferable.
Here, glucans are glucans (polysaccharides composed of D-glucose) or polysaccharides treated chemically and / or enzymatically thereof, and examples thereof include starch, dextrin, dextran, and pullulan.
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、顆粒剤、粉末剤などであってもよく、とくに限定されないが、典型的には、錠剤である。
本発明の医薬組成物は、水分活性値が低いことが好ましく、例えば、２５℃における水分活性値が０．４以下、好ましくは、０．２以下である。
The pharmaceutical composition of the present invention may be, for example, a tablet, granule, powder or the like, and is not particularly limited, but is typically a tablet.
The pharmaceutical composition of the present invention preferably has a low water activity value. For example, the water activity value at 25 ° C. is 0.4 or less, preferably 0.2 or less.
本発明の医薬組成物は、必要に応じ包装することによって医薬製剤とすることができる。本発明の医薬組成物は、通常のＰＴＰ包装の他、高防湿ＰＴＰや両面アルミＰＴＰやＳＰ包装などのように比較的水分を透過することのない防湿性の高い包装を行って保存することもできる。前記の各包装形態としたのち、さらにピロー包装を行い保存することも可能である。ピロー包装中には乾燥剤を入れることもできる。
乾燥剤としては、とくに限定されないが、例えば、シリカゲル、塩化カルシウム、酸化カルシウム（生石灰）、塩化マグネシウム、シリカアルミゲル、ゼオライトなどが挙げられるが、安全面、使いやすさ、衛生面などの観点から、とくにシリカゲル（袋入り、または、シート型）が好ましく、さらに使いやすさ、衛生面から、シート型シリカゲルが好ましい。
The pharmaceutical composition of the present invention can be made into a pharmaceutical preparation by packaging as necessary. In addition to normal PTP packaging, the pharmaceutical composition of the present invention may be stored after packaging with high moisture resistance such as high moisture-proof PTP, double-sided aluminum PTP, and SP packaging that does not permeate moisture relatively. it can. After each of the packaging forms described above, it is also possible to store by further pillow packaging. A desiccant can be included in the pillow packaging.
Examples of the desiccant include, but are not limited to, silica gel, calcium chloride, calcium oxide (quick lime), magnesium chloride, silica aluminum gel, zeolite, and the like. From the viewpoints of safety, ease of use, and hygiene. In particular, silica gel (packed or sheet type) is preferable, and sheet type silica gel is more preferable from the viewpoint of ease of use and hygiene.
本発明において、乾燥組成物は、常法に従って調製することが可能である。例えば、凍結乾燥の場合には、リマプロスト アルファデクスとトレハロースとを水に溶解し、凍結乾燥することによって調製することができる。必要に応じ、トレハロースと同時に二糖類などを添加して溶解し、かかる溶液を凍結乾燥することもできる。 In the present invention, the dry composition can be prepared according to a conventional method. For example, in the case of freeze-drying, it can be prepared by dissolving limaprost alphadex and trehalose in water and freeze-drying. If necessary, disaccharide or the like can be added and dissolved simultaneously with trehalose, and the solution can be freeze-dried.
さらに、本発明の医薬組成物は、乾燥組成物に賦形剤を添加して製造することも可能であり、賦形剤の種類や添加の方法は、医薬組成物の各種剤形に応じて選択することができる。例えば、錠剤の医薬組成物は、上記のとおり調製した凍結乾燥組成物と賦形剤とを混合し、打錠・乾燥することによって製造することができる。 Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by adding an excipient to the dry composition, and the type and method of addition of the excipient depends on the various dosage forms of the pharmaceutical composition. You can choose. For example, a pharmaceutical composition of a tablet can be produced by mixing a freeze-dried composition prepared as described above and an excipient, and tableting and drying.
また、本発明の医薬組成物は、ピロー包装あるいは、両面アルミＰＴＰ包装といった外部からの水分の侵入のない包装中であれば、乾燥剤無しでの製剤化が可能となった。つまり、内在性の水分により自己分解しないリマプロスト アルファデクス製剤を開発するに至った。その点で、グルカン類よりも安定化効果で優れていると言える。 In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated without a desiccant as long as it is in a packaging that does not allow entry of moisture from the outside, such as pillow packaging or double-sided aluminum PTP packaging. In other words, it led to the development of limaprost alphadex preparation that does not self-decompose with endogenous moisture. In that respect, it can be said that it is superior in stabilizing effect to glucans.
本発明の医薬製剤は、前記医薬組成物を包装することによって製造することができる。包装は、例えば、乾燥条件下で、本発明の医薬組成物の低い水分活性値を保ちながら行う。また、本発明の医薬製剤は、分包紙やＰＴＰ包装などの包装後、さらにピロー包装することによって製造してもよい。ピロー包装中に乾燥剤を入れておくこともできるが、驚くべきことに、ピロー包装中に乾燥剤がない場合であっても本発明の製剤の安定性に特に問題は生じない。
また、本発明の医薬製剤は、本発明の医薬組成物をガラス製またはプラスチック製容器で包装して製造することができる。
The pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by packaging the pharmaceutical composition. Packaging is performed, for example, under dry conditions while maintaining the low water activity value of the pharmaceutical composition of the present invention. Moreover, you may manufacture the pharmaceutical formulation of this invention by carrying out pillow packaging after packaging, such as a wrapping paper and PTP packaging. A desiccant can be included in the pillow packaging, but surprisingly, no particular problem arises in the stability of the formulation of the present invention even in the absence of the desiccant in the pillow packaging.
The pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by packaging the pharmaceutical composition of the present invention in a glass or plastic container.
以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本発明者らは、トレハロース以外の少糖類（単糖、二糖）について、リマプロスト アルファデクスを安定させる効果の有無について検討したが、検討したもののうち、トレハロースだけが極めて顕著に安定化に資することを確認した。そこで、トレハロースを用いてリマプロスト アルファデクスの安定化させることが可能な処方とその包装形態についてさらに検討を進めた。
Examples Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
The present inventors have examined whether oligosaccharides other than trehalose (monosaccharides and disaccharides) have the effect of stabilizing Limaprost alphadex. Of these, only trehalose contributes significantly to stabilization. It was confirmed. Therefore, we further investigated a formulation that can stabilize Limaprost Alphadex using trehalose and its packaging form.
＜例１＞凍結乾燥組成物の調製１
材料：リマプロスト アルファデクス（イナガキ薬品（株）より入手）
トレハロース（林原商事より入手）
方法：リマプロスト アルファデクス０．６７ｇとトレハロース４．００ｇとを水に溶解し、凍結乾燥することによって調製した。
凍結乾燥条件：棚温−５０℃とし冷却により、内容物を凍らせた後、棚温−１０℃にて品温と棚温度が同じになるまで乾燥させ（１次乾燥）、その後、棚温を３０℃とし、６時間以上乾燥させた（２次乾燥）。
<Example 1> Preparation 1 of a lyophilized composition
Material: Limaprost Alphadex (obtained from Inagaki Pharmaceutical Co., Ltd.)
Trehalose (obtained from Hayashibara Shoji)
Method: Prepared by dissolving 0.67 g Limaprost alphadex and 4.00 g trehalose in water and lyophilized.
Freeze-drying conditions: after the contents are frozen by cooling at shelf temperature −50 ° C., the product is dried at shelf temperature −10 ° C. until the product temperature and shelf temperature are the same (primary drying), and then shelf temperature Was set to 30 ° C. and dried for 6 hours or more (secondary drying).
＜例２＞医薬製剤の製造
例１で調製した凍結乾燥組成物を粉砕・篩過し、下記表１に示す処方となるように賦形剤等添加後、常法に従って打錠し、その錠剤を室温で１０時間真空乾燥した。
得られた錠剤の水分活性値は、約０．０５〜０．０７であった。なお、水分活性値の測定は、常法に従い、デカゴン社製水分活性測定装置（AQUA LAB 4TE）を用いて行なった。
得られた錠剤を下記のとおり包装し、実施例１〜３の医薬製剤を製造した。
実施例１：例１の凍結乾燥組成物（錠剤）を高防湿ＰＴＰ包装した後、シート型乾燥剤を入れてピロー包装したもの
実施例２：例１の凍結乾燥組成物（錠剤）を高防湿ＰＴＰ包装した後、乾燥剤を入れずにピロー包装したもの
実施例３：例１の凍結乾燥組成物（錠剤）を高防湿ＰＴＰ包装したもの（ピロー包装していない、乾燥剤なし）
なお、高防湿ＰＴＰ包装は、材料として、ＰＶＣ(塩化ビニル)、ＰＶＤＣ複合剤(共重合体)、環状ポリオレフィン、あるいは、両面アルミニウム(容器側とシート側の両方がアルミニウムラミネートを使用)、または、フッ素系ポリマーフィルムまたはそのラミネートを用いた、非常に防湿性の高い包装である。
The water activity value of the obtained tablets was about 0.05 to 0.07. The water activity value was measured using a water activity measuring device (AQUA LAB 4TE) manufactured by Decagon Co., Ltd. according to a conventional method.
The obtained tablets were packaged as follows to produce the pharmaceutical preparations of Examples 1 to 3.
Example 1: The freeze-dried composition (tablet) of Example 1 was packaged in a highly moisture-proof PTP, and then pillow-wrapped with a sheet-type desiccant. Example 2: The freeze-dried composition (tablet) of Example 1 was highly moisture-proof PTP packaging followed by pillow packaging without a desiccant Example 3: Highly moisture-proof PTP packaging of the freeze-dried composition (tablet) of Example 1 (no pillow packaging, no desiccant)
The high moisture-proof PTP packaging is made of PVC (vinyl chloride), PVDC composite (copolymer), cyclic polyolefin, or double-sided aluminum (both the container side and the sheet side use an aluminum laminate), or It is a highly moisture-proof packaging using a fluoropolymer film or a laminate thereof.
＜例３＞安定性試験１
実施例１の医薬製剤の安定性を加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）において確認した。比較例として、市販のオパルモン錠（登録商標）（小野薬品工業株式会社）を用いた。なお、オパルモン錠（登録商標）は、高防湿ＰＴＰ包装されており、さらに乾燥剤３gを含むピロー包装されている（比較例１）。また、添加物としてグルカン類を含む。
実施例１および比較例１について、試験開始時（実測値）から３週間に亘って１週間ごとにリマプロスト アルファデクスの分解物（１１−デオキシ−１０Δ体）の含量（％）を測定した。結果を表２に示す。
<Example 3> Stability test 1
The stability of the pharmaceutical preparation of Example 1 was confirmed under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH). As a comparative example, a commercially available Opalmon tablet (registered trademark) (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) was used. Note that Opalmon Tablets (registered trademark) is packaged in a highly moisture-proof PTP and further in a pillow package containing 3 g of a desiccant (Comparative Example 1). Moreover, a glucan is included as an additive.
For Example 1 and Comparative Example 1, the content (%) of the degradation product (11-deoxy-10Δ form) of limaprost alphadex was measured every week for 3 weeks from the start of the test (actual value). The results are shown in Table 2.
比較例１は、高防湿ＰＴＰ包装であるにも拘らず、１週間後から３週間後まで分解物が増え、有効成分であるリマプロスト アルファデクスの安定性が損なわれていることが示された。一方、実施例１は、比較例１と同様、高防湿ＰＴＰ包装（ポリ塩化ビニリデン；ＰＶＤＣ）であっても、比較例１よりも湿気に対して安定であり、有効成分であるリマプロスト アルファデクスが極めて安定に保たれていることが確認された。 Although Comparative Example 1 was a highly moisture-proof PTP package, it was shown that degradation products increased from 1 week to 3 weeks, and the stability of Limaprost Alphadex, which is an active ingredient, was impaired. On the other hand, as in Comparative Example 1, Example 1 is more moisture-resistant than Comparative Example 1 even in highly moisture-proof PTP packaging (polyvinylidene chloride; PVDC), and Limaprost Alphadex, which is an active ingredient, is effective. It was confirmed that it was extremely stable.
＜例４＞安定性試験２
乾燥剤を入れずにピロー包装した実施例２の医薬製剤について、上記と同様に安定性を確認した。結果を表３に示す。
<Example 4> Stability test 2
The stability of the pharmaceutical preparation of Example 2 packaged in a pillow without a desiccant was confirmed in the same manner as described above. The results are shown in Table 3.
乾燥剤を入れずにピロー包装した実施例２における医薬製剤の分解物の含量は、乾燥剤を入れてピロー包装した実施例１に比較して、全く遜色がなく、乾燥剤を使用しなくても、リマプロスト アルファデクスを安定に保存できることが確認された。従来の医薬製剤では、乾燥剤を入れなければ、十分に安定に保存できなかったことから、本発明の医薬製剤が湿気に対して極めて安定であることが示された。 The content of the degradation product of the pharmaceutical preparation in Example 2 which was pillow-packed without adding a desiccant was not inferior to that of Example 1 which was pillow-wrapped with a desiccant, and the desiccant was not used. In addition, it was confirmed that Limaprost Alphadex can be stored stably. Conventional pharmaceutical preparations could not be stored sufficiently stably unless a desiccant was added, indicating that the pharmaceutical preparation of the present invention is extremely stable against moisture.
＜例５＞安定性試験３
例１の凍結乾燥組成物を高防湿ＰＴＰ包装（ＰＶＤＣ）だけにした実施例３と、市販のオパルモン錠（登録商標）をピロー包装から取り出し、高防湿ＰＴＰ包装だけにした医薬製剤（比較例２）とについて、上記と同様に安定性を確認した。結果を表４に示す。
<Example 5> Stability test 3
Example 3 in which the freeze-dried composition of Example 1 was made only in high moisture-proof PTP packaging (PVDC), and a pharmaceutical formulation in which a commercially available Opalmon tablet (registered trademark) was taken out from the pillow packaging and only in high moisture-proof PTP packaging (Comparative Example 2 ) And the stability were confirmed in the same manner as described above. The results are shown in Table 4.
水分を通しにくい高防湿ＰＴＰ包装（ＰＶＤＣ）によって、乾燥剤とともにピロー包装しない場合であっても、十分な安定性を保つことができた。 Sufficient stability could be maintained even when the pillow was not packaged together with the desiccant by the highly moisture-proof PTP packaging (PVDC) that hardly allows moisture to pass through.
＜例６＞凍結乾燥組成物の調製２
２次乾燥の温度条件を３０℃から６０℃に変更した以外は、例１に示す凍結乾燥組成物の調製と同様に凍結乾燥組成物を調製した。得られた凍結乾燥組成物を密封ガラス容器中で保存し、例３に示す安定性試験に従い、安定性を確認した。結果を表５に示す。
A freeze-dried composition was prepared in the same manner as the preparation of the freeze-dried composition shown in Example 1, except that the secondary drying temperature condition was changed from 30 ° C to 60 ° C. The obtained freeze-dried composition was stored in a sealed glass container, and the stability was confirmed according to the stability test shown in Example 3. The results are shown in Table 5.
加速条件下であっても長期に亘ってリマプロスト アルファデクスが分解されることなく、極めて安定的に保存できることが示された。 It was shown that even under accelerated conditions, Limaprost Alphadex can be stored extremely stably without being decomposed over a long period of time.
＜例７＞安定性試験４
例２で得られた錠剤（例１で調製した凍結乾燥組成物を粉砕・篩過し、賦形剤等添加後、常法に従って打錠し、その錠剤を室温で１０時間真空乾燥したもの）をさらに６０℃で２時間真空乾燥した。得られた錠剤の水分活性値は、測定限度以下(０．０２５以下)であった。この錠剤から、以下の包装形態の医薬製剤を製造し、例３に示す安定性試験に従い、安定性を確認した。結果を表６に示す。
実施例５：フッ素系ポリマーラミネートフィルムを使った高防湿ＰＴＰ（アクラー（登録商標））だけで包装したもの。
実施例６：フッ素系ポリマーラミネートフィルムを使った高防湿ＰＴＰ（アクラー（登録商標））にアルミピローで包装したもの。
実施例７：両面アルミニウムラミネート（ＡＬ）を使ったＰＴＰだけで包装したもの。
比較例１：市販のオパルモン錠（登録商標）をピロー包装から取り出し、高防湿ＰＴＰ包装だけにした医薬製剤
比較例２：高防湿ＰＴＰ包装及び乾燥剤３ｇを含むピロー包装されたオパルモン錠（登録商標）
Tablets obtained in Example 2 (the freeze-dried composition prepared in Example 1 was crushed and sieved, added with excipients, etc., and then tableted according to a conventional method, and the tablets were vacuum-dried at room temperature for 10 hours) Was further vacuum dried at 60 ° C. for 2 hours. The water activity value of the obtained tablets was below the measurement limit (0.025 or less). A pharmaceutical preparation of the following packaging form was produced from this tablet, and the stability was confirmed according to the stability test shown in Example 3. The results are shown in Table 6.
Example 5: Packaged with high moisture-proof PTP (Akler (registered trademark)) using a fluorine-based polymer laminate film alone.
Example 6: High moisture-proof PTP (Akler (registered trademark)) using a fluoropolymer laminate film and packaged with an aluminum pillow.
Example 7: Packaged only with PTP using double-sided aluminum laminate (AL).
Comparative Example 1: A pharmaceutical preparation in which a commercially available Opalmon tablet (registered trademark) was taken out of the pillow packaging and made into only a high moisture-proof PTP package Comparative Example 2: A pillow-wrapped Opalmon tablet containing 3 g of the highly moisture-proof PTP packaging and a desiccant (registered trademark) )
実施例５、６および７において、加速保存で２箇月（通常の保存条件で約１年間に相当）で内在性水分により分解されることなく極めて安定であることが明らかになった。実施例５と同じく高防湿ＰＴＰのみの包装とした比較例１が、２箇月で約２０倍の分解物を生成している。また、外部から水分を通さず、内在性の水分を乾燥剤により取り除く包装形態である比較例２においても分解が進んでいる。これは、吸湿により分解しやすい薬剤に対し、極めて簡易な包装で長期間の安定を実現するＰＴＰ製剤ができたことを示している。 In Examples 5, 6 and 7, it was revealed that the material was extremely stable without being decomposed by endogenous moisture in accelerated storage for 2 months (equivalent to about 1 year under normal storage conditions). The comparative example 1 which made the packaging of only high moisture-proof PTP like Example 5 has produced | generated the decomposition product about 20 times in two months. In addition, decomposition is also progressing in Comparative Example 2, which is a packaging form in which moisture is not passed from the outside and endogenous moisture is removed with a desiccant. This indicates that a PTP preparation that achieves long-term stability with an extremely simple packaging has been made for a drug that is easily decomposed by moisture absorption.
＜例８＞凍結乾燥組成物の安定性
例１と同様にして、トレハロースの代わりにデキストリンまたは乳糖を用いた凍結乾燥組成物を調製し、トレハロースを用いた凍結乾燥物と安定性を比較した。例３に示す安定性試験に従い、安定性を確認した。結果を表７に示す。
トレハロースを用いた凍結乾燥物は、従来用いられていた多糖類（デキストリン）に遜色がない程度にリマプロスト アルファデクスを長期に亘って安定化させることができた。一方、トレハロースと同様に二糖である乳糖では、十分な長期安定性を得ることはできなかった。 The freeze-dried product using trehalose was able to stabilize limaprost alphadex over a long period of time to the extent that the polysaccharide (dextrin) used in the past was inferior. On the other hand, lactose, which is a disaccharide like trehalose, could not obtain sufficient long-term stability.
本発明の医薬組成物は、リマプロスト アルファデクスなどの吸湿により分解しやすい薬剤を安定化することができ、とくに経口用製剤として、経済的かつ効果的に製造することができる。水分に対する安定性が極めて優れ、直接容器または、間接容器に水分透過性の極めて低い素材を用いた包装形態であっても、乾燥剤なしに内在性の水分の影響を受けることなく加速条件下で２箇月の長期に亘って、リマプロスト アルファデクスの十分な安定性を保つことが可能である。 The pharmaceutical composition of the present invention can stabilize a drug that is easily decomposed by moisture absorption, such as Limaprost Alphadex, and can be produced economically and effectively, particularly as an oral preparation. Excellent stability against moisture, even in the packaging form using a material with extremely low moisture permeability in the direct container or indirect container, under accelerated conditions without being affected by intrinsic moisture without a desiccant It is possible to maintain sufficient stability of Limaprost Alphadex over a long period of two months.
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