JP2013215197A - 免疫原性組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】ブドウ菌疾患から防御するワクチン開発のため、少なくとも1つのIgG結合ドメインを含むプロテインA部分と、少なくとも1つのIgG結合ドメインを含むSbi部分とを含むポリペプチドを提供すること。
【解決手段】黄色ブドウ球菌(S. aureus)プロテインAに由来する免疫グロブリン結合ドメインと、Sbiタンパク質に由来する免疫グロブリンドメインとを含む融合タンパク質、並びにかかるタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、ブドウ球菌免疫原性組成物及びワクチン。
【選択図】なし
【解決手段】黄色ブドウ球菌(S. aureus)プロテインAに由来する免疫グロブリン結合ドメインと、Sbiタンパク質に由来する免疫グロブリンドメインとを含む融合タンパク質、並びにかかるタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、ブドウ球菌免疫原性組成物及びワクチン。
【選択図】なし
Description
本発明は、ブドウ球菌免疫原性組成物及びワクチン、それらの製造、並びに医薬におけるかかる組成物の使用の分野に関する。より詳細には、本発明は、黄色ブドウ球菌(S. aureus)プロテインAに由来する免疫グロブリン結合ドメインと、Sbiタンパク質に由来する免疫グロブリンドメインとを含む組成物に関する。プロテインA由来のIgG結合ドメインと、Sbi由来のIgG結合ドメインとを含む融合タンパク質、並びにかかるタンパク質をコードするポリヌクレオチドについて記述する。
プロテインAは、黄色ブドウ球菌の、詳細に研究されている細胞壁関連タンパク質であり、いくつかの種に由来するIgGのFc領域及びFab領域に結合する。プロテインAは、すべてがIgG結合活性を有する5つの連続したドメインと、それらに続く、このタンパク質を細胞壁に固定する領域とからなる(Lofdahlら、1983、Eur J Biochem156; 637-643)。プロテインAは、乳房炎ワクチンでの使用に供するワクチン成分として研究されてきた(Carter及びKerr、J. Diary Sci、2003、86;1177-1186)。
さらに最近には、黄色ブドウ球菌によって発現される第2のIgG結合タンパク質として、Sbiが同定された(Zhangら、1998、Microbiology 144; 985-991及びZhangら、1999、145; 177-183)。Sbiタンパク質は、約436アミノ酸からなり、プロテインAと同様な免疫グロブリン結合特異性を有する。Sbiは、このタンパク質のN末端に向かって2つのIgG結合ドメインを含有し、さらにSbiのC末端に向かってアポリポタンパク質H結合ドメインを含有する。
黄色ブドウ球菌感染は抗生物質で治療され、ペニシリンが選択薬であるが、メチシリン耐性分離株にはバンコマイシンが使用される。抗生物質に対する広スペクトル耐性を示すブドウ球菌の割合は、1980年代以来ますます優勢となっており(Panliloら、Infect. Control Hosp. Epidemiol、1992、13; 582)、有効な抗菌剤療法にとって脅威となっている。加えて、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌株が最近出現したため、いかなる有効な治療も利用可能でないメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株が出現して蔓延するであろうという恐怖感が広まった。
受動免疫療法でブドウ球菌抗原に対する抗体を用いる代替的アプローチが研究されている。ポリクローナル抗血清の投与を行う治療が開発中である(国際公開第00/15238号、国際公開第00/12132号)。
幼児ラットモデルにおいて様々な用量のブドウ球菌プロテインA抗血清を用いて黄色ブドウ球菌菌血症から防御する試みは失敗であった。最も高いレベルの抗体でさえ、死亡率、菌血症、又は肺若しくは肝臓への転移感染を有意に減少させなかった(Greenbergら、Infection and Immunity 57;1113-1118、1989)。
ブドウ球菌疾患から防御するワクチンを開発する必要性が残っている。ブドウ球菌防御機構の1つを遮断する方法が提供されれば、有効な能動的又は受動的免疫原性組成物が生成される可能性が増大するであろう。
したがって、配列番号12〜40からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を有するプロテインA様部分又は任意選択で少なくとも1つのIgG結合ドメインを含むその免疫原性断片と、配列番号1〜11からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を有するSbi様部分又は任意選択で少なくとも1つのIgG結合ドメインを含むその免疫原性断片とを含むポリペプチドを提供する。
かかるポリペプチドは、既知である黄色ブドウ球菌IgG結合タンパク質のそれぞれに由来するIgG結合ドメインを含み、両方のIgG結合タンパク質に対して免疫応答が誘導されるのを可能にするポリペプチド配列を導入する好都合な方法である。
本発明の別の態様において、配列番号54〜72からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列に対して少なくとも85%の同一性を有するプロテインAコード領域又は少なくとも1つのIgG結合ドメインをコードするその断片と、配列番号43〜53からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列に対して少なくとも85%の同一性を有するSbiコード領域又は少なくとも1つのIgG結合ドメインをコードするその断片とを含むポリヌクレオチドを提供する。
本発明の別の態様において、それぞれがIgG結合ドメインを含む2つのブドウ球菌ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。
本発明の別の態様において、プロテインA由来のIgGドメイン及びSbi由来のIgGドメインを含む組成物に、薬学的に許容される賦形剤を添加するステップを含む、本発明のワクチンの製造方法を提供する。
本発明の別の態様において、ブドウ球菌疾患の予防又は治療に使用するための、本発明の免疫原性組成物を提供する。
本発明の別の態様において、ブドウ球菌疾患を治療又は予防するための医薬の製造における、本発明の免疫原性組成物の使用を提供する。
本発明の別の態様において、本発明の免疫原性組成物をその必要のある患者に投与することを含む、ブドウ球菌疾患の治療又は予防方法を提供する。
本願は、それぞれがIgG結合ドメインを含む少なくとも2、3、4、若しくは5つ、又は正確に2、3、4、若しくは5つの異なるブドウ球菌ポリペプチドを含む免疫原性組成物を開示する。かかる免疫原性組成物は、IgG結合ドメインを含まない別の抗原をさらに含みうる。
ブドウ球菌ポリペプチドは、ブドウ球菌細菌、例えば黄色ブドウ球菌(S. aureus)又は表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)によって発現されるポリペプチドと定義される。ブドウ球菌ポリペプチドは、ブドウ球菌株に由来するものでもよいし、又は種々の発現系、例えば大腸菌(E.coli)で組換え発現されたものでもよい。ブドウ球菌ポリペプチドは、IgG結合ドメインを含有する全長タンパク質又は全長タンパク質の断片でありうる。
異なるとは、上記ポリペプチドが別々の遺伝子によってコードされていることを意味する。一実施形態において、異なるポリペプチドは、非共有結合によって連結されたポリペプチド(すなわち、別々又は遊離のタンパク質)として存在する。一実施形態において、異なるポリペプチドは、共有結合によって架橋された結合体として存在する。一実施形態において、異なるポリペプチドは、少なくとも1つの融合タンパク質として存在する。
IgG結合ドメインは、IgGに結合することができるドメインである。抗原と、FvドメインのCDR領域との間の相互作用は、この定義から除外される。上記CDR領域は通常、抗体がそれに対して生起された抗原と相互作用する。IgG結合ドメインは通常、Fcドメイン、又はFabドメインの保存領域と相互作用する。プロテインAの個々のIgG結合ドメインの、Fc及びF(ab’)2ドメインへの結合が分析されている(Janssonら、FEMS Immunology and Medical Microbiology 20; 69-78、1998)。場合により、IgG結合ドメインは、抗体又はそのフラグメント(Fc又はFabなど)に0.1〜1000、1〜500、1〜100、又は5〜50×10−6M−1若しくは約10×10−6M−1の親和性で結合することができる。
IgG結合ドメインは通常、配列番号1、2、又は12〜21の配列に対して少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、95%、又は98%の同一性を有するアミノ酸配列を有する。IgGに結合し、かつ/又はプロテインA若しくはSbiに対して免疫応答を生起させることのできる配列番号1、2、又は12〜21の断片も、IgG結合タンパク質であると考えられる。
一実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、黄色ブドウ球菌由来のプロテインAポリペプチド、又はIgG結合ドメインを含有するその断片を含む。
一実施形態において、上記プロテインAポリペプチドは、配列番号12〜40の配列に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%若しくは100%の同一性を有する配列又はIgG結合ドメインを含むその断片を有する。
一実施形態において、上記プロテインAポリペプチドは、配列番号54〜72に対して少なくとも60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%若しくは100%の同一性を有する配列を有するポリヌクレオチド又はIgG結合ドメインを含むその断片によってコードされている。
プロテインAは、約524アミノ酸又は正確に524アミノ酸(又は成熟タンパク質として約509アミノ酸若しくは正確に509アミノ酸)を含有する58kDaタンパク質である。それは、図1に示す通り、上記タンパク質のN末端に向かって位置する5つのIgG結合ドメイン(E、D、A、B、及びC)を含む。プロテインAのすべてのIgGドメインが91〜100%の同一性を有している(ClustalWプログラムで計算した)。
一実施形態において、上記プロテインAポリペプチド又はその断片は、1、2、3、4又は5つのIgG結合ドメインを含む。例えば、上記免疫原性組成物は、IgG結合ドメインE;D;A;B;C;E及びD;D及びA;A及びB;B及びC;E及びA;E及びB;E及びC;D及びB;D及びC;A及びC;E、D及びA;D、A及びB;A、B及びC;E、D、A及びB;D、A、B及びC;又はE、D、A、B及びCを含む。一実施形態において、Eと、A、B、C及びDから選択される1、2、3又は4つのさらなるIgG結合ドメインとを含む組合せが存在する。IgG結合ドメインのこれらの組合せは、単一ポリペプチドで存在してもよいし、2、3、4又は5つの別々のポリペプチドとして存在してもよい。一実施形態において、上記IgGドメインは、配列番号12〜21の配列を含むアミノ酸配列を有する。複数のプロテインA IgG結合ドメインが存在する場合、上記配列は配列番号22〜32のものでもよい。
あるいは、プロテインAポリペプチドの配列は、配列番号33〜40の全体若しくは断片、又は配列番号33〜40の配列に対して少なくとも80%、90%、95%、98%若しくは99%の同一性を有する変異体、又は配列番号65〜72によってコードされるポリペプチド、又は配列番号65〜72に対して少なくとも80%、90%、95%、98%若しくは99%の同一性を有する変異体である。かかる断片は、少なくとも1、2、3、4又は5つのIgG結合ドメインを含む。かかる断片は、任意選択で少なくとも50、60、70、80、90、100、150、200、250又は300アミノ酸を含有する。
上記プロテインA IgG結合ドメインの配列は、配列番号12〜21に示されており、上記プロテインA IgG結合ドメインは、配列番号12〜21に対して少なくとも70%、80%、85%、90%、95%、98%又は100%の同一性を有する配列を有する。
一実施形態において、上記プロテインAの断片は、本質的には配列番号12〜32のアミノ酸配列からなるが、配列番号12〜32のN末端側及びC末端側のいずれか又は両方に、さらに付加的に1、2、3、4、5、10、20、30、40、50又は100アミノ酸を含む。一実施形態において、上記付加配列は、配列番号33〜40又は図4に示す、プロテインA内にみられる配列である。
本発明のポリペプチドの特定の変異体も想定されている。詳細には、プロテインA IgG結合ドメインDの3番目のアミノ酸がK若しくはNでもよく、プロテインA IgG結合ドメインDの24番目のアミノ酸がE若しくはAでもよく、プロテインA IgG結合ドメインAの46番目のアミノ酸がA若しくはSでもよく、プロテインA IgG結合ドメインAの53番目のアミノ酸がD若しくはEでもよく、プロテインA IgG結合ドメインBの23番目のアミノ酸がN若しくはTでもよく、プロテインA IgG結合ドメインBの40番目のアミノ酸がQ若しくはVでもよく、プロテインA IgG結合ドメインBの42番目のアミノ酸がA若しくはKでもよく、プロテインA IgG結合ドメインBの43番目のアミノ酸がN若しくはEでもよく、かつ/又はプロテインA IgG結合ドメインBの44番目のアミノ酸がI若しくはLでもよい。
一実施形態において、N末端のM残基が配列番号1〜32の配列に付加される。
一実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、黄色ブドウ球菌由来のSbiポリペプチド、又はIgG結合ドメインを含有するその断片を含む。
Sbiは、約436アミノ酸を含有する約48kDaのタンパク質である。上記タンパク質のN末端に向かって、2つのIgG結合ドメインが存在し、Sbiはさらに、アポリポタンパク質H(β2−GPI)結合ドメインと、それに続くプロリンリッチドメインとを含む(図C参照)。
一実施形態において、上記Sbiポリペプチドは、配列番号1〜11に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%若しくは100%の同一性を有する配列、又はIgG結合ドメインを含有するその断片(任意選択で2つのIgG結合ドメインを含有する)を有する。かかる断片は、任意選択で少なくとも50、60、70、80、90、100、150、200、250又は300アミノ酸を含有する。
一実施形態において、上記Sbiポリペプチドは、配列番号43〜53に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%若しくは100%の同一性を有する配列を有するポリヌクレオチド又はIgG結合ドメインをコードするその断片(任意選択で2つのIgG結合ドメインをコードする)によってコードされる。
例えば、Sbiの断片は、N末端IgG結合ドメイン、C末端IgG結合ドメイン、又は両方のIgG結合ドメインからなるか、又はそれを含む。一実施形態において、上記断片は、配列番号1〜4に対して少なくとも70%、80%、85%、90%、95%、98%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を有する。
一実施形態において、上記Sbiの断片は、本質的には配列番号1〜4のアミノ酸配列からなるが、さらに付加的に1、2、3、4、5、10、20、30、40、50又は100アミノ酸を、配列番号1〜4のN末端側及びC末端側のいずれか又は両方に含む。一実施形態において、上記配列は、配列番号5〜11及び図4に示す、Sbiタンパク質の配列である。
免疫原性組成物にSbiの両IgG結合ドメインが存在する場合、それらは別々のポリペプチド鎖に存在しても、同一のポリペプチド鎖に存在していてもよい。
一実施形態において、プロテインA(又はIgG結合ドメインを含むその断片)及びSbi(又はIgG結合ドメインを含むその断片)の両方が免疫原性組成物に存在する。これらの抗原は、別々のタンパク質として免疫原性組成物中に存在していてもよいし、又はそれらは、例えば融合タンパク質として、若しくは2つのポリペプチドを連結する架橋試薬を用いて、共有結合によって連結されていてもよい。
一実施形態において、上記ポリペプチドは、プロテインA部分とSbi部分とを含む。例えば、プロテインA部分は、配列番号12〜40からなる群からのアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、95%、98%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列、又は少なくとも1つのIgG結合ドメインを含むその免疫原性断片を有し、Sbi部分は、配列番号1〜11からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、95%、98%若しくは100%の同一性を有するアミノ酸配列、又は少なくとも1つのIgG結合ドメインを含むその免疫原性断片を有する。
融合タンパク質又は架橋結合体に関して、上述したプロテインA又はSbiの断片又は変異体のいずれをも組み入れることができる。
一実施形態において、上記ポリペプチドは、Sbi部分のN末端側にプロテインA部分を含有する融合タンパク質である。あるいは、上記融合タンパク質は、プロテインA部分のN末端側にSbi部分を含有しうる。
本発明のポリペプチドは、Ebh(国際公開第02/59148号)、エラスチン結合タンパク質(EbpS、国際公開第98/38312号)、EFB(FIB)(国際公開第94/06830号)、ClfA(米国特許第6,008,341号)、ClfB(国際公開第99/27109号)、SdrC(国際公開第99/27109号)、SdrG(国際公開第97/48727号)、FnbA(国際公開第05/116064号に記載された変異体など)、FbpA、IsaA/PisA(独国特許第199 17 098号)、IsdA(国際公開第02/59148号、第06/59247号)、IsdB(国際公開第02/059148号;国際公開第05/09379号及び国際公開第05/09378号に記載の変異体など)、IsdC(国際公開第06/59247号)、HarA(国際公開第05/09378号)、αトキシン(Hla、米国特許第4,615,884号)、αトキシンH35R変異体、ペニシリン結合タンパク質4(国際公開第06/33918号)、SsaA(国際公開第05/115113号)、Aap(国際公開第05/86663号)、RAP(国際公開第99/32133号)、AhpC及び変異体(国際公開第06/78680号)、並びにSasA(国際公開第06/121664号)からなる群より任意選択で選択される別のブドウ球菌タンパク質に由来する配列をさらに含んでもよい。
一実施形態において、上記ポリペプチドは、配列番号41、42若しくは76の配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%若しくは100%の同一性を有するポリペプチド配列、又はIgG結合ドメイン、好ましくはプロテインA及びSbiの両方に由来するIgG結合ドメインを含むその断片を有する。
一実施形態において、上記ポリペプチドは、配列番号73〜75に対して少なくとも70%、80%、85%、90%、95%、98%若しくは100%の同一性を有する配列を有するポリヌクレオチド、又はIgG結合ドメイン、好ましくはプロテインA及びSbiの両方に由来するIgG結合ドメインを含むその断片によってコードされる融合タンパク質である。
配列群1は配列番号43〜75を含有する。
配列群2は配列番号1〜42及び76を含有する。
本発明はさらに、
(a)配列群2の任意の配列のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、最も好ましくは少なくとも97%、98%、若しくは99%の同一性又は厳密な同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド;
(b)配列群1の任意の配列に対して、配列群1の選択される配列の全長にわたって、少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、さらにより好ましくは少なくとも97%、98%、若しくは99%の同一性又は厳密な同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド;あるいは
(c)配列群2の任意の配列のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、さらにより好ましくは少なくとも97〜99%の同一性又は厳密な同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド
を提供する。
(a)配列群2の任意の配列のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、最も好ましくは少なくとも97%、98%、若しくは99%の同一性又は厳密な同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド;
(b)配列群1の任意の配列に対して、配列群1の選択される配列の全長にわたって、少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、さらにより好ましくは少なくとも97%、98%、若しくは99%の同一性又は厳密な同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド;あるいは
(c)配列群2の任意の配列のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、さらにより好ましくは少なくとも97〜99%の同一性又は厳密な同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド
を提供する。
本発明は、本発明のポリペプチドの免疫原性断片、すなわち、配列群2から選択される対応するアミノ酸配列を含むポリペプチドと同じ又は実質的に同じ免疫原性活性を有する、プロテインA−Sbiポリペプチドの連続的部分も提供する。すなわち、上記断片は(必要ならば、キャリアと結合させる)、プロテインA−Sbiポリペプチドを認識する免疫応答を生起することができる。かかる免疫原性断片には、例えば、N末端リーダー配列、及び/又は膜貫通ドメイン、及び/又はC末端アンカードメインを欠失したプロテインA−Sbiポリペプチドが含まれうる。一実施形態において、本発明に係るプロテインA−Sbiの免疫原性断片は、配列群2から選択される配列に対して、前記配列の全長にわたって少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、最も好ましくは少なくとも97%、98%、若しくは99%の同一性を有するポリペプチドの細胞外ドメインの実質的にすべてを含む。
断片は、本発明の任意なポリペプチドの任意のアミノ酸配列の、全体ではなく一部と完全に同じアミノ酸配列を有するポリペプチドである。プロテインA−Sbiポリペプチドのように、断片は、「独立的」でもよく、又は、それらが部分又は領域を形成する、より大きなポリペプチド中に、最も好ましくは、より大きな単一ポリペプチド中の単一の連続領域として包含されていてもよい。
一実施形態において、断片には、例えば、アミノ末端及び/又はカルボキシル末端のアミノ酸配列を含有する連続した一連の残基など、配列群2から選択されるアミノ酸配列又はその変異体の一部を有する切断ポリペプチドが含まれる。また、宿主細胞によって、又は宿主細胞内で産生された、本発明のポリペプチドの分解形態も好ましい。α−ヘリックス及びα−ヘリックス形成領域、βシート及びβシート形成領域、ターン及びターン形成領域、コイル及びコイル形成領域、親水性領域、疎水性領域、アルファ両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可変領域、表面形成領域、基質結合領域、並びに高抗原性指標領域を含む断片など、構造的又は機能的な属性を特徴とする断片がさらに好ましい。
一実施形態において、断片には、配列群2から選択されるアミノ酸配列からの少なくとも15、20、30、40、50又は100の連続したアミノ酸を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド、又は配列群2から選択されるアミノ酸配列から少なくとも15、20、30、40、50又は100の連続したアミノ酸が末端欠失又は欠失しているアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドが含まれる。
本発明には、前述のポリペプチドの変異体、すなわち、保存的アミノ酸置換によって標準とは異なっているポリペプチドも含まれる。保存的アミノ酸置換では、ある残基が類似の特徴を有する別の残基で置換される。かかる置換の典型的なものは、Ala、Val、Leu、及びIleの間におけるもの、Ser及びThrの間におけるもの、酸性残基であるAsp及びGluの間におけるもの、Asn及びGlnの間におけるもの、そして、塩基性残基であるLys及びArg、又は芳香族残基であるPhe及びTyrの間におけるものである。
本発明のポリペプチドは、任意の適した方法で調製することができる。かかるポリペプチドには、単離された天然のポリペプチド、組換え産生されたポリペプチド、合成によって生成されたポリペプチド、又はこれらの方法の併用で産生されたポリペプチドが含まれる。かかるポリペプチドを調製する手段は、当技術分野で周知である。
ポリヌクレオチド
本発明は、上述した本発明のポリペプチドのいずれか1つをコードする任意のポリヌクレオチドを開示する。
本発明は、上述した本発明のポリペプチドのいずれか1つをコードする任意のポリヌクレオチドを開示する。
本発明の別の実施形態は、配列番号54〜73からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列に対して少なくとも85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するプロテインAコード領域と、配列番号43〜53からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列に対して少なくとも85%、90%、95%、98%、99%又は100%の同一性を有するSbiコード領域とを含むポリヌクレオチドである。
配列番号47〜53及び65〜72の場合には、上記配列は、それぞれ完全なSbi又はプロテインAのものである。少なくとも1、2、3、4又は5つのIgGドメインをコードするこれらの配列の断片は、本発明のポリヌクレオチドのプロテインAコード部分又はSbiコード部分とみなされる。
本発明のポリヌクレオチドの特定の変異体も想定される。例えば、上記断片は、図Xに示す通り、1、2、3、4又は5つのIgG結合ドメインを含有する。詳細には、プロテインA IgG結合ドメインDの3番目のコドンがK若しくはNをコードしてもよく、プロテインA IgG結合ドメインDの24番目のコドンがE若しくはAをコードしてもよく、プロテインA IgG結合ドメインAの46番目のコドンがA若しくはSをコードしてもよく、プロテインA IgG結合ドメインAの53番目のコドンがD若しくはEをコードしてもよく、プロテインA IgG結合ドメインBの23番目のコドンがN若しくはTをコードしてもよく、プロテインA IgG結合ドメインBの40番目のコドンがQ若しくはVをコードしてもよく、プロテインA IgG結合ドメインBの42番目のコドンがA若しくはKをコードしてもよく、プロテインA IgG結合ドメインBの43番目のコドンがN若しくはEをコードしてもよく、かつ/又はプロテインA IgG結合ドメインBの44番目のコドンがI若しくはLをコードしてもよい。
本発明の一実施形態において、上記ポリヌクレオチドは、配列番号54〜72からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、95%、98%又は100%の同一性を有するプロテインA様部分、又は少なくとも1、2、3、4又は5つのIgG結合ドメインを含むその免疫原性断片と、配列番号43〜53からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、95%、98%又は100%の同一性を有するSbi様部分、又は少なくとも1つのIgG結合ドメインを含むその免疫原性断片とを含む融合タンパク質をコードする。
一実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号73又は74に対して少なくとも85%、90%、95%、98%又は100%の同一性を有するポリヌクレオチド配列を有する。
本発明の好ましい実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、プロテインA−Sbiポリペプチドをコードする領域を含み、上記領域は、全長遺伝子、又はその変異体若しくは断片を含めた配列群1に示した配列を含む。
本発明のポリヌクレオチドは、ブドウ球菌の種、例えば黄色ブドウ球菌又は表皮ブドウ球菌の完全なゲノムDNAを包含しない。
本発明の別の態様として、プロテインA−Sbiポリペプチド及びポリヌクレオチド、とりわけ黄色ブドウ球菌又は表皮ブドウ球菌のプロテインA−Sbiポリペプチド及びポリヌクレオチドをコード及び/又は発現する単離された核酸分子を提供し、上記核酸分子には、例えばプロセシングされていないRNA、リボザイムRNA、mRNA、cDNA、並びにB型及びZ型DNAが含まれる。本発明の別の実施形態には、生物学的、診断的、予防的、臨床的又は治療的に有用なポリヌクレオチド及びポリペプチド並びにそれらの変異体と、それらを含む組成物、好ましくは免疫原性組成物とが含まれる。
本発明の別の態様は、配列群2の推定アミノ酸配列を有するプロテインA−Sbiポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド、及びそれらの近縁のポリヌクレオチド、並びにそれらの変異体に関する。
本発明の一実施形態は、黄色ブドウ球菌又は表皮ブドウ球菌由来のプロテインA−Sbiポリペプチドに関し、上記ポリペプチドは、配列群2から選択されるアミノ酸配列又はその変異体からなるか、又はそれを含む。
黄色ブドウ球菌を出発物質として用いて細菌由来の染色体DNA断片をクローニング及び配列決定し、その後全長クローンを得る方法など、標準的なクローニング法及びスクリーニング法を使用して、配列群1に示したポリヌクレオチド配列などの、本明細書に提示した情報を用いて、プロテインA−Sbiポリペプチドをコードする本発明のポリヌクレオチドを取得することができる。例えば、配列群1に示したポリヌクレオチド配列など、本発明のポリヌクレオチド配列を得るには、通常、大腸菌又は他の適当な宿主内にある、異なるブドウ球菌株の染色体DNAクローンのライブラリーを、部分配列に由来する好ましくは17量体又はそれより長い放射性標識オリゴヌクレオチドをプローブとして用いて検索する。プローブと同一なDNAを保持するクローンは、その後、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件を使用して識別することができる。元のポリペプチド又はポリヌクレオチド配列から設計されたシーケンシングプライマーとのハイブリダイゼーションによって同定された個々のクローンを配列決定することによって、上記ポリヌクレオチド配列を両方向に伸長させて、全長遺伝子配列を決定することが可能となる。そのような配列決定は、例えばプラスミドクローンから調製された変性2本鎖DNAを用いて行うのが好都合である。適した技法は、Maniatis, T.、Fritsch, E.F.及びSambrookら、「MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL」、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press社、米国ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(Cold Spring Harbor)所在(1989)に記載されている(とりわけ、Screening By Hybridization 1.90及びSequencing Denatured Double-Stranded DNA Templates 13.70を参照)。全長遺伝子配列を得るために、ゲノムDNAの直接配列決定を行うこともできる。
さらに、配列群1に示した各DNA配列は、当業者に周知のアミノ酸残基分子量値を用いて計算できる推定分子量を備えた、配列群2に記載のものとほぼ同数のアミノ酸残基を有するタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含有する。
配列群1のポリヌクレオチドは、それぞれ、開始コドンと終止コドンとの間に配列群2のポリペプチドをコードする。配列群1の各ポリヌクレオチドついて、開始コドンのヌクレオチド番号及び終止コドンの最初のヌクレオチドを表3に示す。別の態様において、本発明は、
(a)配列群1の任意の配列に対して、上記配列群1のポリヌクレオチド配列の全長にわたって少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、さらにより好ましくは少なくとも97%、98%、若しくは99%の同一性又は厳密な同一性を有するポリヌクレオチド配列、あるいは
(b)配列群2から選択される任意のアミノ酸配列に対して、上記配列群2のアミノ酸配列の全長にわたって少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、さらにより好ましくは少なくとも97%、98%、若しくは99%の同一性又は100%の厳密性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列
を含むか、又はそれからなる単離されたポリヌクレオチドを提供する。
(a)配列群1の任意の配列に対して、上記配列群1のポリヌクレオチド配列の全長にわたって少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、さらにより好ましくは少なくとも97%、98%、若しくは99%の同一性又は厳密な同一性を有するポリヌクレオチド配列、あるいは
(b)配列群2から選択される任意のアミノ酸配列に対して、上記配列群2のアミノ酸配列の全長にわたって少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、より好ましくは少なくとも95%の同一性、さらにより好ましくは少なくとも97%、98%、若しくは99%の同一性又は100%の厳密性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列
を含むか、又はそれからなる単離されたポリヌクレオチドを提供する。
黄色ブドウ球菌以外の種に由来するホモログ及びオーソログを含めた、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列群1から選択される任意の配列又はその断片を含むか、又はそれからなる標識プローブ又は検出可能なプローブを用いて、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で(例えば、45〜65℃の範囲の温度及び0.1〜1%のSDS濃度を用いて)、適当なライブラリーをスクリーニングするステップ、並びに前記ポリヌクレオチド配列を含有する全長遺伝子及び/又はゲノムクローンを単離するステップを含む方法によって取得することができる。
本発明は、配列群1に示したコード配列(オープンリーディングフレーム)に、その全長にわたって同一なポリヌクレオチド配列を提供する。また本発明は、成熟ポリペプチド又はその断片のコード配列も、それ単独で、加えて、別のコード配列(リーダー配列若しくは分泌配列、又はプレタンパク質、プロタンパク質、若しくはプレプロタンパク質配列をコードする配列など)と同じリーディングフレーム中にある成熟ポリペプチド又は断片のコード配列を提供する。本発明のポリヌクレオチドは、少なくとも1つの非コード配列も含有してもよい。上記非コード配列には、限定されるものではないが、少なくとも1つの5’及び3’非コード配列が含まれ、これらは、例えば、転写されるが翻訳されない配列、終結シグナル(rho依存性及びrho非依存性終結シグナルなど)、リボソーム結合部位、コザック配列、mRNAを安定化する配列、イントロン、及びポリアデニル化シグナルなどである。上記ポリヌクレオチド配列はまた、追加のアミノ酸をコードする追加のコード配列を含んでもよい。例えば、融合ポリペプチドの精製を容易にするマーカー配列をコードすることができる。本発明の特定の実施形態において、上記マーカー配列は、pQEベクター(Qiagen社)提供及びGentzら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA 86: 821-824 (1989)記載のヘキサヒスチジンペプチド、又はHAペプチドタグ(Wilsonら、Cell 37: 767 (1984))であり、これらは両方とも、それらに融合したポリペプチド配列を精製するのに有用でありうる。本発明のポリヌクレオチドには、構造遺伝子と、自然状態でそれに随伴している遺伝子発現制御配列とを含むポリヌクレオチドも含まれるが、これらに限定されない。
「ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明のポリペプチド、詳細には細菌ポリペプチド、そしてより詳細には配列群2の配列のいずれかに示したアミノ酸配列を有する黄色ブドウ球菌のポリペプチドをコードする配列を含むポリヌクレオチドを包含する。この用語は、上記ポリペプチドをコードする単一の連続領域又は不連続な複数の領域(例えば、組み込まれたファージ、組み込まれた挿入配列、組み込まれたベクター配列、若しくは組み込まれたトランスポゾン配列によって、又はRNAエディティング若しくはゲノムDNA再編成のため、中断されたポリヌクレオチド)を追加領域と共に含むポリヌクレオチドを包含し、上記追加領域はまた、コード配列及び/又は非コード配列を含有しうる。
本発明はさらに、配列群2の配列のいずれかの推定アミノ酸配列を有するポリペプチドの変異体をコードする、本明細書に記載のポリヌクレオチドの変異体にも関する。本発明のポリヌクレオチドの断片は、例えば、本発明の全長ポリヌクレオチドを合成するために使用することができる。
別の特に好ましい実施形態は、配列群2のいずれかの配列であって、その配列中、いくつか、少数、5から10、1から5、1から3、2、1又は0個のアミノ酸残基が任意の組合せで置換、修飾、欠失及び/又は付加されている、プロテインA−Sbiポリペプチドのアミノ酸配列を有するプロテインA−Sbi変異体をコードするポリヌクレオチドである。これらの中では、プロテインA−Sbiポリペプチドの特性及び活性を改変しないサイレントな置換、付加、及び欠失が特に好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態は、配列群2の配列のいずれかに示したアミノ酸配列を有するプロテインA−Sbiポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに、それらの全長にわたって少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチド、及びかかるポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドである。あるいは、プロテインA−Sbiポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに、その全長にわたって少なくとも90%同一な領域を含むポリヌクレオチド、及びそれに相補的なポリヌクレオチドが最も好ましい。この関連において、上記ポリヌクレオチドに対して、それらの全長にわたって少なくとも95%の同一性を有するポリヌクレオチドが特に好ましい。さらに、少なくとも95%を有するものの中では、少なくとも97%を有するものが非常に好ましく、それらの中では、少なくとも98%を有するもの及び少なくとも99%を有するものがとりわけ非常に好ましく、少なくとも99%を有するものがさらに好ましい。
好ましい実施形態は、配列群1から選択されるDNA配列によってコードされている成熟ポリペプチドと実質的に同じ生物学的機能又は活性を保持するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
本発明の特定の好ましい実施形態によれば、配列群1の中のポリヌクレオチドなどのプロテインA−Sbiポリヌクレオチド配列にハイブリダイズするポリヌクレオチド、とりわけストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドが提供される。
本発明はさらに、本明細書に示したポリヌクレオチド配列にハイブリダイズするポリヌクレオチドにも関する。この関連において、本発明は特に、本明細書に記載のポリヌクレオチドに、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドに関する。本明細書で使用される場合、「ストリンジェントな条件」及び「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」という用語は、配列間で少なくとも95%の同一性、好ましくは少なくとも97%の同一性がある場合にのみ起こるハイブリダイゼーションを意味する。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の具体例は、50%ホルムアミド、5×SSC(150mM NaCl、15mMクエン酸三ナトリウム)、50mMリン酸ナトリウム(pH7.6)、5×デンハルト溶液、10%デキストラン硫酸、及び20mg/ml変性剪断サケ精子DNAを含む溶液中、42℃での終夜のインキュベーションと、それに続く0.1×SSC中、約65℃でのハイブリダイゼーション支持体の洗浄である。ハイブリダイゼーション条件及び洗浄条件は周知であり、Sambrookら、「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」、第2版(米国ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(Cold Spring Harbor))(1989)、特にその中の第11章に例示されている。溶液ハイブリダイゼーションもまた、本発明で提供するポリヌクレオチド配列と共に使用することができる。
本発明は、配列群1の配列のいずれかに示したポリヌクレオチド配列について、完全な遺伝子を含有する適当なライブラリーを、配列群1の対応配列に示した前記ポリヌクレオチド配列又はその断片の配列を有するプローブを用いて、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でスクリーニングし、前記ポリヌクレオチド配列を単離することによって得られるポリヌクレオチド配列からなるか、又はそれを含むポリヌクレオチドも提供する。かかるポリヌクレオチドを得るのに有用な断片には、例えば、本明細書中に他所で十分に記載されているプローブ及びプライマーが含まれる。
本発明のポリヌクレオチドアッセイに関して本明細書中の他所で論じられているように、例えば、RNA、cDNA、及びゲノムDNAのためのハイブリダイゼーションプローブとして本発明のポリヌクレオチドを使用して、プロテインA−Sbiをコードする全長cDNA及びゲノムクローンを単離したり、並びにプロテインA−Sbi配列に対して高い同一性、特に高い配列同一性を有する他の遺伝子のcDNA及びゲノムクローンを単離することができる。かかるプローブは、通常、少なくとも15ヌクレオチド残基又は塩基対を含むであろう。好ましくは、かかるプローブは、少なくとも30ヌクレオチド残基又は塩基対を有し、少なくとも50ヌクレオチド残基又は塩基対を有しうる。特に好ましいプローブは、少なくとも20ヌクレオチド残基又は塩基対を有し、かつ30未満のヌクレオチド残基又は塩基対を有するであろう。
オリゴヌクレオチドプローブを合成するために、配列群1に示したDNA配列を用いたスクリーニングによって、プロテインA−Sbi遺伝子のコード領域を単離することができる。その後、本発明の遺伝子の配列に相補的な配列を有する標識オリゴヌクレオチドを用いて、cDNA、ゲノムDNA又はmRNAのライブラリーをスクリーニングし、上記プローブがライブラリーのどのメンバーにハイブリダイズするかを決定する。
全長DNAを取得するか、又は短いDNAを伸長させるいくつかの方法、例えばRACE(Rapid Amplification of cDNA ends)法(例えば、Frohmanら、PNAS USA 85: 8998-9002、1988を参照)に基づくものが利用可能であり、かつ当業者によく知られている。MarathonTM技術(Clontech Laboratories社)などを例とする最近の変法により、例えば、より長いcDNAの探索が有意に単純化された。MarathonTM技法では、選択された組織から抽出されたmRNAからcDNAを調製し、「アダプター」配列をそれぞれの末端に連結させる。その後、上記DNAの「失われている」5’末端を増幅するために、遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドプライマー及びアダプター特異的なオリゴヌクレオチドプライマーの組合せを用いて、核酸増幅(PCR)を行う。その後、「ネステッド」プライマー、すなわち、増幅産物内にアニーリングするように設計されたプライマー(通常、アダプター配列中のさらに3’側にアニーリングするアダプター特異的プライマー、及び選択された遺伝子配列中のさらに5’側にアニーリングする遺伝子特異的プライマー)を用いて上記PCR反応を反復する。その後、DNA配列決定によって、この反応の産物を分析することができ、上記産物を既にあるDNAに直接連結させて完全な配列を生じさせるか、又は5’プライマーを設計するための新規の配列情報を用いて別の全長PCRを行うことによって、全長DNAを構築する。
本発明のポリヌクレオチド及びポリペプチドは、ポリヌクレオチドアッセイに関して本明細書でさらに論じられるように、例えば、疾患、とりわけヒト疾患の治療及び診断の発見のための研究試薬及び材料として利用することができる。
配列群1の配列に由来するオリゴヌクレオチドである本発明のポリヌクレオチドは、ここで同定されたポリヌクレオチドが感染組織中の細菌において全体又は一部が翻訳されているか否かを判定するための、本明細書に記載の方法、好ましくはPCRで使用することができる。かかる配列は、病原体が達した感染の段階及び感染のタイプの診断にも有用性を有するであろうと認識されている。
本発明は、成熟タンパク質であるポリペプチドと、追加のアミノ末端若しくはカルボキシル末端アミノ酸又は成熟ポリペプチド内部のアミノ酸(例えば、成熟型が複数のポリペプチド鎖を有する場合)とをコードするポリヌクレオチドも提供する。かかる配列は、とりわけ、前駆体から成熟型へのタンパク質プロセシングで機能を有しているものでもよく、タンパク質輸送を可能にしているものでもよく、タンパク質半減期を延長又は短縮しているものでもよく、あるいはアッセイ又は産生のためのタンパク質操作を容易にするものでもよい。in vivoで通常そうであるように、追加のアミノ酸は、細胞酵素によるプロセシングによって成熟タンパク質から除去されうる。
本発明のありとあらゆるポリヌクレオチドに関して、それに相補的なポリヌクレオチドも提供する。これらの相補的なポリヌクレオチドは、それらが相補的である各ポリヌクレオチドに対して完全に相補的であることが好ましい。
1つ又は複数のプロ配列に融合した成熟型ポリペプチドを有する前駆体タンパク質は、不活性型のポリペプチドでありうる。通常、プロ配列が除去されたときに、そのような不活性前駆体が活性化される。プロ配列の一部又はすべてが、活性化の前に除去されうる。通常、そのような前駆体はプロタンパク質と呼ばれる。
ヌクレオチドの表示には、標準的なA、G、C、T/Uに加えて、本発明の特定のポリヌクレオチドを記載する際には、「N」という語も使用される。「N」は、4種のDNA又はRNAヌクレオチドのうち任意のものが、DNA又はRNA配列中のそのような指定された位置に出現しうることを意味する。但し、Nは、隣接するヌクレオチド位置と組み合わせて正しいリーディングフレームで読んだ場合に、そのようなリーディングフレーム中で中途で終止コドンが生成するような影響を有するであろう核酸でないことが好ましい。
要約すると、本発明のポリヌクレオチドは、成熟タンパク質、成熟タンパク質及びリーダー配列(プレタンパク質と呼ばれることがある)、プレタンパク質のリーダー配列でない1つ又は複数のプロ配列を有する成熟タンパク質の前駆体、又はプレプロタンパク質をコードしうる。プレプロタンパク質は、プロタンパク質の前駆体であり、リーダー配列及び1つ又は複数のプロ配列を有し、プロ配列は、活性な成熟型ポリペプチドを産生するプロセシングステップ中に除去される。
本発明の一態様によれば、治療又は予防目的での本発明のポリヌクレオチドの使用、とりわけ遺伝子免疫法での使用が提供される。
遺伝子免疫法での本発明のポリヌクレオチドの使用は、筋肉へのプラスミドDNAの直接注射(Wolffら、Hum Mol Genet (1992) 1: 363、Manthorpeら、Hum. Gene Ther. (1983) 4: 419)、特定のタンパク質キャリアと複合体化されたDNAの送達(Wuら、J Biol Chem (1989) 264: 16985)、リン酸カルシウムとのDNAの共沈殿(Benvenisty及びReshef、PNAS USA (1986) 83: 9551)、様々な形態のリポソーム中へのDNAの封入(Kanedaら、Science (1989) 243: 375)、粒子ボンバードメント(Tangら、Nature (1992) 356:152、Eisenbraunら、DNA Cell Biol (1993) 12: 791)、クローニングしたレトロウイルスベクターを用いたin vivo感染(Seegerら、PNAS USA(1984) 81: 5849)などの適した送達法を利用することが好ましいであろう。
ベクター、宿主細胞、発現系
本発明は、本発明の1又は複数のポリヌクレオチドを含むベクター、本発明のベクターで遺伝子改変された宿主細胞、及び組換え技法による本発明のポリペプチドの産生にも関する。かかるタンパク質を産生するのに、本発明のDNA構築物に由来するRNAを用いた無細胞翻訳系を利用することもできる。
本発明は、本発明の1又は複数のポリヌクレオチドを含むベクター、本発明のベクターで遺伝子改変された宿主細胞、及び組換え技法による本発明のポリペプチドの産生にも関する。かかるタンパク質を産生するのに、本発明のDNA構築物に由来するRNAを用いた無細胞翻訳系を利用することもできる。
本発明の組換えポリペプチドは、発現系を含む遺伝子改変宿主細胞から、当業者に周知の方法で調製することができる。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の1又は複数のポリヌクレオチドを含む発現系、そのような発現系で遺伝子改変された宿主細胞、組換え技法による本発明のポリペプチドの産生に関する。
本発明のポリペプチドを組換え産生させるために、本発明の発現系若しくはその一部、又はポリヌクレオチドが組み込まれるように宿主細胞を遺伝子改変することができる。宿主細胞内へのポリヌクレオチドの導入は、Davisら、「BASIC METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY」(1986)、及びSambrookら、「MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL」、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory社、米国ニューヨーク州コールドスプリングハーバー(Cold Spring Harbor)所在(1989)などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている方法、例えば、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAE−デキストラン媒介トランスフェクション、トランスベクション(transvection)、マイクロインジェクション、陽イオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、接合、形質導入、スクレープローディング(scrape loading)、弾丸導入(ballistic introduction)及び感染などによって実施することができる。
適当な宿主の代表例には、連鎖球菌(streptococci)、ブドウ球菌(staphylococci)、腸球菌(enterococci)、大腸菌(E. coli)、放線菌(streptomyces)、ラン藻(cyanobacteria)、枯草菌(Bacillus subtilis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)及びモラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)の細胞などの細菌細胞; 酵母(yeast)、クルイベロミセス(Kluveromyces)、サッカロミセス(Saccharomyces)、ピキア(Pichia)、担子菌(basidiomycete)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)及びアスペルギルス(Aspergillus)の細胞などの真菌細胞; ショウジョウバエ(Drosophila)S2及びヨトウガ(Spodoptera)Sf9の細胞などの昆虫細胞;CHO、COS、HeLa、C127、3T3、BHK、293、CV−1、及びBowes黒色腫細胞などの動物細胞;並びに裸子植物又は被子植物の細胞などの植物細胞が含まれる。
本発明のポリペプチドを産生するのに、様々な発現系を使用することができる。かかるベクターには、とりわけ、染色体由来、エピソーム由来、及びウイルス由来のベクター、例えば、細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エレメント由来、及び酵母染色体エレメント由来のベクター、並びにバキュロウイルス、SV40などのパポーバウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、家禽ポックスウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ピコルナウイルス、レトロウイルス及びアルファウイルスなどのウイルス由来のベクター、並びにそれらの組合せに由来するベクター、例えばコスミド及びファージミドなどのプラスミド及びバクテリオファージ遺伝因子に由来するものなどが含まれる。発現系構築物は、発現の調節及び開始を行う制御領域を含有しうる。通常、宿主内でポリヌクレオチドを維持、増幅若しくは発現し、かつ/又はポリペプチドを発現するのに適したいかなる系又はベクターも、これに関連した発現に使用することができる。例えば、Sambrookら、「MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL」(同上)に記載のものなど、様々なよく知られており慣用の技法のうち任意のものによって、適切なDNA配列を発現系に挿入することができる。
真核生物における組換え発現系では、小胞体腔、細胞膜周辺腔又は細胞外環境への翻訳されたタンパク質の分泌のために、適切な分泌シグナルを発現されるポリペプチドに組み入れることができる。これらのシグナルは、そのポリペプチドの内因性のものでもよく、又はそれらは異種シグナルでもよい。
本発明のポリペプチドは、組換え細胞培養物から、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、陰イオン又は陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、及びレクチンクロマトグラフィーを含めた周知の方法によって回収及び精製することができる。精製には、イオン金属アフィニティクロマトグラフィー(IMAC)を利用するのが最も好ましい。細胞内合成、単離及び/又は精製中に上記ポリペプチドが変性する場合には、活性立体構造を再生するために、タンパク質をリフォールディングするための周知の技法を利用することができる。
上記発現系は、ウイルス又は細菌などの組換え生存微生物でもよい。対象とする遺伝子を生存組換えウイルス又は細菌のゲノムに挿入することができる。この生存ベクターでの播種及びin vivo感染は、抗原のin vivo発現及び免疫応答の誘導を引き起こすであろう。この目的で使用されるウイルス及び細菌は、例えば、ポックスウイルス(例えば種痘疹(vaccinia)、鶏痘(fowlpox)、カナリア痘(canarypox))、アルファウイルス(シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、ベネズエラウマ脳炎)、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ピコルナウイルス(ポリオウイルス、ライノウイルス)、ヘルペスウイルス(水痘帯状疱疹ウイルスなど)、リステリア(Listeria)、サルモネラ(Salmonella)、シゲラ(Shigella)、BCG、連鎖球菌である。これらのウイルス及び細菌は、病原性であってもよいし、生ワクチンを得るために様々な方法で弱毒化されていてもよい。そのような生ワクチンも本発明の一部を形成する。
別の抗原を含む免疫原性組成物
本発明の免疫原性組成物は、場合により別の抗原と組み合わせてもよい。ブドウ球菌IgG結合タンパク質の中和によって、別の抗原に対して生起される免疫応答が改善されることがある。
本発明の免疫原性組成物は、場合により別の抗原と組み合わせてもよい。ブドウ球菌IgG結合タンパク質の中和によって、別の抗原に対して生起される免疫応答が改善されることがある。
一実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、別のブドウ球菌抗原を含む。一実施形態において、その別のブドウ球菌抗原は、黄色ブドウ球菌又は表皮ブドウ球菌に由来するものである。別の抗原の例としては、ブドウ球菌多糖、例えば黄色ブドウ球菌5型莢膜多糖、黄色ブドウ球菌8型莢膜多糖、PNAG(これは場合により50%、40%、30%、20%又は10%未満がアセチル化されていてもよい)が挙げられる。
ヒトへの感染を引き起こす黄色ブドウ球菌のほとんどの菌株が、5型又は8型多糖のいずれかを含む。約60%のヒト菌株が8型であり、約30%が5型である。5型及び8型莢膜多糖抗原の構造は、Moreauら、Carbohydrate Res. 201; 285 (1990)及び Fournierら、Infect. Immun. 45; 87 (1984) に記載されている。両者とも、その反復単位にFucNAcpと、スルフヒドリル基を導入するのに用いることができるManNAcAを有する。これらの構造は以下のように報告されていた:
5型
→4)-β-D-ManNAcA(3OAc)-(1→4)-α-L-FucNAc(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
5型
→4)-β-D-ManNAcA(3OAc)-(1→4)-α-L-FucNAc(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
近年(Jones, Carbohydrate Research 340, 1097-1106 (2005))、NMR分光学的方法により、以下に示す構造に訂正された:
5型
→4)-β-D-ManNAcA-(1→4)-α-L-FucNAc(3OAc)-(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-α-D-FucNAc(1→
5型
→4)-β-D-ManNAcA-(1→4)-α-L-FucNAc(3OAc)-(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-α-D-FucNAc(1→
多糖は、当業者に周知の方法(例えば、米国特許第6294177号に記載の方法)を用いて、黄色ブドウ球菌の好適な菌株から抽出することができる。例えば、ATCC12902は5型黄色ブドウ球菌株であり、ATCC12605は8型黄色ブドウ球菌株である。
一実施形態において、本発明の免疫原性組成物には5型及び8型莢膜多糖の両方が存在する。あるいは本発明の免疫原性組成物は、5型又は8型多糖のいずれかを含む。
多糖は天然のサイズでもよいし、あるいは、例えば、マイクロ流動体化、超音波照射又は化学処理によりサイジングしてもよい。本発明はまた、黄色ブドウ球菌由来の5及び8型多糖から誘導したオリゴ多糖も包含する。
本発明の免疫原性組成物に含まれる5及び8型多糖は、好ましくは、後述するように、キャリアタンパク質と結合させるか、あるいは、結合させない。
あるいはまた、本発明の免疫原性組成物は、5型又は8型多糖のいずれかを含有する。
PNAGは、多糖付着因子であり、N−アセチル及びO−スクシニル成分で置換されたβ−(1 →6)結合グルコサミンのポリマーから構成される。この多糖は、黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌の両方に存在する(Joyceら、2003, Carbohydrate Research 338; 903;Maira-Litranら、2002, Infect. Imun. 70; 4433)。
PIA(又はPNAG)は、400kDaを超えるものから、75〜400kDaまで、10〜75kDaまで、30以下の反復単位からなるオリゴ糖(N−アセチル及びO−スクシニル成分で置換されたβ−(1→6)−結合グルコサミンからなる)まで、様々なサイズのものでよい。本発明の免疫原性組成物には、あらゆるサイズのPIA多糖又はオリゴ糖を用いることができるが、40kDaを超えるものが好ましい。サイジングは当分野で周知のあらゆる方法、例えば、マイクロ流動体化、超音波照射又は化学的切断(WO03/53462、EP497524、EP497525)により行うことができる。
一実施形態において、PIA(PNAG)のサイズ範囲は、40〜400kDa、50〜350kDa、40〜300kDa、60〜300kDa、50〜250kDa又は60〜200kDaである。
PIA(PNAG)は、アミノ基の酢酸基による置換によって、様々な程度のアセチル化を有しうる。in vitroで産生されるPIAは、アミノ基でほぼ完全に(95〜100%)置換されている。あるいは、60%未満、好ましくは50%、40%、30%、20%、10%未満のN−アセチル化を有する脱アセチル化PIA(PNAG)を用いることもできる。PNAGの非アセチル化エピトープは、オプソニンによるグラム陽性菌、好ましくは黄色ブドウ球菌及び/又は表皮ブドウ球菌の死滅を媒介するのに有効であるため、脱アセチル化PIA(PNAG)を用いるのが好ましい。一実施形態において、PIA(PNAG)は、40kDa〜300kDaのサイズを有し、60%、50%、40%、30%若しくは20%未満のアミノ基がアセチル化されるように脱アセチル化されている。
用語「脱アセチル化PNAG(dPNAG)」とは、60%、50%、40%、30%、20%若しくは10%未満のアミノ基がアセチル化されているPNAG多糖又はオリゴ糖を意味する。
一実施形態では、天然の多糖を化学的に処理することにより、PNAGを脱アセチル化して、dPNAGを形成する。例えば、天然PNAGを塩基性溶液で処理し、pHが10を超えるようにする。例えば、0.1〜5M、0.2〜4M、0.3〜3M、0.5〜2M、0.75〜1.5M又は1M NaOH、KOH若しくはNH4OHでPNAGを処理する。処理は、20〜100、25〜80、30〜60若しくは30〜50又は35〜45℃の温度で、少なくとも10若しくは30分、又は1、2、3、4、5、10、15若しくは20時間にわたり実施する。dPNAGは、WO04/43405に記載されているように調製することもできる。
本発明の免疫原性組成物に含有させる多糖は、好ましくは、後述するようにキャリアタンパク質と結合させるか、あるいは、結合させない。
一実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、5型及び8型莢膜多糖と、PNAGとを含有する。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、米国特許第6294177号に記載の黄色ブドウ球菌336抗原を含む。
336抗原は、β結合ヘキソサミンを含み、Oアセチル基を含まず、ATCC55804で寄託された黄色ブドウ球菌336型に対する抗体と特異的に結合する。
一実施形態では、336抗原は、天然のサイズの多糖であるか、あるいは、例えば、マイクロ流動体化、超音波照射又は化学処理によりサイジングしてもよい。本発明はまた、336抗原から誘導したオリゴ糖も包含する。
336抗原は、本発明の免疫原性組成物に含有させる場合、好ましくは、後述するように、キャリアタンパク質と結合させるか、あるいは、結合させない。
一実施形態において、キャリアタンパク質は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、プロテインD、αトキシン、SdrG、ClfA、IsdA、IsdB、IsdH、プロテインA、Sbi及びプロテインA−Sbi融合タンパク質、又はそれらの断片からなる群より独立に選択される。
一実施形態において、本発明において用いる多糖及びPNAGは、バイスタンダー(bystander)T細胞の助けをもたらすタンパク質キャリアと結合させる。多糖免疫原の作製に現在一般的に使用されているこのようなキャリアの例を以下に挙げる:ジフテリア及び破傷風トキソイド(それぞれDT、DT crm197及びTT)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、並びに、ツベルクリン精製タンパク質誘導体(PPD)、インフルエンザ菌由来のプロテインD、ニューモリシン、又はこれらのうちいずれかの断片。使用に適した断片として、Tヘルパーエピトープを含む断片が挙げられる。特に、プロテインD断片は、タンパク質のN末端側の1/3を含んでいるのが好ましい。プロテインDは、インフルエンザ菌由来のIgD結合タンパク質であり(EP0594610B1)、有望な免疫原である。
これらのキャリアの一般的な使用、及び抗多糖抗体応答の誘導におけるそれらの成功にもかかわらず、これらにはいくつかの欠点が付随する。例えば、抗原特異的な免疫応答は、キャリア、この場合には破傷風毒素に対する既存の抗体の存在によって抑制されることがあることが知られている(Di John et al; Lancet, December 16, 1989)。大きな集団においては、DT及びTTの両方の抗原を用いて慣用的にワクチン接種されているため、DT及びTTの両方に対する既存の免疫を有する人の割合は非常に高い。UKにおいては、例えば95%の小児に対して、DT及びTTの両方を含むDTPワクチンが投与されている。他の著者は、動物モデルにおけるペプチドワクチンに対するエピトープ抑制の問題について記載している(Sadら、Immunology, 1991; 74:223-227;Schutzeら、J. Immunol. 135: 4, 1985; 2319-2322)。
他のブドウ球菌キャリアタンパク質はαトキソイドである。この天然形態は多糖と結合されることが多く、それは結合過程で毒性が低減するためである。あるいは、遺伝的に解毒したαトキシン、例えばHis35Leu又はHis35Arg変異体などは、残存する毒性が低いためキャリアとして使用される。あるいはαトキシンは、架橋試薬であるホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドによる処理によって化学的に解毒される。遺伝的に解毒したαトキシンは、化学的に、好ましくは架橋試薬であるホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドによる処理によって解毒して、さらに毒性を低減してもよい。
周知の方法(例えば、Likhiteによる米国特許第4,372,945号、Armorらによる米国特許第4,474,757号、及びJenningsら、米国特許第4,356,170号)のいずれかにより多糖をキャリアタンパク質に結合させることができる。好ましくは、CDAP結合化学を実施する(WO95/08348参照)。
CDAPでは、シアニル化試薬1−シアノ−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート(CDAP)を多糖−タンパク質コンジュゲートの合成に用いるのが好ましい。シアニル化反応は、比較的穏やかな条件下で行なうことができ、これによって、アルカリ感受性多糖の加水分解を阻止する。この合成により、キャリアタンパク質に直接結合させることができる。
多糖は水又は生理食塩水に可溶化する。CDAPをアセトニトリルに溶解させ、速やかに多糖溶液に添加する。CDAPは、多糖のヒドロキシル基と反応して、シアネートエステルを形成する。活性化ステップの後、キャリアタンパク質を添加する。リシンのアミノ基が活性化多糖と反応して、イソ尿素共有結合を形成する。結合反応後、多量の過剰グリシンを添加することにより、残留活性化官能基をクエンチする。生成物をゲル透過カラムに通過させ、非反応キャリアタンパク質と残留試薬を除去する。
一実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、Ebh(WO02/59148)、エラスチン結合タンパク質(EbpS;WO98/38312)、EFB(FIB)(WO94/06830)、ClfA(米国特許第6008341号)、ClfB(WO99/27109)、SdrC(WO99/27109)、SdrG(WO97/48727)、FnbA(WO05/116064に記載の変異体など)、FbpA、IsaA/PisA(DE199 17 098)、IsdA(WO02/59148、WO06/59247)、IsdB(WO02/059148;WO05/09379及びWO05/09378に記載の変異体など)、IsdC(WO06/59247)、HarA(WO05/09378)、αトキシン(Hla;米国特許第4615884号)、αトキシンH35R変異体、ペニシリン結合タンパク質4(WO06/33918)、SsaA(WO05/115113)、Aap(WO05/86663)、RAP(WO99/32133)、AhpC及び変異体(WO06/78680)、SasA(WO06/121664)からなる群より選択されるタンパク質を含む。
好ましい実施形態において、本発明の免疫原性組成物はさらに、以下の群の2、3又は4から選択される、2、3、4、5又は6以上のいくつかのタンパク質を含む:
・a群)以下からなる群より選択される、少なくとも1つのブドウ球菌細胞外成分結合タンパク質又はその断片:Ebh、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EFB(FIB)、ClfA、ClfB、SdrC、SdrG、FnbA、SsaA、SasA、Aap、AhpC、ペニシリン結合タンパク質4、IsaA/PisA;
・b群)以下からなる群より選択される、少なくとも1つのブドウ球菌輸送タンパク質又はその断片:IsdA、IsdB、IsdC、HarA;
・c群)以下からなる群より選択される、少なくとも1つのブドウ球菌毒性・トキシン調節因子又はその断片:αトキシン(Hla)、αトキシンH35R変異体、RAP。
・a群)以下からなる群より選択される、少なくとも1つのブドウ球菌細胞外成分結合タンパク質又はその断片:Ebh、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EFB(FIB)、ClfA、ClfB、SdrC、SdrG、FnbA、SsaA、SasA、Aap、AhpC、ペニシリン結合タンパク質4、IsaA/PisA;
・b群)以下からなる群より選択される、少なくとも1つのブドウ球菌輸送タンパク質又はその断片:IsdA、IsdB、IsdC、HarA;
・c群)以下からなる群より選択される、少なくとも1つのブドウ球菌毒性・トキシン調節因子又はその断片:αトキシン(Hla)、αトキシンH35R変異体、RAP。
ワクチン
本発明の別の態様は、本発明の免疫原性組成物及び薬学的に許容される担体を含むワクチンである。
本発明の別の態様は、本発明の免疫原性組成物及び薬学的に許容される担体を含むワクチンである。
本発明の別の態様は、個体、特に哺乳動物、好ましくはヒトにおいて免疫応答を誘導する方法であって、該個体を感染、特に細菌感染、最も特にはブドウ球菌感染(黄色ブドウ球菌及び/又は表皮ブドウ球菌感染など)から防御するために抗体及び/又はT細胞免疫応答を生じさせるのに十分な本発明のポリヌクレオチド及び/若しくはポリペプチド、又はそのフラグメント若しくは変異体、あるいは上述したそれらの組合せを、該個体に接種することを含む方法に関する。また、かかる免疫応答が細菌の複製速度を遅くする方法を提供する。本発明のまた別の態様は、個体において免疫応答を誘導する方法であって、該個体(好ましくはヒト)を疾患(該個体において既に疾患が確定しているか否かにかかわらない)から防御するために免疫応答を誘導する、例えば抗体及び/又はT細胞免疫応答(例としてサイトカイン産生T細胞若しくは細胞傷害性T細胞)を生じさせるために、本発明のポリヌクレオチド及び/若しくはポリペプチド、又はそのフラグメント若しくは変異体、あるいは上述したそれらの組合せを発現させるための、本発明のポリヌクレオチド及び/若しくはポリペプチド、又はそのフラグメント若しくは変異体の発現を指令する核酸ベクター、配列又はリボザイムをかかる個体にin vivoで送達することを含む方法に関する。遺伝子投与の一例は、該遺伝子を粒子又は他のものにコーティングして所望の細胞に加速することである。かかる核酸ベクターは、DNA、RNA、リボザイム、改変型核酸、DNA/RNAハイブリッド、DNA−タンパク質複合体、又はRNA−タンパク質複合体などである。
本発明のさらなる態様は、そこで免疫応答を誘導することができる個体、好ましくはヒトに導入された場合に、かかる個体において本発明のポリヌクレオチド及び/又はそれにコードされるポリペプチド、あるいは上述したそれらの組合せに対して免疫応答を誘導する免疫原性組成物であって、組換えポリヌクレオチド及び/又はそれにコードされるポリペプチドを含む、並びに/あるいは上記ポリヌクレオチド、それにコードされるポリペプチド、又は本発明の他のポリペプチドの抗原をコードし発現するDNA及び/又はRNAを含む免疫原性組成物に関する。免疫応答を治療又は予防として利用することも可能であり、これは抗体免疫及び/又は細胞性免疫、例えばCTL又はCD4+T細胞から生じる細胞性免疫などの形態でありうる。
本発明のポリペプチド又はその断片は、共タンパク質(co-protein)又は化学的部分と融合してもよく、これは、それ自体は抗体を産生してもしなくてもよいが、第1のタンパク質を安定化し、抗原性及び/又は免疫原性、好ましくは防御特性を有する融合又は修飾タンパク質を産生することのできるものである。このように融合した組換えタンパク質は、好ましくは、抗原性補タンパク質、例えばインフルエンザ菌由来のリポタンパク質D、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)又はβ−ガラクトシダーゼ、あるいはタンパク質を可溶化し、それらの生成及び精製を容易にする他の比較的高分子の補タンパク質をさらに含む。さらに、補タンパク質は、そのタンパク質を投与する生物の免疫系の一般的な刺激を提供するという意味で、アジュバントとして作用しうる。補タンパク質は第1のタンパク質のアミノ又はカルボキシ末端のいずれに結合していてもよい。
本発明のワクチン組成物において、ポリペプチド及び/若しくはポリヌクレオチド、又はその断片、若しくはミモトープ、若しくは変異体、あるいは上述したそれらの組合せは、ベクター、例えば上述した組換え生存ベクター(例:生存細菌ベクター)などに存在することも可能である。
また、本発明により、本発明のポリペプチド及び/又はポリヌクレオチド、並びに免疫刺激性DNA配列、例えばSato, Y.ら、Science 273: 352 (1996)に記載されているものなどを含む組成物、特にワクチン組成物、及び方法が提供される。
一実施形態では、本発明の免疫原性組成物を、薬学的に許容される賦形剤、及び/又は場合によりアジュバントと混合する。
場合により本発明のワクチンにアジュバントを添加してもよい。好適なアジュバントとして、アルミニウム塩、例えば、水酸化アルミニウムゲル(ミョウバン)又はリン酸アルミニウムが挙げられるが、カルシウム、マグネシウム、鉄若しくは亜鉛の塩でもよく、あるいは、アシル化チロシン、若しくはアシル化糖、カチオン性若しくはアニオン性に誘導体化した多糖、又はポリホスホスファゼンの不溶性懸濁液でもよい。
場合により、アジュバントは、TH1又はTH2型応答のいずれかの選択的誘導物質である。高レベルのTh1型サイトカインは、所与の抗原に対する細胞性免疫応答の誘導を助ける傾向があるのに対し、高レベルのTh2型サイトカインは、該抗原に対する体液性免疫応答の誘導を助ける傾向がある。
Th1及びTh2型免疫応答の区別は絶対的ではないことに留意する必要がある。実際には、個体は、主にTh1又は主にTh2として表示される免疫応答を支持する。しかし、多くの場合、Mosmann及びCoffmanによりマウスCD4陽性T細胞クローンについて記載されている(Mosmann, T.R.及びCoffman, R.L. (1989) TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7, p145-173)ような表現でサイトカインのファミリーを考えるのが好都合である。伝統的には、Th1型応答は、T−リンパ球によるINF−γ及びIL−2サイトカインの産生と関連している。Th1型免疫応答の誘導に直接関連することが多いその他のサイトカインは、T細胞(例えば、IL−12)により産生されない。対照的に、Th2型応答は、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10の分泌に関連する。主にTh1型応答を促進する好適なアジュバント系を以下に挙げる:モノホスホリルリピドA又はその誘導体、具体的には3−デ−O−アシル化モノホスホリルリピドA(3D−MPL)(その調製については、GB2220211 Aを参照);並びに、モノホスホリルリピドA、好ましくは、アルミニウム塩(例えば、リン酸アルミニウム若しくは水酸化アルミニウム)又は水中油型エマルションのいずれかと、3−デ−O−アシル化モノホスホリルリピドAとの組合せ。このような組合せの場合、同じ粒状構造に抗原と3D−MPLを含有させることにより、抗原及び免疫刺激シグナルのさらに効率的な送達が可能になる。様々な研究から、3D−MPLはミョウバン吸着抗原の免疫原性をさらに増強できることが明らかにされた[Thoelenら、Vaccine (1998) 16:708-14;EP689454−B1]。
増強された系には、モノホスホリルリピドAとサポニンの組合せ、特に、WO94/00153に開示されているようなQS21と3D−MPLの組合せ、若しくは、WO96/33739に開示されているように、QS21をコレステロールでクエンチする低反応原性(less reactogenic)組成物が含まれる。水中油型エマルション中のQS21、3D−MPL及びトコフェロールを含む特に効力の高いアジュバントがWO95/17210に記載されており、これは好ましい製剤である。好ましくは、前記に加え、ワクチンはサポニン、さらに好ましくはQS21を含む。製剤は、さらに水中油型エマルションとトコフェロール(WO95/17210)を含んでもよい。本発明は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、3D−MPLと一緒に本発明のタンパク質を混合することを含む、ワクチン製剤の製造方法も提供する。非メチル化CpG含有オリゴヌクレオチド(WO96/02555)もまたTH1応答の好ましい誘導物質であり、本発明における使用に適している。
本発明のワクチン製剤を用いて、全身又は粘膜経路を介した該ワクチンの投与により、感染しやすい哺乳動物を防御又は治療することができる。このような投与としては、筋内、腹腔内、皮内若しくは皮下経路に注射;又は、口内/消化管、気道、尿生殖管への粘膜投与が挙げられる。本発明のワクチンは単一用量として投与することもできるが、その成分を同時に、又は時間を変えて共投与してもよい。共投与のために、任意のTh1アジュバントを様々な投与形態の一部又は全部に存在させてもよい。単一の投与経路以外にも、2つの異なる投与経路を用いてもよい。さらには、本発明のワクチンを初回免疫ではIM投与し、追加免疫ではIN投与することも可能である。
各ワクチン用量における抗原の量は、典型的なワクチンにおいて有意な有害副作用を起こさずに、免疫防御応答を誘導する量として選択する。このような量は、使用する具体的な免疫原、及びその提示方法に応じて変動する。一般に、各用量は、多糖又はオリゴ糖抗原の場合には0.1〜100μgの糖、糖コンジュゲートの場合には0.1〜50μg、0.1〜10μg、1〜10μg、又は1〜5μgを含む。
ワクチンにおけるタンパク質抗原の含量は、典型的には1〜100μg、好ましくは5〜50μg、最も典型的には5〜25μgの範囲にある。最初のワクチン接種後、適切な間隔をおいて、1又は複数回の追加免疫を被験者に実施してもよい。
ワクチン製剤は、Vaccine Design(“The subunit and adjuvant approach”(Powell M.F.及びNewman M.J.編)(1995 Plenum Press New York))に概要が記載されている。リポソームへの封入はFullertonによる米国特許第4,235,877号に記載されている。
本発明のワクチンは溶液として、又は凍結乾燥させて保存することができる。場合により、スクロース、トレハロース若しくはラクトースのような糖の存在下で溶液を凍結乾燥する。場合によっては、凍結乾燥し、使用前に即時に再構成するものである。凍結乾燥によって、さらに安定した組成物(ワクチン)が得られる。
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される賦形剤を本発明の免疫原性組成物に添加するステップを含む、本発明のワクチンの製造方法に関する。
本発明のさらなる態様は、ブドウ球菌疾患の治療又は予防に使用するための本発明の免疫原性組成物、ポリペプチド又はポリヌクレオチドに関する。
本発明のさらなる態様は、ブドウ球菌疾患の治療又は予防のための医薬の製造における本発明の免疫原性組成物、ポリペプチド又はポリヌクレオチドの使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の免疫原性組成物、ワクチン、ポリペプチド又はポリヌクレオチドをその必要のある患者に投与することを含む、ブドウ球菌疾患の治療又は予防方法に関する。
本発明はまた、ブドウ球菌感染、特に、病院で獲得する院内感染の治療方法も包含する。
本発明の免疫原性組成物又はワクチンは、選択的外科手術の場合に用いるのが特に有利である。このような患者は、手術日が事前にわかっているため、前もって接種することができる。黄色ブドウ球菌又は表皮ブドウ球菌感染に患者が暴露されるかどうかはわからないため、前述したように、両方を防御する本発明のワクチンを接種するのが好ましい。好ましくは、選択的外科手術を待機中の16歳以上の成人を本発明の免疫原性組成物及びワクチンで処置する。
本発明のワクチンで保健機関職員を接種するのも有利である。
本発明のワクチン製剤を用いて、全身又は粘膜経路から上記ワクチンを投与することにより、感染しやすい哺乳動物を防御又は治療することができる。このような投与として、筋内、腹腔内、皮内若しくは皮下経路による注射;又は、口内/消化管、気道、尿生殖管への粘膜投与が挙げられる。
各ワクチン用量における抗原の量は、典型的なワクチンにおいて有意な有害副作用を起こすことなく、免疫防御応答を誘導する量として選択する。このような量は、使用する具体的な免疫原、及びその提示方法に応じて変動する。ワクチンのタンパク質含量は、典型的には1〜100μg、好ましくは5〜50μg、最も典型的には10〜25μgの範囲にある。一般に、各用量は、0.1〜100μgの多糖(存在する場合には)、好ましくは0.1〜50μgの多糖、好ましくは0.1〜10μgの多糖を含み、中でも1〜5μgが最も好ましい範囲である。具体的ワクチンについての最適量は、被験者における適切な免疫応答の観察を含む標準的試験により確認することができる。最初のワクチン接種後、適切な間隔をおいて、1又は数回の追加免疫を被験者に実施することができる。
本発明のワクチンはあらゆる経路により投与することができるが、皮膚内(ID)への前記ワクチンの投与は、本発明の一実施形態を形成する。ヒトの皮膚は、角質層と呼ばれる外側の「角質」表皮を含み、これは表皮を覆っている。この表皮の下に、真皮と呼ばれる層があり、この層は皮下組織を覆っている。研究者らは、皮膚、特に真皮にワクチンを注射すると、免疫応答を刺激することを明らかにしたが、これも多くのさらなる利点を伴うと考えられる。本明細書に記載するワクチンの皮内接種は、本発明の好ましい形態である。
皮内注射の慣用の方法、すなわち、「マントウー法」は、皮膚を清浄した後、一方の手で引き伸ばし、狭いゲージ針(26〜31ゲージ)の斜端を上方に向け、10〜15°の角度で針を挿入する。針の斜端を挿入したら、針の軸を下げ、わずかに圧力を加えながらさらに進め、皮膚の下で持ち上げる。次に、極めてゆっくりと液体を挿入することにより、皮膚表面に水泡又は隆起を形成した後、針をゆっくりと引き抜く。
さらに近年になり、皮膚内又は皮膚を介した液体薬剤投与のために専用に設計された装置が記載されており、例えば、WO99/34850及び欧州特許第1092444に記載されている装置、また、例えば、以下の文献に記載のジェット式注射装置が挙げられる:WO01/13977;米国特許第5,480,381号、米国特許第5,599,302号、米国特許第5,334,144号、米国特許第5,993,412号、米国特許第5,649,912号、米国特許第5,569,189号、米国特許第5,704,911号、米国特許第5,383,851号、米国特許第5,893,397号、米国特許第5,466,220号、米国特許第5,339,163号、米国特許第5,312,335号、米国特許第5,503,627号、米国特許第5,064,413号、米国特許第5,520,639号、米国特許第4,596,556号、米国特許第4,790,824号、米国特許第4,941,880号、米国特許第4,940,460号、WO97/37705及びWO97/13537。ワクチン製剤の皮内投与の別の方法として、従来の注射器と針、固形ワクチンの弾道送達(ballistic delivery)のために設計されたデバイス(WO99/27961)、又は経皮パッチ(WO97/48440;WO98/28037);あるいは、皮膚の表面に適用するもの(経皮送達(transdermal, transcutaneous):WO98/20734;WO98/28037)がある。
本発明のワクチンを皮膚、あるいはさらに具体的には真皮に投与する場合には、ワクチンは低液量、具体的には、約0.05ml〜0.2mlの量である。
本発明の皮膚又は皮内ワクチンにおける抗原の含量は、筋内ワクチンに存在する通常の用量(前記参照)と同様でよい。しかし、製剤が「低用量」であることが皮膚又は皮内ワクチンの特徴である。従って、「低用量」ワクチンにおけるタンパク質抗原は、用量当たり0.1〜10μg、好ましくは0.1〜5μgほどの少量存在するのが好ましく、多糖(好ましくは結合した)抗原は、用量当たりの多糖が0.01〜1μg、好ましくは0.01〜0.5μgの範囲で存在しうる。
本明細書で用いる用語「皮内送達」とは、皮膚における真皮の領域にワクチンを送達することを意味する。しかし、ワクチンは、必ずしも真皮だけに位置させるわけではない。真皮は、ヒトの皮膚表面から約1.0〜約2.0mmの間に位置する皮膚であるが、個体間や、身体の各部でいくらか差がある。一般に、皮膚の表面から1.5mm下に進めば真皮に到達すると考えられる。真皮は、表面の角質層及び表皮と、下方の皮下層との間に位置する。送達方法に応じて、ワクチンは最終的に真皮内だけ、又は主に真皮内に位置させることもあり、あるいは、最終的に表皮及び真皮内に分布させることもある。
本発明の別の実施形態は、ブドウ球菌感染の予防又は治療方法であって、本発明のワクチンを、その必要のある患者、例えば選択的手術を待機中の患者、に投与するステップを含む方法である。
用語「ブドウ球菌感染」は、哺乳動物、好ましくはヒト宿主に感染を引き起こすことができる黄色ブドウ球菌(S.aureus)及び/又は表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)並びにその他のブドウ球菌株により引き起こされる感染を包含する。
本発明がさらによく理解されるように、以下に実施例を記載する。これらの実施例は、説明を目的にするにすぎず、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
プロテインA−Sbi融合タンパク質の大腸菌における組換え発現及び精製
65kDaのプロテインA−Sbi融合タンパク質は、プロテインA遺伝子の断片とSbi遺伝子の断片を融合し、発現ベクターTCMP14にクローニングし、融合タンパク質を大腸菌において発現させることにより作製した。
65kDaのプロテインA−Sbi融合タンパク質は、プロテインA遺伝子の断片とSbi遺伝子の断片を融合し、発現ベクターTCMP14にクローニングし、融合タンパク質を大腸菌において発現させることにより作製した。
黄色ブドウ球菌プロテインA断片は、5つのIgG結合ドメインを含むがシグナルペプチド又はC末端細胞壁結合領域を含まない43kDaのプロテインA断片をコードするものであり、これを1164塩基対の断片としてNCTC8325 DNA株(ATCC35556D)から増幅した。用いたプライマーは以下のとおりである:
Sbi断片は、2つのIgG結合ドメインを含むがβ−2−糖タンパク質1のIgG結合ドメインは含まない20kDaのSbi断片をコードするものであり、これを522塩基対の断片としてNCTC8325 DNA株(ATCC35556D)から増幅した。用いたプライマーは以下のとおりである:
2つの断片は、NdeI、BamHI及びSpeIクローニング部位を利用してTCMP14ベクターにクローニングし、大腸菌AR58に形質転換した。
細菌の培養(4×250ml)をLBT+カナマイシン50μg/mlにおいて30℃で行った。タンパク質の発現は、42℃の温度で4時間かけて誘導した。細菌培養物を遠心して細菌の細胞ペレットを形成させ、ペレットは抽出まで−20℃で保存した。図2は、クーマシー染色した4〜20%PAGEを示すが、これは、プロテインA−Sbi発現が誘導温度における4時間後に形質転換細胞において観察されることを示している。65kDaの新たなバンドがレーン5に現れたが、これは誘導温度で4時間インキュベートした細菌を含む。
細菌ペレット(4×250mlの細菌培養物に相当する)を、20mMリン酸(Na2HPO4/NaH2PO4)、500mM NaCl、pH7.4を含む結合バッファーに再懸濁した。タンパク質はプロテアーゼ感受性であるため、プロテアーゼ阻害剤(Pefablock 1mM)をこの懸濁液に添加した。次に、細菌をフレンチプレスに4回通して溶解させた。溶解物を13,000rpmで20分遠心し、懸濁液を精製に用いた。精製にはHi−TrapキレートHP(5ml)カラム(Amersham Biosciences)を用いた。このカラムに懸濁液を導入し、次に20mMリン酸(Na2HPO4/NaH2PO4)、500mM NaCl、pH7.4で洗浄した。続いて、結合した融合タンパク質を、20mMリン酸(Na2HPO4/NaH2PO4)、500mM NaCl、100mMイミダゾール、pH7.4を含む溶出バッファーを用いて溶出した。精製後、溶出した画分をプールし、50mMリン酸(Na2HPO4/NaH2PO4)、150mM NaCl、pH7.4に対して透析し、ろ過(0.22μm)し、BCATMタンパク質アッセイ(Pierce)キットを用いて定量した。精製の収量は4.73mgだった。
精製したプロテインA−Sbiに対してSDS−PAGE及びウエスタンブロット分析を行った。図3は、クーマシー染色した4〜20%PAGEを示す。精製タンパク質サンプル中に65kDaの純粋なバンドが存在した。
黄色ブドウ球菌腹腔内感染により誘導されたマウス死亡モデルにおけるプロテインA−Sbi融合タンパク質の評価
方法:
4週齢のCD1雌マウス25匹の群を、8μgのプロテインA(ProtA)又はProtA−SBI融合タンパク質(いずれもAlPO4アジュバントを添加)で3回(第0日、第14日、及び第28日)、筋内注射により免疫した。対照マウスには、等量のAlPO4アジュバント又は死滅全細胞黄色ブドウ球菌5血清型Reynolds(5 108CFU)(AlPO4アジュバントを添加)を免疫した。第42日に、5%のムチンを添加した500μlの黄色ブドウ球菌5 Reynolds株(3 106CFU)をマウスの腹腔内に投与してチャレンジした。チャレンジ後4日目までマウスの死亡を調べた。
方法:
4週齢のCD1雌マウス25匹の群を、8μgのプロテインA(ProtA)又はProtA−SBI融合タンパク質(いずれもAlPO4アジュバントを添加)で3回(第0日、第14日、及び第28日)、筋内注射により免疫した。対照マウスには、等量のAlPO4アジュバント又は死滅全細胞黄色ブドウ球菌5血清型Reynolds(5 108CFU)(AlPO4アジュバントを添加)を免疫した。第42日に、5%のムチンを添加した500μlの黄色ブドウ球菌5 Reynolds株(3 106CFU)をマウスの腹腔内に投与してチャレンジした。チャレンジ後4日目までマウスの死亡を調べた。
結果:
結果を図4に示す。予想されたとおり、AlPO4単独で免疫したマウスでは防御が観察されなかった。同種の死滅全細胞で免疫した陽性対照群では非常に良好な防御が観察された。ProtAで免疫した後に防御は観察されなかった。ProtA−SBI構築物で免疫したマウスにおいては、統計学的に有意ではないが、高い生存率(24%)が観察された。
結果を図4に示す。予想されたとおり、AlPO4単独で免疫したマウスでは防御が観察されなかった。同種の死滅全細胞で免疫した陽性対照群では非常に良好な防御が観察された。ProtAで免疫した後に防御は観察されなかった。ProtA−SBI構築物で免疫したマウスにおいては、統計学的に有意ではないが、高い生存率(24%)が観察された。
考察:
融合タンパク質におけるプロテインAとSbi IgGドメインの組み合わせの免疫によって、プロテインA単独での免疫よりも高い防御をもたらすことができる。このモデルにおけるプロテインA−Sbi融合タンパク質での免疫により誘導される黄色ブドウ球菌感染に対する防御は、有効な黄色ブドウ球菌ワクチンを得るためにこの抗原を他の候補と組み合わせて使用することができることを示唆している。
融合タンパク質におけるプロテインAとSbi IgGドメインの組み合わせの免疫によって、プロテインA単独での免疫よりも高い防御をもたらすことができる。このモデルにおけるプロテインA−Sbi融合タンパク質での免疫により誘導される黄色ブドウ球菌感染に対する防御は、有効な黄色ブドウ球菌ワクチンを得るためにこの抗原を他の候補と組み合わせて使用することができることを示唆している。
プロテインA及びSbi配列のバイオインフォマティクス解析
ClustalWプログラムを用いて黄色ブドウ球菌Col株、Mu50株、NCTC8325株、N315株、Mw2株、MRSA252株及びMSSA476株由来のSbi配列を比較し、同一性%を計算した。このアライメントを図5に示すが、配列は92〜100%の同一性を有することがわかった。
ClustalWプログラムを用いて黄色ブドウ球菌Col株、Mu50株、NCTC8325株、N315株、Mw2株、MRSA252株及びMSSA476株由来のSbi配列を比較し、同一性%を計算した。このアライメントを図5に示すが、配列は92〜100%の同一性を有することがわかった。
ProtA−SdrG−Sbiを含む融合タンパク質(+/−150kDa)の構築
sdrGをProtA遺伝子とSbi遺伝子の間のBamHI部位に挿入することにより実施例1に記載のプロテインA−Sbi構築物にsdrG遺伝子をクローニングし、ProtA−SdrG−Sbi構築物を作製した。
sdrGをProtA遺伝子とSbi遺伝子の間のBamHI部位に挿入することにより実施例1に記載のプロテインA−Sbi構築物にsdrG遺伝子をクローニングし、ProtA−SdrG−Sbi構築物を作製した。
得られた構築物は、配列番号75の配列を有していた。この構築物を使用して、実施例1に記載のプロトコールによりプロテインA−SdrG−Sbi融合タンパク質を発現させた。この発現でプロテインA−SdrG−Sbiタンパク質の150kDaのタンパク質が生じ、これは4〜20%ポリアクリルアミドゲル上で泳動させ、クーマシーブルーで染色するか、又は抗Hisタグ抗体を用いたウエスタンブロットにより可視化した。
配列
配列番号1:Sbi ドメイン1
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配列番号1:Sbi ドメイン1
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配列番号2:Sbiドメイン2
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配列番号3:SBIドメイン1及び2
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配列番号4:融合タンパク質のSbi部分
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配列番号5:Sbi Col
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配列番号6:Sbi Mu50
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配列番号7:sbi MRSA252
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配列番号8:sbi MSSA476
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配列番号 9:sbi MW2
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ASSIKNTITGLFNSFWK
配列番号10:sbi N315
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配列番号11:sbi NCTC8325
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ASSIKNTLSNLLSFWK
配列番号12:SPA ドメイン1
NAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDS
配列番号13:SPA ドメイン2 (V8)
QQNKFNKDQQSAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNES
配列番号14:ドメイン2 (Mu50)
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNES
NAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDS
配列番号13:SPA ドメイン2 (V8)
QQNKFNKDQQSAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNES
配列番号14:ドメイン2 (Mu50)
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNES
配列番号15:ドメイン3 (MRSA)
ADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNES
配列番号16:ドメイン3 (V8)
ADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDA
配列番号17:ドメイン3 (MU50)
ADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNES
ADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNES
配列番号16:ドメイン3 (V8)
ADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDA
配列番号17:ドメイン3 (MU50)
ADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNES
配列番号18:ドメイン4 (MRSA)
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDA
配列番号19:ドメイン4 (V8)
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDA
配列番号20:ドメイン4 (MU50)
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDA
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDA
配列番号19:ドメイン4 (V8)
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDA
配列番号20:ドメイン4 (MU50)
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDA
配列番号21:ドメイン5
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDA
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDA
配列番号22:ドメイン1+2
MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQ
APKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNES
MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQ
APKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNES
配列番号23:ドメイン2-3
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNES
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNES
配列番号24:ドメイン3-4
ADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDA
ADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDA
配列番号25:ドメイン4-5
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKD
DPSVSKEILAEAKKLNDAQA
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKD
DPSVSKEILAEAKKLNDAQA
配列番号26:ドメイン1-3
MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQ
APKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNES
MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQ
APKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNES
配列番号27:ドメイン2-4
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDA
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDA
配列番号28:ドメイン3-5
QAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKD
DPSVSKEILAEAKKLNDAQA
QAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKD
DPSVSKEILAEAKKLNDAQA
配列番号29:ドメイン1-4
AQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQ
APKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDA
AQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQ
APKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDA
配列番号30:ドメイン2-5
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKD
DPSVSKEILAEAKKLNDAQA
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKD
DPSVSKEILAEAKKLNDAQA
配列番号31:ドメイン1-5
AQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQ
APKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKD
DPSVSKEILAEAKKLNDAQA
AQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQ
APKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKD
DPSVSKEILAEAKKLNDAQA
配列番号32:融合タンパク質のプロテインA部分
MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQ
APKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKD
DPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPG
KEDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNK
PGKEDGNGVHVG
MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQ
APKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEA
KKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANL
LSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQ
SANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKD
DPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPG
KEDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNK
PGKEDGNGVHVG
配列番号33:SPA NCTC8425
MKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFI
QSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGK
EDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGN
GVHVVKPGDTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQ
ALPETGEENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
MKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFI
QSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGK
EDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGN
GVHVVKPGDTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQ
ALPETGEENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
配列番号34:SPA Mu50
MKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDNKKP
GKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVVK
PGDTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETG
EENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
MKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDNKKP
GKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVVK
PGDTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETG
EENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
配列番号35:SPA N315
MKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDNKKP
GKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVVK
PGDTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETG
EENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
MKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDNKKP
GKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVVK
PGDTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETG
EENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
配列番号36:SPA MW2
MKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFI
QSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDNNKPGK
EDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNGVHVVKPGDTVNDIAKANGTTADK
IAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETGEENPFIGTTVFGGLSLAL
GAALLAGRRREL
MKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFI
QSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDNNKPGK
EDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNGVHVVKPGDTVNDIAKANGTTADK
IAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETGEENPFIGTTVFGGLSLAL
GAALLAGRRREL
配列番号 37:SPA Col
LKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFI
QSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGK
EDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVVKPG
DTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETGEE
NPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
LKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFI
QSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGK
EDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVVKPG
DTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETGEE
NPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
配列番号38:MRSA252
LKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNKFNKDQQSAFYEILNMPNLNEE
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFI
QSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGK
EDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGN
GVHVVKPGDTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQ
ALPETGEENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
LKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNKFNKDQQSAFYEILNMPNLNEE
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFI
QSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGK
EDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGN
GVHVVKPGDTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQ
ALPETGEENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
配列番号 39:SPA MSSA476
LKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFI
QSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDNNKPGK
EDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNGVHVVKPGDTVNDIAKANGTTADK
IAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETGEENPFIGTTVFGGLSLAL
GAALLAGRRREL
LKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQ
RNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEA
QRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQR
NGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNG
FIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFI
QSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDNNKPGK
EDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNNKPGKEDGNGVHVVKPGDTVNDIAKANGTTADK
IAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETGEENPFIGTTVFGGLSLAL
GAALLAGRRREL
配列番号40:SPA V8
MMTLQIHTGGINLKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFY
QVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNKFNKDQQSAF
YEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYE
ILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEIL
HLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKED
GNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGV
HVVKPGDTVNDIAKANGTTADKIAVDNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQAL
PETGEENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
MMTLQIHTGGINLKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFY
QVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNKFNKDQQSAF
YEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYE
ILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEIL
HLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKED
GNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGV
HVVKPGDTVNDIAKANGTTADKIAVDNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQAL
PETGEENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
配列番号41:融合タンパク質
MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADA
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKAD
NNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNK
FNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFN
KEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPG
KEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDN
KKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVGGSSENTQQTSTKHQTTQNNYVTDQQKAFYQ
VLHLKGITEEQRNQYIKTLREHPERAQEVFSESLKDSKNPDRRVAQQNAFYNVLKNDNLT
EQEKNNYIAQIKENPDRSQQVWVESVQSSKAKERQNIENADKAIKDFQDNKAPHDKSAAY
EANSKLPKDLRDKNNRFVEKVSIEKA
MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADA
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKAD
NNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNK
FNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFN
KEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPG
KEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDN
KKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVGGSSENTQQTSTKHQTTQNNYVTDQQKAFYQ
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EANSKLPKDLRDKNNRFVEKVSIEKA
配列番号42:融合タンパク質全長
MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADA
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKAD
NNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNK
FNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFN
KEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPG
KEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDN
KKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVGGSSENTQQTSTKHQTTQNNYVTDQQKAFYQ
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MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADA
QQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKAD
NNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNK
FNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFN
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KEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDN
KKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVGGSSENTQQTSTKHQTTQNNYVTDQQKAFYQ
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EQEKNNYIAQIKENPDRSQQVWVESVQSSKAKERQNIENADKAIKDFQDNKAPHDKSAAY
EANSKLPKDLRDKNNRFVEKVSIEKATSGHHHHHH
配列番号43:Sbiドメイン1
ACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACATCTAAAAG
GTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCAGAACGTGC
ACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGC
配列番号44:Sbiドメイン2
AAGAACCCAGACCGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATA
ACTTAACTGAACAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAG
CCAACAAGTTTGGGTAGAATCAGTACAATCTTCTAAAGCT
ACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACATCTAAAAG
GTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCAGAACGTGC
ACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGC
配列番号44:Sbiドメイン2
AAGAACCCAGACCGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATA
ACTTAACTGAACAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAG
CCAACAAGTTTGGGTAGAATCAGTACAATCTTCTAAAGCT
配列番号45:Sbiドメイン1及び2
ACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACATCTAAAAG
GTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCAGAACGTGC
ACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGTGTTGCACAA
CAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAAAAAAATAATT
ACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTAGAATCAGTACA
ATCTTCTAAAGCT
ACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACATCTAAAAG
GTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCAGAACGTGC
ACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGTGTTGCACAA
CAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAAAAAAATAATT
ACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTAGAATCAGTACA
ATCTTCTAAAGCT
配列番号46:融合タンパク質のsbi部分
AGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCACCAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAG
ATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACATCTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAA
CCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCAGAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCA
CTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTC
TTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAA
CCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTAGAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGT
CAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCAATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACG
ATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAACTCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAA
CCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATTGAAAAAGCA
AGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCACCAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAG
ATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACATCTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAA
CCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCAGAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCA
CTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTC
TTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAA
CCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTAGAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGT
CAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCAATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACG
ATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAACTCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAA
CCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATTGAAAAAGCA
配列番号47:Sbi Col
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACGTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGAAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAACAAAGCA
CCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTTGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGTAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATTCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATACGTACTATAAATACAAAGGTGCGATTGATCAAACAGTATTAACAGTACTA
GGTAGTGGTTCTAAATCTTACATCCAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAACGGCTACTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTA
TTATATACTTTCTACCAAAACCCAACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACT
GCATCATCAATCAAAAATACATTAAGTAATTTATTATCATTCTGGAAATAA
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACGTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGAAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAACAAAGCA
CCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTTGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGTAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATTCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATACGTACTATAAATACAAAGGTGCGATTGATCAAACAGTATTAACAGTACTA
GGTAGTGGTTCTAAATCTTACATCCAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAACGGCTACTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTA
TTATATACTTTCTACCAAAACCCAACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACT
GCATCATCAATCAAAAATACATTAAGTAATTTATTATCATTCTGGAAATAA
配列番号48:Sbi Mu50
ATACACATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACTTTA
GCTACAATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACT
AAGCACCAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTA
TTACATCTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAA
CACCCAGAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGAC
CGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAA
CAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTT
TGGGTAGAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGAT
AAAGCAATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAA
GCTAACTCAAAATTACCTAAAGATTTACGCGATAAAAATAACCGCTTTGTAGAAAAAGTT
TCAATTGAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATC
TCAAAATTAAATGAAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAAC
AAAGCACCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTAGCTCAA
AAAGATGCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAA
ATTGAAAAACCTAAAGCAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAATCTAAATTATTAGGT
TACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGTTACAAGTATTTAACAGATACTTAT
AAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTACTACTATAATACGTACTATAAATAC
AAAGGTGCGATTGATCAAACAGTATTAACAGTACTAGGTAGTGGTTCTAAATCTTACATC
CAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAACGGCTACTTAGCTAAATCATATGCACAAGTAAGA
AACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTATTATATACTTTCTACCAAAACCCA
ACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACTGCATCATCAATCAAAAATACATTA
AGTAATTTATTATCATTCTGGAAATAA
ATACACATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACTTTA
GCTACAATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACT
AAGCACCAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTA
TTACATCTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAA
CACCCAGAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGAC
CGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAA
CAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTT
TGGGTAGAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGAT
AAAGCAATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAA
GCTAACTCAAAATTACCTAAAGATTTACGCGATAAAAATAACCGCTTTGTAGAAAAAGTT
TCAATTGAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATC
TCAAAATTAAATGAAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAAC
AAAGCACCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTAGCTCAA
AAAGATGCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAA
ATTGAAAAACCTAAAGCAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAATCTAAATTATTAGGT
TACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGTTACAAGTATTTAACAGATACTTAT
AAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTACTACTATAATACGTACTATAAATAC
AAAGGTGCGATTGATCAAACAGTATTAACAGTACTAGGTAGTGGTTCTAAATCTTACATC
CAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAACGGCTACTTAGCTAAATCATATGCACAAGTAAGA
AACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTATTATATACTTTCTACCAAAACCCA
ACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACTGCATCATCAATCAAAAATACATTA
AGTAATTTATTATCATTCTGGAAATAA
配列番号49:Sbi MRSA252
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACTTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAATAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGAAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAATAAAGCA
CCTATGGATGTACAAAAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTAGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGCAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATTCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATAAATATTACCAATATAAAGGTTTGATTGATAAAACAGTTTTAACAACTATC
GGTAGTGGCTATGGTTCATACATTAAACCTCTTGAAGTAAGCAAAGAAAGCGGGAACTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAACACTGGTAAAGTG
TTATACGCATTCTACCAAAAACCAGAATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACA
GCAACAACTTTCAAAAACGCTTTAACAGGCATATTCAAATCATTCTGGAAATAA
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACTTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAATAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGAAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAATAAAGCA
CCTATGGATGTACAAAAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTAGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGCAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATTCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATAAATATTACCAATATAAAGGTTTGATTGATAAAACAGTTTTAACAACTATC
GGTAGTGGCTATGGTTCATACATTAAACCTCTTGAAGTAAGCAAAGAAAGCGGGAACTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAACACTGGTAAAGTG
TTATACGCATTCTACCAAAAACCAGAATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACA
GCAACAACTTTCAAAAACGCTTTAACAGGCATATTCAAATCATTCTGGAAATAA
配列番号50:Sbi MSSA476
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACTTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAATAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGTAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAACAAAGCA
CCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTAGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGCAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATCCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATACGTACTATAAATACAAAGGTGCGATTGACAAAGCTGTATTAACTTTACTT
GGCGATGGTTCTAAATCTTATATCCAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAATGGCTATTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTA
TTATATACTTTCTACCAAAACCCAACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACT
GCATCATCAATCAAAAATACAATAACTGGATTATTTAACTCATTCTGGAAATAA
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACTTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAATAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGTAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAACAAAGCA
CCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTAGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGCAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATCCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATACGTACTATAAATACAAAGGTGCGATTGACAAAGCTGTATTAACTTTACTT
GGCGATGGTTCTAAATCTTATATCCAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAATGGCTATTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTA
TTATATACTTTCTACCAAAACCCAACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACT
GCATCATCAATCAAAAATACAATAACTGGATTATTTAACTCATTCTGGAAATAA
配列番号 51:Sbi MW2
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACTTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAATAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGTAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAACAAAGCA
CCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTAGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGCAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATCCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATACGTACTATAAATACAAAGGTGCGATTGACAAAGCTGTATTAACTTTACTT
GGCGATGGTTCTAAATCTTATATCCAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAATGGCTATTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTA
TTATATACTTTCTACCAAAACCCAACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACT
GCATCATCAATCAAAAATACAATAACTGGATTATTTAACTCATTCTGGAAATAA
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACTTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAATAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGTAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAACAAAGCA
CCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTAGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGCAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATCCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATACGTACTATAAATACAAAGGTGCGATTGACAAAGCTGTATTAACTTTACTT
GGCGATGGTTCTAAATCTTATATCCAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAATGGCTATTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTA
TTATATACTTTCTACCAAAACCCAACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACT
GCATCATCAATCAAAAATACAATAACTGGATTATTTAACTCATTCTGGAAATAA
配列番号 52:Sbi N315
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACTTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGCGATAAAAATAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGAAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAACAAAGCA
CCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTAGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGCAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATCCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATACGTACTATAAATACAAAGGTGCGATTGATCAAACAGTATTAACAGTACTA
GGTAGTGGTTCTAAATCTTACATCCAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAACGGCTACTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTA
TTATATACTTTCTACCAAAACCCAACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACT
GCATCATCAATCAAAAATACATTAAGTAATTTATTATCATTCTGGAAATAA
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACTTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGCGATAAAAATAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGAAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAACAAAGCA
CCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTAGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGCAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATCCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATACGTACTATAAATACAAAGGTGCGATTGATCAAACAGTATTAACAGTACTA
GGTAGTGGTTCTAAATCTTACATCCAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAACGGCTACTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTA
TTATATACTTTCTACCAAAACCCAACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACT
GCATCATCAATCAAAAATACATTAAGTAATTTATTATCATTCTGGAAATAA
配列番号53:Sbi NCTC8325
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACGTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGAAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAACAAAGCA
CCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTTGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGTAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATTCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATACGTACTATAAATACAAAGGTGCGATTGATCAAACAGTATTAACAGTACTA
GGTAGTGGTTCTAAATCTTACATCCAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAACGGCTACTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTA
TTATATACTTTCTACCAAAACCCAACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACT
GCATCATCAATCAAAAATACATTAAGTAATTTATTATCATTCTGGAAATAA
ATGAAAAATAAATATATCTCGAAGTTGCTAGTTGGGGCAGCAACAATTACGTTAGCTACA
ATGATTTCAAATGGGGAAGCAAAAGCGAGTGAAAACACGCAACAAACTTCAACTAAGCAC
CAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACAT
CTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCA
GAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGT
GTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACTGAACAAGAA
AAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTA
GAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCA
ATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAAC
TCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAACCGCTTTGTAGAAAAAGTTTCAATT
GAAAAAGCAATCGTTCGTCATGATGAGCGTGTGAAATCAGCAAATGATGCAATCTCAAAA
TTAAATGAAAAAGATTCAATTGAAAACAGACGTTTAGCACAACGTGAAGTTAACAAAGCA
CCTATGGATGTAAAAGAGCATTTACAGAAACAATTAGACGCATTAGTTGCTCAAAAAGAT
GCTGAAAAGAAAGTGGCGCCAAAAGTTGAGGCTCCTCAAATTCAATCACCACAAATTGAA
AAACCTAAAGTAGAATCACCAAAAGTTGAAGTCCCTCAAATTCAATCACCAAAAGTTGAG
GTTCCTCAATCTAAATTATTAGGTTACTACCAATCATTAAAAGATTCATTTAACTATGGT
TACAAGTATTTAACAGATACTTATAAAAGCTATAAAGAAAAATATGATACAGCAAAGTAC
TACTATAATACGTACTATAAATACAAAGGTGCGATTGATCAAACAGTATTAACAGTACTA
GGTAGTGGTTCTAAATCTTACATCCAACCATTGAAAGTTGATGATAAAAACGGCTACTTA
GCTAAATCATATGCACAAGTAAGAAACTATGTAACTGAGTCAATCAATACTGGTAAAGTA
TTATATACTTTCTACCAAAACCCAACATTAGTAAAAACAGCTATTAAAGCTCAAGAAACT
GCATCATCAATCAAAAATACATTAAGTAATTTATTATCATTCTGGAAATAA
配列番号54:SPAドメイン1
AATGCTGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCT
AACTTAAATGCTGATCAACGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAA
AGTGCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCT
配列番号55:SPAドメイン2 (V8)
CAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGA
GCAACGCAATGGTTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGATCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTT
AGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCT
配列番号56:ドメイン2 (Mu50)
CAACAAAATAACTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTAAACGAAGCGCAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAA
AGCACTAATGTTTTAGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCT
AATGCTGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCT
AACTTAAATGCTGATCAACGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAA
AGTGCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCT
配列番号55:SPAドメイン2 (V8)
CAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGA
GCAACGCAATGGTTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGATCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTT
AGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCT
配列番号56:ドメイン2 (Mu50)
CAACAAAATAACTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTAAACGAAGCGCAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAA
AGCACTAATGTTTTAGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCT
配列番号57:ドメイン3 (MRSA)
GCTGACAACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTGAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGTCAA
AGTGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCT
配列番号58:ドメイン3 (V8)
GCTGACAACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTGAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGTCAA
AGTGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCA
配列番号59:ドメイン3 (MU50)
GCTGATAACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCT
AACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAA
AGTGCTAACCTATTGTCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCT
GCTGACAACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTGAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGTCAA
AGTGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCT
配列番号58:ドメイン3 (V8)
GCTGACAACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTGAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGTCAA
AGTGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCA
配列番号59:ドメイン3 (MU50)
GCTGATAACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCT
AACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAA
AGTGCTAACCTATTGTCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCT
配列番号60:ドメイン4 (MRSA)
GCTGATAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCT
AACTTAAATGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAA
AGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCA
配列番号61:ドメイン4 (V8)
GCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCT
AACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTG
AGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCT
配列番号62:ドメイン4 (MU50)
GCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCT
AACTTAAACGAAGAACAACGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTG
AGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCT
GCTGATAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCT
AACTTAAATGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAA
AGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCA
配列番号61:ドメイン4 (V8)
GCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCT
AACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTG
AGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCT
配列番号62:ドメイン4 (MU50)
GCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCT
AACTTAAACGAAGAACAACGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTG
AGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCT
配列番号63:ドメイン5
GCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCT
AACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTG
AGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCT
GCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCT
AACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTG
AGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCT
配列番号64:融合タンパク質のプロテインA部分
ATGGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAAC
TTAAATGCTGATCAACGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGT
GCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCG
CAACAAAATAACTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTAAACGAAGCGCAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAA
AGCACTAACGTTTTAGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGAT
AACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTA
AACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCT
AACCTATTGTCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAA
TTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAA
GAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTT
TTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAAC
AAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAA
CGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCA
GAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAATAACAAGCCTGGC
AAAGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGT
AAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AAAAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAAGAAGATGGCAACAAACCTGGT
AAAGAAGATGGTAACGGAGTACATGTCGGC
ATGGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAAC
TTAAATGCTGATCAACGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGT
GCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCG
CAACAAAATAACTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTAAACGAAGCGCAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAA
AGCACTAACGTTTTAGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGAT
AACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTA
AACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCT
AACCTATTGTCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAA
TTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAA
GAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTT
TTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAAC
AAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAA
CGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCA
GAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAATAACAAGCCTGGC
AAAGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGT
AAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AAAAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAAGAAGATGGCAACAAACCTGGT
AAAGAAGATGGTAACGGAGTACATGTCGGC
配列番号65:SPA NCTC8325
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAACTTAAATGCTGATCAA
CGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTAAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGT
TTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAAT
GCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATC
CAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTA
AACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAATAAC
AAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAA
GAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAA
AAACCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAA
GAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAAGAAGATGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGATGGTAAC
GGAGTACATGTCGTTAAACCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACT
ACTGCTGACAAAATTGCTGCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGT
CAAGAACTTGTTGTTGATAAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAA
GCATTACCAGAAACTGGTGAAGAAAATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTA
TCATTAGCCTTAGGTGCAGCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAACTTAAATGCTGATCAA
CGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTAAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGT
TTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAAT
GCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATC
CAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTA
AACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAATAAC
AAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAA
GAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAA
AAACCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAA
GAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAAGAAGATGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGATGGTAAC
GGAGTACATGTCGTTAAACCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACT
ACTGCTGACAAAATTGCTGCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGT
CAAGAACTTGTTGTTGATAAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAA
GCATTACCAGAAACTGGTGAAGAAAATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTA
TCATTAGCCTTAGGTGCAGCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
配列番号66:SPA Mu50
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAA
CGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAAAGCACTAATGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTAAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGTAACGGC
TTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGAC
GGCAACAAACCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCT
GGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAACCTGGCAAAGAAGAC
GGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCT
GGTAAAGAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACGGAGTACATGTCGTTAAA
CCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCTGACAAAATTGCT
GCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAACTTGTTGTTGAT
AAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTACCAGAAACTGGT
GAAGAAAATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTAGCCTTAGGTGCA
GCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAA
CGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAAAGCACTAATGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTAAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGTAACGGC
TTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGAC
GGCAACAAACCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCT
GGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAACCTGGCAAAGAAGAC
GGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCT
GGTAAAGAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACGGAGTACATGTCGTTAAA
CCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCTGACAAAATTGCT
GCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAACTTGTTGTTGAT
AAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTACCAGAAACTGGT
GAAGAAAATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTAGCCTTAGGTGCA
GCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
配列番号67:SPA N315
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAA
CGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAAAGCACTAATGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTAAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGTAACGGC
TTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGAC
GGCAACAAACCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCT
GGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAACCTGGCAAAGAAGAC
GGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCT
GGTAAAGAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACGGAGTACATGTCGTTAAA
CCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCTGACAAAATTGCT
GCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAACTTGTTGTTGAT
AAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTACCAGAAACTGGT
GAAGAAAATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTAGCCTTAGGTGCA
GCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAA
CGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAAAGCACTAATGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTAAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGTAACGGC
TTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGAC
GGCAACAAACCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCT
GGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAACCTGGCAAAGAAGAC
GGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCT
GGTAAAGAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACGGAGTACATGTCGTTAAA
CCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCTGACAAAATTGCT
GCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAACTTGTTGTTGAT
AAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTACCAGAAACTGGT
GAAGAAAATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTAGCCTTAGGTGCA
GCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
配列番号68:SPA MW2
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAA
CGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGCAATGGTTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGATCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGACAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTGAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGTCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGT
TTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAATGATGCACAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAAT
GCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATC
CAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTA
AACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAACAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAAC
AAACCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAACCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAA
GAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAAC
AAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACGGAGTACATGTC
GTTAAACCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCTGACAAA
ATTGCTGCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAACTTGTT
GTTGATAAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTACCAGAA
ACTGGTGAAGAAAATCCATTCATTGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTAGCGTTA
GGTGCAGCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAA
CGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGCAATGGTTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGATCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGACAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTGAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGTCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGT
TTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAATGATGCACAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAAT
GCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATC
CAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTA
AACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAACAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAAC
AAACCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAACCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAA
GAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAAC
AAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACGGAGTACATGTC
GTTAAACCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCTGACAAA
ATTGCTGCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAACTTGTT
GTTGATAAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTACCAGAA
ACTGGTGAAGAAAATCCATTCATTGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTAGCGTTA
GGTGCAGCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
配列番号69:PSA COL
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAACTTAAATGCTGATCAA
CGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTAAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGT
TTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAAT
GCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATC
CAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTA
AACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAATAAC
AAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAA
GAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAAC
AAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAA
GAAGATGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGATGGTAACGGAGTACATGTCGTTAAACCTGGT
GATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCTGACAAAATTGCTGCAGAT
AACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAACTTGTTGTTGATAAGAAG
CAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTACCAGAAACTGGTGAAGAA
AATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTAGCCTTAGGTGCAGCGTTA
TTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAACTTAAATGCTGATCAA
CGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTAAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGT
TTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAAT
GCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATC
CAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTA
AACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAATAAC
AAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAA
GAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAAC
AAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAA
GAAGATGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGATGGTAACGGAGTACATGTCGTTAAACCTGGT
GATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCTGACAAAATTGCTGCAGAT
AACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAACTTGTTGTTGATAAGAAG
CAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTACCAGAAACTGGTGAAGAA
AATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTAGCCTTAGGTGCAGCGTTA
TTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
配列番号70:SPA MRSA252
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAA
CGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAAGTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGAG
CAACGCAATGGTTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGATCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGACAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTGAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGTCAAAGTGCTAACCTTTTAGCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAATGAAGAACAACGCAATGGT
TTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAATGATGCACAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAAT
GCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATC
CAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTA
AACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAAC
AAGCCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGCAAA
GAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGCAAAGAAGATGGCAAC
AAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAA
GAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACGGCAAC
GGAGTACATGTCGTTAAACCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACT
ACTGCTGACAAAATTGCTGCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGT
CAAGAACTTGTTGTTGATAAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAA
GCATTACCAGAAACTGGTGAAGAAAATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTA
TCATTAGCGTTAGGTGCAGCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAA
CGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAAGTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGAG
CAACGCAATGGTTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGATCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGACAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTGAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGTCAAAGTGCTAACCTTTTAGCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAATGAAGAACAACGCAATGGT
TTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAATGATGCACAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAAT
GCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATC
CAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTA
AACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAAC
AAGCCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGCAAA
GAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGCAAAGAAGATGGCAAC
AAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAA
GAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACGGCAAC
GGAGTACATGTCGTTAAACCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACT
ACTGCTGACAAAATTGCTGCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGT
CAAGAACTTGTTGTTGATAAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAA
GCATTACCAGAAACTGGTGAAGAAAATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTA
TCATTAGCGTTAGGTGCAGCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
配列番号71:SPA MSSA476
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAA
CGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGCAATGGTTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGATCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGACAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTGAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGTCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGT
TTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAATGATGCACAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAAT
GCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATC
CAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTA
AACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAACAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAAC
AAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAACCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAA
GAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAAC
AAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACGGAGTACATGTC
GTTAAACCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCTGACAAA
ATTGCTGCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAACTTGTT
GTTGATAAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTACCAGAA
ACTGGTGAAGAAAATCCATTCATTGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTAGCGTTA
GGTGCAGCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
TTGAAAAAGAAAAACATTTATTCAATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACT
TTAGGTACATTACTTATATCTGGTGGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGAT
GAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAA
CGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGT
GAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTC
AACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGCG
CAACGCAATGGTTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGATCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTA
GGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGACAACAATTTCAACAAA
GAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTGAACGAAGAACAACGC
AATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGTCAAAGTGCTAACCTATTGTCAGAA
GCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAA
CAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGT
TTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAA
AAGCTAAATGATGCACAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAAT
GCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATC
CAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTA
AACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAACAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAAC
AAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAACCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAA
GAAGACGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAAC
AAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACGGAGTACATGTC
GTTAAACCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCTGACAAA
ATTGCTGCAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAACTTGTT
GTTGATAAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTACCAGAA
ACTGGTGAAGAAAATCCATTCATTGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTAGCGTTA
GGTGCAGCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
配列番号72:SPA V8
ATGATGACTTTACAAATACATACAGGGGGTATTAATTTGAAAAAGAAAAACATTTATTCA
ATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACTTTAGGTACATTACTTATATCTGGT
GGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTAT
CAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAACGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTT
AAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCT
CAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAAGTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTC
TATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGAGCAACGCAATGGTTTCATTCAAAGT
CTTAAAGACGATCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTAGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAA
TCTCAAGCACCGAAAGCTGACAACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAA
ATCTTGAACATGCCTAACTTGAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAA
GATGACCCAAGTCAAAGTGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCACAA
GCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTA
CATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGAT
CCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCTCAAGCACCA
AAAGAGGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGAC
GGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAACCT
GGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGAC
GGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACGGCAACGGAGTA
CATGTCGTTAAACCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCT
GACAAAATTGCTGTAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAA
CTTGTTGTTGATAAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTA
CCAGAAACTGGTGAAGAAAATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTA
GCGTTAGGTGCAGCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
ATGATGACTTTACAAATACATACAGGGGGTATTAATTTGAAAAAGAAAAACATTTATTCA
ATTCGTAAACTAGGTGTAGGTATTGCATCTGTAACTTTAGGTACATTACTTATATCTGGT
GGCGTAACACCTGCTGCAAATGCTGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTAT
CAAGTGTTAAATATGCCTAACTTAAACGCTGATCAACGTAATGGTTTTATCCAAAGCCTT
AAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCT
CAAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAAGTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTC
TATGAAATCTTGAACATGCCTAACTTAAACGAAGAGCAACGCAATGGTTTCATTCAAAGT
CTTAAAGACGATCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTAGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAA
TCTCAAGCACCGAAAGCTGACAACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAA
ATCTTGAACATGCCTAACTTGAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAA
GATGACCCAAGTCAAAGTGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCACAA
GCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTA
CATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGAT
CCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCTCAAGCACCA
AAAGAGGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGAC
GGCAACAAACCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAACCT
GGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGAC
GGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACGGCAACGGAGTA
CATGTCGTTAAACCTGGTGATACAGTAAATGACATTGCAAAAGCAAACGGCACTACTGCT
GACAAAATTGCTGTAGATAACAAATTAGCTGATAAAAACATGATCAAACCTGGTCAAGAA
CTTGTTGTTGATAAGAAGCAACCAGCAAACCATGCAGATGCTAACAAAGCTCAAGCATTA
CCAGAAACTGGTGAAGAAAATCCATTCATCGGTACAACTGTATTTGGTGGATTATCATTA
GCGTTAGGTGCAGCGTTATTAGCTGGACGTCGTCGCGAACTATAA
配列番号73:融合タンパク質
ATGGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAAC
TTAAATGCTGATCAACGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGT
GCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCG
CAACAAAATAACTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTAAACGAAGCGCAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAA
AGCACTAACGTTTTAGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGAT
AACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTA
AACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCT
AACCTATTGTCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAA
TTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAA
GAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTT
TTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAAC
AAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAA
CGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCA
GAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAATAACAAGCCTGGC
AAAGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGT
AAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AAAAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAAGAAGATGGCAACAAACCTGGT
AAAGAAGATGGTAACGGAGTACATGTCGGCGGATCCAGTGAAAACACGCAACAAACTTCA
ACTAAGCACCAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAA
GTATTACATCTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGC
GAACACCCAGAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCA
GACCGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACT
GAACAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAA
GTTTGGGTAGAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCG
GATAAAGCAATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATAT
GAAGCTAACTCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAACCGCTTTGTAGAAAAA
GTTTCAATTGAAAAAGCA
ATGGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAAC
TTAAATGCTGATCAACGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGT
GCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCG
CAACAAAATAACTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTAAACGAAGCGCAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAA
AGCACTAACGTTTTAGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGAT
AACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTA
AACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCT
AACCTATTGTCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAA
TTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAA
GAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTT
TTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAAC
AAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAA
CGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCA
GAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAATAACAAGCCTGGC
AAAGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGT
AAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AAAAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAAGAAGATGGCAACAAACCTGGT
AAAGAAGATGGTAACGGAGTACATGTCGGCGGATCCAGTGAAAACACGCAACAAACTTCA
ACTAAGCACCAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAA
GTATTACATCTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGC
GAACACCCAGAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCA
GACCGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACT
GAACAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAA
GTTTGGGTAGAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCG
GATAAAGCAATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATAT
GAAGCTAACTCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAACCGCTTTGTAGAAAAA
GTTTCAATTGAAAAAGCA
配列番号74:Hisタグを含む融合タンパク質
ATGGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAAC
TTAAATGCTGATCAACGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGT
GCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCG
CAACAAAATAACTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTAAACGAAGCGCAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAA
AGCACTAACGTTTTAGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGAT
AACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTA
AACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCT
AACCTATTGTCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAA
TTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAA
GAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTT
TTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAAC
AAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAA
CGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCA
GAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAATAACAAGCCTGGC
AAAGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGT
AAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AAAAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAAGAAGATGGCAACAAACCTGGT
AAAGAAGATGGTAACGGAGTACATGTCGGCGGATCCAGTGAAAACACGCAACAAACTTCA
ACTAAGCACCAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAA
GTATTACATCTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGC
GAACACCCAGAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCA
GACCGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACT
GAACAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAA
GTTTGGGTAGAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCG
GATAAAGCAATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATAT
GAAGCTAACTCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAACCGCTTTGTAGAAAAA
GTTTCAATTGAAAAAGCAACTAGTGGCCACCATCACCATCACCATTAA
ATGGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAAC
TTAAATGCTGATCAACGCAATGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGT
GCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTCAAGCTCCAAAAGCTGATGCG
CAACAAAATAACTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTAAACGAAGCGCAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAA
AGCACTAACGTTTTAGGTGAAGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGAT
AACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTGAATATGCCTAACTTA
AACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCT
AACCTATTGTCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAA
TTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAA
GAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGCGCTAACCTT
TTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAAC
AAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAA
CGTAACGGCTTCATCCAAAGCCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCA
GAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGGAAGACAATAACAAGCCTGGC
AAAGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGT
AAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AAAAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAAGAAGATGGCAACAAACCTGGT
AAAGAAGATGGTAACGGAGTACATGTCGGCGGATCCAGTGAAAACACGCAACAAACTTCA
ACTAAGCACCAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAA
GTATTACATCTAAAAGGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGC
GAACACCCAGAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGAATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCA
GACCGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACTTAACT
GAACAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAA
GTTTGGGTAGAATCAGTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCG
GATAAAGCAATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGCACCACACGATAAATCAGCAGCATAT
GAAGCTAACTCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAACCGCTTTGTAGAAAAA
GTTTCAATTGAAAAAGCAACTAGTGGCCACCATCACCATCACCATTAA
配列番号75:プロテインA−SdrG−Sbi融合タンパク質
atgGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAACTTAAATGCTGATCAACGCAA
TGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTC
AAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTAAACGAAGCGCAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTAGGTGA
AGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAA
TCTTGAATATGCCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCTTAAAAGATGACCCAAGCCAAAGTGCT
AACCTATTGTCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAA
TGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACC
CAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAAC
AAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATCCAAAG
CCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGG
AAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACC
TGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAAG
AAGATGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGATGGTAACGGAGTACATGTCGGCggatccGAGGAGAATTCAGTACAAGACGTT
AAAGATTCGAATACGGATGATGAATTATCAGACAGCAATGATCAGTCTAGTGATGAAGAAAAGAATGATGTGATCAATAA
TAATCAGTCAATAAACACCGACGATAATAACCAAATAATTAAAAAAGAAGAAACGAATAACTACGATGGCATAGAAAAAC
GCTCAGAAGATAGAACAGAGTCAACAACAAATGTAGATGAAAACGAAGCAACATTTTTACAAAAGACCCCTCAAGATAAT
ACTCATCTTACAGAAGAAGAGGTAAAAGAATCCTCATCAGTCGAATCCTCAAATTCATCAATTGATACTGCCCAACAACC
ATCTCACACAACAATAAATAGAGAAGAATCTGTTCAAACAAGTGATAATGTAGAAGATTCACACGTATCAGATTTTGCTA
ACTCTAAAATAAAAGAGAGTAACACTGAATCTGGTAAAGAAGAGAATACTATAGAGCAACCTAATAAAGTAAAAGAAGAT
TCAACAACAAGTCAGCCGTCTGGCTATACAAATATAGATGAAAAAATTTCAAATCAAGATGAGTTATTAAATTTACCAAT
AAATGAATATGAAAATAAGGCTAGACCATTATCTACAACATCTGCCCAACCATCGATTAAACGTGTAACCGTAAATCAAT
TAGCGGCGGAACAAGGTTCGAATGTTAATCATTTAATTAAAGTTACTGATCAAAGTATTACTGAAGGATATGATGATAGT
GAAGGTGTTATTAAAGCACATGATGCTGAAAACTTAATCTATGATGTAACTTTTGAAGTAGATGATAAGGTGAAATCTGG
TGATACGATGACAGTGGATATAGATAAGAATACAGTTCCATCAGATTTAACCGATAGCTTTACAATACCAAAAATAAAAG
ATAATTCTGGAGAAATCATCGCTACAGGTACTTATGATAACAAAAATAAACAAATCACCTATACTTTTACAGATTATGTA
GATAAGTATGAAAATATTAAAGCACACCTTAAATTAACGTCATACATTGATAAATCAAAGGTTCCAAATAATAATACCAA
GTTAGATGTAGAATATAAAACGGCCCTTTCATCAGTAAATAAAACAATTACGGTTGAATATCAAAGACCTAACGAAAATC
GGACTGCTAACCTTCAAAGTATGTTTACAAACATAGATACGAAAAATCATACAGTTGAGCAAACGATTTATATTAACCCT
CTTCGTTATTCAGCCAAGGAAACAAATGTAAATATTTCAGGGAATGGTGATGAAGGTTCAACAATTATAGACGATAGCAC
AATAATTAAAGTTTATAAGGTTGGAGATAATCAAAATTTACCAGATAGTAACAGAATTTATGATTACAGTGAATATGAAG
ATGTCACAAATGATGATTATGCCCAATTAGGAAATAATAATGATGTGAATATTAATTTTGGTAATATAGATTCACCATAT
ATTATTAAAGTTATTAGTAAATATGACCCTAATAAGGATGATTACACGACTATACAGCAAACTGTGACAATGCAGACGAC
TATAAATGAGTATACTGGTGAGTTTAGAACAGCATCCTATGATAATACAATTGCTTTCTCTACAAGTTCAGGTCAAGGAC
AAGGTGACTTGCCTCCTGAAAAAACTTATAAAATCGGAGATTACGTATGGGAAGATGTAGATAAAGATGGTATTCAAAAT
ACAAATGATAATGAAAAACCGCTTAGTAATGTATTGGTAACTTTGACGTATCCTGATGGAACTTCAAAATCAGTCAGAAC
AGATGAAGATGGGAAATATCAATTTGATGGATTGAAAAACGGATTGACTTATAAAATTACATTCGAAACACCTGAAGGAT
ATACGCCGACGCTTAAACATTCAGGAACAAATCCTGCACTAGACTCAGAAGGTAATTCTGTATGGGTAACTATTAATGGA
CAAGACGATATGACGATTGATAGTGGATTTTATCAAACACCTAAATACAGCTTAGGGAACTATGTATGGTATGACACTAA
TAAAGATGGTATTCAAGGTGATGATGAAAAAGGAATCTCTGGAGTTAAAGTGACGTTAAAAGATGAAAACGGAAATATCA
TTAGTACAACTACAACCGATGAAAATGGAAAGTATCAATTTGATAATTTAAATAGTGGTAATTATATTGTTCATTTTGAT
AAACCTTCAGGTATGACTCAAACAACAACAGATTCTGGTGATGATGACGAACAGGATGCTGATGGGGAAGAAGTTCATGT
AACAATTACTGATCATGATGACTTTAGTATAGATAACGGATACTATGATGACGAAggatccAGTGAAAACACGCAACAAA
CTTCAACTAAGCACCAAACAACTCAAAACAACTACGTAACAGATCAACAAAAAGCTTTTTATCAAGTATTACATCTAAAA
GGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCAGAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGA
ATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACT
TAACTGAACAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTAGAATCA
GTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCAATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGC
ACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAACTCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAACCGCTTTGTAG
AAAAAGTTTCAATTGAAAAAGCAactagtGGCCACCATCACCATCACCATTAA
atgGCGCAACACGATGAAGCTCAACAAAATGCTTTTTATCAAGTCTTAAATATGCCTAACTTAAATGCTGATCAACGCAA
TGGTTTTATCCAAAGCCTTAAAGATGATCCAAGCCAAAGTGCTAACGTTTTAGGTGAAGCTCAAAAACTTAATGACTCTC
AAGCTCCAAAAGCTGATGCGCAACAAAATAACTTCAACAAAGATCAACAAAGCGCCTTCTATGAAATCTTGAACATGCCT
AACTTAAACGAAGCGCAACGTAACGGCTTCATTCAAAGTCTTAAAGACGACCCAAGCCAAAGCACTAACGTTTTAGGTGA
AGCTAAAAAATTAAACGAATCTCAAGCACCGAAAGCTGATAACAATTTCAACAAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAA
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AACCTATTGTCAGAAGCTAAAAAGTTAAATGAATCTCAAGCACCGAAAGCGGATAACAAATTCAACAAAGAACAACAAAA
TGCTTTCTATGAAATCTTACATTTACCTAACTTAAACGAAGAACAACGCAATGGTTTCATCCAAAGCCTAAAAGATGACC
CAAGCCAAAGCGCTAACCTTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAATGATGCTCAAGCACCAAAAGCTGACAACAAATTCAAC
AAAGAACAACAAAATGCTTTCTATGAAATTTTACATTTACCTAACTTAACTGAAGAACAACGTAACGGCTTCATCCAAAG
CCTTAAAGACGATCCTTCAGTGAGCAAAGAAATTTTAGCAGAAGCTAAAAAGCTAAACGATGCTCAAGCACCAAAAGAGG
AAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAATAACAAGCCTGGCAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAAC
AACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAACAAGCCTGGCAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACC
TGGTAAAGAAGATGGCAACAAGCCTGGTAAAGAAGACAACAAAAAACCTGGTAAAGAAGACGGCAACAAGCCTGGCAAAG
AAGATGGCAACAAACCTGGTAAAGAAGATGGTAACGGAGTACATGTCGGCggatccGAGGAGAATTCAGTACAAGACGTT
AAAGATTCGAATACGGATGATGAATTATCAGACAGCAATGATCAGTCTAGTGATGAAGAAAAGAATGATGTGATCAATAA
TAATCAGTCAATAAACACCGACGATAATAACCAAATAATTAAAAAAGAAGAAACGAATAACTACGATGGCATAGAAAAAC
GCTCAGAAGATAGAACAGAGTCAACAACAAATGTAGATGAAAACGAAGCAACATTTTTACAAAAGACCCCTCAAGATAAT
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ATCTCACACAACAATAAATAGAGAAGAATCTGTTCAAACAAGTGATAATGTAGAAGATTCACACGTATCAGATTTTGCTA
ACTCTAAAATAAAAGAGAGTAACACTGAATCTGGTAAAGAAGAGAATACTATAGAGCAACCTAATAAAGTAAAAGAAGAT
TCAACAACAAGTCAGCCGTCTGGCTATACAAATATAGATGAAAAAATTTCAAATCAAGATGAGTTATTAAATTTACCAAT
AAATGAATATGAAAATAAGGCTAGACCATTATCTACAACATCTGCCCAACCATCGATTAAACGTGTAACCGTAAATCAAT
TAGCGGCGGAACAAGGTTCGAATGTTAATCATTTAATTAAAGTTACTGATCAAAGTATTACTGAAGGATATGATGATAGT
GAAGGTGTTATTAAAGCACATGATGCTGAAAACTTAATCTATGATGTAACTTTTGAAGTAGATGATAAGGTGAAATCTGG
TGATACGATGACAGTGGATATAGATAAGAATACAGTTCCATCAGATTTAACCGATAGCTTTACAATACCAAAAATAAAAG
ATAATTCTGGAGAAATCATCGCTACAGGTACTTATGATAACAAAAATAAACAAATCACCTATACTTTTACAGATTATGTA
GATAAGTATGAAAATATTAAAGCACACCTTAAATTAACGTCATACATTGATAAATCAAAGGTTCCAAATAATAATACCAA
GTTAGATGTAGAATATAAAACGGCCCTTTCATCAGTAAATAAAACAATTACGGTTGAATATCAAAGACCTAACGAAAATC
GGACTGCTAACCTTCAAAGTATGTTTACAAACATAGATACGAAAAATCATACAGTTGAGCAAACGATTTATATTAACCCT
CTTCGTTATTCAGCCAAGGAAACAAATGTAAATATTTCAGGGAATGGTGATGAAGGTTCAACAATTATAGACGATAGCAC
AATAATTAAAGTTTATAAGGTTGGAGATAATCAAAATTTACCAGATAGTAACAGAATTTATGATTACAGTGAATATGAAG
ATGTCACAAATGATGATTATGCCCAATTAGGAAATAATAATGATGTGAATATTAATTTTGGTAATATAGATTCACCATAT
ATTATTAAAGTTATTAGTAAATATGACCCTAATAAGGATGATTACACGACTATACAGCAAACTGTGACAATGCAGACGAC
TATAAATGAGTATACTGGTGAGTTTAGAACAGCATCCTATGATAATACAATTGCTTTCTCTACAAGTTCAGGTCAAGGAC
AAGGTGACTTGCCTCCTGAAAAAACTTATAAAATCGGAGATTACGTATGGGAAGATGTAGATAAAGATGGTATTCAAAAT
ACAAATGATAATGAAAAACCGCTTAGTAATGTATTGGTAACTTTGACGTATCCTGATGGAACTTCAAAATCAGTCAGAAC
AGATGAAGATGGGAAATATCAATTTGATGGATTGAAAAACGGATTGACTTATAAAATTACATTCGAAACACCTGAAGGAT
ATACGCCGACGCTTAAACATTCAGGAACAAATCCTGCACTAGACTCAGAAGGTAATTCTGTATGGGTAACTATTAATGGA
CAAGACGATATGACGATTGATAGTGGATTTTATCAAACACCTAAATACAGCTTAGGGAACTATGTATGGTATGACACTAA
TAAAGATGGTATTCAAGGTGATGATGAAAAAGGAATCTCTGGAGTTAAAGTGACGTTAAAAGATGAAAACGGAAATATCA
TTAGTACAACTACAACCGATGAAAATGGAAAGTATCAATTTGATAATTTAAATAGTGGTAATTATATTGTTCATTTTGAT
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AACAATTACTGATCATGATGACTTTAGTATAGATAACGGATACTATGATGACGAAggatccAGTGAAAACACGCAACAAA
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GGTATCACAGAAGAACAACGTAACCAATACATCAAAACATTACGCGAACACCCAGAACGTGCACAAGAAGTATTCTCTGA
ATCACTTAAAGACAGCAAGAACCCAGACCGACGTGTTGCACAACAAAACGCTTTTTACAATGTTCTTAAAAATGATAACT
TAACTGAACAAGAAAAAAATAATTACATTGCACAAATTAAAGAAAACCCTGATAGAAGCCAACAAGTTTGGGTAGAATCA
GTACAATCTTCTAAAGCTAAAGAACGTCAAAATATTGAAAATGCGGATAAAGCAATTAAAGATTTCCAAGATAACAAAGC
ACCACACGATAAATCAGCAGCATATGAAGCTAACTCAAAATTACCTAAAGATTTACGTGATAAAAACAACCGCTTTGTAG
AAAAAGTTTCAATTGAAAAAGCAactagtGGCCACCATCACCATCACCATTAA
配列番号76:プロテインA−SdrG−Sbi融合タンパク質
MAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMP
NLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSA
NLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFN
KEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDN
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KDSNTDDELSDSNDQSSDEEKNDVINNNQSINTDDNNQIIKKEETNNYDGIEKRSEDRTESTTNVDENEATFLQKTPQDN
THLTEEEVKESSSVESSNSSIDTAQQPSHTTINREESVQTSDNVEDSHVSDFANSKIKESNTESGKEENTIEQPNKVKED
STTSQPSGYTNIDEKISNQDELLNLPINEYENKARPLSTTSAQPSIKRVTVNQLAAEQGSNVNHLIKVTDQSITEGYDDS
EGVIKAHDAENLIYDVTFEVDDKVKSGDTMTVDIDKNTVPSDLTDSFTIPKIKDNSGEIIATGTYDNKNKQITYTFTDYV
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LRYSAKETNVNISGNGDEGSTIIDDSTIIKVYKVGDNQNLPDSNRIYDYSEYEDVTNDDYAQLGNNNDVNINFGNIDSPY
IIKVISKYDPNKDDYTTIQQTVTMQTTINEYTGEFRTASYDNTIAFSTSSGQGQGDLPPEKTYKIGDYVWEDVDKDGIQN
TNDNEKPLSNVLVTLTYPDGTSKSVRTDEDGKYQFDGLKNGLTYKITFETPEGYTPTLKHSGTNPALDSEGNSVWVTING
QDDMTIDSGFYQTPKYSLGNYVWYDTNKDGIQGDDEKGISGVKVTLKDENGNIISTTTTDENGKYQFDNLNSGNYIVHFD
KPSGMTQTTTDSGDDDEQDADGEEVHVTITDHDDFSIDNGYYDDEGSSENTQQTSTKHQTTQNNYVTDQQKAFYQVLHLK
GITEEQRNQYIKTLREHPERAQEVFSESLKDSKNPDRRVAQQNAFYNVLKNDNLTEQEKNNYIAQIKENPDRSQQVWVES
VQSSKAKERQNIENADKAIKDFQDNKAPHDKSAAYEANSKLPKDLRDKNNRFVEKVSIEKATSGHHHHHH
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LRYSAKETNVNISGNGDEGSTIIDDSTIIKVYKVGDNQNLPDSNRIYDYSEYEDVTNDDYAQLGNNNDVNINFGNIDSPY
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TNDNEKPLSNVLVTLTYPDGTSKSVRTDEDGKYQFDGLKNGLTYKITFETPEGYTPTLKHSGTNPALDSEGNSVWVTING
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VQSSKAKERQNIENADKAIKDFQDNKAPHDKSAAYEANSKLPKDLRDKNNRFVEKVSIEKATSGHHHHHH
Claims (35)
- それぞれがIgG結合ドメインを含む2つの異なるブドウ球菌ポリペプチドを含む免疫原性組成物。
- 黄色ブドウ球菌に由来するプロテインAポリペプチド又はIgG結合ドメインを含むその断片を含む、請求項1記載の免疫原性組成物。
- プロテインAポリペプチドが、配列番号12〜40に対して少なくとも80%の同一性を有する配列又はIgG結合ドメインを含むその断片を有する、請求項2記載の免疫原性組成物。
- プロテインAポリペプチドが、配列番号54〜72に対して少なくとも80%の同一性を有する配列を有するポリヌクレオチド又はIgG結合ドメインを含むその断片によりコードされる、請求項2記載の免疫原性組成物。
- プロテインAポリペプチド又はその断片が1、2、3、4若しくは5つのIgG結合ドメインを含む、請求項2〜4のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 黄色ブドウ球菌に由来するSbiポリペプチド又はIgG結合ドメインを含むその断片を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- Sbiポリペプチドが、配列番号1〜11に対して少なくとも80%の同一性を有する配列又はIgG結合ドメインを含むその断片を有する、請求項6記載の免疫原性組成物。
- Sbiポリペプチドが、配列番号43〜53に対して少なくとも80%の同一性を有する配列を有するポリヌクレオチド又はIgG結合ドメインを含むその断片によりコードされる、請求項6又は7記載の免疫原性組成物。
- Sbiポリペプチド又は2つのIgG結合ドメインを含むその断片である、請求項6〜8のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- プロテインAポリペプチド又はその断片がSbiポリペプチド又はその断片と共有結合して融合タンパク質を形成している、請求項1〜9のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 融合タンパク質が、配列番号41〜42若しくは76の配列に対して少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列、又はプロテインA及びSbiの両方に由来するIgG結合ドメインを含むその断片を有する、請求項10記載の免疫原性組成物。
- 融合タンパク質が、配列番号73〜75に対して少なくとも80%の同一性を有する配列を有するポリヌクレオチド、又はプロテインA及びSbiの両方に由来するIgG結合ドメインをコードするその断片によってコードされるものである、請求項10記載の免疫原性組成物。
- 別のブドウ球菌抗原を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 別のブドウ球菌抗原が黄色ブドウ球菌に由来するものである、請求項13記載の免疫原性組成物。
- 別のブドウ球菌抗原が黄色ブドウ球菌5型莢膜多糖を含む、請求項14記載の免疫原性組成物。
- 別のブドウ球菌抗原が黄色ブドウ球菌8型莢膜多糖を含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 別のブドウ球菌抗原がPNAGを含む、請求項13〜16のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- PNAGの50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、又は10%未満がN−アセチル化されている、請求項17記載の免疫原性組成物。
- 黄色ブドウ球菌5型莢膜多糖がキャリアタンパク質と結合されている、請求項15〜18のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 黄色ブドウ球菌8型莢膜多糖がキャリアタンパク質と結合されている、請求項16〜19のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- PNAGがキャリアタンパク質と結合されている、請求項15〜20のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- キャリアタンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、プロテインD、αトキシン、SdrG、ClfA、IsdA、IsdB、IsdH、プロテインA、Sbi及びプロテインA−Sbi融合タンパク質、又はそれらの断片からなる群より独立に選択される、請求項15〜21のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 別のブドウ球菌抗原が、Ebh、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EFB(FIB)、ClfA、ClfB、SdrC、SdrG、FnbA、FbpA、IsaA/PisA、ペニシリン結合タンパク質4、AhpC、SsaA、Aap、SasA、IsdA、IsdB、IsdC、HarA(IsdH)、αトキシン(Hla)、αトキシンH35R変異体、及びRAPからなる群より選択されるタンパク質を含む、請求項18〜22のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- (a)配列番号12〜40からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を有するプロテインA部分、又は少なくとも1つのIgG結合ドメインを含むその免疫原性断片と、(b)配列番号1〜11からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を有するSbi部分、又は少なくとも1つのIgG結合ドメインを含むその免疫原性断片とを含むポリペプチド。
- 配列番号41又は42又は76に対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項24記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つの別の抗原と結合している、請求項24又は25記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つの別の抗原が、黄色ブドウ球菌5型多糖若しくはオリゴ糖、黄色ブドウ球菌8型多糖若しくはオリゴ糖、又はPNAG(50%未満、40%未満、30%未満、20%未満若しくは10%未満がN−アセチル化されていてもよい)を含む、請求項26記載のポリペプチド。
- (a)配列番号54〜72からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列に対して少なくとも85%の同一性を有するプロテインAコード領域、又は少なくとも1つのIgG結合ドメインをコードするその断片と、(b)配列番号43〜53からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列に対して少なくとも85%の同一性を有するSbiコード領域、又は少なくとも1つのIgG結合ドメインをコードするその断片とを含むポリヌクレオチド。
- 配列番号73〜75に対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチド配列、又は少なくとも1つのプロテインA IgG結合ドメイン及び少なくとも1つのSbi結合ドメインをコードするその断片を有する、請求項28記載のポリヌクレオチド。
- (a)配列番号12〜40からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するプロテインA様部分、又は任意選択で少なくとも1つのIgG結合ドメインを含んでもよいその免疫原性断片と、(b)配列番号1〜11からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有するSbi様部分、又は任意選択で少なくとも1つのIgG結合ドメインを含んでもよいその免疫原性断片とを含む融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の免疫原性組成物又は請求項24〜27のいずれか1項に記載のポリペプチド、及び薬学的に許容される担体を含むワクチン。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の免疫原性組成物又は請求項24〜27のいずれか1項に記載のポリペプチドに薬学的に許容される賦形剤を添加するステップを含む、請求項31記載のワクチンの製造方法。
- ブドウ球菌疾患の治療又は予防に使用するための請求項1〜23のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- ブドウ球菌疾患を治療又は予防するための医薬の製造における請求項1〜23のいずれか1項に記載の免疫原性組成物の使用。
- ブドウ球菌疾患の治療又は予防方法であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の免疫原性組成物をその必要のある患者に投与することを含む方法。
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