JP2013213011A - 哺乳類における安全で効果的な膵リパーゼの阻害のための組成物及び方法 - Google Patents
哺乳類における安全で効果的な膵リパーゼの阻害のための組成物及び方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】コレウス・フォルスコリ(Coleus forskohlii)、サラシア・レティキュラータ(Salacia reticulata)及びゴマ(Sesamum indicum)の抽出物を一つ以上含み、栄養学的及び/又は薬理学的有効量でヒト及びその他哺乳類に経口投与される組成物を提供する。また、当該組成物の製造方法を提供する。
【選択図】なし
Description
コレウス・フォルスコリの根の粉末は、2倍量の水で60°Cで2時間抽出した。用いた材料を乾燥させ、超臨界流体抽出(SCFE)を通じて抽出した。SCFE含油樹脂は、2倍量の70%エタノール(サトウキビエタノール)で50°Cで1時間洗浄した。混合物は18時間静置し、その後最上層から透明な液体の層をサイフォンによって分離した。最下層は、ヌッチェフィルターを通じて濾過した。ウェット・ケーキ(wet cake)を減圧下、65°Cで16時間乾燥させた。乾燥した抽出物は、0.5mmのメッシュを通して粉砕し、フォルスコリン含有量を分析した。結果物を、マルトデキストリンと3%アエロジルと混合し、所望のフォルスコリン濃度を得た。
次に、10〜98%の範囲で所望の強さのCF抽出物を、サラシア・レティキュラータの根の抽出物と混合した。
サラシア・レティキュラータの根の粉末は、5倍量の水で、70〜80°Cで抽出した。当該水抽出は、3回繰り返し、結果得られた抽出物は5ミクロンのフィルター布を用いて濾過した。透明な濾液を、8時間静置し、最上層をサイフォンによって分離し、減圧下で80°Cで濃度25―30% TDS(全蒸発残留物)になるまで濃縮した。半分ほど濃縮されたところで、次に噴霧乾燥した。乾燥した粉末は、0.5mmメッシュを通して粉砕した。
次にα−グルコシダーゼ阻害活性及びα−アミラーゼ阻害活性を測定した。
SR抽出物を標準化するためのα−グルコシダーゼ阻害活性の測定は、以下の方法で行った。
α−グルコシダーゼ活性は、ラット小腸由来のα−グルコシダーゼによるショ糖の加水分解から生じる還元糖(グルコース)を測定することにより、インビトロで測定できる。
α−グルコシダーゼは、次のように調製した。ラットを屠殺し、腸を取り出し、氷冷した80mMリン酸緩衝液(pH7.0)で冷却した。腸を切り開き、粘膜をガラス棒で剥離し、4倍量(容積/容積)の氷冷した80mMリン酸緩衝液(pH7.0)を用いてホモジナイズした。ホモジナイズの間、サンプル管を氷で冷却した。核および細胞の破片を、2000〜4000rpm、10分の遠心により取り除き、上清を1.5mlのバイアルに分注し、−20℃で保存した。これをα−グルコシダーゼ酵素溶液とした。ビウレット法により測定したタンパク質含量は、約0.5g/dlであった。ビウレット法は、Total protein estimation kit(B−0211, Span diagnostics)を用いて行った。
基質には、ショ糖(RM3063、Himedia、インド、室温保存)を80mMリン酸緩衝液(pH7.0)に溶解し、37mMにしたものを用いた。
陽性対照には、アカルボース(グルコバイ)(Bayer Pharma,インド、室温保存)を80mMリン酸緩衝液(pH7.0)に5μg/mlで溶解したものを用いた。
グルコース試薬は、インド、AGAPPE diagnostics社 11208102を用いた。
Vogel GH, Vogel WH (1997) , Drug Discovery and Evaluation, Phrmacological assay, Springer−Verlag: Germany, 588−589に記載の方法を改変してα−グルコシダーゼ阻害活性を測定した。簡潔に言えば、緩衝液、陽性対照又は様々な濃度のテストサンプルを含む80mMリン酸緩衝液 250μlに、酵素溶液 50μlを添加し、反応混合物とした。反応混合物を混合し、37℃にて30分プレインキュベーションを行った。基質(37mM ショ糖)500μlを添加し、37℃にて20分インキュベーションを行った。反応混合物を沸騰水中に2分保持することで反応を停止し、その後冷却した。グルコース試薬250μlを反応混合物50μlに添加し、25℃、10分インキュベートした。Molecular devices社製 Versamaxマイクロプレートリーダを用いて、510nmの吸光度を測定した。対照として、テストサンプル無しで、同様な実験を行った。
阻害率(%)=(吸光度(対照)−吸光度(テストサンプル))/吸光度(対照)x100
IC50は、ログ−プロビット アナリシス(log−probit analysis)を用いて計算した。サンプルが着色している場合や水溶液ではない場合、着色及び溶媒のための補正を適切に行った。
SR抽出物を標準化するためのα−アミラーゼ阻害活性の測定は、以下の方法で行った。
膵臓のα−アミラーゼは、2−クロロ−4−ニトロフェノール α−D−マルトトリオシド(CNP−G3)を加水分解し、2−クロロ−4−ニトロフェノールを放出し、2−クロロ−4−ニトロフェノール α−D−マルトシド(CNPG2)、マルトトリオース及びグルコースを生じる。2−クロロ−4−ニトロフェノールの形成率は、405nmの吸光度により測定できる。
α−アミラーゼ(EC3.2.1.1)は、米国シグマ社から購入したブタ膵臓由来TypeVI−B、500,000ユニット(pH6.9において15.8units/mg、固体)(A3176)を用いた。α−アミラーゼは、40mMリン酸緩衝液(pH6.9)に溶解し、0.5128units/mlとしたものを用いた。
基質には、既製のCNP−G3試薬(2−クロロ−4−ニトロフェノール α−D−マルトトリオシド、AMF060CH, Chema Diagnostica,イタリア、2−8℃保存)を2.3mM濃度で用いた。
陽性対照には、アカルボース(グルコバイ)(Bayer Pharma,インド、室温保存)を40mMリン酸緩衝液(pH6.9)に2.5μg/mlで溶解したものを用いた。
Gella FJ,Gubern G, Vidal R, Canalias F,(1997),Determination of total and pancreatic α―amylase in human serum with 2−chloro−4−nitrophenyl―α―D−maltotrioside as substrate., Clinica Chimica Acta 259, 147−160に記載の方法を改変してα−アミラーゼ阻害活性を測定した。簡潔に言えば、緩衝液、陽性対照又はテストサンプルを含む40mMリン酸緩衝液(pH6.9)60μlに、酵素溶液(0.5128units/ml)30μlを添加し、反応混合物とした。反応混合物を混合し、37℃にて10分プレインキュベーションを行った。基質(2.3mM CNP−G3)125μlを添加し、37℃にて8分インキュベーションを行った。Molecular devices社製 Versamaxマイクロプレートリーダを用いて、405nmの吸光度を測定した。対照として、テストサンプル無しで、同様な実験を行った。
阻害率(%)=(吸光度(対照)−吸光度(テストサンプル))/吸光度(対照)x100
IC50は、ログ−プロビット アナリシスを用いて計算した。サンプルが着色している場合や水溶液ではない場合、着色及び溶媒のための補正を適切に行った。
CF抽出物とSR抽出物の混合物を、次にゴマの種の抽出物と組み合わせた。
ゴマの種は、水で洗浄し、乾燥させ、油を集めるために押し出した。当該油は、フィルタープレスを通して濾過し、その透明な油を抽出に用いた。ゴマ油をエタノール(サトウキビエタノール)を用いて75〜80°Cで2時間抽出した。それを1時間静置し、層を分離した。最上層はSI材料を含有しており、これを抽出装置底部のバルブを通してガラス部分を目視することにより分離した。最下層は、さらに3回の抽出を行った。4つの抽出物を減圧下、70°Cで粘度の高いペースト状になるまで濃縮した。そのペーストは、熟成させるために7日間静置した。熟成した材料は、2倍量のサトウキビエタノールと混合し、ヌッチェフィルターで濾過した。ウェット・ケーキを、1.5倍量のエタノールで洗浄し、濾過した。得られたウェット・ケーキは、2倍量の水と混合し、60°Cに熱し、ヌッチェフィルターで濾過した。ウェット・ケーキは、65°Cで減圧下で乾燥させた。乾燥した材料は、次に21倍量のエタノールに溶解し、活性炭処理(charcolise)した。乾燥重量に基づき、5%の活性炭を添加した。ハイフローベッドは、2ミクロンのフィルター布を用いて調製した。新しいハイフローベッドを用いてハイフロー濾過を2回繰り返した。透明な濾液を減圧下で65°Cにて粘度の高いペースト状になるまで濃縮した。次に、当該粘度の高いペーストを、3〜4時間、減圧下で60〜65°Cで乾燥させた。乾燥した材料は0.5mmまで挽き、再度減圧下、70°Cで3時間乾燥させた。再乾燥した材料を挽き、ふるいにかけ、品質を確認した後包装した。最終製品はHPLCにより70%セサミンを含有するように標準化した。
10%フォルスコリンを含有するように標準化された本発明の構成要素であるコレウス・フォルスコリ(CF)抽出物について、15人のボランティア(試験食事群に8人のボランティア(平均年齢41±4歳、平均体重77.5±11.4kg、平均BMI 27.2±0.9)、対照食事群に7人のボランティア(平均年齢36±9歳、平均体重75.6±7.3kg、平均BMI 27.5±1.4))による6週間の臨床試験を行った。ランダムに選択したこれらの試験対象は、10%CF抽出物を含む250mg×2カプセル又はそれに対応するプラセボの250mg×2カプセルを、朝食30分前および夕食30分前に服用した。一日の全CF抽出物/プラセボ量は、1000mg(4カプセル)であり、これを6週間続けた。本試験の過程で食事や生活スタイルには何らの変更も行わなかった。
体脂肪率
CF抽出物群における体脂肪率は、投与が完了した時点で、統計的に有意にベースラインより低かった(P<0.05)。プラセボ群における体脂肪率は、投与が完了した時点で、統計的に有意にベースラインより高かった(p<0.05)。投与前のCF抽出物群の体脂肪率は、34.1±4.2%であり、投与後は33.5±4.4%であったのに対し、プラセボ群では、投与前35.0±6.6%、投与後35.9±6.5%であった。レジメンの前及び後6週の時点において、CF抽出物群の3人の対象について、CTスキャンで体の様々な部位の脂肪量の変化を測定した。全身の体脂肪、皮下脂肪及び中心腹部脂肪は、本試験が完了した時点で、ベースラインに比べて減少していた(表1参照)。
ベースラインに比べて、CF抽出物群は6週の最後には減少した体重を示し、プラセボ群は増加した体重を示した。CF抽出物群の試験前の体重は77.5±12kgであり、試験後の体重は76.6±12.1kgであった。プラセボ群の体重は、試験前は75.5±7.2kg、試験後は76±7.4kgであった。
CF抽出物群における胴囲は、ベースラインに比べて数値的に低かった。即ち、試験前93.9±7.8cm、試験後93.2±8cmであった。一方、プラセボ群においては、試験の最後には胴囲がベースラインに比べて数値的に増加した。即ち、試験前92.1±7.1cm、試験後92.4±7.1cmであった。胴囲と同様な変化のパターンが、ヒップ周りにおいても記録された。即ち、CF抽出物群においては、試験前101±2.9cm、試験後100.1±3cmであり、プラセボ群においては、試験前100.2±3.4cm、試験後100.4±3.3cmであった。
血中の脂肪の実験室データは、CF抽出物およびプラセボ群において次のような傾向を示した。即ち、CF抽出物群の総コレステロールは、ベースライン値(213±28mg/dl)より減少し、200±15mg/dlであった。プラセボ群の総コレステロールは、ベースライン値(218±38mg/dl)より増加し、221±35mg/dlであった。CF抽出物群のトリグリセリドは、試験前は137±69mg/dlであったが、試験後は120±74mg/dlに減少した。プラセボ群では、トリグリセリド値は、ベースライン値(98±33mg/dl)より増加し、試験後は109±54mg/dlであった。
CF抽出物を6週間投与した際の食物のカロリー摂取における影響をプラセボ群と比較した。プラセボ群においては、6週の最後には、カロリー摂取量は、およそ700kcal増加した。一方、CF抽出物群においては、カロリー摂取量はおよそ300kcal減少した。CF抽出物群とプラセボ群のカロリー摂取における差異は、統計的に有意であった(p<0.05、表2参照)。プラセボ群に比べてCF抽出物群において有意に減少したカロリー摂取量は、本発明の安全な効果を示している。食欲を増進する傾向を示す現世代の膵リパーゼインヒビター(非特許文献3)を鑑みると、これは予想外の効果であると言える。
本発明の構成要素である、コレウス・フォルスコリ、サラシア・レティキュラータ及びゴマ各々の抽出物について、膵リパーゼ活性を阻害する性質についてインビトロで以下の方法で評価した。
被験物質には、コレウス・フォルスコリ抽出物 98%(ロット番号:OL110048),コレウス・フォルスコリ抽出物 40%(ロット番号:BAJ/COL40/110211)、サラシア・レティキュラータ抽出物(ロット番号:BAJ/SRE/100816)、白ゴマ抽出物 70%(ロット番号:BAJ/SME/100220),Tarragon抽出物(ロット番号:0708/908005)を用いた。これらは室温で保存した。
試薬には、ブタ膵リパーゼ(ロット番号:020M1589V,SIGMA),MOPS(ロット番号:BCBB5948,SIGMA)、EDTA・2Na・2H2O(ロット番号:BCBB4814,SIGMA)、Trizma(登録商標)Base(ロット番号:0001414448,SIGMA)、塩化カルシウム・2H2O(ロット番号:BCBC3028V、SIGMA)、N,N−ジメチルホルムアミド(ロット番号:60796HM,SIGMA)、4−ニトロフェニルブチラート(ロット番号:029K5217V,SIGMA)、塩酸(ロット番号:KWM6937、和光純薬工業(株))、Orlistat(ロット番号:0422583−6、Cayman Chemical Company)を用いた。
測定機器には、マルチモードマイクロプレートリーダーMithras LB940(BERTHOLD TECHNOLOGIES GmbH&Co.KG)を用いた。
試薬の調製方法
試薬は、Leeらの報告(Eun Mi Lee, Seung Sik Lee, Byung Yeoup Chung, Jae−Young Cho, In Chul Lee, So Ra Ahn, Soo Jeung Jang and Tae Hoon Kim,Pancreatic Lipase Inhibition by C−Glycosidic Flavones Isolated from Eremochloa ophiuroides,Molecules 2010, 15, 8251−8259; doi:10.3390/molecules15118251)及びLunderらの報告(Lunder, M., T. Bratkovic, S. Kreft, and B. Strukelj. 2005.,Peptide inhibitor of pancreatic lipase selected by phage display using different elution strategies.,J. Lipid Res. 46:1512−1516. DOI 10.1194/jlr.M500048−JLR200)を参考に調製した。5mmol/Lの塩化カルシウム及び1mmol/LのEDTA・2Naを含む100mmol/LのTris−HCl(pH6.8)のTris緩衝液を調製した。ブタ膵リパーゼは、10mmol/LのMOPS水溶液を加えて懸濁させ、約1000unit/mLのブタ膵リパーゼ溶液とした。30μLのブタ膵リパーゼ溶液にTris緩衝液を850μl加え、酵素溶液とした。4−ニトロフェニルブチラートにN,N−ジメチルホルムアミドを加えて溶解させ、40mmol/Lに調製し、基質溶液とした。N,N−ジメチルホルムアミドとTris緩衝液を1:4の比率で混合して、被験物質調製溶液とした。
被験物質は、いずれも被験物質調製溶液に溶解させて、1000μg/mLの濃度を調製後、順次10倍希釈して、100、10及び1μg/mLの濃度を調製した。試験にはこれらを検体として用い、対照には被験物質調製溶液のみを用いた。
測定は、Leeら及びLunderらの報告(1、2)を参考にして実施した。簡潔に言えば、マイクロプレートに100μLの検体(n=2)と、880μLの酵素溶液を添加し、37℃で15分間インキュベートした。インキュベート終了後、20μLの基質溶液を加え、37℃で酵素反応を開始した。酵素反応開始後、405nmにおける吸光度の測定を1分毎に15分後まで継続した。
膵リパーゼの過剰な阻害を防止する安全なメカニズムは、本発明の方法に係る主な特徴である。ゴマ抽出物は、用量依存的にこのメカニズムをコントロールして、過剰な膵リパーゼ阻害の副作用を防止する。インビトロの実験において、ゴマ抽出物(Sesamin)は、単独で、低用量及び高用量において二元的な作用を示した(図1及び図2参照)。
コレウス・フォルスコリとサラシア・レティキュラータの抽出物は、速成耐性の防止に対して、並びに、膵リパーゼ活性を阻害するコレウス・フォルスコリ及びサラシア・レティキュラータの抽出物の、反復使用や時間経過による生物学的活性の減少及び加齢により抵抗性となるメカニズムに対して、相乗的に働く。この事実は、膵リパーゼ活性を安全且つ効果的に阻害するための、新規且つ有用な知見である。
本発明の相乗的な作用は、生物学的に不活性な量(1μg/ml)のサラシア・レティキュラータ抽出物と準最適量(10μg/ml)のコレウス・フォルスコリ抽出物とを組み合わせた、膵リパーゼの阻害についてのインビトロ実験によって例証される(表4参照)。CF抽出物とSR抽出物それぞれ単独の場合を足し合わせた相加的阻害率は10.8%でしかないが、この二つは相乗的な効果を示し、膵リパーゼ活性を20.7%阻害した。従って、生物学的に不活性な量のサラシア・レティキュラータと準最適量のコレウス・フォルスコリの組み合わせは、予期しない相乗効果をもたらすことが明らかである。これは体重管理における本発明の進歩性と有用性を表すものである。
6週間の試験で明らかとなった臨床的エビデンスにより、CF抽出物は、内臓脂肪と血中トリグリセリドを減少させることが示された。この発見と膵リパーゼ活性を阻害するというインビトロの結果とを組み合わせることにより、CF抽出物が膵リパーゼを阻害することを初めて見出した。膵リパーゼを阻害するCF抽出物の活性の発見は新規であり、これは特に、膵臓組織をジテルペンフォルスコリンと共にインキュベートすると、リパーゼとコリパーゼの合成速度が急速に増加するという知見(非特許文献6)とは正反対のことを示している。
Claims (20)
- コレウス・フォルスコリ抽出物、サラシア・レティキュラータ抽出物及びゴマ抽出物からなる群から選択された一つ以上の抽出物を含有する膵リパーゼ阻害活性を有する組成物。
- 前記コレウス・フォルスコリ抽出物は、フォルスコリンを1%〜98%の濃度で含有するように標準化された請求項1に記載の組成物。
- 前記サラシア・レティキュラータ抽出物は、α−グルコシダーゼを0.1〜200μg/mgの濃度で50%阻害し、且つα−アミラーゼを0.1〜100μg/mgの濃度で50%阻害するように標準化された請求項1に記載の組成物。
- 前記ゴマ抽出物は、セサミンを40〜90%の濃度で含有するように標準化された請求項1に記載の組成物。
- コレウス・フォルスコリ抽出物、サラシア・レティキュラータ抽出物及びゴマ抽出物を全て含有する請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記各抽出物は、コレウス・フォルスコリ抽出物 2〜30:サラシア・レティキュラータ抽出物 0.25〜3:ゴマ抽出物 0.025〜0.3の比率で含有される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記コレウス・フォルスコリ抽出物は、0.1〜10μg/ml、前記サラシア・レティキュラータ抽出物は、1〜20μg/ml含有される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 内臓脂肪、肝臓脂肪、トリグリセリド、食欲、カロリー摂取量、体脂肪率、体重、胴囲及び血中の脂質の減少並びに速成耐性の防止の群から選択される一つ以上の効果を得るために投与されることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 一日あたり10〜2000mgの範囲で投与されることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 経口投与されることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象にコレウス・フォルスコリ抽出物、サラシア・レティキュラータ抽出物及びゴマ抽出物からなる群から選択された一つ以上の抽出物を含有する組成物を投与し、膵リパーゼ活性を阻害する方法。
- 前記コレウス・フォルスコリ抽出物は、フォルスコリンを1%〜98%の濃度で含有するように標準化された請求項11に記載の方法。
- 前記サラシア・レティキュラータ抽出物は、α−グルコシダーゼを0.1〜200μg/mgの濃度で50%阻害し、且つα−アミラーゼを0.1〜100μg/mgの濃度で50%阻害するように標準化された請求項11に記載の方法。
- 前記ゴマ抽出物は、セサミンを40〜90%の濃度で含有するように標準化された請求項11に記載の方法。
- コレウス・フォルスコリ抽出物、サラシア・レティキュラータ抽出物及びゴマ抽出物を全て含有する請求項11に記載の方法。
- 前記コレウス・フォルスコリ抽出物は、フォルスコリンを1%〜98%の濃度で含有するように標準化されており、前記サラシア・レティキュラータ抽出物は、α−グルコシダーゼを0.1〜200μg/mgの濃度で50%阻害し、且つα−アミラーゼを0.1〜100μg/mgの濃度で50%阻害するようにされており、前記ゴマ抽出物は、セサミンを40〜90%の濃度で含有するように標準化されており、且つ各抽出物を2〜30:0.25〜3:0.025〜0.3の比率で含有する、請求項11に記載の方法。
- 前記コレウス・フォルスコリ抽出物は、フォルスコリンを1%〜98%の濃度で含有するように標準化されており、前記サラシア・レティキュラータ抽出物は、α−グルコシダーゼを0.1〜200μg/mgの濃度で50%阻害し、且つα−アミラーゼを0.1〜100μg/mgの濃度で50%阻害するように標準化されており、且つ各抽出物は各々0.1〜10μg/ml、1〜20μg/ml含有される、請求項11に記載の方法。
- 内臓脂肪、肝臓脂肪、トリグリセリド、食欲、カロリー摂取量、体脂肪率、体重、胴囲及び血中の脂質の減少並びに速成耐性の防止の群から選択される一つ以上の効果を得るために投与されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 一日あたり10〜2000mgの範囲で投与されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 経口投与されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
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