JP2013116908A - 新規なジヒドロインドロン化合物、それらの調製方法及びそれらを含む薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
mは、1又は2を示し、
nは、1又は2を示し、
Aは、非置換又は1〜3個の直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基により置換されているピロリル基を示し、
Xは、C(O)、S(O)又はSO2基を示し、
R1及びR2は、同一若しくは異なり、それぞれ、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を示すか、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、
R3及びR4は、それらを担持する原子と一緒になって複素環式基を形成し、
R5は、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を示し、
R6は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、ここで、
「複素環式基」は、5〜8個の頂点を有してもよく、窒素、酸素及び硫黄より選択される1〜3個のヘテロ原子を有してもよく、そして一つ又は複数の不飽和結合を有してもよい、単環式又は二環式基を意味し、そのように定義された複素環式基が、非置換又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニルより選択される一つ又は複数の基により置換されていることが可能であり、
「アリール」は、非置換又はハロゲン原子及び直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基より選択される一つ又は複数の基により置換されているフェニル基を意味し、
記号
ことが了解されている]
で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、及びまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
・ 3−[(3−{[4−(4−モルホリニルメチル)−1H−ピロール−2−イル]メチレン}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン、
・ 3−[3−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルメチル]−オキサゾリジン−2,4−ジオン、
・ 3−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル-メチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
・ 5−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾリジン−3−イルメチル)−3−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
・ (1R,5S)−3−[3−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルメチル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン、
・ 3−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−5−(2−オキソ−チアゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
・ 3−{3−[1−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−プロピリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
・ 3−{3−[1−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−エチリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
である、式(I)で示される化合物に関する。
[式中、n、X、R3、R4及びR6は、本明細書前記と同義である]
で示される化合物を得て、その化合物を(メチルスルファニル)酢酸エチルの存在下でtBuOClの作用に供し、続いてトリエチルアミン及び塩酸を連続的に作用させ、式(VI):
[式中、m、X、R1、R2及びR5は、式(I)と同義である]
で示される化合物をピペリジンの存在下で縮合させ、酸処理後に式(I)で示される化合物を得て、その化合物を、慣例的な分離技法により精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換してもよく、適切であれば、慣例的な分割技法によりその異性体に分割してもよいことを特徴とする、式(I)で示される化合物の調製方法に関する。
[式中、n’は、0又は1を示し、Rは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を示し、Rは、式(I)と同義である]
で示される化合物を出発物質として使用し、その化合物を(メチルスルファニル)酢酸エチルの存在下でtBuOClの作用に供し、続いてトリエチルアミン及び塩酸を連続的に作用させ、式(X):
[式中、X、R3及びR4は、式(I)と同義である]
で示される化合物を、トリフェニルホスフィン及び例えばアゾジカルボン酸エチルの存在下で直接縮合させ、式(I)で示される化合物を得て、その化合物を、慣例的な分離技法により精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換してもよく、適切であれば、慣例的な分割技法によりその異性体に分割してもよいことを特徴とする、式(I)で示される化合物の調製方法に関する。
酢酸(120ml)中のモルホリン(0.38mol)の溶液に、酢酸(100ml)中の1H−ピロール−2−カルバルデヒド(0.32mol)の溶液を0℃で加えた。次にホルムアルデヒド(37% 水溶液、26ml)を滴下した。次に反応混合物を周囲温度で65時間撹拌した。混合物を濃縮し(約50ml)、氷浴で冷却した。20% 水酸化ナトリウム水溶液を使用して、溶液のpHをアルカリ性(pH=12)にした。生成物をジクロロメタン(DCM)(3×250ml)で抽出した。有機相を合わせた。得られた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物(油状物)をシリカゲル(SiO2、勾配 DCM/MeOH)で精製して、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):195.1124(M+H)+
酢酸(60ml)中のモルホリン(22mmol)の溶液に、1−(1H−ピロール−2−イル)−エタノン(20mmol)及び37% ホルムアルデヒド水溶液(20mmol)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。20% NaOH水溶液を使用して、溶液を0℃でアルカリ性pH(10−12)にし、次にDCMで抽出した。有機相を水で、そして飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;勾配 DCM/MeOH)により精製して、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):209.1289(M+H)+
酢酸(10ml)中の(1R,5S)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(10mmol)の溶液に、3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド10mmol及び37% ホルムアルデヒド水溶液(11mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2; ヘプタン/AcOEt)により精製し、次にヘプタンでトリチュレートして、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):219.1503(M+H)+
モルホリンを(1R,5S)−3−アザビシクロ−[3.1.0]ヘキサンに代えて、手順を調製1と同様にした。
質量分析(ES+,m/z):191.1179(M+H)+
酢酸(50ml)中のモルホリン(89.3mmol)の溶液に、1−(1H−ピロール−2−イル)−プロパン−1−オン(81.2mmol)及び37% ホルムアルデヒド水溶液(89.3mmol)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、20% NaOH水溶液を使用して、溶液を0℃でアルカリ性pH(10〜12)にし、次にDCMで抽出した。有機相を水で、そして飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;勾配 100% AcOEt〜AcOEt/MeOH 9/1)により精製して、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):223.1444(M+H)+
酢酸(60ml)中のモルホリン(130mmol)の溶液に、1−メチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(110mmol)及び37% ホルムアルデヒド水溶液(110mmol)を0℃で加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。蒸発乾固した後、25% 水酸化ナトリウム水溶液約100mlを加えた。DCMで抽出した後、有機相を水で、そして飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)により精製して、標記生成物1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド及び1−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒドを1/5の割合で得た。
1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド
質量分析(ES+,m/z):209.1282(M+H)+
1−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド
質量分析(ES+,m/z):209.1286(M+H)+
工程A: 4−(1H−ピロール−2−イルメチル)−モルホリン
酢酸(10ml)中のモルホリン(22mmol)の溶液に、ピロール(20mmol)を0℃で滴下した。次にホルムアルデヒド(37% 水溶液、20mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、20% NaOH水溶液を使用してアルカリ性pH(10〜11)にした。DCMで抽出した後、有機相を水で、そして飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を白色の固体の形態で得て、それを次の工程で直接使用した。
DCM(10ml)中のDMF(18.04mmol)の溶液に、POCl3を0℃で滴下した。5分間撹拌した後、工程Aで得られた化合物の溶液(9.02mmol)を滴下した。0℃で3時間撹拌した後、反応混合物を40℃で30分間加熱した。酢酸カリウムの水溶液(32mmol)を周囲温度で加え、次に反応混合物を40℃で30分間撹拌した。2M NaOH溶液を使用して、溶液を周囲温度でアルカリ性pHにし、次にDCMで抽出した。有機相を水で、そして飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル(SiO2;勾配 DCM/AcOEt)で精製して、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):195.1150(M+H)+
工程A: 4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロール−3−イルメチル)−モルホリン
酢酸(100ml)中のモルホリンの溶液(98.5mmol)に、1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロール(89.5mmol)及び37% ホルムアルデヒド水溶液(89.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。20% NaOH水溶液を使用して、溶液をアルカリ性pH(10〜12)にし、次にDCMで抽出した。有機相を水で、そして飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;勾配 DCM/AcOEt)により精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
THF(100ml)中の工程Aで得られた化合物の溶液(75mmol)に、THF中の1.0M Bu4NF(75.0mmol)を0℃で滴下した。0℃で1時間撹拌した後、溶液を氷に注ぎ、次にDCMで抽出した。有機相を合わせ、次に飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
DCM中のDMF(66mmol)の溶液に、POCl3を0℃で滴下した。5分間撹拌した後、DCM(60ml)中の工程Bで得られた化合物の溶液(33mmol)を滴下した。0℃で4時間、還流下で30分間撹拌した後、酢酸ナトリウム(110mmol)の水溶液を加えた。還流下で更に30分間後、pHがアルカリ性(9〜10)になるまで2M 水酸化ナトリウム水溶液を周囲温度で加えた。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次にDCM 300mlを加えた。DCMで抽出した後、有機相を水で、そして飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;勾配 DCM/AcOEt)により精製して、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):195.1134(M+H)+
モルホリンをジエチルアミンに代えて、手順を調製7と同様にした。
質量分析(ES+,m/z):181.1340(M+H)+
モルホリンを1−メチル−ピペラジンに代えて、手順を調製1と同様にした。
質量分析(ES+,m/z):208.1436(M+H)+
モルホリンをピロリジンに代えて、手順を調製1と同様にした。
質量分析(ES+、m/z):179.1183(M+H)+
モルホリンを(3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロールに代えて、手順を調製1と同様にした。
質量分析(ES+,m/z):219.1481(M+H)+
モルホリンを(3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロールに代えて、手順を調製1と同様にした。
質量分析(ES+,m/z):193.1349(M+H)+
モルホリンをジエチルアミンに代えて、手順を調製1と同様にした。
質量分析(ES+,m/z):181.1342(M+H)+
(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを(3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロールに代えて、手順を調製3と同様にした。
質量分析(ES+,m/z):247.1785(M+H)+
1H−ピロール−2−カルバルデヒドを1H−ピロール−3−カルバルデヒドに代えて、手順を調製1と同様にした。
質量分析(ES+,m/z):195.1133(M+H)+
1H−ピロール−2−カルバルデヒドを1H−ピロール−3−カルバルデヒドに、そしてモルホリンを(1R,5S)−3−アザビシクロ−[3.1.0]ヘキサンに代えて、手順を調製1と同様にした。
質量分析(ES+,m/z):191.1175(M+H)+
工程A: 2,2,2−トリクロロ−1−(1H−ピロール−2−イル)エタノン
エチルエーテル(26ml)中のトリクロロアセチルクロリドの溶液(160.7mmol)に、エチルエーテル(83ml)中のピロールの溶液(149mmol)を3時間かけて加えた。更に1時間撹拌した後、水中の炭酸カリウムの溶液(94mmol)(39ml)を滴下した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。活性炭をこの有機相に加えた。5分間撹拌の後、有機相を濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を得た。
DCM/ニトロメタン混合物(80ml/80ml)中の工程Aで得られた化合物(87mmol)及びAlCl3の溶液に、ジクロロ−メトキシ−メタン(130.5mmol)を−30℃で滴下した。2時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水800mlに注いだ。水相をAcOEtで抽出し、次に有機相を合わせた。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物(褐色の結晶)を得て、それを次の工程で直接使用した。
エタノール(200ml)中の工程Bで得られた化合物の溶液(83.7mmol)に、エタノール(45ml)中のナトリウムエタノラートの溶液(13.4mmol)を20分間かけて周囲温度で滴下した。3時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固し、次にエチルエーテル(200ml)に取った。その有機相に2N HCl水溶液(150ml)を加え、得られた混合物を撹拌した;次に相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で、そして飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物(褐色の結晶)を得て、それを次の工程で直接使用した。
工程Cで得られた化合物及びジメチルアミン(1.1当量)の溶液に、NaBH(OAc)3(952mg)を少量ずつ加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をCH2Cl2及び水に取った。水相をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、次に1N HCl水溶液で抽出した。水相をアルカリ性にし、次にCH2Cl2で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
テトラヒドロフラン(2.2ml)とCH2Cl2(2.2ml)の混合物中の工程Dで得られた生成物(0.3g)の溶液に、ヨウ化メチル(0.350ml)を加えた。沈殿物が現れた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次に4℃で一晩放置した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物を次の工程で直接使用した。
エタノール中の工程Eで得られた生成物及びシアン化ナトリウム(0.225g)の溶液を、72時間加熱還流した。蒸発乾固させた後、残留物をCH2Cl2/水の混合物に取った。水相をCH2Cl2で3回抽出した。有機相を合わせた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
MeOH(1.5L)中の工程Fで得られた生成物(7.45g)の溶液に、MeOH中のNH3の1.4N溶液223ml及びPtO2(5.2g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、次に周囲温度で20時間撹拌した。濾過し、蒸発乾固した後、得られた残留物をシリカゲル(SiO2:勾配 MeOH中の1.4N NH3を添加したCH2Cl2/MeOH)で精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用する。
DMF(134ml)中の工程Gで得られた生成物(1.3g)の溶液に、2,6−ルチジン(4.15ml)及び1,4−ジブロモ−ブタン(4.68ml)を加えた。反応混合物を80℃で12時間、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル600mlで希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で、水で、そして飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を、シリカゲル(SiO2:勾配 MeOH中の1.4N NH3を添加したCH2Cl2/MeOH)で精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
THF(10ml)中の工程Hで得られた生成物の溶液(0.2g)に、水素化アルミニウムリチウムを0℃で少量ずつ加えた。周囲温度で3時間撹拌した後、反応混合物をNaOH水溶液及び水で0℃にて加水分解した。濾過した後、濾液を蒸発乾固し、得られた残留物を、シリカゲル(SiO2:勾配 MeOH中の1.4N NH3を添加したCH2Cl2/MeOH)で精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
THF(3.8ml)中の工程Iで得られた生成物(0.09g)の溶液に、活性MnO2(0.315g)を加えた。周囲温度で20時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
工程Hの1,4−ジブロモ−ブタンを1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタンに代えて、標記生成物を調製18に記載されているように得た。
モルホリンを(3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロールに代えて、手順を調製1と同様にした。
質量分析(ES+,m/z):219.1494(M+H)
モルホリンを4−メトキシ−ピペリジンに代えて、手順を調製1と同様にした。
工程A: 4−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル
DMF(49ml)中の4−(メトキシカルボニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2.35g)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.11ml)及びHATU(4.9ml)を加えた。40℃で15分間撹拌した後、モルホリン(1.35ml)を加えた。60℃で9時間、周囲温度で週末にかけて撹拌した後、混合物をCH2Cl2及び1N水酸化ナトリウム溶液で希釈した。水相をCH2Cl2で3回抽出し、有機相を合わせた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
標記生成物を、調製18の工程Iに記載されているプロトコールを使用し、工程Aで得られた生成物から出発して得た。
標記生成物を、調製18の工程Jに記載されているプロトコールを使用し、工程Bで得られた生成物から出発して得た。
調製23: 4−[(2−メチル−4−モルホリニル)メチル]−1H−ピロール−2−カルバルデヒド
実施例1: 3−[(3−{[4−(4−モルホリニルメチル)−1H−ピロール−2−イル]メチレン}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩
工程A: 3−メチルスルファニル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸エチル
DCM(900ml)中の4−アミノ安息香酸エチル(40.0g)の溶液に、エチル(メチルスルファニル)アセタート(34.5ml)を窒素雰囲気下で−60℃にて加えた。次に温度を−60℃〜−55℃に保持しながら、tBuOCl 29.0gを反応混合物に25分間かけて滴下した。−50℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(15.4ml)を滴下した。反応混合物を0℃にし、次に3M HCl水溶液(485ml)を滴下した。周囲温度で12時間撹拌した後、相を分離し、有機相を2M HCl水溶液、水、次に飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をエーテルに取った。得られた結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
氷酢酸(700ml)中の工程Aで得られた化合物の溶液(0.1448mol)に、粉末亜鉛(0.8690mol)を加えた。二相混合物を40℃で8時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に濾液を蒸発乾固した。残留物を水中で一晩撹拌し、濾過し、得られた沈殿物を水で洗浄した。生成物をトルエンに取り、次に蒸発乾固し、次にエーテルに取り、濾過し、エーテルで洗浄し、次に減圧下、40℃にてP2O5下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
THF(850ml)中の工程Bで得られた化合物の溶液/懸濁液(66.8mmol)に、不活性雰囲気下で−65℃にて1時間かけて1M DIBAL−H溶液(546mmol)を加えた。反応混合物を1時間30分かけて−30℃にした。水22mlを、次に15% 水酸化ナトリウム水溶液22mlを0℃で滴下し、次に水55mlを滴下した。MgSO4(300g)を反応混合物に加え、撹拌を30分間行った。懸濁液をCeliteで濾過し、THFで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、ペースト用の固体を得て、それは色が褐色であった。残留物を、メタノールでトリチュレートし、得られた粉末を濾別し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
エタノール中の工程Cで得られた化合物の溶液(18mmol)、調製1で得られた化合物の溶液(19mmol)及びピペリジン(18mmol)を、加熱還流した。40分間後、反応混合物を氷浴で冷却した。形成された沈殿物を濾別し、冷エタノールで洗浄した。得られた生成物をトルエンに取り、5分間加熱還流し、次に蒸発乾固し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得た。Z/E異性体(98/2)の混合物
質量分析(ES+,m/z):340.1657(M+H)+及び340.1668(M+H)+
チアゾリジン−2,4−ジオン15.4mmol及び樹脂上に担持されるトリフェニルホスフィン(3mmol/g、30.8mmol)を不活性雰囲気下、無水THF中で周囲温度にて10分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸tert−ブチル(15.4mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、工程Dで得られた化合物(10.2mmol)を加えた。0℃で1時間30分撹拌した後、混合物を濾過し、樹脂をTHFで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、次にシリカのクロマトグラフィーに付した。得られた生成物をDCM/メタノールの混合物(4/1)(150ml)に取り、次にエタノール(10ml)中のHClの1.25M溶液を加えた。溶液を約15mlに濃縮して、次に氷浴で冷却した。形成された結晶を窒素下で濾別し、冷エタノールで洗浄し、減圧下で40℃にて乾燥させて、標記生成物を得た。Z/E異性体(99/1)の混合物
質量分析(ES+,m/z):439.1439(M+H)+及び439.1431(M+H)+
融点:211℃
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 55.63 4.88 11.80 6.75 7.46
実測値% 55.36 4.73 11.78 6.72 7.84
標記化合物を、実施例1の工程Eで得られた化合物をシリカゲル(SiO2;勾配 CH2Cl2/MeOH)で精製した後、塩に変換し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換することにより得た。Z/E異性体(1.5/98.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):439.1422(M+H)+及び439.1448(M+H)+
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 55.63 4.88 11.80 6.75 7.46
実測値% 56.06 4.81 11.84 6.99 7.48
チアゾリジン−2,4−ジオン15.4mmol及び樹脂上に担持されるトリフェニルホスフィン(3mmol/g、30.8mmol)を不活性雰囲気下、無水THFで周囲温度にて10分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸tert−ブチル(15.4mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、実施例1の工程Dで得られた化合物(10.2mmol)を加えた。0℃で1時間30分撹拌した後、混合物を濾過し、樹脂をTHFで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、次にシリカのクロマトグラフィーに付した。
質量分析(ES+,m/z):439.1435(M+H)+
工程A: 5−ヒドロキシメチル−3−[1−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−エチリデン]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
エタノール(4ml)中の実施例1の工程Cで得られた化合物(2.5mmol)、調製2で得られた化合物(2.9mmol)及び酢酸アンモニウム(5.2mmol)の溶液を、マイクロ波下で120℃にて20分間加熱した。得られた沈殿物を濾別し、エタノール及びエチルエーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記生成物を得た。Z/E異性体(99/1)の混合物。
質量分析(ES+,m/z):354.1799(M+H)+及び354.1793(M+H)+
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aで得られた化合物(1.3mmol)及びチアゾリジン−2,4−ジオン(1.7mmol)を縮合することにより得た。処理の後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99/1)の混合物
質量分析(ES+,m/z):453.1586(M+H)+及び453.1600(M+H)+
融点:225℃
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 56.49 5.15 11.46 6.56 7.25
実測値% 55.90 5.00 11.06 6.25 8.29
工程A: オキサゾリジン−2,4−ジオン
MeOH(21ml)中のNaOMe(1.05mmol)の溶液に、2−ヒドロキシ−アセトアミド(1mmol)及び炭酸ジエチル(1.15mmol)を加え、次に反応混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、次に水にとった。水相をジエチルエーテルで抽出した。水相を酸性化(pH2)し、次に蒸発乾固した。残留物をAcOEt中でトリチュレートし、濾過した。得られた生成物をシリカゲル(c−ヘキサン/AcOEt;1/1)で精製して、標記生成物を白色の粉末の形態で得た。
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載のプロトコールにしたがって、実施例1の工程Dで得られた化合物(4.8mmol)及び工程Aで得られた化合物(7.31mmol)を縮合することにより得た。反応混合物を濾過した後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(97/3)の混合物
質量分析(ES+,m/z):423.1670(M+H)+及び423.1697(M+H)+
融点:216℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 57.58 5.05 12.21 7.73
実測値% 57.55 4.80 12.21 7.96
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、実施例2の工程Aで得られた生成物(1.54mmol)及び実施例3の工程Aで得られた化合物(2.31mmol)を縮合することにより得た。反応混合物の処理の後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt〜AcOEt/MeOH、9/1)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99/1)の混合物
質量分析(ES+,m/z):437.1816(M+H)+及び437.1837(M+H)+
融点:220℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 58.41 5.33 11.85 7.50
実測値% 57.51 4.84 12.07 8.51
工程A: 3−[4−((1R,5S)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン]−5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記生成物を、実施例1の工程Dに記載されているプロトコールにしたがって、実施例1の工程Cで得られた化合物(0.92mmol)及び調製3で得られた化合物(1mmol)をエタノール中のピペリジンの存在下、マイクロ波活性下で105℃にて縮合することにより得た。濾過した後、得られた固体をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98/2)の混合物。
質量分析(ES+,m/z):362.1875(M−H)+及び362.1883(M−H)+
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aで得られた化合物(0.63mmol)及びオキサゾリジン−2,4−ジオン(0.95mmol)を縮合することにより得た。反応混合物の処理の後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99/1)の混合物
質量分析(ES+,m/z):445.1865(M−H)+及び445.1846(M−H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 62.17 5.63 11.60 7.34
実測値% 61.98 6.28 11.55 7.44
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−2,4−ジオンをピロリジン−2,5−ジオンに代えることにより得た。反応混合物の濾過後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(97/3)の混合物
質量分析(ES+,m/z):421.1863(M+H)+及び421.1881(M+H)+
融点:212℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 60.46 5.51 12.26 7.76
実測値% 60.75 5.37 12.67 8.20
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−2,4−ジオンを5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2,4−ジオンに代えることにより得た。反応混合物の濾過後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(96/4)の混合物
質量分析(ES+,m/z):451.1981(M+H)+及び451.1981(M+H)+
融点:191℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 59.20 5.59 11.51 7.28
実測値% 59.37 5.41 11.42 7.44
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−2,4−ジオンを1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンに代えることにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(97.5/2.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):436.1981(M+H)+及び436.2001(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 58.54 5.55 14.84 7.51
実測値% 57.74 5.28 14.60 7.24
工程A: 5−(4−クロロ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
エタノール中の4−クロロ−ベンズアルデヒド(3mmol)、チアゾリジン−2,4−ジオン(3mmol)及びピペリジン(3mmol)の溶液を、一晩加熱還流した。
反応混合物を氷浴で冷却した。形成された結晶を濾別し、冷エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥(40℃)させて、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):237.9732(M−H)+
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−2,4−ジオンを工程Aで得られた化合物に代えることにより得た。反応混合物の濾過後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98.5/1.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):561.1377(M+H)+及び561.1383(M+H)+
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 58.29 4.39 9.38 5.37 7.51
実測値% 57.79 4.30 9.25 5.19 7.24
工程A: 3−[4−((1R,5S)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル)−1H−ピロール−2−イルメチレン]−5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
エタノール中の5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(2.75mmol)、調製4で得られた化合物(3.30mmol)及びピペリジン(2.75mmol)の溶液を、加熱還流した。2時間後、反応混合物を蒸発させ、残留物をAcOEt中でトリチュレートした。形成された沈殿物を濾別して、Z/E異性体(96/4)の混合物の形態で標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):336.1706(M+H)+及び336.1733(M+H)+
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Bで得られた化合物(2.02mmol)及び5−(4−クロロ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(3.04mmol)を縮合することにより得た。反応混合物の濾過後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているような塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(97/3)の混合物
質量分析(ES+,m/z):435.1486(M+H)+及び435.1493(M+H)+
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 58.66 4.92 11.90 6.81 7.53
実測値% 57.82 4.84 11.58 6.60 7.59
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−2,4−ジオンを3H−[1,3,4]チアジアゾール−2−オンに代えることにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(97/3)の混合物
質量分析(ES+,m/z):424.1437(M+H)+及び424.1459(M+H)+
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 54.84 4.82 15.23 6.97 7.71
実測値% 54.60 4.65 15.07 6.89 7.72
工程A: 5,5−ジメチル−チアゾリジン−2,4−ジオン
2−ブロモ−2−メチル−プロピオン酸メチル41.4mmol及びチオ尿素4.56mmolを、n−ブタノール(90mL)に溶解し、110℃で5時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をエタノール(120ml)及びHCl(2N、120mL)に取り、次に16時間加熱還流した。エタノールを蒸発させ、混合物を水(120ml)で希釈し、次にAcOEtで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた結晶をペンタンで洗浄し、濾別し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得た。
融点:76.6℃
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−2,4−ジオンを工程Aで得られた化合物に代えることにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(95/5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):467.1754(M+H)+及び467.1750(M+H)+
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 57.31 5.41 11.14 6.37 7.05
実測値% 56.99 5.27 11.58 6.30 7.48
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、チアゾリジン−2,4−ジオンを5−イソプロピリデン−チアゾリジン−2,4−ジオンに代えることにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99/1)の混合物
質量分析(ES+,m/z):479.1739(M+H)+及び479.1744(M+H)+
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 58.30 5.28 10.88 6.23 6.88
実測値% 58.09 5.19 10.81 6.35 6.58
実施例14: 3−[3−(1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩
工程A: 5−ヒドロキシメチル−3−(1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記生成物を、実施例1の工程Dに記載されているプロトコールにしたがって、5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.31mmol)及び調製6で得られた化合物(1.44mmol)をエタノール中のピペリジン存在下、マイクロ波活性下で105℃にて縮合することにより得た。蒸発乾固した後、残留物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製して、標記生成物を得た。Z/E異性体(65/35)の混合物
質量分析(ES+,m/z):354.1791(M+H)+及び354.1802(M+H)+
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aで得られた化合物(0.88mmol)及びチアゾリジン−2,4−ジオン(1.32mmol)を縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(30/70)の混合物
質量分析(ES+,m/z):453.1607(M+H)+及び453.1585(M+H)+
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 56.49 5.15 11.46 6.56 7.25
実測値% 56.29 4.96 11.01 6.68 7.23
工程A: 5−ヒドロキシメチル−3−[1−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イル)−プロピリデン]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
n−ブタノール(4ml)中の5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(0.22mmol)、調製5で得られた化合物(0.44mmol)及び酢酸アンモニウム(0.44mmol)の溶液を、マイクロ波活性下で150℃にて1時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製して、標記生成物を得た。Z/E異性体(92/8)の混合物
質量分析(ES+,m/z):368.1941(M+H)+及び368.1970(M+H)+
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aで得られた化合物(0.96mmol)及びチアゾリジン−2,4−ジオン(1.44mmol)を縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98.5/1.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):467.1762(M+H)+及び467.1782(M+H)+
MeOH/ジオキサン(42ml/55ml)の混合物中の実施例1で得られた化合物(1.37mmol)の溶液に、NaBH4(2.75mmol)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水(20ml)に取り、次にAcOEt(4×40ml)で抽出した。有機相を合わせた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル(SiO2;勾配 DCM/MeOH)で精製して、標記生成物を得た。Z/E異性体(94.5/5.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):441.1608(M+H)+及び441.1621(M+H)+
元素微量分析:
C H N S
理論値% 59.98 5.49 12.72 7.28
実測値% 59.86 5.58 12.56 6.93
工程A: 5−ヒドロキシメチル−3−(1−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記生成物を、実施例1の工程Dに記載されているプロトコールにしたがって、5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.84mmol)及び調製6で得られた化合物(2.02mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて4時間縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製して、標記生成物を得た。Z/E異性体(22/78)の混合物
質量分析(ES+,m/z):354.1860(M+H)+及び376.1577(M+H)+
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aで得られた化合物(1.63mmol)及びチアゾリジン−2,4−ジオン(2.69mmol)を縮合することにより得た。処理後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 DCM/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eで記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(30/70)の混合物
質量分析(ES+,m/z):453.1600(M+H)+及び453.1559(M+H)+
工程A: 5−ヒドロキシメチル−3−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記生成物を、実施例1の工程Dに記載されているプロトコールにしたがって、5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.53mmol)及び調製7で得られた化合物(1.53mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて3時間縮合することにより得た。形成された沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄した。得られた生成物を減圧下で乾燥させて、標記生成物を得た。Z/E異性体(99.8/0.2)の混合物
標記生成物を、実施例1の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aで得られた化合物(1.21mmol)及びチアゾリジン−2,4−ジオン(1.82mmol)を縮合することにより得た。処理後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 DCM/MeOH)で精製し、次に実施例1の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99.5/0.5)の混合物
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 55.63 4.88 11.80 6.75 7.46
実測値% 55.05 4.81 11.93 6.65 7.65
工程A: 3−(4−ニトロ−ベンジル)−オキサゾリジン−2−オン
無水THF(60ml)中のNaH(油状物中のとして60%、0.34mol)の懸濁液に、オキサゾリジン−2−オン(0.31mol)の溶液を不活性雰囲気下で0℃にて滴下した。反応混合物を周囲温度にし、1時間撹拌した。THF/DMF(10/1)の混合物(250ml)中の1−ブロモメチル−4−ニトロ−ベンゼンの溶液(0.35mol)を、0℃で滴下した。次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に溶液を0℃に冷却した。次にMeOH 20ml及び水20mlを連続して加えた。次に得られた懸濁液を濃縮し、次に水500mlに注いだ。次に溶液をDCMで抽出し、有機相を合わせた。得られた有機相を水で、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過した。得られた濾液を濃縮し、形成された固体を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
エタノール(300ml)中の工程A(0.244mol)で得られた化合物及びSnCl2・2H2O(1.0mol)の溶液を、還流で20分間撹拌した。溶液を0℃にし、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH=10〜12でアルカリ性にし;DCM 500mlを加え、得られたエマルションをCeliteで濾過した。次に濾液をDCM(2×300ml)で抽出し;有機相を合わせた。得られた有機相を水で、そして飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過した。得られた濾液を蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
CH3CN(200ml)とTHF(200ml)の混合物中の工程Bで得られた化合物(0.113mol)の溶液に、エチル(メチルスルファニル)アセタート(0.136mol)を窒素雰囲気下で−60℃にて滴下した。温度を−60℃〜−55℃に保持しながら、tBuOCl(0.136mol)を反応混合物に20分間かけて滴下した。−50℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.152mol)を滴下した。反応混合物を0℃にし、次に3M HCl水溶液(580ml)を滴下した。周囲温度で12時間撹拌した後、有機相を減圧下で蒸発させ、次に水相をDCMで抽出し、有機相を合わせた。得られた有機相を水で、次に飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた生成物をエチルエーテル/エタノールの混合物から再結晶化した。得られた結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、減圧下で40℃にて乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
氷酢酸(320ml)中の工程Cで得られた化合物の溶液に、粉末亜鉛(1mol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、次に水100mlを加えた。形成された固体を濾別し、次にエタノールから再結晶化して、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):233.0905(M+H)+
EtOH(100mL)中の工程Dで得られた化合物(18.8mmol)、調製1で得られた化合物(20.7mmol)及びピペリジン(13.2mmol)の溶液を、還流で3時間、次に周囲温度で12時間撹拌した。得られた黄色の固体を水及びエタノールで濾過した。得られた生成物をDCM/MeOH(1/1)の混合物300mlに高温状態で溶解した。溶液を周囲温度にし、エタノール中のHCl溶液(1.25M)40mlを加えた。形成された黄色の固体を窒素下で濾別し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で140℃にて2時間かけて乾燥させて、標記生成物を得た。Z/E異性体(99/1)の混合物。
質量分析(ES+,m/z):409.1863(M+H)+及び409.1886(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 59.39 5.66 12.59 7.97
実測値% 60.02 5.56 12.79 8.10
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.5mmol)及び調製7で得られた化合物(1.65mmol)をエタノール中のピペリジンの存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後、得られた残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;勾配 c−ヘキサン/AcOEt)により精製した。得られた生成物を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98.3/1.7)の混合物
質量分析(ES+,m/z):409.1881(M+H)+及び409.1892(M+H)+
融点:195℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 59.39 5.66 12.59 7.97
実測値% 60.03 5.39 12.65 8.14
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.4mmol)及び調製8から得られた化合物(1.7mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。蒸発乾固させた後に得られた生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;勾配 DCM〜DCM/MeOH 9/1)により精製して、標記生成物を得た。Z/E異性体(90/10)の混合物
質量分析(ES+,m/z):409.1856(M+H)+及び409.1867(M+H)+
融点:192℃
元素微量分析:
C H N
理論値% 64.69 5.92 13.72
実測値% 64.37 5.73 13.73
エタノール中の調製2で得られた化合物(3.22mmol)、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(2.15mmol)及びNH4OAc(9.73mmol)の混合物を、マイクロ波下で110℃にて45分間加熱した。形成された沈殿物を濾別し、次に水に懸濁し、再びマイクロ波下で110℃にて10分間加熱した。得られた固体を濾別し、エタノールに懸濁し、再びマイクロ波下で110℃にて10分間加熱した。得られた生成物を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99.5/0.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):423.2012(M+H)+及び423.2056(M+H)+
融点:212℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 60.19 5.93 12.21 7.72
実測値% 59.88 5.73 11.82 8.00
標記生成物を、実施例19の工程に記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.72mmol)及び調製9で得られた化合物(1.9mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;勾配 100% DCM〜DCM/MeOH 9/1)により精製した。得られた生成物を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99.5/0.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):393.1933(M+H)+及び393.1933(M+H)+
融点:238℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 61.32 6.31 13.00 8.23
実測値% 61.44 6.31 13.37 8.33
工程A: 3−メチルスルファニル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル
DCM(200ml)中の4−アミノ−ベンゾニトリル(84.64mmol)の溶液に、DCM 20mlに溶解したtBuOCl(84.64mmol)を窒素雰囲気下で−78℃にて加え、次に10分間後にDCM 20mlに溶解した(メチルスルファニル)酢酸エチル(84.64mmol)を反応混合物に滴下した。−78℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.152mol)を滴下した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水を加え、次に相を分離した。有機相を水で、次に飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をエチルエーテルに取り、2M HCl水溶液を加えた。一晩撹拌した後、黄色の沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の反応で直接使用した。
THF(100ml)中のラネーニッケルの懸濁液に、THF(400ml)に溶解した工程Aで得られた化合物(20mmol)を加えた。出発物質が完全に消失するまで反応混合物を周囲温度で撹拌した。次に反応混合物をCelite床で濾過し、次に蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の反応で直接使用した。
MeOH(500ml)中の工程Bで得られた化合物(35mmol)の溶液を、濃HCl 6mlに加えた。反応混合物を水素10bar下で3日間撹拌した。Celiteで濾過した後、濾液を蒸発乾固して、白色の粉末の形態で標記生成物を得て、それを次の反応で直接使用した。
酢酸(60ml)中の工程Cで得られた化合物(15mmol)及び3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−2,4−ジオン(22.5mmol)の溶液を、48時間加熱還流した。混合物を周囲温度にし、形成された固体を濾別して、標記生成物を得て、それを次の反応で直接使用した。
質量分析(ES+,m/z):257.0913(M+H)+
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Dで得られた化合物(1.54mmol)及び調製1で得られた化合物(1.7mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98.5/1.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):433.1857(M+H)+及び433.1861(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 61.47 5.37 11.95 7.56
実測値% 61.01 5.50 12.03 7.21
工程A: 3−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
エタノール(30ml)中の5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(4.3mmol)、3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(5.17mmol)及びピペリジン(3mmol)の溶液を、24時間加熱還流した。形成された固体を濾別し、エタノールで、水で、次にエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):338.1485(M+H)+
酢酸(20ml)中の工程Aで得られた化合物(1.3mmol)の溶液に、モルホリン(1.43mmol)及びホルムアルデヒド(37% 水溶液、1.3mmol)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル(SiO2;勾配 100% DCM〜DCM/MeOH 9/1)で精製した。得られた生成物を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99.5/0.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):435.2036(M+H)+及び435.2035(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 60.95 6.18 11.85 7.50
実測値% 60.13 5.88 11.81 7.70
酢酸(20ml)中の実施例25の工程Aで得られた化合物(1.18mmol)の溶液に、1−メチル−ピペラジン(1.18mmol)及びホルムアルデヒド(37% 水溶液、1.18mmol)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酸性−塩基抽出の後、得られた生成物を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z異性体。
質量分析(ES+,m/z):448.2377(M+H)+
融点:230℃(分解)
酢酸(20ml)中の実施例25の工程Aで得られた化合物(1.48mmol)の溶液に、ピペリジン(1.48mmol)及びホルムアルデヒド(37% 水溶液、1.48mmol)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酸性−塩基抽出の後、得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 100% DCM〜DCM/MeOH 9/1)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98.5/1.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):435.2367(M+H)+及び435.2382(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 63.75 6.63 11.90 7.53
実測値% 63.79 6.36 11.87 7.82
工程A: 5−(2−オキソ−チアゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
工程Aでオキサゾリジン−2−オンをチアゾリジン−2−オンに代えて、標記生成物を実施例19の工程A〜Dのように得た。
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aで得られた化合物(1.54mmol)及び調製1で得られた化合物(1.7mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 100% DCM〜DCM/MeOH 9/1)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99/1)の混合物
質量分析(ES+,m/z):425.1633(M+H)+及び425.1679(M+H)+
融点:244℃
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 57.32 5.47 12.15 6.96 7.69
実測値% 56.55 5.30 11.80 6.74 8.13
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.66mmol)及び調製10で得られた化合物(2.07mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の蒸発乾固の後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 100% DCM〜DCM/MeOH 9/1)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98/2)の混合物
質量分析(ES+,m/z):422.2183(M+H)+及び422.2198(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 55.87 5.91 14.17 14.34
実測値% 56.15 5.65 14.30 14.22
工程A: 5−(4−クロロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−[1,3,4]チアジアジン−2−オン
アセトニトリル(84ml)中の2−ブロモ−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン(90.71mmol)及びヒドラジンカルボチオ酸O−エチルエステル(90.71mmol)の混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。形成された固体を濾別し、アセトニトリル及びエチルエーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
アセトニトリル(260ml)中の工程Aで得られた化合物(57.83mmol)の溶液に、1−ブロモメチル−4−ニトロ−ベンゼン(63.61mmol)及び炭酸カリウム(231.32mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度にし、水100mlを加えた。エチルエーテル(3×350ml)での抽出を行い、有機相を合わせた。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。固体をエチルエーテル中でトリチュレートし、濾別し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
工程Bで得られた化合物を、実施例19の工程Bに先に記載されている条件下で還元して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
CH3CN(115ml)とTHF(115ml)の混合物中の工程Cで得られた化合物(38.27mmol)の溶液に、(メチルスルファニル)酢酸エチル(45.92mmol)を窒素雰囲気下で−60℃にて滴下した。tBuOCl(45.92mmol)を、温度を−60℃〜−55℃の間に保持しながら、反応混合物に20分間かけて滴下した。−60℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(51.66mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度にした。DCM 240ml、次に3M HCl水溶液(340ml)を加えた。周囲温度で12時間撹拌した後、20% 水酸化ナトリウム水溶液を使用して、反応混合物をアルカリ性(pH10〜11)にした。DCMで抽出した後、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた生成物をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
粉末亜鉛(18.09mmol)を、氷酢酸(350ml)中の工程Dで得られた化合物の溶液(27.68mmol)に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8〜9にし、5分間超音波処理した。形成された固体を濾別し、次にエタノールから再結晶化して、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):372.0561(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 58.14 3.79 11.30 8.62
実測値% 57.38 3.54 11.12 8.18
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Eで得られた化合物(1.34mmol)及び調製1で得られた化合物(1.5mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98/2)の混合物
質量分析(ES+,m/z):548.1517(M+H)+及び548.1540(M+H)+
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 57.54 4.66 11.98 5.49 6.07
実測値% 56.56 4.76 11.61 5.25 5.73
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.08mmol)及び調製11で得られた化合物(1.08mmol)をエタノールのピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体をシリカゲル(SiO2; AcOEt/MeOH 7/3)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(97/3)の混合物
質量分析(ES+,m/z):393.1899(M+H)+及び393.1896(M+H)+
融点:204℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 61.61 5.87 13.06 8.27
実測値% 61.33 5.83 13.01 8.61
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.08mmol)及び調製12で得られた化合物(1.13mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(96/4)の混合物
質量分析(ES+,m/z):433.2212(M+H)+及び433.2217(M+H)+
融点:237℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 64.03 6.23 11.95 7.56
実測値% 63.57 6.11 11.92 7.42
標記生成物を、実施例19の工程Eのプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.08mmol)及び調製13で得られた化合物(1.13mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(97/3)の混合物
質量分析(ES+,m/z):407.2047(M+H)+及び407.2053(M+H)+
融点:256℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 62.37 6.14 12.65 8.00
実測値% 62.36 6.04 12.78 7.99
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.08mmol)及び調製14で得られた化合物(1.08mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt〜AcOEt/MeOH 7/3)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(93/7)の混合物
質量分析(ES+,m/z):395.2066(M+H)+及び395.2082(M+H)+
融点:192℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 61.61 5.87 13.06 8.27
実測値% 61.33 5.83 13.01 8.61
エタノール中の実施例30の工程Eで得られた化合物(1mmol)、調製2で得られた化合物(1.5mmol)及びNH4OAc(4.5mmol)の混合物を、マイクロ波下で110℃にて20分間加熱した。濾過後に、得られた固体をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt〜AcOEt/MeOH 9/1)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98/2)の混合物
質量分析(ES+,m/z):562.1647(M+H)+及び562.1666(M+H)+
元素微量分析:
C H N S
理論値% 57.76 5.47 10.86 4.97
実測値% 57.65 5.56 10.86 4.88
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(0.63mmol)及び調製3で得られた化合物(0.69mmol)をエタノール中のピペリジン存在下、マイクロ波活性下で110℃にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(93/7)の混合物
質量分析(ES+,m/z):431.2070(M+H)+及び431.2074(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 64.03 6.23 11.95 7.56
実測値% 64.21 6.27 12.18 7.82
標記生成物を、実施例19の工程5に記載されているプロトコールにしたがって、(1R,5S)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−2,4−ジオン(0.62mmol)及び調製13で得られた化合物(0.65mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98.5/1.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):431.2056(M+H)+及び431.2077(M+H)+
融点:198℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 64.30 5.83 12.00 7.59
実測値% 63.52 5.80 12.16 8.18
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、3−(5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.5mmol)及び調製4で得られた化合物(1.9mmol)をピペリジン存在下でエタノールの還流にて一晩縮合することにより得た。反応混合物の濾過の後に得られた生成物を、実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(94.5/5.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):405.1923(M+H)+及び405.1926(M+H)+
融点:179℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 62.65 5.71 12.71 8.04
実測値% 62.45 5.73 12.88 8.75
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.72mmol)及び調製15で得られた化合物(2.06mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(96.5/3.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):461.2549(M+H)+及び461.2566(M+H)+
融点:204℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 65.25 6.69 11.27 7.13
実測値% 64.82 6.32 11.21 7.24
工程A: 5−(2−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記生成物を、実施例19の工程A〜Dにしたがって、工程Aでピペリジン−2−オンを使用して得た。
質量分析(ES+,m/z):245.1275(M+H)+
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aで得られた化合物(1.3mmol)及び調製1で得られた化合物(1.3mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に、得られた固体を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98.5/1.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):421.2222(M+H)+及び421.2245(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 63.08 6.40 12.26 7.76
実測値% 63.15 6.25 12.12 7.87
工程A: 5−[(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
標記生成物を、実施例19の工程A〜Dに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aでイソチアゾリジン1,1−ジオキシドを使用することにより得た。
質量分析(ES+,m/z):267.0796(M+H)+
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aで得られた化合物(1.32mmol)及び調製1で得られた化合物(1.65mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99.5/0.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):443.1746(M+H)+及び443.1758(M+H)+
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 55.17 5.68 11.70 6.69 7.40
実測値% 54.42 5.64 11.58 6.55 7.50
工程A: 5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記生成物を、実施例19の工程A〜Dに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aでピロリジン−2−オンを使用して得た。
質量分析(ES+,m/z):231.1120(M+H)+
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Aで得られた化合物(1.63mmol)及び調製1で得られた化合物(1.95mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 DCM/MeOH)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(99.5/0.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):407.2056(M+H)+及び407.2065(M+H)+
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.31mmol)及び調製6で得られた化合物(1.44mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 AcOEt/MeOH)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(33/66)の混合物
質量分析(ES+,m/z):423.2034(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 60.19 5.93 12.21 7.72
実測値% 59.54 5.73 12.09 8.10
工程A: 1−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エタノン
MeOH(100ml)中の2−ブロモ−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン(100mmol)とギ酸カリウム(130mmol)の混合物を、還流で3時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注いだ。形成された固体を濾別し、冷MeOHで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
エタノール中の工程Aで得られた化合物(195mmol)とヒドラジンカルボン酸エチル(224mmol)の混合物を還流で18時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、形成された沈殿物を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
水素化ナトリウム(油中の60%、16mmol)を、エタノール(800ml)中の工程Bで得られた化合物の溶液(100.5mmol)に周囲温度で少量ずつ加えた。2時間反応させた後、反応混合物を0℃に冷却し、撹拌を30分間続けた。形成された沈殿物を濾別し、冷エタノールで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
質量分析(ES+,m/z):211.0277(M+H)+
アセトニトリル(260ml)中の工程Cで得られた化合物の溶液(47.48mmol)に、1−ブロモメチル−4−ニトロ−ベンゼン(52.23mmol)及び炭酸カリウム(189.92mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、還流で4時間撹拌した。反応混合物を周囲温度にし、次にDCM 500ml及び水100mlで希釈した。DCM(2×200ml)での抽出を行い、次に有機相を合わせた。得られた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約75mlに濃縮した。懸濁液中で沈殿物が形成された後、エチルエーテル(150ml)を加え、撹拌を周囲温度で一晩行った。沈殿物を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
EtOH(350ml)と酢酸(26ml)の混合物中の工程Dで得られた化合物の懸濁液(42.02mmol)を、5分間加熱還流した。粉末鉄(309mmol)及びFeCl3・6H2O(2.1mmol)を得られた溶液に加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌した。蒸発させた後、水(250ml)を残留物に加え、次に2分間超音波処理した。2M水酸化ナトリウム水溶液を使用して、混合物をアルカリ性(pH12)にし、次にAcOEt(500ml)で希釈し、次にCeliteで濾過した。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。有機相を合わせた。得られた有機相を水で、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を白色の粉末の形態で得て、それを次の工程で直接使用した。
(メチルスルファニル)酢酸エチル(27.31mmol)を、THF(200ml)中の工程Eで得られた化合物(23.75mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で−60℃にて滴下した。tBuOCl(27.31mmol)を、温度を−60℃〜−55℃の間で保持しながら、反応混合物に20分間かけて滴下した。−60℃で3時間撹拌した後、トリエチルアミン(29.68mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度にし;次に3M HCl水溶液(340ml)を加え、撹拌を更に2時間行った。有機相を蒸発させ、水性懸濁液をDCMで抽出した。有機相を合わせ、次に2M HCl溶液で、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
粉末Zn(157.3mmol)を、氷酢酸(150ml)中の工程Fで得られた化合物(15.73mmol)の溶液に加えた。反応混合物を6時間撹拌し、次に濾過した。濾液を蒸発乾固し、次に水(200ml)及びDCM(400ml)に取った。相を分離し、水相をDCMで抽出し;有機相を合わせた。得られた有機相を水で、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をエタノールから再結晶化して、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):356.0796(M+H)+
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Gで得られた化合物(1.2mmol)及び調製4で得られた化合物(1.38mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物を、シリカゲル(SiO2;勾配 DCM/MeOH)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(94.5/5.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):528.1808(M+H)+及び528.1803(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 61.71 4.82 12.41 6.28
実測値% 61.91 4.43 12.51 7.52
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−6H−[1,3,4]オキサジアジン−3−イルメチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.2mmol)及び調製1で得られた化合物(1.38mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 DCM/MeOH)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(98/2)の混合物
質量分析(ES+,m/z):532.1721(M+H)+及び532.1749(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 59.16 4.79 12.32 6.24
実測値% 58.71 4.73 12.33 6.37
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(0.86mmol)及び調製16で得られた化合物(0.91mmol)を縮合することによりエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固させた後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 DCM/MeOH)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(78/22)の混合物
質量分析(ES+,m/z):409.1883(M+H)+及び409.1865(M+H)+
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(0.95mmol)及び調製17で得られた化合物(0.95mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。反応混合物を蒸発乾固した後に得られた生成物をシリカゲル(SiO2;勾配 DCM/MeOH)で精製し、次に実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z/E異性体(82/18)の混合物
質量分析(ES+,m/z):405.1931(M+H)+及び405.1931(M+H)+
工程A: 2−[2−(4−ニトロ−フェニル)−エチルアミノ]−エタノール
1−(2−ブロモ−エチル)−4−ニトロ−ベンゼン(86.9mmol)と2−アミノ−エタノール(869mmol)の混合物を、マイクロ波活性下で150℃にて10分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物をシリカゲル(SiO2;勾配 DCM/MeOH)で精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
CDI(89mmol)を、DCM(250ml)中の工程Aで得られた化合物(44.5mmol)及びDMAP(44.5mmol)の溶液に加えた。周囲温度で4時間撹拌した後、反応混合物をDCM 300mlで希釈し、次に2M HCl溶液(5×200ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記生成物を橙色の固体の形態で得て、それを次の工程で直接使用した。
10% Pd/C(500mg)を、MeOH(100ml)中の工程Bに得られた化合物の溶液(16.6mmol)に加えた。反応混合物を水素4.5bar下で50℃にて4時間撹拌した。触媒を濾別し、次にMeOHで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた生成物をMeOH 10ml中でトリチュレートした。得られた固体を濾別し、減圧下で40℃にて一晩乾燥させて、標記生成物を白色の固体の形態で得て、それを次の工程で直接使用した。
硫酸ナトリウム(78.3g)を、水(100ml)中のトリクロロアセトアルデヒド水和物(32.5mmol)の溶液に加えた。得られた懸濁液に、水(20ml)中の3−[2−(4−アミノ−フェニル)エチル]オキサゾリジン−2−オン及び濃HCl溶液(2.83ml)の溶液に加えた。次に水(50ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液(95mmol)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。次に混合物を周囲温度に冷ました。次に形成された固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下、P2O5存在下で乾燥させ、40℃にて一晩乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
濃H2SO4(20ml)を、50℃に加熱した。工程Dで得られた化合物(25.24mmol)を、温度を60〜70℃に保持しながら、固体の形態で加えた。次に反応混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を周囲温度にし、次に砕氷200gに注いだ。30分間後、形成された赤色の固体を濾別し、氷冷水で集中的に洗浄し;次にそれをP2O5存在下、減圧下で、そして40℃で一晩乾燥させて、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
酢酸(15ml)中の工程Eで得られた化合物の溶液(7.68mmol)に、TFA(7ml)及び10% Pd/C(400mg)を加えた。反応混合物を水素4bar下で50℃にて一晩撹拌した。触媒をCelite床で濾別し、次に酢酸(20ml)で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留酢酸をトルエンでの共沸蒸留により除去した。得られた固体をEtOH/エチルエーテルの混合物から再結晶化して、減圧下で乾燥させた後に標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):247.1078(M+H)+
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、工程Fで得られた化合物(1.62mmol)及び調製1で得られた化合物(1.86mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に得られた生成物を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z異性体。
質量分析(ES+、m/z):423.2031(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 60.19 5.93 12.21 7.72
実測値% 60.21 5.77 12.09 8.17
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−[2−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)エチル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1mmol)及び調製4で得られた化合物(1.15mmol)をエタノール中のピペリジン存在下で還流にて縮合することにより得た。濾過後に得られた生成物を実施例19の工程Eに記載されているように塩酸塩に変換して、標記生成物を得た。Z異性体。
質量分析(ES+,m/z):419.2088(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 63.36 5.98 12.32 7.79
実測値% 63.40 5.78 12.22 8.16
工程A: 5−(2−クロロアセチル)−6−フルオロインドリン−2−オン
DCM 20mLを、窒素下で塩化アルミニウム(31.1mmol)に0〜5℃で滴下した。6−フルオロインドリン−2−オン(5.18mmol)及び塩化アセチル(6.73mmol)を混合物に加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、次に氷浴に注ぎ、得られた懸濁液を濾過し、次に冷水で洗浄して、標記生成物を得た。
ピリジン(99mmol)中の工程Aで得られた化合物(3.24mmol)の溶液を、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷まし、次に濾過した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧下で50℃にて乾燥させた。化合物をMeOH(80mL)に溶解し、炭酸カリウム0.434mmolを加えた。混合物を80℃で5時間撹拌した。周囲温度にさました後、4M HCl/ジオキサン溶液を加え(pH3)、混合物を蒸発乾固した。得られた残留物を水中でトリチュレートし、濾過し、水で洗浄し、次に減圧下で50℃にて乾燥させて、標記生成物を得た。
無水THF(20mL)中の工程Bで得られた化合物(2.68mmol)の溶液を、EtOH 0.3mL存在下、窒素下で保持した。溶液を0℃に冷却し、次にLiBH4 5.28mmolを加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した;次に第二のLiBH4(6.20mmol)を加え、撹拌を更に3時間保持した。EtOH(0.3mL)及び第三のLiBH4(9.14mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水10mLでクエンチし、次に飽和NH4Cl水溶液(30mL)を加えた。EtOAcでの抽出を行い、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 10:1)により精製して、標記生成物を得た。
モルホリン(0.662mmol)及び調製1で得られた化合物(0.696mmol)を、工程Cで得られた化合物(10.662mmol)に加え、EtOH(3ml)に溶解し、混合物を2時間加熱還流した。混合物を、氷浴を使用して冷却し、形成された固体の沈殿物を濾別し、冷EtOHで洗浄し、トルエン中で再懸濁し、減圧下で蒸発させた(3回)。得られた残留物を減圧下で40℃にて4時間乾燥させて、標記生成物を得た。
チアゾリジン−2,4−ジオン(0.350mmol)及び樹脂上のトリフェニルホスフィン(1.66mmol/g、0.415mmol)を窒素下、無水THF(9ml)中で周囲温度にて10分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.369mmol)を一度に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次に工程Dで得られた化合物(0.238mmol)を一度に加えた。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次にチアゾリジン−2,4−ジオン(0.350mmol)、3つに分けた樹脂上のトリフェニルホスフィン(1.66mmol/g;0.166mmol、0.415mmol及び0.166mmol)及び3つに分けたアゾジカルボン酸tert−ブチル(各0.369mmol)を、48時間かけて加えた。シリカゲルを加え、混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100:0〜95:5)により精製して、暗黄色の固体を得て、CH3CN中でトリチュレートした後、標記生成物を黄色の固体の形態で得た。
融点:224〜226℃
工程Aの6−フルオロインドリン−2−オンを7−フルオロインドリン−2−オンに代えて、手順を実施例50の工程A〜Eと同様にした。標記生成物を黄色の固体の形態で得た。
融点:246〜248℃
工程Aの6−フルオロインドリン−2−オンを4−フルオロインドリン−2−オンに代えて、手順を実施例50の工程A〜Eと同様にした。標記生成物を黄色の固体の形態で得た。
融点:248〜250℃
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、5−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン及び調製19で得られた化合物を縮合することにより得た。
融点:174℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 60.19 5.93 12.21 7.72
実測値% 59.47 5.98 11.62 7.16
工程A: 5−(ヒドロキシメチル)−3−{[5−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]メチレン}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
標記化合物を、実施例1の工程Cで得られた化合物及び調製16の生成物を実施例1の工程Dに記載されている条件下で縮合することにより得た。Z/E異性体(46/54)の混合物。
質量分析(ES+,m/z):340.1645(M+H)及び340.1665(M+H)
標記生成物を、工程Aで得られた生成物及びチアゾリジン−2,4−ジオンを実施例1の工程Eに記載されている条件下で縮合することにより得た。Z/E異性体(47/53)の混合物
質量分析(ES+,m/z):439.1447(M+H)+及び439.1425(M+H)+
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 55.63 4.88 11.80 6.75 7.46
実測値% 56.17 4.89 12.62 5.92 7.84
工程A: 3−({5−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−1H−ピロール−3−イル}メチレン)−5−(ヒドロキシ−メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
標記化合物を、実施例1の工程Cで得られた化合物及び調製17で得られた化合物を実施例1の工程Dに記載されている条件下で縮合することにより得た。Z/E異性体(46/54)の混合物
質量分析(ES+,m/z):340.1645(M+H)及び340.1665(M+H)
標記生成物を、工程Aで得られた生成物及びチアゾリジン−2,4−ジオンを実施例1の工程Eに記載されている条件下で縮合することにより得た。Z/E異性体(60/40)の混合物
質量分析(ES+,m/z):435.1487(M+H)+及び435.1504(M+H)+
工程A: 1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン
トルエン中の2−フルオロ−1−メチル−4−ニトロベンゼン(0.152mol)の溶液に、ジブロミン5.1mlを還流で5時間かけて滴下した。反応混合物を分留に付した。得られた残留物をシクロヘキサン中でトリチュレートして、標記生成物を結晶の形態で得た。標記生成物を次の工程で直接使用した。
THF/DMF(2.7ml/0.45ml)の混合物中の油状物(4.48mmol)中の60% 水素化ナトリウムの懸濁液に、THF/DMF(71ml/5.6ml)の混合物中の1,3−オキサゾリジン−2−オンの溶液(24.1mmol)を不活性雰囲気下で0℃にて30分間かけて滴下した。1時間撹拌した後、THF/DMF(56ml/11.2ml)の混合物中の工程Aで得られた化合物の溶液(26.5mmol)を、温度を10℃未満に保持しながら、1.5時間かけて加えた。撹拌を1.5時間継続した。水(12ml)を反応混合物にゆっくりと加え、次にTHFを減圧下で除去した。反応混合物を飽和NaCl水溶液で希釈し、次にAcOEt 100mlで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、次にMgSO4で乾燥させた。濾過後、有機相を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル(SiO2、溶離剤 CH2Cl2)で精製して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
エタノール(25ml)中の工程B(10.37mmol)で得られた化合物の溶液に、酢酸122マイクロリットルを加えた。溶液を加熱還流し、10分間撹拌した。粉末鉄(2.08g)及びFeCl3.6H2O 75mgを加えた。還流で2時間撹拌した後、混合物を周囲温度にし、次に濃縮乾固した。水50mlを得られた残留物に加え、水酸化ナトリウムを使用してpHをアルカリ性にした。溶液をAcOEtで4回抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、次にMgSO4で乾燥させた。濾過後に、有機相を蒸発乾固して、標記生成物を得て、それを次の工程で直接使用した。
得られた標記生成物を、実施例19の工程Cに記載されているプロトコールにしたがって、3−(4−アミノ−2−フルオロベンジル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを出発物質として使用して得て、シリカゲル(SiO2、勾配 ヘプタン/AcOEt)で分離した。標記生成物を次の工程で直接使用した。
工程Dで得られた6−フルオロ−3−(メチルスルファニル)−5−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンを、実施例19の工程Dに記載されているように処理して、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):251.0834(M+H)+
標記生成物を、工程Eで得られた化合物及び調製4で得られた化合物を使用して、実施例19の工程Eのように得た。Z/E異性体(93/7)の混合物
質量分析(ES+,m/z):423.1817(M+H)+及び423.1838(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 60.20 5.27 12.21 7.73
実測値% 59.84 4.86 11.76 7.20
標記生成物を、実施例56の工程Dで得られた化合物及び調製1で得られた化合物を使用して、実施例19の工程Eのように得た。Z/E異性体(95/5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):427.1784(M+H)+及び427.1795(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 57.08 5.23 12.10 7.66
実測値% 57.08 4.72 11.77 8.13
工程A: 4−フルオロ−5−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
実施例56の工程Dで得られた4−フルオロ−3−(メチルスルファニル)−5−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンを、実施例19の工程Dに記載されているように処理して、標記生成物を得た。
質量分析(ES+,m/z):251.0831(M+H)+
標記生成物を、工程Aで得られた化合物及び調製1で得られた化合物を使用して、実施例19の工程Eのように得た。Z/E異性体(97.4/2.6)の混合物
質量分析(ES+,m/z):427.1781(M+H)+及び427.1785(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 57.08 5.23 12.10 7.66
実測値% 57.36 4.48 11.88 8.03
標記生成物を、工程Aで得られた化合物及び調製4で得られた化合物を使用して、実施例19の工程Eのように得た。Z/E異性体(98.5/1.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):423.1827(M+H)+及び423.1840(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 60.20 5.27 12.21 7.73
実測値% 59.61 5.05 11.73 7.32
工程A: 5−(ヒドロキシメチル)−3−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)−1H−ピロール−2−イル]メチレン}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
標記生成物を、実施例1の工程Dに記載されている条件を使用して、実施例1の工程Cで得られた生成物及び調製8で得られた生成物を縮合することにより得た。Z/E異性体(96/4)の混合物
質量分析(ES+,m/z):340.1652(M+H)+及び340.1638(M+H)+
標記生成物を、工程Aで得られた生成物から出発して、実施例1の工程Eに記載されているように得た。Z/E異性体(96/4)の混合物
質量分析(ES+,m/z):423.1827(M+H)+及び423.1840(M+H)+
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 55.63 4.88 11.80 7.46
実測値% 56.06 4.59 12.03 7.05
調製1の生成物を調製20の生成物に代えて、手順を実施例19の工程Eと同様にした。Z/E異性体(98/2)の混合物
質量分析(ES+,m/z):433.2227(M+H)+及び433.2234(M+H)+
工程A: 5−(ヒドロキシメチル)−3−({4−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]−1H−ピロール−2−イル}メチレン)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
調製1の生成物を調製21の生成物に代えて、手順を実施例1の工程Dと同様にした。標記生成物を次の工程で直接使用した。
実施例1の工程Dの生成物を工程Aの生成物に代えて、手順を実施例1の工程Eと同様にした。この場合、得られた生成物を塩酸塩に変換しなかった。Z/E異性体(92.5/7.5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):467.1741(M+H)+及び467.1742(M+H)+
元素微量分析:
C H N S
理論値% 61.79 5.62 12.01 6.87
実測値% 61.05 5.60 11.64 6.69
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、実施例19の工程Dで得られた化合物及び調製18で得られた化合物を縮合することにより得た。
質量分析(ES+,m/z):407.2088(M+H)+
標記生成物を、実施例19の工程Eに記載されているプロトコールにしたがって、実施例19の工程Dで得られた化合物及び調製22で得られた化合物を縮合することにより得た。
Z/E異性体(96.7/5.3)の混合物
質量分析(ES+,m/z):409.1871(M+H)+
融点:210℃
元素微量分析:
C H N Cl−
理論値% 59.39 5.66 12.59 7.97
実測値% 58.89 5.45 12.48 7.79
工程A: [3−(メチルスルファニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]酢酸エチル
標記生成物を、(4−アミノフェニル)酢酸エチルから出発して、実施例1の工程Aに記載されているように得て、得られた生成物を次の工程で直接使用した。
標記生成物を実施例1の工程Bに記載されているように得た。得られた生成物を次の工程で直接使用した。
LiBr(1.03g)を、THF(15ml)中のNaBH4(0.45g)の溶液に加えた。反応混合物を7時間加熱還流し、工程Bで得られた化合物(1.3g)を、続いてB(OMe)3(0.067ml)を加えた。18時間還流した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を3N H2SO420mlに取った。水相をNaClで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル(SiO2、溶離剤:AcOEt)で精製して、標記生成物をベージュ色の固体の形態で得た。
得られた化合物を次の反応で直接使用した。
標記生成物を、工程Cで得られた生成物及び調製1で得られた化合物を使用して、実施例1の工程Dのように得た。得られた生成物を次の反応で直接使用した。
標記生成物を、工程Dで得られた化合物から出発して、実施例1の工程Eに記載されているように得た。
質量分析(ES+,m/z):453.1612(M+H)+
融点:289℃ 分解。
元素微量分析:
C H N S Cl−
理論値% 56.49 5.15 11.46 6.56 7.25
実測値% 55.74 5.02 11.04 6.13 6.96
工程A: 5−(ヒドロキシメチル)−3−({4−[(2−メチル−4−モルホリニル)メチル]−1H−ピロール−2−イル}メチレン)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
標記生成物を、実施例1の工程Cで得られた化合物及び調製23で得られた生成物を縮合することにより、実施例1の工程Dに記載されている条件下で得た。
標記生成物を、工程Aで得られた生成物及びチアゾリジン−2,4−ジオンを縮合することにより、実施例1の工程Eに記載されている条件下で得た。Z/E異性体(95/5)の混合物
質量分析(ES+,m/z):354.1807(M+H)+及び354.1803(M+H)+
元素微量分析:
C H N S
理論値% 61.05 5.35 12.38 7.09
実測値% 60.54 5.37 12.13 7.20
本発明の化合物は、非特異的毒性を有さない、ガン細胞の遊走の強力な阻害剤である。例として、A549非小細胞肺ガン細胞の実験結果を本明細書下記に報告する。
A549(ヒト非小細胞肺ガン)系由来の細胞を、10%ウシ胎児血清、40ng/ml HGF(肝細胞成長因子)、2mMグルタミン、50ユニット/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン及び10mM Hepes緩衝剤を含有するRPMI1640培地(pH=7.4)中で37℃のインキュベーターに入れて5%CO2の存在下で培養する。
非特異的毒が存在しないことを示すために、A549細胞を96ウェルプレートに移し、被験化合物に96時間曝露する。次に、比色分析マイクロ培養テトラゾリウムアッセイ(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)により細胞生存率を定量する。結果は、本発明の化合物が最大100μMの濃度でA549細胞に対して無毒であることを示している。
ヒト神経膠芽腫U87−MGを106個細胞の量で雌性ヌードBalbCマウスに皮下移植した。次に、腫瘍体積が一旦200mm3に達してから、マウス8匹の群に腫瘍をランダム化した。週末以外の17日間にわたり経口経路(ビヒクル=水)により毎日処置(6.25、12.5、25及び50mg/kg)を行った。スライド式ノギスを使用して腫瘍体積を1週間に2回測定した。本発明の化合物の投与後に見られた成長阻害は、21日目から35日目(倫理規定に従って対照群のマウスを倫理的に屠殺した日付)に試験された全ての用量で統計的に有意である(測定が経時的に繰り返される2要因のANOVAに続くダネット(DUNETT)検定)。したがって、例として実施例1の化合物は、35日目に6.25mg/kg、12.5mg/kg及び25mg/kgの用量についてそれぞれ102%、84%及び98%の成長阻害を得ることを可能にする。70%のオーダの抑制は、50mg/kgの用量で観察される。
錠剤1000個は、以下を含有する。
3−[3−{[4−(4−モルホリニルメチル)−1H−ピロール−2−イル]−メチレン}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(実施例1) 5g(各錠剤につき5mg)
コムギデンプン 20g
トウモロコシデンプン 20g
乳糖 30g
ステアリン酸マグネシウム 2g
シリカ 1g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
1. 式(I):
[式中、
mは、1又は2を示し、
nは、1又は2を示し、
Aは、非置換又は1〜3個の直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基により置換されているピロリル基を示し、
Xは、C(O)、S(O)又はSO2基を示し、
R1及びR2は、同一若しくは異なり、それぞれ直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を示すか、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、
R3及びR4は、それらを担持する原子と一緒になって複素環式基を形成し、
R5は、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を示し、
R6は、水素原子又はハロゲン原子を示し、ここで、
「複素環式基」は、5〜8個の頂点を有してもよく、窒素、酸素及び硫黄より選択される1〜3個のヘテロ原子を有してもよく、そして一つ又は複数の不飽和結合を有してもよい、単環式又は二環式基を意味し、そのように定義された該複素環式基が、非置換又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニルより選択される一つ又は複数の基により置換されていることが可能であり、
「アリール」は、非置換又はハロゲン原子及び直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基より選択される一つ又は複数の基により置換されているフェニル基を意味し、
記号
は、二重結合が、Z又はE立体配置であることを意味する
ことが了解されている]
で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びに薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
2. nが、1を示す、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
3. mが、1を示す、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
4. R1及びR2が、アルキル基を示す、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
5. R1及びR2が、それらを担持する窒素原子と一緒になって5又は6員単環式基を形成する、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
6. R1及びR2が、それらを担持する窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成する、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
7. R3及びR4が、X基及びそれらを担持する窒素原子と一緒になってチアゾリジンジオニル基を形成する、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
8. R5が、水素原子を示す、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
9. R6が、水素原子を示す、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
10. Xが、C=O基を示す、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
11. Aが、1H−ピロール−2,4−イル基を示す、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
12. R1及びR2が、それらを担持する窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成し、m及びnが、1の値を有し、R5及びR6が、水素原子を示し、Aが、1H−ピロール−2,4−イル基を示す、上記1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
13. 3−[(3−{[4−(4−モルホリニルメチル)−1H−ピロール−2−イル]メチレン}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンである、上記1記載の式(I)で示される化合物、その幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
14. 3−[((3Z)−3−{[4−(4−モルホリニルメチル)−1H−ピロール−2−イル]メチレン}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンである、上記1記載の式(I)で示される化合物、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
15. 式(II):
[式中、n及びR6は、式(I)と同義である]
で示される化合物を出発物質として使用し、該化合物と式(III):
[式中、X、R3及びR4は、式(I)と同義である]
で示される化合物を塩基の存在下で縮合させ、式(IV):
[式中、n、X、R3、R4及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物を化学的又は接触水素化に供して、式(V):
[式中、n、X、R3、R4及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物を(メチルスルファニル)酢酸エチルの存在下でtBuOClの作用に供し、続いてトリエチルアミン及び塩酸を連続的に作用させて、式(VI):
[式中、n、X、R3、R4及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物を粉末亜鉛の作用に供して、式(VII):
[式中、n、X、R3、R4及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物と式(VIII):
[式中、m、A、R1、R2及びR5は、式(I)と同義である]
で示される化合物をピペリジンの存在下で縮合させ、酸処理後に式(I)で示される化合物を得て、該化合物を、慣例的な分離技法により精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換してもよく、適切であれば、慣例的な分割技法によりその異性体に分割してもよいことを特徴とする、上記1記載の式(I)で示される化合物の調製方法。
16. 式(IX):
[式中、n’は、0又は1を表し、Rは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を示し、R6は、式(I)と同義である]
で示される化合物を出発物質として使用し、該化合物を(メチルスルファニル)酢酸エチルの存在下でtBuOClの作用に供し、続いてトリエチルアミン及び塩酸を連続的に作用させ、式(X):
[式中、n’、R及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物を粉末亜鉛の作用に供して、式(XI):
[式中、n’、R及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物を還元媒質中に入れて、式(XII):
[式中、n及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物と式(VIII):
[式中、m、A、R1、R2及びR5は、式(I)と同義である]
で示される化合物をピペリジンの存在下で縮合させて、酸処理後に式(XIII):
[式中、m、n、A、R1、R2、R5及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物と式(III):
[式中、X、R3及びR4は、式(I)と同義である]
で示される化合物を、トリフェニルホスフィン及び例えばアゾジカルボン酸エチルの存在下で直接縮合させ、式(I)で示される化合物を得て、該化合物を、慣例的な分離技法により精製してもよく、所望により、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換してもよく、適切であれば、慣例的な分割技法によりその異性体に分割してもよいことを特徴とする、上記1記載の式(I)で示される化合物の調製方法。
17. 上記1から14のいずれか一記載の、式(I)で示される少なくとも一つの化合物又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩を、一つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物。
18. ガン細胞の遊走を阻害する薬剤としての薬物の製造に使用するための、上記17記載の薬学的組成物。
19. 転移ガンの処置に使用するための薬物の製造に使用するための、上記17記載の薬学的組成物。
20. 大腸ガン、乳ガン、肝ガン、腎臓ガン、脳腫瘍、食道ガン、黒色腫、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、及び肉腫の処置に使用するための薬物の製造に使用するための、上記17記載の薬学的組成物。
21. 遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤及びキナーゼ阻害剤より選択される抗ガン剤と、上記1〜14のいずれか一記載の式(I)で示される化合物の関連。
22. ガンの処置に使用するための薬物の製造における、上記21記載の関連の使用。
23. ガンの処置における放射線療法と関連する、上記1〜14のいずれか一記載の式(I)で示される化合物の使用。
Claims (23)
- 式(I):
[式中、
mは、1又は2を示し、
nは、1又は2を示し、
Aは、非置換又は1〜3個の直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基により置換されているピロリル基を示し、
Xは、C(O)、S(O)又はSO2基を示し、
R1及びR2は、同一若しくは異なり、それぞれ直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を示すか、
又はR1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、
R3及びR4は、それらを担持する原子と一緒になって複素環式基を形成し、
R5は、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を示し、
R6は、水素原子又はハロゲン原子を示し、ここで、
「複素環式基」は、5〜8個の頂点を有してもよく、窒素、酸素及び硫黄より選択される1〜3個のヘテロ原子を有してもよく、そして一つ又は複数の不飽和結合を有してもよい、単環式又は二環式基を意味し、そのように定義された該複素環式基が、非置換又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニルより選択される一つ又は複数の基により置換されていることが可能であり、
「アリール」は、非置換又はハロゲン原子及び直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基より選択される一つ又は複数の基により置換されているフェニル基を意味し、
記号
は、二重結合が、Z又はE立体配置であることを意味する
ことが了解されている]
で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びに薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。 - nが、1を示す、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- mが、1を示す、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- R1及びR2が、アルキル基を示す、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- R1及びR2が、それらを担持する窒素原子と一緒になって5又は6員単環式基を形成する、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- R1及びR2が、それらを担持する窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成する、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- R3及びR4が、X基及びそれらを担持する窒素原子と一緒になってチアゾリジンジオニル基を形成する、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- R5が、水素原子を示す、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- R6が、水素原子を示す、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- Xが、C=O基を示す、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- Aが、1H−ピロール−2,4−イル基を示す、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- R1及びR2が、それらを担持する窒素原子と一緒になってモルホリニル基を形成し、m及びnが、1の値を有し、R5及びR6が、水素原子を示し、Aが、1H−ピロール−2,4−イル基を示す、請求項1記載の式(I)で示される化合物、それらの光学異性体及び幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- 3−[(3−{[4−(4−モルホリニルメチル)−1H−ピロール−2−イル]メチレン}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンである、請求項1記載の式(I)で示される化合物、その幾何異性体、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- 3−[((3Z)−3−{[4−(4−モルホリニルメチル)−1H−ピロール−2−イル]メチレン}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンである、請求項1記載の式(I)で示される化合物、並びにまた、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。
- 式(II):
[式中、n及びR6は、式(I)と同義である]
で示される化合物を出発物質として使用し、該化合物と式(III):
[式中、X、R3及びR4は、式(I)と同義である]
で示される化合物を塩基の存在下で縮合させ、式(IV):
[式中、n、X、R3、R4及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物を化学的又は接触水素化に供して、式(V):
[式中、n、X、R3、R4及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物を(メチルスルファニル)酢酸エチルの存在下でtBuOClの作用に供し、続いてトリエチルアミン及び塩酸を連続的に作用させて、式(VI):
[式中、n、X、R3、R4及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物を粉末亜鉛の作用に供して、式(VII):
[式中、n、X、R3、R4及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物と式(VIII):
[式中、m、A、R1、R2及びR5は、式(I)と同義である]
で示される化合物をピペリジンの存在下で縮合させ、酸処理後に式(I)で示される化合物を得て、該化合物を、慣例的な分離技法により精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換してもよく、適切であれば、慣例的な分割技法によりその異性体に分割してもよいことを特徴とする、請求項1記載の式(I)で示される化合物の調製方法。 - 式(IX):
[式中、n’は、0又は1を表し、Rは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を示し、R6は、式(I)と同義である]
で示される化合物を出発物質として使用し、該化合物を(メチルスルファニル)酢酸エチルの存在下でtBuOClの作用に供し、続いてトリエチルアミン及び塩酸を連続的に作用させ、式(X):
[式中、n’、R及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物を粉末亜鉛の作用に供して、式(XI):
[式中、n’、R及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物を還元媒質中に入れて、式(XII):
[式中、n及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物と式(VIII):
[式中、m、A、R1、R2及びR5は、式(I)と同義である]
で示される化合物をピペリジンの存在下で縮合させて、酸処理後に式(XIII):
[式中、m、n、A、R1、R2、R5及びR6は、前記と同義である]
で示される化合物を得て、該化合物と式(III):
[式中、X、R3及びR4は、式(I)と同義である]
で示される化合物を、トリフェニルホスフィン及び例えばアゾジカルボン酸エチルの存在下で直接縮合させ、式(I)で示される化合物を得て、該化合物を、慣例的な分離技法により精製してもよく、所望により、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付加塩に変換してもよく、適切であれば、慣例的な分割技法によりその異性体に分割してもよいことを特徴とする、請求項1記載の式(I)で示される化合物の調製方法。 - 請求項1から14のいずれか一項記載の、式(I)で示される少なくとも一つの化合物又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩を、一つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物。
- ガン細胞の遊走を阻害する薬剤としての薬物の製造に使用するための、請求項17記載の薬学的組成物。
- 転移ガンの処置に使用するための薬物の製造に使用するための、請求項17記載の薬学的組成物。
- 大腸ガン、乳ガン、肝ガン、腎臓ガン、脳腫瘍、食道ガン、黒色腫、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、及び肉腫の処置に使用するための薬物の製造に使用するための、請求項17記載の薬学的組成物。
- 遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤及びキナーゼ阻害剤より選択される抗ガン剤と、請求項1〜14のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の関連。
- ガンの処置に使用するための薬物の製造における、請求項21記載の関連の使用。
- ガンの処置における放射線療法と関連する、請求項1〜14のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の使用。
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