MX2010008557A - Nuevos derivados dihidroindolonas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados dihidroindolonas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
- Publication number
- MX2010008557A MX2010008557A MX2010008557A MX2010008557A MX2010008557A MX 2010008557 A MX2010008557 A MX 2010008557A MX 2010008557 A MX2010008557 A MX 2010008557A MX 2010008557 A MX2010008557 A MX 2010008557A MX 2010008557 A MX2010008557 A MX 2010008557A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- product
- title product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
Compuestos de formula (I) (ver fórmula (I)) en la que: ? m y n representan 1 ó 2, ? A representa un grupo pirrolilo, ? X representa el grupo C(O), S(O) o SO2, ? R1 y R2 representan un grupo alquilo, forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico, ? R3 y R4 forman junto con los átomos a los que están unidos un grupo heterocíclico, ? R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo ? R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Description
UEVOS DERIVADOS DIHIDROINDOLONAS, SU PROCEDIMIE REPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Q
CONTIENEN
La presente invención se refiere a nuevos roindolonas, a su procedimiento de preparación y a las co céuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son nuevos terísticas farmacológicas muy interesantes en el campo de la can
Las necesidades de la terapéutica anticancerosa rrollo constante de nuevos agentes antitumorales, con el objeto d medicamentos más activos y mejor tolerados.
Uno de los problemas principales en cancerología pro ad que tienen las células cancerosas de migrar desde el turn do hacia otras dianas. La migración celular es un proceso fisioló el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis ción hace intervenir cambios morfológicos importantes, e lulas cancerosas, y por lo tanto de la progresión tumoral.
Así, los compuestos de la presente invención poseen p os hacen particularmente útiles para el tratamiento de los C pálmente de los tumores sólidos metastásicos.
La presente invención se refiere más particularme uestos de fórmula (I):
que:
m representa 1 ó 2,
n representa 1 ó 2,
A representa un grupo pirrolilo no sustituido o sustituido c S alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado,
Re representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halóge diéndose que:
" grupo heterocíclico", se entiende un grupo mono o bicíclico ner de 5 a 8 vértices, que puede contener de uno a tres het os entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede contener u uraciones, pudiendo estar el grupo heterocíclico así definido no uido con uno o varios grupos elegidos entre alquilo (??-? icado, alquileno (Ci-C6) lineal o ramificado, oxo, hidroxi, alcoxi (C iñeado, arilo, arilalquilo, u arilalquenilo,
"arilo", se entiende el grupo fenilo no sustituido o sustituido con u s elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (Ci-icado,
iglo significa que la doble enlace tiene configuración Z o sus isómeros ópticos y geométricos, así como su n a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, s un grupo monocícliclo de 5 ó 6 eslabones como por ejemplo idinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o metilpiperazinilo, ico que contiene de 6 a 8 eslabones como por ejemplo l idrociclopentapirrolilo o azabiciclo[3.1.0]hexanilo. De forma pref
R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que e po morfolinilo.
Ventajosamente, R3 y R4 forman junto con el gr de nitrógeno a los que están unidos un grupo monocíclico ones como por ejemplo los grupos pirrolidinonilo, pirrol lidinonilo, oxazilidindionilo, dimetiloxazolidindionilo, tiaz idindionilo, dimetiltiazolidindionilo, imidazolidinonilo, imidazol onilo o dihidrotiadiazinonilo, o un grupo bicíclico de 6 eslabones ío los grupos azabictclo[3.1.0]hexanonilo o azabiciclo[3.1.0]hex
De forma preferida, R3 y R4 forman junto con el gr de nitrógeno a los que están unidos los grupos 2,4-dioxo-1 ,3-ti ,4-dioxo-1 ,3-oxazolidin-3-ilo, 2-oxo-1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 2-oxo-1 ,3-sentan un átomo de hidrógeno y A representa el grupo 1 H-pirrol-2
El doble enlace exocíclico de los compuestos de configuración Z o E, y más preferentemente configuración Z.
Aún más particularmente, la invención se refi uestos de fórmula (I) que son:
-il)metil]- 1 ¿-tiazolidin^-diona,
lmetil]-oxazolidin-2,4-diona,
3-(4-morfolin-4-ilmetiI- 1/^
ihidro-indoI-2-ona,
5-(4-tódroxi-2-oxo-tíazoUdin-3 1metil)-3-(4-morfolin^-^
Imetilen)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona,
lR,5S)-3-[3 4-morfolin^-ilmetil-l -pirrol-2
doI-5-ilmetil]-3-aza-biciclo[3.1.OJhexano^^-diona,
-(4-morfolin-4-ilmetil- l 7-piirol-2-ilmetílen)-5-(2-oxo iazoUdin-3-il ihidro-indol-2-ona
compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza com rtida el compuesto de fórmula (II):
en la que n y I¾ son tales como se han definido en la fór sobre el que se condensa, en presencia de una base, el mula (III):
en la que X, R3 y R4 son tales como se han definido en
ar lugar al compuesto de fórmula (IV):
en la que n, X, R3, R4 y R6 son tales como se ha iormente,
que se somete a la acción de tBuOCI en pre lsulfanil)acetato de etilo, seguido de la acción sucesiva de trietil clorhídrico par dar lugar al compuesto de fórmula (VI):
(VI)
en la que n, X, !¾, R4 y F¾ son tales como se h iormente,
sobre el que se condensa en presencia de piperidina el rmula (VIII):
en la que m, A, R1 , F¾ y R5 son tales como se han def la (I),
para dar lugar después de tratamiento ácido al com la (I) que puede purificarse según una técnica clásica de separaci orma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a céuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente lo una técnica clásica de separación.
Los compuestos de fórmulas (II), (III) y (VIII) son bien co en la que n' representa O ó 1, y R representa un grupo
neal o ramificado, y R6es tal como se ha definido en la fórmula (I),
que se somete a la acción de tBuOCI en presencia de (?t
to de etilo, seguido de la acción sucesiva de trietilamina y
ídrico, para dar lugar al compuesto de fórmula (X):
en la que n\ R y R6 son tales como se han definido anteri
que se somete a la acción de Cinc en polvo para d
uesto de fórmula (XI):
COOR
(CH -
sobre el que se condensa en presencia de piperidina el rmula (VIII):
en la que m, A, Ri , l¾ y R5 son tales como se han def la (I),
para dar lugar después de tratamiento ácido al com la (XIII):
OH
(<¾)„
para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que puede una técnica clásica de separación, que se transforma, si dés de adición o a una base farmacéuticamente aceptable y del que nalmente los isómeros según una técnica clásica de separación.
Los compuestos de fórmula (III), (VIII) y (IX) son bien co accesibles para el experto en la técnica por reacciones químicas itas en la bibliografía.
El estudio farmacológico de los derivados de la inv ado que poseían la capacidad de inhibir la migración de l rosas. Esta propiedad presenta por lo tanto un interés t tante en el tratamiento de los cánceres, más particularme iento de los cánceres metastásicos.
Entre los tratamientos de los cánceres considerados sin limitarlos, los cánceres de colon, de mama, de hígado, de r ro, de esófago, los melanomas, los mielomas, los cánceres de palmente los comprimidos simples o grageados, comprimidos su s, paquetes, cápsulas, comprimidos perlinguales, pastillas, su s, pomadas, geles dérmicos, y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el peso del p e administración, la naturaleza de la indicación terapéuti ientas asociados opcionalmente y se escalona entre 0.01 mg y 1 ras en una o varias tomas.
Por otra parte, la presente invención se refiere igual ación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticancero los agentes genotóxicos, los venenos mitóticos, los anti-meta dores del proteasoma, o los inhibidores de quinasa, así como a la te tipo de asociación para la fabricación de medicamentos ú iento del cáncer.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse igua ación con una radioterapia en el tratamiento del cáncer.
Las preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la inve cto se extrae con diclorometano (DCM) (3x250 mi). Las fases or inan. La fase orgánica obtenida se lava con una disolución acuos aCI, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a se obtenido (aceite) se purifica en gel de sílice (SÍO2, gradiente DI dar lugar al producto del título.
ración 2: 1 -(4-MorfoIin-4-ilmetiM H-pirrol-2-il)-etanona
A una disolución de morfolina (22 mmoles) en ácido acét se añaden 1-(1 H-pirrol-2-il)-etanona (20 mmoles) y formal les) al 37% en agua. El medio de reacción se agita una noche a t nte. A 0o la disolución se lleva a pH alcalino (10-12) con una a al 20% de NaOH y se extrae con DCM. La fase orgánica s , con una disolución acuosa saturada de NaCI, se seca sobre , se filtra y se evapora a sequedad. Purificación por cromatograf sílice (Si02; Gradiente DCM/MeOH) para dar lugar al producto d Cjtpmetrja_de ma (ES+, m/z): 209.1289 (M+H)+
ración 3: 4-[(1 R,5S)-3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3,5-
ldehido
Se procede como en la Preparación 1 reemplazando la m 5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
lr9IO9ꆤ e mas_a$_ (ES+, m/z): 191.1179 (M+H)+
aración 5: 1 (4-Morfolin-4-ilmetil-f H-pirrol-2-il)-propan-1 -ona
A una disolución de morfolina (89.3 mmoles) en ácido 0°C se añaden 1-(íH-pirrol-2-il)-propan-1-ona (81.2 mmoles) y fo mmoles) al 37% en agua. El medio de reacción se agita un eratura ambiente. Después de concentrar el medio, la disolución calino (10-12) con una disolución acuosa al 20% de NaOH a 0°C DCM. La fase orgánica se lava con agua, con una disoluci ada de NaCI, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se dad y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (SÍO2, t 100% a AcOEt/MeOh 9/1) para dar lugar al producto del título. Qtr metnajie mas_a_s (ES+, m/z): 223.1444 (M+H)+
aración 6; 1 -Metil-4-morfolin-4-ilmetil-íH-pirrol-2-carbaldehíd
dar lugar a los productos del título 1-metil-4-morfolin-4-ilmetil-í ldehido y 1 -metil-5-morfolin-4-ilmetil- 1 H-p¡rrol-2-carbaldehído rción 1/5.
til-4-morfolin-4-ilmetil-íH-pirrol-2-carbaldehído
trometrjaj}e ma_s_a_s (ES+, m/z): 209.1282 (M+H)+
il-5-morfolin-4-ilmetil-íH-pirrol-2-carbaldehído
^ometrjajde masa_s_ (ES+, m/z): 209.1286 (M+H)+
ración 7: 5-Morfolin-4-ilmetil-íH-pirrol-2-carbaldehído
A; 4-(1 H-Pirrol-2-ilmetil)-morfolina
A una disolución de morfolina (22 mmoles) en ácido acéti ade pirrol (20 mmoles) gota a gota a 0°C. Después, se añade for ac, 20 mmoles) gota a gota. La reacción se agita durante ratura ambiente. La disolución se enfría a 0°C y se lleva a pH al n una disolución acuosa de NaOH al 20%. Después de extraer ses orgánicas se lavan con agua, con una disolución acuosa s se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan a sequ inutos. A temperatura ambiente la disolución se lleva a pH alcali ción de NaOH 2M y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava na disolución de NaCI saturada, se seca sobre sulfato de sodio, s ra a sequedad. El resto obtenido se purifica en gel de síl ente DCM/AcOEt) para dar lugar al producto del título.
ración 8: 3-Morfolin-4-ilmetil-fH-pirrol-2-carbaldehído
A: 4-(1 -Triisopropilsilanil-1 H-pirrol-3-ilmetil)-morfolina
A una disolución de morfolina (98.5 mmoles) en ácido a 0°C se añaden 1 -triisopropilsilanil-1 H-pirrol (89.5 mmoles) y for mmoles) al 37% en agua. El medio de reacción se agita durante peratura ambiente. La disolución se lleva a pH alcalino (10-12 ción acuosa al 20% de NaOH y se extrae con DCM. La fase o on agua, con una disolución acuosa saturada de NaCI, se s de sodio, se filtra y se evapora a sequedad. El resto obtenido omatografía flash en gel de sílice (Si02; Gradiente DCM/AcOe
C: 3-Morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrol-2-carbaldehído
A una disolución de DMF (66 mmoles) en DCM se añ OCI3 a 0°C. Después de 5 minutos de agitación, se añade gota ción del compuesto obtenido en la Etapa B (33 mmoles) en D ués de 4 horas de agitación a 0°C y 30 minutos a reflujo, se ción acuosa de acetato de sodio (110 mmoles). Después de nales a reflujo, se añade una disolución acuosa 2M de sosa a t nte hasta pH alcalino (9-10). La disolución se agita 2 horas a te nte y se añaden 300 mi de DCM. Después de extraer con D ica se lava con agua, con una disolución acuosa saturada de Na sulfato de sodio, se filtra y se evapora sequedad. El resto o a por cromatografía flash en gel de sílice (Si02; Gradiente D ar lugar al producto del título.
t^ ÍÚ JD3 3A (ES+, m/z): 195.1134 (M+H)+
ración 9: 5-Dietilaminometil-1 H-pirrol-2-carbaldehído
Se procede como en la Preparación 7 reemplazando l (ES+, m/z): 179.1183 (?+?)+
aración 12: 4-((3aR,6aS)-Hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-(1 irrol-2-carbaldehído
Se procede como en la Preparación 1 reemplazando l aR,6aS)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol.
ración 13: 4-Piperidin-1 -ilmetil-1 H-pirrol-2-carbaldehído
Se procede como en la Preparación 1 reemplazando l aR,6aS)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol.
Qtrpmetrja ie masas^ (ES+, m/z): 193.1349 (M+H)+
ración 14: 4-Dietilaminometil-1 H-pirrol-2-carbaldehído
Se procede como en la Preparación 1 reemplazando l ietil-amina.
lr metrja le masa (ES+, m/z): 181.1342 (M+H)+
ración 15: 4-((3aR,6aS)-hexahidro-cicIopenta[c]pirrol-2(Yf/)-i' iM H-pirrol-2-carbaldehído
Se procede como en la Preparación 1 reemplazando el ldehido por 1H-pirrol-3-carbaIdehído y reemplazando la mo S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
cjtpmetrja_de masa_s_ (ES+, miz): 191.1175 (M+H)+
aración 18: 4-[2-(Pirrolidin-1-il) etil]-1 H-pirrol-2-carbaldehído
A: 2,2,2-Tricloro-1 -(1 H-pirrol-2-il)etanona
A una disolución de cloruro de tricloroacetilo (160.7 mmol (26 mi) se añade una disolución de pirrol (149 mmoles) en éter ota a gota en un periodo de 3 horas. Después de una hora d nal, se añade gota a gota una disolución de carbonato de p les) en agua (39 mi). Las fases se separan y la fase orgánica se o de sodio y se filtra. A esta fase orgánica, se añade carbón activ inutos de agitación, la fase orgánica se filtra y se evapora a seq gar al producto del título.
B: 5-(Tricloroacetilo)-1 H-pirrol-3-carbaldehído
A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa A (8 les) en etanol (200 mi) se añade gota a gota y en 20 minutos una tilato de sodio (13.4 mmoles) en etanol (45 mi) a temperatura ués de 3 horas de agitación, el medio se evapora a sequedad y er etílico (200 mi). A esta fase orgánica se añade una disolución N (150 mi) y esta mezcla se agita, las fases se separan y la fase e con éter etílico. La fase orgánica se lava con una disoluci ada de NaHC03, con una disolución acuosa saturada de NaC sulfato de sodio, se filtra y se evapora a sequedad par dar lugar ulo (cristales marrones) que se utiliza directamente en la etapa si a D: 4-[(Dimetilamino) metí l]-1H-pirrol-2-carboxi lato de etilo
A una disolución del compuesto obtenido en la Etap ilamina (1.1 eq.) se añade por partes NaBH (OAc)3 (952 mg). E durante una noche a temperatura ambiente. Después de dad, el resto se recoge en CH2CI2 y agua. La fase acuosa se \2. Las fases orgánicas se reúnen y se extraen con una disoluci l IN. La fase acuosa se alcaliniza y se extrae con CH2CI2. La fas nte.
F: 4-(Cianometil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Una disolución en etanol del producto obtenido en la et ro de sodio (0.225 g) se lleva a reflujo durante 72 horas. D ra a sequedad, el resto se recoge en una mezcla ChfeCfe/agu a se extrae tres veces con CH2CI2. Las fases orgánicas se reún ica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a dar lugar al producto del titulo que se utiliza directamente e nte.
a G: 4-(2-Aminoetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
A una disolución del producto obtenido en la etapa F ( (1.5 L) se añaden 223 mi de una disolución de NH3 1.4 N en (5.2 g). El medio de reacción se pone bajo atmósfera de hidro durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar y d uedad, el resto obtenido se purifica en gel de sílice (Si02; \2 /MeOH. Adyuvante NH3 1.4N en MeOH) para dar lugar al pr : gradiente CH2CI2/MeOH. Adyuvante NH3 1.4 N en MeOH) para cto del título que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
a I: {4-[2-(Pirrolidin-1-it) etil]-1H-pirrol-2-il} metanol
A una disolución del producto obtenido en la etapa H (0.2 i) a 0°C se añade por partes hidruro de litio y de aluminio. De de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se on una disolución de NaOH ac. Y agua. Después de filtrar, el ora a sequedad y el resto obtenido se purifica en gel de sí íente CH2CI2/MeOH. Adyuvante NH3 1.4 N en MeOH) para d cto del título que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
a J: 4-[2-(Pirrolidin-1-il) etil]1H-pirrol-2-carbaldehído
A una disolución del producto obtenido en la etapa I (0.09 i) se añade Mn02 activado (0.315 g). Después de 20 horas de eratura ambiente, el medio se filtra y el filtrado se evapora a seq gar al producto del título que se utiliza directamente en la etapa si aración 19: 4-[2-(Morfolin-4-il) etil]-1H-pirril-2-carbaldehído
ocede como en la preparación 1 reemplazando la morfolina po dina.
ración 22: 4-(Morfolin-4-ilmetil)-1 tf-pirrol-3-carbaldehído
A: 4-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
A una disolución de ácido 4-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-3- g) en DMF (49 mi) se añade diisopropiletilamina (2.311 mi) y HAT ués de 15 minutos de agitación a 40°C se añade morfolina ués, 9 horas de agitación a 60°C y a temperatura ambiente durant na, se diluye con CH2CI2 y una disolución de sosa 1 N. La fase 3 veces con CH2CI2 y las fases orgánicas se reúnen. La fase o sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad par ducto del título que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
B: [4-(Morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-il] metano.
El producto del título se obtiene utilizando el protocolo de I de la preparación 18 y partiendo del producto obtenido en la Et C: 4-Morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrol-3-carbaldehído
mi) a -60°C se añade gota a gota (metilsulfanil) acetato de etil atmósfera de nitrógeno. Se añaden 29.0 g de tBuOCI gota a got acción en 25 minutos manteniendo la temperatura -60°C y -55° a hora de agitación a -50°C, se añade gota a gota trietilamina (1 o de reacción se lleva a 0°C y se añade gota a gota una disoluc CI 3M (485 mi). Después de 12 horas de agitación a temperatura ses se separan y la fase orgánica se lava sucesivamente con una CI ac. 2M, con agua y con una disolución acuosa de NaCI s ica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a se obtenido se recoge en éter. Los cristales obtenidos se filtran, se y se secan en vacío par dar lugar al producto del título amente en la etapa siguiente.
B: 2-Oxo-2,3-dihidro-1W-indol-5-carboxilato de etilo
A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa ) en ácido acético glacial (700 mi) se añade cinc en polvo (0.86 zcla bifásica se agita a 40°C durante 8 horas. El medio de reacci ión se lleva a -30°C en 1 h30. Se añaden 2 mi de agua gota a got isolución acuosa al 15% de sosa a 0°C y 55 mi de agua. Se aña g) al medio de reacción y la agitación se mantiene durante 30 nsión se filtra sobre celite y se lava con THF. El filtrado se dad para proporcionar un sólido pastoso de color marrón. El rest etanol, y el polvo obtenido se filtra y se seca en vacío para d cto del título que se aplica directamente en la etapa siguiente.
ro-indol-2-ona
Una disolución del compuesto obtenido en la Etapa C (1 compuesto obtenido en la Preparación 1 (19 mmoles) y de pip es) en etanol se lleva a reflujo. Después de 40 minutos, el ión se enfría en un baño de hielo. El precipitado formado se filtr tanol frío. El producto obtenido se recoge en tolueno, se llev te 5 minutos, se evapora a sequedad y se seca en vacío para cto del título. Mezcla de isómeros Z/E (98/2)
con THF. El filtrado se evapora a sequedad y se cromatografía cto obtenido se recoge en una mezcla DCM/Metanol (4/1 ) (15 e una disolución de HCI 1.25M en etanol (10 mi). La disolución se oximadamente 15 mi y se enfría en un baño de hielo.
Los cristales formados se filtran bajo nitrógeno y se lavan se secan en vacío a 40°C para dar lugar al producto del título. ros Z/E (99/1)
ctmmetría_de mas (ES+,m/z): 439.1439 (M+H)+ y 439.1431 (?+ de usión: 211 °C
an_ái[sjs_elemental
c H N s cr
% teórico 55.63 4.88 11.80 6.75 7.46
% experimental 55.36 4.73 11.78 6.72 7.84
plo 1a: 3-[(3-{[4-(4-Morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il] metilen}-ro-1H-¡ndol-5-il) metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, hidrocloruro
El compuesto del título se obtiene por purificación en g plo 1b: 3-[(3-{[4-(4-Morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il] metilen}- ro-1H-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona
Se agitan 15.4 mmoles de tiazolidin-2,4-diona y de tri ada en resina (3 mmoles/g 30.8 mmoles) bajo atmósfera inerte tos a temperatura ambiente en THF anhidro. El medio se enfría co íelo y se añade terc-butil azodicarboxilato (15.4 mmoles). Desp tos de agitación a 0°C, se añade el compuesto obtenido en la E plo 1 (10.2 mmoles). Después de 1h30 de agitación a 0°C, el me esina se lava con THF. El filtrado se evapora a sequedad y se cro ice.
cframefna_de_m^s_as (ES+,m/z): 439.1435 (M+H)+
ro-1 tf-indol-5-ilmetil}-tiazolidin-2,4-diona, hidrocloruro
ro-indol-2-ona
Una disolución del compuesto obtenido en la Etapa C del E del Ejemplo 1 por condensación del compuesto obtenido en moles) y tiazolidin-2,4-diona (1.7 mmoles). El producto obtenid atar se purifica en gel de sílice (S1O2; Gradiente AcOEt / M orma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z E (99/1)
¿trometr[a de masas (ES+.m/z): 453.1586 (M+H)+ y 453.1600 (M fe usión: 225°C
A s¡sjelementa .
c H N s cr
% teórico 56.49 5.15 11.46 6.56 7.25
% experimental 55.90 5.00 11.06 6.25 8.29
plo 3: 3-[3-(4-Morfolin^-ilme^
dol-5-ilmetil]-oxazolidin-2,4-diona, hidrocloruro
A: Oxazolidin-2,4-diona
A una disolución de NaOMe (1.05 mmoles) en MeOH n 2-hidroxi-acetamida (1 mmol) y carbonato de dietilo (1.15 m E del Ejemplo 1 por condensación del compuesto obtenido en l jemplo 1 (4.8 mmoles) y el compuesto obtenido en la Etap es). El producto obtenido después de filtrar el medio de reacción l fe sílice (Si02; Gradiente AcOEt/ MeOH) y se transforma en h mo se ha descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 para dar lugar al pr Mezcla de isómeros Z/E (97/3)
tm trla de_ masas (ES+, m/z): 423.1670 (M+H)+ y 423.1697 (M d_e fusión: 216°C
L sis_elementa[
C H N cr
% teórico 57.58 5.05 12.21 7.73
% experimental 57.55 4.80 12.21 7.96
ro-1H-indol-5-ilmetil}-oxazolidin-2,4-diona, hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 1 por condensación del producto obtenido en la E % teórico 58.41 5.33 11.85 7.50
% experimental 57.51 4.84 12.07 8.51
plo 5: 3-{3-[4-((1R,5S)-3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-3,5-l-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil}-oxazolidin-2,4 cloruro
a A: 3-[4-((1 R,5S)-3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-3,5-dimetil etilen]-5-hidroximetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
El producto del título se obtiene según el protocolo de D del Ejemplo 1 por condensación del compuesto obtenido en jemplo 1 (0.92 mmoles) y el compuesto obtenido en la Prepar l) en presencia de piperidina en etanol a 105°C bajo activación ués de filtrar, el sólido se purifica en gel de sílice (S1O2: Gradie H) para dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (9 b jmtíajfy ma8s: (ES +, m/z): 362.1875 (M-H)+ y 362.1883 (M B: 3-{3-[4-((1 R,5S)-3-Aza-bic¡clo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-3,5-l-2-ilmetilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil}-oxazolidin-2
C H N cr
% teórico 62.17 5.63 11.60 7.34
% experimental 61.98 6.28 11.55 7.44
dol-5-ilmetil]-pirrolidin-2,5-diona, hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 1 reemplazando la tiazolidin-2,4-diona por pir . El producto obtenido después de filtrar el medio de reacción se e sílice (S1O2: Gradiente AcOEt/MeOH) y se transforma en hidr se ha descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 para dar lugar al pr Mezcla de isómeros Z/E (97/3)
Í !§ÍÜ9A§JD83A (ES+, m/z): 421.1863 (M+H)+ y 421.1881 (M de usión: 212°C
an_ál[sisjelementa[:
c H N cr
cto del título. Mezcla de isómeros Z/E (96/4)
cjtpmetrja_d m/z); 451.1981 (M+H)+ y 451.1981 (M de usión: 19VC
dRáHsis tementah
C H N cr
% teórico 59.20 5.59 11.51 7.28
% experimental 59.37 5.41 11.42 7.44
ro-1 AY-indol-5-ilmetil]-imidazolidin-2,4-diona, hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 1 reemplazando la tiazolidin-2,4-diona p zolidin-2,4-diona. El producto obtenido después de filtrar el ión se purifica en gel de sílice (Si02¡ Gradiente AcOEt/ Me orma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del ar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (97.5/2.5) (ES+, m/z): 436.1981 (M+H)+ y 436.2001 (M iona (3 mmoles) y de piperidina (3 mmoles) en etanol se llev te una noche.
El medio de reacción se enfria en un baño de hielo. L dos se filtran, se lavan en etanol frío y se secan en vacío (40° al producto del título.
Qlr9IOelQa le mas A (ES+, m/z): 237.9732 (M-H)+
B: 5-(4-Cloro-benciliden)-3-[3-(4-morfoIi ^-ilmetii-ilenJ^-oxo- ^-dihidro-IH-indol-S-ilmetin-tiazolÉdifi- ^-diona, cloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 1 reemplazando la tiazolidin-2,4-diona por el ido en la Etapa A. El producto obtenido después de filtrar el ión se purifica en gel de sílice (Si02: Gradiente AcOEt/ Me orma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del ar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (95.5/ 1.5) ír metrja de masa (ES+, m/z): 561.1377 (M+H)+ y 561.1383 (M AIlsis elementah
les), del compuesto obtenido en la Preparación 4 (3.30 mm idina (2.75 mmoles) en etanol se lleva a reflujo. Después de de reacción se evapora y el resto se tritura en AcOEt. El do se filtra para dar lugar al producto del título en la forma de meros Z/E (96/4)
r etrjajie masas_ (ES+, m/z): 336.1706 (M+H)+ y 336.1733 (M B: 3-{3-[4-((1 R,5S)-3-A2a-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-1 ilen]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil}-tiazolidin-2,4-diona, cloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo de E del Ejemplo 1 por condensación del compuesto obtenido en mmoles) y de 5-(4-cloro-benciliden)-tiazolidin-2,4-diona (3.04 cto obtenido después de filtrar el medio de reacción se purifica (S1O2; Gradiente AcOEt/ MeOH) y se transforma en hidrocloruro t scrito en la Etapa E del Ejemplo 1 para dar lugar al producto la de isómeros Z/E (97/3)
]tiadiazol-2-ona. El producto obtenido después de filtrar el ión se purifica en gel de sílice (Si02: Gradiente AcOEt/Me forma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa e del dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (97/3)
QhOjmMaj^ masaA (ES+, m/z): 424.1437 (M+H)+ y 424.1459 (M 3nÁísisjelementa[:
C H N S Cio teórico 54.84 4.82 15.23 6.97 7.71
% experimental 54.60 4.65 15.07 6.89 7.72
plo 12: 5,5-Dimetil-3-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrol-2-ilmetiI ishidro-1 H-indol-5-ilmetil]-tiazolidin-2,4-diona, hidrocloruro
A: 5,5-Dimetil-tiazolidin-2,4-diona
Se ponen en disolución 41.4 mmoles de 2-bromo-2-metil-etilo y 4.56 mmoles de tiourea en n-butanol (90 mL) y se agita te 5 h. El disolvente se evapora a sequedad y el resto se recog mi) y HCI (2N, 120 mL) y se calienta a reflujo durante 16 horas. ido en la Etapa A. El producto obtenido después de filtrar el ión se purifica en gel de sílice (S1O2; Gradiente AcOEt Me orma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (95/5) (ES+, m/z): 467.1754 (M+H)+ y 467.1750 (M
C H N S Cio teórico 57.31 5.41 11.14 6.37 7.05
% experimental 56.99 5.27 11.58 6.30 7.48
!O 13 : 5 sopropüiden-3-[3^4-morfota^
2 HÍihidro-lfí-indo 5Hlmetil]-tiazolidiii-2,4-diona, hidroclor
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del ejemplo 1 reemplazando la tiazolidin-2,4-diona por 5-iso idin-2,4-diona. El producto obtenido después de filtrar el medio d rifica en gel de sílice (Si02; Gradiente AcOEt/MeOH) y se tran loruro tal como se ha descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 para
dihidro-indoL-2-ona
El producto del título se obtiene según el protocolo de D del Ejemplo 1 por condensación de la 5-hidroximetil-1 ,3-dihi 1.31 mmoles) y del compuesto obtenido en la Preparación 6 (1. resencia de piperidina en etanol a 105°C bajo activación ués de evaporar a sequedad, el resto se purifica en gel de s iente AcOEt/MeOH) para dar lugar al producto del título. Mezcla d 5/35)
(ES+, m/z): 354.1791 (M+H)+ y 354.1802 (M
B : 3^3-(l-MetiM-morfolin^ 1metiW
l /-indol-5-ilraetil]-tiazolidin-2,4-diana, hidroclonuir®
El producto del título se obtiene según el protocolo de E del Ejemplo 1 por condensación del compuesto obtenido en mmoles) y de tiazolidin-2,4-diona (1.32 mmoles). El product és de filtrar el medio de reacción se purifica en gel de si mp!o 15 : 3-{3-[H4-MorfoIin^-ÍImctil-l^¡rrol-2-iI)-propiliden] dihidr<i l^-indol-5 lmetU}- iazoUdin-2,4^ioa^ bidroc
a A : 5-Hidroxiinetil-3-[1^4»^
dihidro-indoI-2-oiia
Una disolución de 5-hidroximetil-1 ,3-dihidro-indol-2-les), del compuesto obtenido en la Preparación 5 (0.44 mmoles) y onio (0.44 mmoles) en n-butanol (4 mi) se lleva a 150°C bajo ondas durante 1 hora. El producto obtenido después de edad el medio de reacción se purifica en gel de sílice (S1O2; t/MeOH) para dar lugar al producto del título. Mezcla del isó
)
rpmetnajde masas (ES+, miz): 368.1941 (M+H)+ y 368.1970 (M
l^-indol-5-ikaetU}-tíazolidin-2»4*dlona» hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo de E del Ejemplo 1 por condensación del compuesto obtenido en les) en una mezcla MeOH/dioxano (42ml/ 55ml) se añade N
les) a 0°C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante
o de reacción se evapora a sequedad y se recoge en agua (2
e con AcOEt (4x40 mi). Las fases orgánicas se combinan. La fas
ca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a sequedad.
a en gel de sílice (S1O2; Gradiente DCM/ MeOH) para dar lugar
ulo. Mezcla de isómeros Z/E (94.5 / 5.5)
9??§?? a de ma_s_as_ (ES+, m/z): 441.1608 (M+H)+ y 441.1621 (M+
C H N S
% teórico 59.98 5.49 12.72 7.28
% experimental 59.86 5.58 12.56 6.93
Pío 17 : 3-[3-(l-Metil-5-morfolin^-ilmetiI -pirrol-2 1medlen) dihidro-lif-índol-5-Umctilj-tiazoHdin-2,4-diona, hidrocl
» A : 5-ffidroximetU-3-(l-meti]-5-mo^
dihidro-indoU2-ona
pa B : 3-[3-(l-Metil-5-raorfolm^-ilmetU-l -pirroI-2-ilmetilen)-2-oxo l -indol-5-nmeíill-tiazolidin-2,4-diona, hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo de
E del Ejemplo 1 por condensación del compuesto obtenido en
mmoles) y de tiazolidin-2,4-diona (2.69 mmoles). El product
ués de tratar se purifica en gel de sílice (S1O2; Gradiente DCM/
orma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del
dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (30/70)
(ES+, m/z): 453.1600 (M+H)+ y 453.1559 (M
p o 18 : 3-[3^5-Morfolin^ümetíI-liff-piriOl-2-Umetiien)-2 >xcH2 - iadol*5-Ílmetíl]-tiazQlidín-2»4-diona9 hidrocloruro
Ü A : 5-HidiOximeti1-3^5-morfoIiii^i
indol-2-ona
El producto del título se obtiene según el protocolo de
D del Ejemplo 1 por condensación de la 5-hidroximetil-1 ,3-dihi és de tratar se purifica en gel de sílice (S1O2; Gradiente DCM/M orma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (99.5/ 0.5)
C H N s cr
% teórico 55.63 4.88 11.80 6.75 7.46
% experimental 55.05 4.81 11.93 6.65 7.65
ilmetil 1 -<íihidlrQ-ijadoI-2-ona, hidrocloruro
A: 3-(4-Nitro-bencil)-oxazolidin-2-ona
A una suspensión de NaH (60% en dispersión en a ) en THF anhidro (60 mi) a 0°C se añade gota a gota una dis lidin-2-ona (0.31 moles) bajo atmósfera inerte. El medio de r a temperatura ambiente y se agita durante una hora. Una disol ometil-4-nitro-benceno (0.35 moles) en una mezcla THF /DMF ( e añade gota a gota 0°C. La reacción se agita durante un Una disolución del compuesto obtenido en la Etapa A (0. SnCI2»2H20 (1.0 mol) en etanol (300 mi) se agita 20 minutos a ción se lleva a 0°C y se alcaliniza a pH= 10-12 con una disoluci sa, se añaden 500 mi de DCM y la emulsión obtenida se filtra s rado se extrae con DCM (2x300 mi) y las fases orgánicas se orgánica obtenida se lava con agua y con una disolución acuos CI, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. El filtrado obtenido uedad para dar lugar al producto del título que se aplica directa siguiente.
C : 3-MetiIsulfaml-5-(2-oxo-oxazoH^^
A una disolución del compuesto obtenido en la Etap ) en una mezcla CH3CN (200 mi) y THF (200 mi) a -60°C se añ etil (metilsulfanil) acetato (0.136 moles) bajo atmósfera de nitr tBuOCI (0.136 moles) gota a gota al medio de reacción en niendo la temperatura entre -60°C y -55°C. Después de un ión a -50°C, se añade gota a gota trietilamina (0.152 moles). E D: 5-(2-Oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona
A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa o glacial (320 mi) se añade Zn en polvo (1 mol). El medio de r una noche a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se con en 100 mi de agua. El sólido formado se filtra y se recristaliza en gar al producto del título.
ctjOmetria d_e_ masas (ES+, m/z): 233.0905 (M+H)+
a E : 3^ -Morfolin^Umetíl-l -pirrol-2-iImetnen)-5-(2-oxo-oxazolídii
13-dihidro-indoI-2-ona, hidrocloruro
Una disolución del compuesto obtenido en la Etap les), del compuesto obtenido en la Preparación 1 (20.7 mm idina (13.2 mmoles) en EtOH (100 mL) se agita a reflujo durante eratura ambiente durante doce horas. El sólido amarillo formado y etanol. El producto obtenido se disuelve en caliente en 300 ía DCM/ MeOH (1/1). La disolución se lleva a temperatura am en 40 mi de una disolución de HCI (1.25 M) en etanol. El sóli pio 20 : 3-(S-Morfolin^-iImcHI-m-pirroí-2-ümeíMeE)-5-(2-oxo-o ilmetil)-1 -dihidro-indol-2-ona, hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo de E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-i o-indol-2-ona (1.5 mmoles) y del compuesto obtenido en la Pre mmoles) en presencia de piperidina en etanol a reflujo. D rar a sequedad el medio de reacción, el resto obtenido se atografía flash en gel de sílice (Si02¡ Gradiente c-Hexano/ cto obtenido se transforma en hidrocloruro tal como se ha de E del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del título. Mezcla d 8.3/ 1.7)
QLr metrja_de masas_ (ES+, m/z): 409.1881 (M+H)+ y 409.1892 ( l^l[sis^elementa[:
C H N cr
% teórico 59.39 5.66 12.59 7.97
% experimental 60.03 5.39 12.65 8.14
Mezcla de isómeros Z/E (90/10)
ctpmetrja_de masajs (ES+, m/z): 409.1856 (M+H)+ y 409.1867 (M dejjjsión: 192°C
C H N
% teórico 64.69 5.92 13.72
% experimental 64.37 5.73 13.72
ilmetü)-1 -dihidro-indo!-2-ona, hidroctoruro
Una mezcla del compuesto obtenido en la Preparaci es), 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (2.15 Ac (9.73 mmoles) en etanol se calienta bajo microondas a 110 inutos. El precipitado formado se filtra, se pone en suspensión en ta de nuevo 10 minutos a 100°C bajo microondas. El sólido o se pone en suspensión en etanol y se calienta de nuevo 10 bajo microondas. El producto obtenido se transforma en hidr io 23 : 3-(5-Dietilaminometíl-lff-pirroU2-ilmetüen)-5-(2-<)xo-<
Umetil)-l 3-dihtdro-indol-2-ona, hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-i o-indol-2-ona (1.72 mmoles) y del compuesto obtenido en la Pre moles) en presencia de piperidina en etanol a reflujo. El product és de filtrar el medio de reacción se purifica por cromatografía fi ice (Si02; Gradiente DCM 100% a DCM / MeOH 9/1). El product nsforma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E d ra dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (99.5/O. ÍVID§ÍܧJͧJ) AS (ES+, m/z): 393.1933 (M+H)+ y 393.1933 (M de usión 238° C
A6Hsisjslementah
C H N ?G
% teórico 61.32 6.31 13.00 8.23
l medio de reacción. Después de una hora de agitación a -78°C, a gota trietilamina (0.152 mmoles). El medio de reacción s ratura ambiente durante una hora. Se añade agua y las fases s se orgánica se lava con agua y con una disolución acuosa da. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se dad. El resto se recoge en éter etílico y se añade una disolución espués de una noche de agitación, el precipitado amarillo se filtra cío para dar lugar al producto del título que se aplica directam ión siguiente.
B: 2-0x0-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo
A una suspensión de Ni de Riney en THF (100 mi) se uesto obtenido en la Etapa A (20 mmoles) en disolución en TH cción se agita a temperatura ambiente hasta la desaparición co eto de partida. El medio de reacción se filtra sobre un lecho de ra a sequedad para dar lugar al producto del título que amente en la reacción siguiente.
3-oxa-biciclo [3.1.0] hexano-2,4-diona (22.5 mmoles) en ácido e lleva a reflujo durante 48 horas. El medio se lleva a temperatur ólido formado se filtra para dar lugar al producto del título qu amente en la reacción siguiente.
Qtrometrja_de masa^ (ES+, miz): 257.0913 (M+H)+
117 ndol-5-ilmetil]-3-^
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 19 por condensación del compuesto obtenido en mmoles) y del compuesto obtenido en la Preparación 1 (1.7 ncía de piperidina en etanol a reflujo. El producto obtenido despu dio de reacción se transforma en hidrocloruro tal como se ha de E del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del título. Mezcla d 8.5/1.5)
Qtro tüSJÍe masas_ (ES+, m/z): 433.1857 (M+H)+ y 433.1861 (M (4.3 mmoles), 3t5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbaldehído (5.17 mrno idina (3 mmoles) en etanol (30 mi) se lleva a reflujo durante 2 formado se filtra, se lava con etanol, con agua, con etanol y para dar lugar al producto del título.
rometrjajde mas S_ (ES+, m/z): 338.1485 (M+H)+
B : 3^3,5-Dimeti!-4-morfoUn-4-iimetil-l i-pirrol-2-Qmctile oxazolÍdin-3-ilmetil)-13^iib¡dro-iadol-2- na, hidrocloru
A una disolución del compuesto obtenido en la Eta les) en ácido acético (20 mi) se añade a 0°C morfolina (1.43 ldehido (37% ac. 1.3 mmoles). La reacción se agita durante un ra tu ra ambiente. El medio se evapora a sequedad y el resto se e sílice (Si02; Gradiente DCM 100% a DCM/ MeOH 9/1). E ido se transforma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la plo 19 para dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros
(ES+, m/z): 435.2036 (M+H)+ y 435.2035 (M .18 mmoles) en ácido acético (20 mi) se añade a 0°C 1-metil mmoles) y formaldehido (37% ac. 1.18 mmoles). La reacció te una noche a temperatura ambiente. Después de una extra , el producto obtenido se transforma en hidrocloruro tal como se Etapa E del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del título. Isóm r metrja_de masa (ES+, m/z): 448.2377 (M+H)+
de usión: 230°C
oxazolidiii~3-ümetU)-l 3-dihidro-indoJ-2-ona5 hidroclor
A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa A d .48 mmoles) en ácido acético (20 mi) se añade a 0°C piper les) y formaldehido (37% ac. 1.48 mmoles). La reacción se agita d a temperatura ambiente. Después de una extracción ácid cto obtenido se purifica en gel de sílice (S1O2; Gradiente DC / MeOH 9/1) y se transforma en hidrocloruro tal como se ha de E del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del título. Mezcla d a A: 5-(2-Oxo-tiazolidin-3-ilmetil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona
El producto del título se obtiene como en las Etapas plo 19 reemplazando la oxazolidin-2-ona por tiazolidin-2-ona en la
1 -d¡hidi*o-indol-2-on , hidrocloruro
El producto del título obtenido según el protocolo des E del Ejemplo 19 por condensación del compuesto obtenido en mmoles) y del compuesto obtenido en la Preparación 1 (1.7 ncía de piperidina en etanol a reflujo. El producto obtenido despu dio de reacción se purifica en gel de sílice (SiCV, Gradiente DC / MeOH 9/1) y se transforma en hidrocloruro tal como se ha de E del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del título. Mezcla d 9/1)
Qjtpmetrja_de^ (ES+, miz): 425.1633 (M+Hf y 425.679 (M+ de_ fusión: 244° C
Alisis_elementah
mmoleS) en presencia de piperidina en entanol a reflujo. E ido después de evaporar a sequedad el medio de reacción se pur lice (Si02; Gradiente DCM 100% a DCM / MeOH 9/1) y se tra loruro tal como se ha descrito en la Etapa E del Ejemplo 19 par ducto del título. Mezcla de isómeros Z/E (98/2)
^ WA te §§§. (ES+, miz): 422.2183 (M+H)+ y 422.2198 (M
C H N ?G
% teórico 55.87 5.91 14.17 14.34
% experimental 56.15 5.65 14.30 14.22
ilmetti-lH-pirrol-2~!lm
A: 5-(4-Cloro-fenil)-3,6-dihidro-[1 ,3,4]tiadiazin-2-ona
Una mezcla de 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-etanona (90.71 ter O-etílico del ácido hidrazinacarbotioico (90.71 mmoles) en orgánicas se combinan. La fase orgánica obtenida se seca sobre , se filtra y se evapora a sequedad. El sólido se tritura en éter etíli seca en vacío para dar lugar al producto del título, que amente en la etapa siguiente.
a C : 3-(4-Aramo-bencil)-5^
El compuesto obtenido en la Etapa B se reduce en las c scritas anteriormente en la etapa B del Ejemplo 19 para d cto del título, que se aplica directamente en la etapa siguiente.
D : 5-[5-(4-Cloro-feniI)-2H>xo-6H-[ t4]tiadiazin-3-ilmetiI]-3-mctils dihidro~indol-2-<ma
A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa es) en una mezcla CH3CN (115 mi) y THF (115 mi) a -60°C se añ etil (metilsulfanil) acetato (45.92 mmoles) bajo atmósfera de nitr teuOCI (45.92 mmoles) gota a gota al medio de reacción en niendo la temperatura entre -60°C y -55°C. Después de un ión a -60°C, se añade gota a gota trietilamina (51.66 mmoles). E a E : 5-[5 4-Cloro-feniI)-2-oxo^
ona
A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa les) en ácido acético glacial (350 mi) se añade Zn en polvo (18.0 dio de reacción se agita una noche a temperatura ambiente y o se concentra, se lleva a pH 8-9 con una disolución acuosa s onato de sodio y se sónica durante 5 minutos. El sólido formad ristaliza en etanol para dar lugar al producto del título.
rometríajje masas_ (ES+, m/z): 372.0561 (M+H)+
C H N S
% teórico 58.14 3.79 11.30 8.62
% experimental 57.38 3.54 11.12 8.18
ilmetil-lH-pirroI-2-ilmetüen)-l 3-dihidro-indol-2-ona, hidro C H N S ?G
% teórico 57.54 4.66 11.98 5.49 6.07
% experimental 56.56 4.76 11.61 5.25 5.73
pio 31 : 5-(2-Oxo-oxazolidin-3^ta^
ilmetí]en)-1 -díhidro-üiclol-2-onas hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-¡ o-indol-2-ona (1.08 mmoles) y del compuesto obtenido en la Prep mmoles) en presencia de piperidina en etanol a reflujo. Después obtenido se purifica en gel de sílice (Si02¡ AcOEt/ MeOH orma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (97/3)
(ES+, m/z): 393.1899 (M+H)+ y 393.1896 (M de usión 204° C
^á s s_e/_ej^en_a_/:
o-indol-2-ona (1.08 mmoles) y del compuesto obtenido en la Prep mmoles) en presencia de piperidina en etanol a reflujo. Después obtenido se transforma en hidrocloruro tal como se ha descrito l Ejemplo 19 para dar lugar al producto del título. Mezcla de ¡só
I0§Wa dB masas (ES+, m/z): 433.2212 (M+H)+ y 433.2217 (M de ustón: 237°C
C H N Cí
% teórico 64.03 6.23 11.95 7.56
% experimental 63.57 6.11 11.92 7.42
pio 33 : 5^2-Oxo-oxazolidin-3-ümet^
ilmetilen)-1 -dihidro-indoK2-ona« hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo en la plo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1 ,3-di C H N Cí
% teórico 62.37 6.14 12.65 8.00
% experimental 62.36 6.04 12.78 7.99
ilmetiI)-l,3-dihidro-indol-2Ona, hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-i o-indol-2-ona (1.08 mmoles) y del compuesto obtenido en la Prep mmoles) en presencia de piperidina en etanol a reflujo. Después obtenido se purifica en gel de sílice (Si02; Gradiente a AcOEt/ I ransforma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E d ra dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (93/7) trqmetrla d_e_ masas (ES+, m/z): 395.2066 (M+H)+ y 395.2082 (M de j sión: 192°C
RálÍ^jeteJO§P]ah
t a AcOEt /MeOH 9/1) y se transforma en hidrocloruro tal co ito en la Etapa E del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del títu meros Z/E (98/2)
tr metrja^de mas (ES+, m/z): 562.1647 (M+H)+ y 562.1666 (M+ Alisis_elementa[:
C H N S
% teórico 57.76 5.47 10.86 4.97
% experimental 57.65 5.56 10.86 4.88
plo 36 : 3 4-((lR^S)-3-A7 -bicklo{3.K0]hex-3-ilmetil)-3,5-dimetiNl
hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-il o-indol-2-ona (0.63 mmoles) y del compuesto obtenido en la Pre mmoles) en presencia de piperidina en etanol a 110°C bajo % experimental 64.21 6.27 12.18 7.82
dihidro-lH-indoI-5-Hme^
hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo des 5 del Ejemplo 19 por condensación de la (1 R,5S)-3-(2-oxo-2,3- 5-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (0.62 mmoles) uesto obtenido en la Preparación 13 (0.65 mmoles) en pr idina en etanol a reflujo. El producto obtenido después de filtrar e ión se transforma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la plo 19 para dar lugar al producto del título. Mezcla de isó /1.5)
(ES+, m/z): 431.2056 (M+H)+ y 431.2077 (M de_ fusió_n: 198°C
an^ál[sisjelementa[:
oducto obtenido después de filtrar el medio de reacción se tra cloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del Ejemplo 19 par ducto del título. Mezcla de isómeros Z/E (95.5 / 5.5)
femWa de masas. (ES+, m/z): 405.1923 (M+H)+ y 405.1926 (M de usión 179°C
an lí is_elemental
C H N ?G
% teórico 62.65 5.71 12.71 8.04
% experimental 62.45 5.73 12.88 8.75
to 3 : 3-[4^(3aR,6aS>He ahklro^
ltf-pirrol-2-ilmetilen)-5^2^xo^xazo
ona» hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo de E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-i o-indol-2-ona (1.72 mmoles) y del compuesto obtenido en la Prep % teórico 65.25 6.69 11.27 7.13
% experimental 64.82 6.32 11.21 7.24
plo 40 : 3-<4~??G??1??-4-?1a????1-1^-??GG?1-2-????????€?)-5-<2-??(>-? hidrocloruro
A: 5-(2-Oxo-piperidin-1-ilmetil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona
El producto del título se obtiene según las Etapas A a D d ilizando la piperidin-2-ona en la etapa A.
9JT!§ÍrjajÍe masas_ (ES+, miz): 245.1275 (M+H)+
B : 3-(4^Morfolin^Umetü-l//^irrol-2-ümetiien)-5-(2-oxQ-piperidin l*3-dihidro-indol-2-oiia, hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo en la plo 19 por condensación del compuesto obtenido en la Eta les) y del compuesto obtenido en la Preparación 1 (1 .3 mmole) en iperidina en etanol a reflujo. Después de filtrar, el sólido o orma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (98.5 /1.5) El producto del título se obtiene según el protocolo des s A a D del Ejemplo 19 utilizando isotiazolid i n- 1 ,1 -dióxido en la E mmetrja_de ' masas (ES+, m/z): 267.0796 (M+H)+
B : 3-{[4-MorfoUnümetilHH-pirrol-2-il]metilen}-5-[(l,l isoü zoIidinüímetUl- ^ihidr^H-indol^-ona, hid
El producto del título se obtiene según el protocolo de E del Ejemplo 19 por condensación del compuesto obtenido en mmoles) y del compuesto obtenido en la Preparación 1 (1.65 ncía de piperidína en etanol a reflujo. El producto obtenido d rar a sequedad el medio de reacción se purifica en gel de s íente AcOEt/ MeOH) y se transforma en hidrocloruro tal como s Etapa E del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del título, ros Z/E (99.5/ 0.5)
ctromjstria te (ES+, m/z): 443.1746 (M+H)+ y 443.1758 (W 3A lisis_elementah
B : 3^4-Marfolin-4-ümetiI-lH-pi^
1 - ühidro-indoI-2- na, hidrocloruro
El producto de título se obtiene según el protocolo des
E del Ejemplo 19 por condensación del compuesto obtenido en
mmoles) y del compuesto obtenido en la Preparaciónl (1.95
ncía de piperidina en etanol a reflujo. El producto obtenido despu
rifica en gel de sílice (Si02; Gradiente DCM/ MeOH) y se tran cloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del Ejemplo 19 par ducto del título. Mezcla de isómeros Z/E (99.5/0.5)
JwMajfe masas (ES+, m/z): 407.2056 (M+H)+ y 407.2065 (M
pio 43 : 3^1-Met ^-morfo!in-4-¡lmetiI-lH^irrol"2^ilmetiÍe oxazolidm^3-iImetiI)-1 -dihidro-indol-2-ona, htdroc
El producto del título se obtiene según el protocolo des
E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-i o-indol-2-ona (1.31 mmoles) y del compuesto obtenido en la Pre
moles) en presencia de piperidina en etanol a reflujo. El product % experimental 59.54 5.73 12.09 8.10
[5-(4^1oro-feDÍl)-2-o™^
2-ona, htdrocloruro
A: 1 -(4-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etanona
Una mezcla de 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-etanona (100 m to de potasio (130 mmoles) en MeOH (100 mi) se agita a refluj . EL medio de reacción se pone en hielo triturado. El sólido forma va con MeOH frío y se seca en vacío para dar lugar al product e aplica directamente en la etapa siguiente.
B: N'-[1-(4-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etiliden]-hidrazinacarboxilat
Una mezcla del compuesto obtenido en la Etapa A (195 inacarboxilato de etilo (224 mmoles) en etanol se agita a reflujo . El medio de reacción se enfría a 0°C y el precipitado formado on éter etílico y se seca en vacío para dar lugar al producto del lica directamente en la etapa siguiente.
a D ; 5^4-Clor -feml)-3-(4-nitro-bencil)-3,6-dihidro-11 54]oxadi
A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa les) en acetonitrilo (260 mi) se añade 1-bromometil-4-nitro-benc les) y carbonato de potasio (189.92 mmoles). El medio de reacci lujo durante 4 horas bajo nitrógeno. La reacción se lleva a t nte y se diluye en 500 mi de DCM y 100 mi de agua. Se extra 0 mi), y las fases orgánicas se combinan. La fase orgánica obten na disolución saturada de NaCI, se seca sobre sulfato de sodio, s ntra a aproximadamente 75 mi. Después de la formación de un spensión, se añade éter etílico (150 mi) que se deja en agitación peratura ambiente. El precipitado se filtra, se lava con éter etílic cío para dar lugar al producto del título, que se aplica directa siguiente.
a E : 3-(4-Amino-bencil)-5-{4-clorO"feniI)-3,6-dihidro-[1 ,4]oxadi
Una suspensión del compuesto obtenido en la Etapa les) en una mezcla de EtOH (350 mi) y de ácido acético (26 mi) cto del título en la forma de un polvo blanco que se aplica direct pa siguiente.
dihidro-indol-2-ona
A una disolución acuosa del compuesto obtenido en l 5 mmoles) en THF (200 mi) a -60°C se añade gota a gota etil (m to (27.31 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añade lBu es) gota a gota al medio de reacción en 20 minutos mant ratura entre -60°C y -55°C. Después de 3 horas de agitación a gota a gota trietilamina (29.68 mmoles). El medio de reacción ratura ambiente, se añade una disolución acuosa de HCI 3M (3 ión se mantiene aún 2 horas. La fase orgánica se evapora y la s a se extrae con DCM. Las fases orgánicas se reúnen, se lava ción HCI 2M, con una disolución saturada de NaCI, se secan so ran y se evaporan a sequedad. El resto se tritura en éter etílico, s en vacío para dar lugar al producto del título, que se aplica direct sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a sequedad. El rest cristaliza en etanol para dar lugar al producto del título.
ometrjajde masa_s (ES+, m/z): 356,0796 (M+H)+
H : 3-[4-((lR^S).3-Aza-biciclo[3 .01hcx-3-ÍImctU) H^ÍiToI-2-Uiii (4^loro-fenü)-2-oxo^H-[l^
ona, hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo de E del Ejemplo 19 por condensación del compuesto obtenido en moles) y del compuesto obtenido en la Preparación 4 (1.38 ncía de piperidina en etanol a reflujo. El producto obtenido d rar a sequedad el medio de reacción se purifica en gel de s ente DCM /MeOH) y se transforma en hidrocloruro tal como se Etapa E del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del título. ros Z/E (94.5/ 5.5)
trometrjajie m^ (ES+, m/z): 528.1808 (M+H)+ y 528.1803 (M ido en la Preparación 1 (1.38 mmoles) en presencia de piperidin lujo. El producto obtenido después de evaporar a sequedad el ión se purifica en gei de sílice (Si02; Gradiente DCM/ Me forma en hidrocloruro tal como se ha descrito en la Etapa E del dar lugar al producto del título. Mezcla de isómeros Z/E (98/2) (ES+, miz): 532.1721 (M+H)+ y 532.1749 (M nÁllsisjelementa[:
C H N Cí
% teórico 59.16 4.79 12.32 6.24
% experimental 58.71 4.73 12.33 6.37
l 46 : 3-(5-MorfolÍD^-¡Imetil-lH-pirrol-3-ilmetüen)«5-(2-oxa-o ilmetil)-1 -dihidix ndol-2-oiia» hidrocloruro
El producto del título se obtiene según el protocolo de E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-i o-indol-2-ona (0.86 mmoles) y del compuesto obtenido en la Pre E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-il o-indol-2-ona (0.95 mmoles) y del compuesto obtenido en la Prep mmoles) en presencia de piperidina en etanol a reflujo. El product és de evaporar a sequedad el medio de reacción se purifica en g ; Gradiente DCM/ MeOH) y se transforma en hidrocloruro tal c ito en la Etapa E del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del títu meros Z/E (82/18)
trpmetría_de ma^ m/z): 405.1931 (M+H)+ y 405.1931 (M+
lo 48 : 3-(4-Morfolin-4-Umetil-lH-pirrol-2-i!mctiIcn)-5-[2-(2- xo-ox il)- til]-l -dihidro-indo]-2-<>na, hidrocloruro
A: 2-[2-(4-Nitro-fenil)-etilamino]-etanol
Una mezcla de 1-(2-bromo-etil)-4-nitro-benceno (86.9 m no-etanol (869 mmoles) se calienta a 150°C bajo activación ite 10 minutos. El medio de reacción se evapora a sequedad ido se purifica en gel de sílice (Si02; Gradiente DCM/ MeOH) par ducto del título, que se aplica directamente en la etapa siguiente.
A una disolución del compuesto obtenido en la Etap les) en MeOH (100 mi) se añade Pd/C al 10% (500 mg). El ión se agita a 50°C bajo 4.5 bares de hidrógeno durante 4 zador se filtra y se lava con MeOH. El filtrado se evapora a seq cto se tritura en 10 mi de MeOH. EL sólido obtenido se filtra y a 40°C durante una noche para dar lugar al producto del título e sólido blanco, que se aplica directamente en la siguiente etapa.
D: 2-Hidroxiimino-N-{4-[2-(2-oxo-oxazolidin-3-ii) etil] fenil} ac
A una disolución de hidrato de tricloroacetaldehído (32. ua (100 mi) se añade sulfato de sodio (78.3 g). A esta suspensió isolución de 3-[2-(4-amino-fenil) etil] oxazolidin-2-ona en agua (2 ción de HCI concentrado (2.83 mi). Después, se añade una dis
(50 mi) de hidrocloruro de hidroxilamina (95 mmoles). El medio d va a reflujo durante dos horas. El medio se enfría a temperatura lido formado se filtra, se lava con agua y se seca en vacío en pr y a 40°C durante una noche para dar lugar al producto del títu directamente en la etapa siguiente.
F: 5-[2-(Oxo-oxazolidin-3-il) etil]-1,3-dihidro-indol-2-ona
A una disolución del compuesto obtenido en la Etap es) en ácido acético (15 mi) se añade TFA (7 mi) y Pd/C al 10% dio de reacción se agita a 50°C bajo 4 bares de hidrógeno d . El catalizador se filtra sobre un lecho de celite y se lava con áci i). El filtrado se evapora a sequedad y el ácido acético residual rrastre azeotrópico con tolueno. El sólido obtenido se recristali la EtOH/ éter etílico para dar lugar I producto del título después d .
cJrometr[a d_e masas (ES+, m/z): 247.1078 (M+H)+
G : 3-(4-Morfolitt^-ilmetil-lií-pirrol-2-iImetUen)-5-[2-(2-oxo-oxaz etil]-l 3-dihidro-indol-2-anat hidrocioruro
El producto del título se obtiene según el protocolo de E del Ejemplo 19 por condensación del compuesto obtenido en mmoles) y del compuesto obtenido en la Preparación 1 (1.86
[2^2^xo^xazolidin-3-il)etil] -<libidro-indoI-2'-ona, hidroclo
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-[2-(2-oxo-oxazolidi hidro-indol-2-ona (1 mmol) y del compuesto obtenido en la Pre mmoles) en presencia de piperidina en etanol a reflujo. El product és de filtrar se transforma en hidrocloruro tal como se ha des E del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del título. Isómero Z. lro §íría de masas_ (ES+, m/z): 419.2088 (M+H)+
nAllsis lementa
C H N cr
% teórico 63.36 5.98 12.32 7.79
% experimental 63.40 5.78 12.22 8.16
plo SO : 3-[(6-Fluoro-3-{[4-(4-morfolinilmetil^li/-pirrol-2 I]mctíIen} dihidro-l-ff^ndol-S-i metill-l^-tiazolidin^^-diona
idina (99 mmoles) se agita a 90°C durante 2 horas. El medio de r a temperatura ambiente y se filtra. El sólido obtenido se lava c ca en vacío a 50°C. El compuesto se disuelve en MeOH (80 n 0.434 mmoles de carbonato de potasio. El medio se agita a 80 as. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade una ioxano 4M (pH 3) y el medio se evapora hasta sequedad. El rest ura con agua, se filtra, se lava con agua y se seca en vacío a 50° al producto del título.
C: 6-Fluoro-5-(hidroximetil) indolin-2-ona
Una disolución del compuesto obtenido en la Etap s) en THF anhidro (20 mL) se mantiene bajo nitrógeno en pre L de EtOH. La disolución se enfría a 0°C y se añaden 5.28 . El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura a una segunda parte de LiBH4 (6.20 mmoles) y la agitación se adicionales. Se añaden EtOH (0.3 mL) y una tercera parte de L s) y la reacción se agita durante una noche. El medio de r se enfría con un baño de hielo y el precipitado sólido formado on EtOH frío, se vuelve a poner en suspensión en tolueno y se (3 veces). El resto obtenido se seca en vacío a 40°C durante 4 gar al producto del título.
dihidro-lJ^^ndol-S-i metUl-l^-tiazolidia^^-diona
Se agitan tiazolidin-2,4-diona (0.350 mmoles) y trifenilfo (1.66 mmoles/g, 0.415 mmoles) 10 min. a temperatura ambien ro (9 mi) bajo nitrógeno. La mezcla se enfría en un baño de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0.369 mmoles) en una vez. E a 0°C durante 10 min. y se añade el compuesto obtenido en l 8 mmoles) en una vez. El medio se agita a 0°C durante 1.5 n tiazolidin-2,4-diona (0.350 mmoles), tres partes de trifenilfos (1.66 mmoles/g, 0.166 mmoles; 0.415 mmoles y 0.166 mmo S de azodicarboxilato de tere-butilo (0.369 mmoles cada parte) en . Se añade gel de sílice y el medio se evapora en vacío. de jjsión: 246-248°C
dihidro^^indol-S-i metill-l^-tiazolidin- ^-diona
Se procede como en las Etapa A a E del Ejemplo 50 ree Etapa A la 6-fluoroindolin-2-ona por 4-fluoro¡ndolin-2-ona. El pr se obtiene en la forma de un sólido amarillo.
o_dejusión: 248-250°C
PÍO 53 : 3-{{4-[2-{4-Morfolinü)e ü]-l^pirro]-2-U}inetüen)-5- oxazoüdin-3-ü)metü] -<lihidro-2ff-indol-2- na, id
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 19 por condensación de la 5-(2-oxo-oxazolidin-3-i o-indol-2-ona y del compuesto obtenido en la Preparación 19.
efe fusión: 174°C
análisis elemental:
C H N s
4)
(ES+, m/z): 340.1645 ( +H)y 340.1665 (M+ J · 3»l(3-{[5-(Morfotín-4-ametil)-W-pirn>l-3 ílim
indol~5-iI)metiI]-l -tiazQlidin-2,4-diona, hidirocloiruro
El producto del título se obtiene por condensación d ido en la Etapa A y de tiazolidin-2.4-d¡ona en las condiciones des E ejemplo 1. Mezcla de isómeros Z/E (47/53)
QÍ í§tÚ§A§JD AS (ES+, m/z): 439.1447 ( +H)+ y 439.1425 (M
C H N S ?G
% teórico 55.63 4.88 11.80 6.75 7.72
% experimental 56.17 4.89 12.62 5.92 7.84
pio 55: 3-{[ -({5-|(lJ? ^ -Azab^
meti]en>2^xo-2 Hlihidro-li>mdog-S !]me i}-]l -tíaz diona, hidrocloruro
El producto del título se obtiene por condensación de ido en la etapa A y de tiazolidin-2,4-diona en las condiciones des E del Ejemplo 1. Mezcla de isómeros Z/E (60/40)
(ES+, m/z): 435.1487 (M+H)+ y 435.1504 (M+ ío 56: 3-({H(lR^ 3-Azabi^
fluoro-5-[(2-oxo-l ^xazoUdin-3 1)m
hidrocloruro
A: 1 -(Bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenceno
A una disolución de 2-fluoro-1-metil-4-nitrobenceno (0.15 ueno a reflujo se añaden gota a gota durante 5 horas 5.1 mi de di la de reacción se somete a una destilación fraccionada. El resto o en ciciohexano para dar lugar al producto del título en forma d ducto del título se aplica directamente en la etapa siguiente.
B: 3-(2-Fluoro-4-nitrobencil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona
A una suspensión de h id airo de sodio al 60% en a es) en una mezcla THF/ DMF (2.7 mi / 0.45 mi) a 0°C bajo atmó gS04.Después de filtrar, la fase orgánica se evapora a sequeda
rifica en gel de sílice (S1O2, eluyente CH2CI2) para dar lugar al pr que se aplica directamente en la etapa siguiente.
a C: 3-(4-Amino-2-fluorobencil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona
A una disolución del compuesto obtenido en la Etap
les) en etanol (25 mi) se añaden 122 microlitros de ácido
ción se lleva a reflujo y se agita durante 10 minutos. Se añade (2.08 g) y 75 mg de FeCl3.6H20. Después de 2 horas de agitado
dio se lleva a temperatura ambiente y se concentra a sequeda
ido, se añaden 50 mi de agua y el pH se alcaliniza con sosa. La trae 4 veces con AcOEt. Las fases orgánicas se combinan y se isolución acuosa saturada de NaCI y se secan con MgS04. D
, la fase orgánica se evapora a sequedad para dar lugar al produc
e aplica directamente en la etapa siguiente.
D : 6-FIuoro-3-(metüsuifan¾^
2H-ittdoI-2-ona y 4-fluoro-3-(metUsulfanil)-5-[(2-ox l^-ox
D del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del título.
jtpmetrja_de masas (ES+, m/z): 251.0834 (M+H)+
fluoro-5-[(2-oxo-1 -oxazalidm-3-il)metiIJ-1 -dihidr( -2H-indol hidrocloruro
El producto del título se obtiene como en la etapa E del ndo el compuesto obtenido en la Etapa E y el compuesto obte ración 4. Mezcla de isómeros Z/E (93/7)
Írometr]ajie mas A (ES+, m/z): 423.1817 (M+H)+ y 423.1838 (M
C H N ?G
% teórico 60.20 5.27 12.21 7.73
% experimental 59.84 4.86 11.76 7.20
plo 57: 6-Fluoro-3-{[4^morfolin^-Umetü)-lH^irrol-2-iI]metilen}-5-[(
Qxazolidm-3-ü)metil)-l -di idro-2H-indoI-2-ona¾ hidroclorur plo 58: 4-Fluoro-3-{[4-(morfolin^-ita
xazolidin-3-il)metil]-l ,3-dihidro-2H-in(Iol-2-ona, hidrodoru
a A ; 4-FIuoro-5-[(2^xo^ -ox^lidin-3-iI)mctü] 3-dihidro-2H-i
La 4-fluoro-3-(metilsulfan¡l)-5-[(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il ro-2H-indol-2-ona obtenida en la etapa D del ejemplo 56 se tra scrito en la etapa D del Ejemplo 19 para dar lugar al producto del
(ES+, m/z): 251.0831 (M+H)+
B : 4-Fiuoro-3-{[4^morfoün^ita^
oxazolidin-3-U)metil]-13-dihidro-2H-indoK2-<ina> hidroclomr
El producto del título se obtiene como en la etapa E del ndo el compuesto obtenido en la Etapa A y el compuesto obt ración 1. Mezcla de isómeros Z/E (97.4/2.6)
rpm tría^de masajs (ES+, m/z): 427.1781 (M+H)+y 427.1785 (M
C H N ?G
C H N ?G
% teórico 60.20 5.27 12.21 7.73
% experimental 59.61 5.05 11.73 7.32
plo 60: 3-[(3-{[3-(MorfoUn^ilmctil)-lH-pirrol-2.iIlmetilen}-2- xo- lH-radol-5-il)nietU]-1 -tiazolidíii-2,4-dÍQna, hidrocloruro
A : 5-(Hidroxim etil)-3-{[3-{morfolín-4-iImetiI)-l H-pirrol-2-il] m dihidro-2H-indol-2-ona
El producto del título se obtiene por condensación de ido en la Etapa C del Ejemplo 1 y del producto obtenido en la Pre ndo las condiciones descritas en la etapa D del Ejemplo 1. ros Z/E (96/4)
&mWajte masas (ES+, m/z): 340.1652 (M+H)+ y 340.1638 (M
indoI-5-il)metüJ-13-tiazolidin-2,4-diona, hidrocloruro
pio 61: 3 {5-[(3aR^6aSVHexahidrociclopeDta[c|pirrQl-2(lH)-ilmetiI]4 ü}mctilcn)-5 (2- xo -oxazolidin-3 l)me M] 3 Sihidro-2H- ona, hidrocloruro
ocede como en la etapa e del Ejemplo 19 reemplazando el prod ración 1 por el producto de la Preparación 20. Mezcla de isó
Qjt o ÍÚ e asas_ (ES+, m/z): 433.2227 (M+H)+ y 433.2234 (M
ío 62: 3-{[3-({4-[(4- etoxipip^
(ühidjro-lH-indol-5-il]metil} -ti^olidin-2,4-dioiiia
A : 5^idrox¡metiI)-3-({4-[(4-metoxip¡peridiL¾ -ÍS)iiietüj-m- metUen)^l93-dUiidro-2H-indQl*2*ona
rocede como en la Etapa D del Ejemplo 1 reemplazando el pro ración 1 por el producto de la Preparación 21. El producto d directamente en la etapa siguiente.
B : 3-{[3-({4-[(4-MetoxípipmdÍB-l-U^
dihidro-lH-indol-5-ü]metü}-1 -tiazolidin-2,4-dioiaa
% experimental 61.05 5.60 11.64 6.69
pirrol-2-iI} metüen)-l -di hidro-2H-indol-2-ona
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 19 por condensación del compuesto obtenido en emplo 19 y del compuesto obtenido en la Preparación 18.
(ES+, m/z): 407.2088 (M+H)+
lg 64: 3-{[4-(Morfolin^-ita^
oxazolidin-3-il)metii]-l -dihidro-2H-tiidol-2-oiia, hid
El producto del título se obtiene según el protocolo des E del Ejemplo 19 por condensación del compuesto obtenido en jemplo 19 y del compuesto obtenido en la Preparación 22. I ros Z/E (96.7/5.3).
(ES+, m/z): 409.1871 (M+H)+
de usión: 210°C
emplo 1 partiendo del (4-aminofenil) acetato de etilo y el product liza directamente en la etapa siguiente.
B: (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indil-5-il) acetato de etilo
El producto del título se obtiene como se ha descrito en l emplo 1. El producto obtenido se utiliza directamente en la etapa C: 5-(2-Hidroxietil)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una disolución de NaBH4 (0.45 g) enTHF (15 mi) se g). El medio de reacción se lleva a reflujo durante 7 horas y s uesto obtenido en la Etapa B (1.3 g) seguido B (OMe)3 (0.067 mi) horas de reflujo, el medio se concentra bajo presión reducida ido se recoge en 20 mi de H2S04 3N. La fase acuosa se satura trae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre esio, se filtra y se evapora a sequedad. El resto se purifica en g , eluyente: AcOEt) para dar lugar al producto del título en la fo beige.
puesto obtenido se utiliza directamente en la dirección siguiente.
de_ fusión 289°C descomposición,
C H N S 0G
% teórico 56.49 5.15 11.46 6.56 7.25
% experimental 55.74 5.02 11.04 6.13 6.96
pio 66: 3~{[3-({4^(2-Metü^-mo
dihidiO-l^-indol^ü]metil}-1 -ti^ Udia-2,4- iona, hidroclo
A : 5H^Ídroxiraetü)-3-({4-[(2^^
hidro-2£T-íiidoI-2-ona
El producto del título se obtiene por condensación del ido en la Etapa C del Ejemplo 1 y del producto obtenido en la P las condiciones descritas en la Etapa D del Ejemplo 1.
B : 3-{[3-({4-[(2-MetM-m^
o-l f-indoL-S-illmetilJ-l^-tiazolidin^^-dioaa, hidroctoruro
ESTUDIO FARMACOLÓGICO
Los compuestos de la invención son inhibidores pote ción de células cancerosas, sin toxicidad no especifica. A título uestran a continuación los resultados del estudio en las cél noma de pulmón de células no pequeñas.
JEMPLO A: Inhibición de la migración de las células A549:« assav»
Las células de la línea A549, carcinoma humano de s no pequeñas, se cultivan en un incubador a 37°C en presenci en medio RPMI 1640 que contiene 10% de suero de ternera feta GF (hepatocyte growth factor), 2mM de glutamina, 50 unida ilina, 50 µg/ml de estreptomicina y 10 mM de tampón Hepes, pH=
Para el ensayo de migración, las células A549 se r s de 96 pocilios (50.000 células por pocilio) y se cultivan 24 er células en confluencias. Se efectúa una estría de un mi or en el tapiz celular, y las células se exponen a los compuestos croculture Tetrazolium Assay (Cáncer Res., 1987, ??^ 939-942).
Los resultados muestran que los compuestos de la inven s en las células A549 a las concentraciones que van hasta 100 µ?
Los compuesto de la invención presentan por lo tanto un dad antimigratoria son toxicidad no especifica,
plo C: Inhibición del crecimiento del tumor U87-MG
El tumor U87-MG, glioblastoma humano, se injertó en l tánea en el ratón Nude BalbC hembra a razón de 106 células. L atorizaron en grupos de ocho ratones cuando el volumen tumo m3 El tratamiento diario (6.25, 12.5, 25 y 50 mg/kg) se adminis vehículo=agua) en un periodo de 17 días con la excepción de l na. Los volúmenes tumorales se midieron a razón de dos veces p pie de rey. La inhibición del crecimiento constatada desp istración de los compuestos según la invención es estadí icativa (ANOVA de dos factores, con medidas repetidas a lo largo do de un ensayo de DUNETTI) a todas las dosis ensayadas en on de trigo 20 g ón de maíz 20 g sa 30g rato de magnesio 2g
1 g xipropilcelulosa 2g
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1.- Compuesto de fórmula (I): que: representa 1 ó 2, representa 1 6 2, representa un grupo pirrolilo no sustituido o sustituido con 1 o (Ci-C6) lineal o ramificado, representa el grupo C(O), S(O) o SO2, i y F¾, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alq o ramificado, ono o bicíclico que puede contener de 5 a 8 vértices, que puede res heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y q er una o varias insaturaciones, pudiendo estar el grupo heteroc o no sustituido o sustituido con uno o varios grupos elegidos ent lineal o ramificado, alquenilo (C Ce) lineal o ramificado, oxo (C-I-C6) lineal o ramificado, arilo, arialquilo, y arialquenilo. - por ' e el grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno o vario s entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (Ci-C6) ado, lo X significa que la doble enlace tiene configuración Z os ópticos y geométricos, así como sus sales de adición a un se farmacéuticamente aceptable. 2. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 par esenta 1 , sus isómeros ópticos y geométricos así como sus a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable. 3. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 par 6. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 p R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unido linilo, sus isómeros ópticos y geométricos así como sus sales d ido o a una base farmacéuticamente aceptable. 7. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 p 4 forman junto con el grupo X y el átomo de nitrógeno al que es upo tiazolidindionilo, sus isómeros ópticos y geométricos así com ición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable. 8. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 p presenta un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos y geom sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente 9. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 p presenta un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos y geom sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente 10. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación representa un grupo C=0, sus isómeros ópticos y geométrico étricos así como sus sales de adición a un ácido o a céticamente aceptable. 13. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 -(4-morfolinilmetil)-íH-pirrol-2-il] metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-í -1 ,3-tiazolidin-2,4-diona, sus isómeros geométricos así como su n a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable. 14. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 .3-{[4-(4-morfolinilmetil)-íH-pirrol-2-il] metilen}-2-oxo-2,3-dihidro- tilJ-I .S-tiazolidin^^-diona, así como sus sales de adición o a céuticamente aceptable. 15. - Procedimiento de preparación de los compuestos de la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza como pr a el compuesto de fórmula (II): Br en la que n, X, R3) R4 y R6 son tales como se ha iormente, que se somete a una hidrogenacion química o catalític al compuesto de fórmula (V): en la que n, X, R3) R4 y R6 son tales como se ha en la que n, X, f¾, R4 y R6 son tales como se h iormente, que se somete a la acción de Cinc en polvo para d uesto de fórmula (Vil): en la que nt X, R3, R y R6 son tales como se iormente, sobre el que se condensa en presencia de uesto de fórmula (VIII): en la que m, A, R1, R2 y R5 son tales como se han de la (I), para dar lugar después de tratamiento ácido al compuesto en la que n' representa O ó 1 , y R representa un grupo neal o ramificado, y R6 es tal como se ha definido en la fórmula te a la acción tBuOCI en presencia de (metilsulfanil)acetato de eti acción sucesiva de trietilamina y de ácido clorhídrico, para d uesto de fórmula (X): en la que n\ R y R6 son tales como se han definido ant e somete a la acción de Cinc en polvo para dar lugar al co OH en la que n y R6 son tales como se han definido ant el que se condensa en presencia de piperidina el compuesto en la que m, A, R-i , F¾ y 5 son tales como se han def la (I), para dar lugar después de tratamiento ácido al compuesto en la que X, f¾ y R4 son tales como se han definido en ara dar lugar al compuesto de fórmula (I) que pude purificarse a clásica de separación, que se transforma, si se desea, en su n a una base farmacéuticamente aceptable y del que s nalmente los isómeros según una técnica clásica de separación. 17. - Composiciones farmacéuticas que contienen al uesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicacion de sus sales de adición con un ácido o una base farmacé able en combinación con uno o varios excipientes farmacé able. 18. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicació la fabricación de medicamentos como agentes inhibidores de la células cancerosas. 19. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicació 21. - Asociación de un compuesto de fórmula (I) uiera de las reivindicaciones 1 a14 con un agente anticancero los agentes genotóxicos, los venenos mitóticos, los anti-meta idores del proteasoma, o los inhibidores de quinasas. 22. - Utilización de una asociación según la reivindicación ación de medicamentos útiles en el tratamiento de los cánceres. 23. - Utilización de un compuesto de fórmula (I) uiera de las reivindicaciones 1 a 14 en asociación con una radiot iento de los cánceres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0903839A FR2948940B1 (fr) | 2009-08-04 | 2009-08-04 | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2010008557A true MX2010008557A (es) | 2011-02-03 |
Family
ID=41796204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2010008557A MX2010008557A (es) | 2009-08-04 | 2010-08-04 | Nuevos derivados dihidroindolonas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
Country Status (43)
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2948940B1 (fr) | 2009-08-04 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3008411B1 (fr) * | 2013-07-12 | 2015-07-03 | Servier Lab | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent |
| US10245270B2 (en) * | 2013-07-12 | 2019-04-02 | Les Laboratoires Servier | Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it |
| JP6156845B2 (ja) * | 2014-03-04 | 2017-07-05 | 株式会社島津製作所 | マトリックス支援レーザ脱離イオン化質量分析用マトリックス |
| FR3039401B1 (fr) * | 2015-07-31 | 2018-07-13 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr |
| US10343991B2 (en) * | 2016-11-02 | 2019-07-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | C5, C6 substituted and/or fused oxindoles as anti-cancer agents and process for preparation thereof |
| US11897867B2 (en) | 2017-08-04 | 2024-02-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives as PDE3A and PDE3B inhibitors for treating cancer |
| JOP20200024A1 (ar) * | 2017-08-04 | 2020-02-02 | Bayer Ag | مركبات ثنائي هيدروكساديازينون |
| CN113845524B (zh) * | 2021-10-29 | 2023-11-07 | 四川农业大学 | 一种螺吡咯吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0892248A (ja) * | 1994-09-26 | 1996-04-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | インドリノン誘導体 |
| AU5468499A (en) * | 1998-08-04 | 2000-02-28 | Sugen, Inc. | 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| CN1138773C (zh) * | 1998-12-17 | 2004-02-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 4-链烯基(和炔基)氧吲哚作为细胞周期蛋白-依赖性激酶尤其是cdk2的抑制剂 |
| CA2377513A1 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Universitat Zurich | Hetero-associating coiled-coil peptides |
| ATE369359T1 (de) * | 2000-02-15 | 2007-08-15 | Sugen Inc | Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren |
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| CA2470480C (en) * | 2001-12-27 | 2010-12-14 | Theravance, Inc. | Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors |
| US7012088B2 (en) * | 2003-02-24 | 2006-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolone oxazolidinones and derivatives thereof |
| AU2004284084A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer |
| US7378530B2 (en) | 2005-02-22 | 2008-05-27 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer and anti-microbial 5-membered heterocyclic compounds |
| KR20080083341A (ko) * | 2005-12-29 | 2008-09-17 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 인돌리논의 아미노산 유도체 기재의 단백질 키나제 억제제 |
| FR2948940B1 (fr) | 2009-08-04 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2009
- 2009-08-04 FR FR0903839A patent/FR2948940B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-07-21 PE PE2010000465A patent/PE20110206A1/es active IP Right Grant
- 2010-07-22 UY UY0001032801A patent/UY32801A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-23 SG SG201005343-7A patent/SG168499A1/en unknown
- 2010-07-23 AU AU2010203305A patent/AU2010203305B2/en not_active Ceased
- 2010-07-23 MY MYPI2010003506A patent/MY183326A/en unknown
- 2010-07-23 CO CO10090014A patent/CO6320143A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-23 NZ NZ586993A patent/NZ586993A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-07-25 JO JO2010262A patent/JO2808B1/en active
- 2010-07-25 IL IL207183A patent/IL207183A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-07-26 AP AP2010005343A patent/AP2756A/xx active
- 2010-07-28 CA CA2710224A patent/CA2710224C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 CL CL2010000804A patent/CL2010000804A1/es unknown
- 2010-07-29 ZA ZA2010/05424A patent/ZA201005424B/en unknown
- 2010-07-30 AR ARP100102775A patent/AR077510A1/es active IP Right Grant
- 2010-07-30 GE GEAP201011902A patent/GEP20125548B/en unknown
- 2010-08-02 CU CU2010000157A patent/CU23921B1/es active IP Right Grant
- 2010-08-02 MA MA33053A patent/MA32184B1/fr unknown
- 2010-08-02 UA UAA201009661A patent/UA105357C2/uk unknown
- 2010-08-03 JP JP2010174734A patent/JP5475588B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-03 CN CN201010246097.6A patent/CN101987848B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-03 BR BRPI1003241-0A patent/BRPI1003241A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-08-03 EP EP10290436A patent/EP2281822B1/fr active Active
- 2010-08-03 ES ES10290436T patent/ES2403227T3/es active Active
- 2010-08-03 SA SA110310634A patent/SA110310634B1/ar unknown
- 2010-08-03 HN HN2010001537A patent/HN2010001537A/es unknown
- 2010-08-03 EA EA201001087A patent/EA019481B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-08-03 PL PL10290436T patent/PL2281822T3/pl unknown
- 2010-08-03 WO PCT/FR2010/000560 patent/WO2011015728A1/fr active Application Filing
- 2010-08-03 TW TW099125790A patent/TWI408138B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-08-03 EC EC2010010380A patent/ECSP10010380A/es unknown
- 2010-08-03 RS RS20130099A patent/RS52701B/en unknown
- 2010-08-03 NI NI201000134A patent/NI201000134A/es unknown
- 2010-08-03 ME MEP-2013-33A patent/ME01491B/me unknown
- 2010-08-03 DK DK10290436.4T patent/DK2281822T3/da active
- 2010-08-03 PT PT102904364T patent/PT2281822E/pt unknown
- 2010-08-03 KR KR1020100074879A patent/KR101309101B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-03 SI SI201030147T patent/SI2281822T1/sl unknown
- 2010-08-04 US US12/806,045 patent/US8133889B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-04 MX MX2010008557A patent/MX2010008557A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-09-22 HK HK11110000.4A patent/HK1155742A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-11-02 US US13/373,016 patent/US8541412B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-13 JP JP2013025505A patent/JP5538580B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-21 US US13/772,984 patent/US8653073B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-04 CY CY20131100282T patent/CY1113914T1/el unknown
- 2013-04-10 HR HRP20130327AT patent/HRP20130327T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2010008557A (es) | Nuevos derivados dihidroindolonas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| EP1919908B1 (en) | Triazole derivatives as modulators of dopamine d3 receptors | |
| ES2469945T3 (es) | Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de dopamina D3 | |
| JPH01233281A (ja) | ピロール類 | |
| AU2010215035A1 (en) | Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase | |
| CN116082337B (zh) | 炔基取代的杂环化合物，其制法与医药上的用途 | |
| AU782920B2 (en) | Substituted pyrroles | |
| RU1799382C (ru) | Способ получени замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |