JP2013101691A - 多細胞系代謝モデルおよびその方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ホモ・サピエンスゲノム中の遺伝子間の相互結合およびそれらに関連する反応および作用物質を記載するイン・シリコモデルを提供する。また、本発明は、細胞内の異なる生化学ネットワークの間の、ならびに細胞間の相互結合を記載するイン・シリコモデルも提供する。細胞間の異なる生化学ネットワーク内の相互結合は、例えば、異なる位置、組織、器官内の細胞を含めた細胞の群の間の、あるいは多細胞生物の異なる機能を行う細胞間の相互作用を記載することができる。従って、該モデルを用いて、ヒト細胞を含めた多細胞生物に由来する細胞の細胞挙動の異なる態様を刺激することができ、ならびにそれを用いて、細胞の群の細胞挙動相互作用の異なる態様を刺激することができる。
【選択図】図1
Description
本発明は、(a)複数の作用物質を第一の細胞による複数の反応に関連付ける第一のデータ構造体であって、該反応の各々が該反応の基質として同定される作用物質、該反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む構造体;(b)複数の作用物質を第二の細胞による複数の反応に関連付ける第二のデータ構造体であって、該反応の各々が該反応の基質として同定される作用物質、該反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む構造体;(c)複数の系内作用物質を該第一および第二の細胞の間の複数の系内反応に関連付ける第三のデータ構造体であって、該系内反応の各々が該反応の基質として同定される作用物質、該反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む構造体;(d)該第一、第二および第三のデータ構造体についての該複数の反応についての拘束条件のセット、および(e)該拘束条件のセットを該第一および第二のデータ構造体に適用するとき、目的機能を最小化または最大化する少なくとも1つの流束分布を決定するためのコマンドであって、該少なくとも1つの流束分布が第一および第二の細胞の生理学的機能を予測するコマンド;を有するコンピュータ読取可能媒体を提供する。第一、第二および第三のデータ構造体は複数のデータ構造体を含むこともできる。加えて、多細胞生物の生理学的機能を予測する方法が提供される。該方法は、(a)複数の作用物質を第一の細胞からの複数の作用物質に関連付ける第一のデータ構造体を供し、該反応の各々が該反応の基質として同定される作用物質、該反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む工程;(b)複数の作用物質を第二の細胞による複数の反応に関連付ける第二のデータ構造体を供し、該反応の各々が該反応の基質として同定される作用物質、該反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む工程;(c)複数の系内作用物質を該第一および第二の細胞間の複数の系内の反応に関連付ける第三のデータ構造体を供し、該系内反応の各々が該反応の基質として同定される作用物質、該反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む工程;(d)該第一、第二および第三のデータ構造体に対する該複数の反応についての拘束条件のセットを提供する工程;(e)目的機能を提供する工程、ならびに(f)該拘束条件のセットを該第一および第二のデータ構造体に適用するとき、目的機能を最小化または最大化する少なくとも1つの流束分布を決定する工程であって、該少なくとも1つの流束分布が該第一および第二の細胞の生理学的機能を予測する工程;を含む。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
(a)複数の作用物質を第一の細胞による複数の反応に関連付ける第一のデータ構造体であって、該反応の各々が、反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む構造体;
(b)複数の作用物質を第二の細胞による複数の反応に関連付ける第二のデータ構造体であって、該反応の各々が、反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む構造体;
(c)複数の系内作用物質を該第一および第二の細胞の間の複数の系内反応に関連付ける第三のデータ構造体であって、該系内反応の各々が反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む構造体;
(d)該第一、第二および第三のデータ構造体に対する該複数の反応についての拘束条件のセット、および
(e)該拘束条件のセットを該第一および第二のデータ構造体に適用するとき、目的関数を最小化または最大化する少なくとも1つの流束分布を決定するためのコマンドであって、該少なくとも1つの流束分布が該第一および第二の細胞の生理学的機能を予測するコマンド;
を含むコンピュータ読取可能媒体。
(項目2)
前記第一のデータ構造体が第一の反応ネットワークを含む、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目3)
前記第二のデータ構造体が第二の反応ネットワークを含む、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目4)
前記第一または第二のデータ構造体が複数の反応ネットワークを含む、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目5)
さらに、1以上の第四のデータ構造体および1以上の第四の拘束条件のセットを含み、各第四のデータ構造体は複数の作用物質を多細胞生物内の1以上の第三の細胞による複数の反応に関連付け、前記反応の各々は反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目6)
前記1以上の第四のデータ構造体が複数のデータ構造体を含む、項目5に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目7)
前記複数のデータ構造体が複数の異なる細胞についてのデータ構造体を含む、項目6に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目8)
前記複数のデータ構造体が複数の異なる細胞型に対するデータ構造体を含む、項目6に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目9)
前記1以上の第三の細胞が少なくとも4細胞、5細胞、6細胞、7細胞、8細胞、9細胞、10細胞、100細胞、1000細胞、5000細胞、10,000細胞以上を含む、項目7または8に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目10)
前記第一および第二の細胞が真核生物細胞を含む、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目11)
前記第一および第二の細胞が原核生物細胞を含む、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目12)
前記第一および第二の真核生物細胞が同一組織または器官の細胞を含む、項目10に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目13)
前記第一および第二の真核生物細胞が異なる組織または器官の細胞を含む、項目10に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目14)
前記反応の少なくとも1つが関連遺伝子を示すように注釈される、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目15)
さらに、前記関連遺伝子を特徴付ける情報を有する遺伝子データベースを含む、項目14に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目16)
前記反応の少なくとも1つが調節された反応である、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目17)
前記拘束条件のセットが前記調節された反応についての可変拘束条件を含む、項目16に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目18)
前記少なくとも1つの系内反応が造血系、尿、結合組織、収縮系、リンパ系、呼吸器系または腎臓系で行われる1以上の反応を含む、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目19)
前記系内反応が炭酸水素塩緩衝系、アンモニア緩衝系、ホルモン、シグナリング分子、ビタミン、ミネラル、またはその組合せよりなる群から選択される作用物質または反応を含む、項目18に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目20)
前記第一または第二の細胞が乳腺細胞、肝細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細胞、平滑筋細胞、赤血球細胞、脂肪細胞、単球、網状赤血球、線維芽細胞、ニューロン細胞、上皮細胞、または表5に記載された細胞から選択される、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目21)
前記生理学的機能が代謝産物収率、ATP収率、バイオマス要求、成長、トリアシルグリセロール貯蔵、筋肉収縮、乳分泌および酸素輸送能力から選択される、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目22)
前記データ構造体が線形代数方程式の組を含む、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目23)
前記コマンドが最適化問題を含む、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目24)
前記複数の作用物質における少なくとも1つの作用物質、または前記複数の反応における少なくとも1つの反応がサブ系または区画への帰属で注釈される、項目1に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目25)
前記複数の反応における第一の基質または産物が第一の区画に帰属され、前記複数の反応における第二の基質または産物が第二の区画に帰属される、項目24に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目26)
複数の反応が、複数の関連遺伝子を示すように注釈され、前記遺伝子データベースが前記複数の関連遺伝子を特徴付ける情報を含む、項目15に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目27)
(a)複数の第一のデータ構造体であって、該第一のデータ構造体の各々が複数の作用物質を多細胞生物内の複数の第一の細胞による複数の反応に関連付け、該反応の各々が反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む構造体;
(b)複数の第二のデータ構造体であって、該複数の第二のデータ構造体の各々が複数の作用物質を該多細胞生物内の複数の第二の細胞による複数の反応に関連付け、該反応の各々が反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む構造体;
(c)複数の第三のデータ構造体であって、該第三のデータ構造体の各々が複数の系内作用物質を該多細胞生物内の複数の系内反応に関連付け、該系内反応の各々は反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む構造体;
(d)該第一、第二および第三のデータ構造体に対する該複数の反応についての拘束条件のセット、および
(e)該拘束条件のセットを該第一および第二のデータ構造体に適用するとき、目的関数を最小化または最大化する少なくとも1つの流束分布を決定するためのコマンドであって、該少なくとも1つの流束分布が該多細胞生物の生理学的機能を予測するコマンド;
を含むコンピュータ読取可能媒体。
(項目28)
前記第一のデータ構造体が第一の反応ネットワークを含む、項目27に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目29)
前記第二のデータ構造体が第二の反応ネットワークを含む、項目27に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目30)
前記第一または第二のデータ構造体が複数の反応ネットワークを含む、項目27に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目31)
さらに、複数の第四のデータ構造体および1以上の第四の拘束条件のセットを含み、前記複数の第四のデータ構造体の各々が複数の作用物質を多細胞生物内の複数の第三の細胞による複数の反応に関連付け、前記反応の各々は反応の基質として同定された作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む、項目27に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目32)
前記複数の第一ないし第四のデータ構造体が複数の異なる細胞についてのデータ構造体を含む、項目31に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目33)
前記複数の第一ないし第四のデータ構造体が複数の異なる細胞型についてのデータ構造体を含む、項目31に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目34)
前記1以上の第三の細胞が少なくとも4細胞、5細胞、6細胞、7細胞、8細胞、9細胞、10細胞、100細胞、1000細胞、5000細胞、10,000細胞またはそれ以上を含む、項目32または33に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目35)
(a)複数の作用物質を第一の細胞による複数の反応に関連付ける第一のデータ構造体を提供する工程であって、該反応の各々が反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む工程;
(b)複数の作用物質を第二の細胞による複数の反応に関連付ける第二のデータ構造体を提供する工程であって、該反応の各々が反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む工程;
(c)複数の系内作用物質を該第一および第二の細胞の間の複数の系内反応に関連付ける第三のデータ構造体を提供する工程であって、該系内反応の各々が反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む工程;
(d)該第一、第二および第三のデータ構造体に対する該複数の反応についての拘束条件のセットを提供する工程;
(e)目的関数を提供する工程、ならびに、
(f)該拘束条件のセットを該第一および第二のデータ構造体に適用するとき、目的関数を最小化または最大化する少なくとも1つの流束分布を決定し、該少なくとも1つの流束分布が該第一および第二の細胞の生理学的機能を予測する工程;
を含む、多細胞生物の生理学的機能を予測する方法。
(項目36)
前記第一のデータ構造体が第一の反応ネットワークを含む、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目37)
前記第二のデータ構造体が第二の反応ネットワークを含む、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目38)
前記第一または第二のデータ構造体が複数の反応ネットワークを含む、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目39)
さらに、1以上の第四のデータ構造体および1以上の第四の拘束条件のセットを含み、各第四のデータ構造体は複数の作用物質を多細胞生物内の1以上の第三の細胞による複数の反応に関連付け、前記反応の各々は反応の基質として同定される作用物質、反応の産物として同定される作用物質、および該基質および該産物を関連付ける化学量論係数を含む、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目40)
前記1以上の第四のデータ構造体が複数のデータ構造体を含む、項目39に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目41)
前記複数のデータ構造体が複数の異なる細胞についてのデータ構造体を含む、項目40に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目42)
前記複数のデータ構造体が複数の異なる細胞型についてのデータ構造体を含む、項目40に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目43)
前記1以上の第三の細胞が少なくとも4細胞、5細胞、6細胞、7細胞、8細胞、9細胞、10細胞、100細胞、1000細胞、5000細胞、10,000細胞またはそれ以上を含む、項目41または42に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目44)
前記第一および第二の細胞が真核生物細胞を含む、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目45)
前記第一および第二の細胞が原核生物細胞を含む、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目46)
前記第一および第二の真核生物細胞が同一組織または器官の細胞を含む、項目44に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目47)
前記第一および第二の真核生物細胞が異なる組織または器官の細胞を含む、項目44に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目48)
前記反応の少なくとも1つが関連遺伝子を示すように注釈された、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目49)
さらに、前記関連遺伝子を特徴付ける情報を有する遺伝子データベースを含む、項目48に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目50)
前記反応の少なくとも1つが調節された反応である、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目51)
前記拘束条件のセットが前記調節された反応についての可変拘束条件を含む、項目50に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目52)
前記少なくとも1つの系内反応が、造血系、尿、結合組織、収縮系、リンパ系、呼吸器系または腎臓系で行われる1以上の反応を含む、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目53)
前記系内反応が炭酸水素塩緩衝系、アンモニア緩衝系、ホルモン、シグナリング分子、ビタミン、ミネラルまたはその組合せよりなる群から選択される反応または作用物質を含む、項目52に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目54)
前記第一または第二の細胞が乳腺細胞、肝細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細胞、平滑筋細胞、赤血球細胞、脂肪細胞、単球、網状赤血球、線維芽細胞、ニューロン細胞、上皮細胞、または表5に記載された細胞から選択される、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目55)
前記生理学的機能は代謝細胞収率、ATP収率、バイオマス要求、成長、トリアシルグリセロール貯蔵、筋肉収縮、乳分泌、および酸素輸送能力から選択される、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目56)
前記データ構造が線形代数方程式の組を含む、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目57)
前記コマンドが最適化問題を含む、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目58)
前記複数の作用物質における少なくとも1つの作用物質、または前記複数の反応における少なくとも1つの反応が、サブ系区画への帰属で注釈される、項目35に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目59)
前記複数の反応における基質または産物が第一の区画に帰属され、前記複数の反応における第二の基質または産物が第二の区画に帰属される、項目58に記載のコンピュータ読取可能媒体。
(項目60)
複数の反応が複数の関連遺伝子を示すように注釈され、前記遺伝子データベースが前記複数の関連遺伝子を特徴付ける情報を含む、項目49に記載のコンピュータ読取可能媒体。
Manデータベース(Center for Medical Genetics,Johns Hopkins University(Baltimore,MD)and
National Center for Biotechnology Information,National Library of Medicine(Bethesda,MD))に記載された種々の一遺伝子代謝障害を含めた、ヒト病理学などの病理学のいずれかの型の代表であり得る。
Genome Sequencing Consortium(国際ヒトゲノム配列決定協会)および商業的データベースを含む。KEGGは、実質的な量の代謝再構成を含めた広い範囲の情報を含む。304の生物のゲノムをここにアクセスすることができ、遺伝子産物は、しばしば、マップによって表されるCF関数(coordinated fucntion)によってグループ分けされる(例えば、解糖に関与する酵素は一緒にグループ分けされるであろう)。該マップは、代謝の種々の部分についての代謝産物を結合させる酵素を示す生化学経路鋳型である。これらの一般的な経路鋳型は、生物のゲノムにおいて同定されている与えられた鋳型に対する酵素を強調することによって与えられた生物につき慣用化されている。酵素および代謝産物は活性であり、アクセスする場合、化学量論、構造、別名等についての有用な情報を生じる。
26:179−186(2001)およびPalsson,WO00/46405に記載されたように、モデルの開発者はネットワーク再構築を行い、遺伝子、蛋白質、および反応の間のモデル内容の合体を確立することができる。
Zを最小化する (式6)
本実施例は、普遍的なホモ・サピエンス代謝反応データベース、ホモ・サピエンス中核代謝反応データベース、およびホモ・サピエンス筋肉細胞代謝反応データベースの構築を示す。本実施例は、ホモ・サピエンス中核代謝モデルおよびホモ・サピエンス筋肉細胞代謝モデルを創製するのに用いる反復モデル形成プロセスを示す。
遺伝子座ID−LocusLinkウェブサイトで見出される遺伝子の遺伝子座の数
遺伝子Ab−該遺伝子で用いられる種々の略語
反応化学量論は、全ての代謝産物および反応の方向、ならびに可逆性を含む。
本実施例は、ホモ・サピエンス中核代謝モデルを用い、どのようにしてヒト代謝を正確にシミュレートできるかを示す。
実施例III
本実施例は、ホモ・サピエンス筋肉細胞代謝モデルを用い、種々の生理学的および病理学的条件下で、どのようにしてヒト筋肉細胞代謝が正確にシミュレートできるかを示す。
本実施例は、多細胞モデルの構築およびシミュレーションを示し、ヒト脂肪細胞および単球の間の相互作用を示す。
中枢ヒト代謝の代謝ネットワークを、より多くの特異的細胞モデルを再構築するための鋳型および出発点として構築した。ヒト代謝についての中枢代謝ネットワークを構築するために、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes KEGG,National Center for Biotechnology information or NCBI、およびthe Universal Protein Resource or UniProtデータベースから入手した1557の注釈されたヒト遺伝子の大要を用いた。ゲノムおよびプロテオミックデータに加えて、ヒト代謝の生化学についてのいくつかの主要なテキストブックおよび刊行物も用い、それはHuman Metabolism:Functional Diversity and Integration,Ed.by J.R.Bronk,Harblow,Addison,Wesley,Longman(1999);Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations,Ed.by Thomas M.Devlin,New York,Wiley−Liss(2002)、およびMetabolism at a Glance,Ed.By J.G.Salway,Oxford,Malden,MA.Blackwell
Science(1999)を含むものであった。ヒト中枢代謝のネットワーク再構築は解糖、糖新生、クエン酸回路(TCA回路)、ペントースリン酸経路、ガラクトース、マロニル−CoA、乳酸、およびピルビン酸代謝についての代謝経路を含むものであった。従前に記載された方法をこの構築のために同様に用い、ならびに後に記載するものも用いた。代謝反応を細胞外空間、サイトゾル、ミトコンドリアおよび小胞体に区画化した。生化学経路に加えて、生化学文献および生理学証拠に基づいて交換反応を含めて、異なるオルガネラおよびサイトゾル膜を横切っての代謝産物の輸送を供した。
脂肪細胞はトリアシルグリセロールを合成し、貯蔵するための特殊化された細胞である。トリアシルグリセロール(TAG)は、白色脂肪組織においてジヒドロキシアセトンリン酸および脂肪酸から合成される。脂肪細胞で合成されるトリアシルグリセロールは、脂肪細胞における特殊化された経路を介して脂肪酸およびグリセロールに加水分解できる(または分解できる)。トリアシルグリセロールから放出される脂肪酸は細胞を去り、エネルギー生産のために筋細胞などの他の細胞型に輸送される。ヒト乳腺脂肪組織におけるトリアシルグリセロールの脂肪酸組成は実験的に測定されており(Raclotら、324:911−5(1997))、それは、必須、非−必須、飽和、不飽和、偶数および奇数−鎖の脂肪酸を含む(表10)。
筋肉収縮に必要なエネルギーは、一般には、グルコース、貯蔵されたグリコーゲン、ホスホクレアチン、および脂肪酸によって供される。筋細胞モデルは、ホスホクレアチンキナーゼ反応、ミオシン−アクチン活性化メカニズムおよびβ−酸化経路を中枢代謝ネットワークに加えることによって構築した。筋肉収縮は、ミオアクチンのミオシン−ATPへの、ミオシン−ATPのミオシン−ADP−Pへの、ミオシン−ADT−Pのミオシン−アクチン−ADP−P複合体への、ミオシン−アクチン−ADP−Pのミオアクチンへの順次の変換、および引き続いての、図8に示される筋肉収縮の形成によって表した。
ヒト代謝についての多細胞モデルを創製するために、脂肪細胞および筋細胞の2つのモデルの代謝機能を、2つの個々の細胞型における全ての代謝反応を含むモデルを再構築することによって一体化させた。次いで、2つの細胞型の相互反応を(系内)空間内に表し、これは、血液、尿、および間隙空間などの結合組織、および外側環境または(系外)空間を表す。環境からの代謝産物および必須脂肪酸の取込を表すために、適当な輸送反応を加えて、系外境界を横切って代謝産物を交換した。炭酸水素およびアンモニア緩衝液系は腎臓で機能するので、それらを含めることによって、さらなる反応も加えて、系内空間中の代謝産物を平衡化させた。これらの反応は、最初は省略されていたが、間隙空間中の細胞外プロトンを緩衝するための統合された系についての要件が明らかとなり、シミュレーションテストが開始されれば、モデルを改良するために加えられた。合わせた脂肪細胞−筋細胞モデルは430の反応および240のユニークな代謝産物を含む。完全な再構築を図10に示し、反応の要約を表11に記載する。図10に記載された全ての反応の実質的に完全なリストは以下に表15に記載する。
統合された多細胞モデルを作製するための計算およびインフラストラクチュア要件は、最初に細胞−特異的モデルの、次いで、統合された多細胞再構成のネットワーク特性を調べることによって評価した。
中枢ヒトモデルの代謝能力は、グルコース当たり12の前駆体代謝産物の最大収率の計算を通じて決定した。結果を表12に示す。全ての場合において、ネットワークの収率は、スクシニル−CoA以外の最大理論値未満かまたはそれと同等であった。スクシニル−CoAの場合には、ピルビン酸カルボキシラーゼ反応、PCmを介してCO2を取り込むことによって可能であった。前駆体代謝産物収率に加えて、グルコースのモル当たりの最大ATP収率をネットワークにおいて計算した。中枢ヒト代謝についての最大ATP収率は31.5モルのATP/モルグルコースであると計算され、これは、従前に計算された値(Voら、J.Biol.Chem.279:39532−40.(2004))と合致する。
前駆体要求:3pg[c]+accoa[m]+akg[m]+e4p[c]+f6p[c]+g3p[c]+g6p[c]+oaa[m]+pep[c]+pyr[c]+r5p[c]+succoa[m]→(2)coa[m]
定量的な測定の不在下で、前記反応は、細胞におけるバイオマスおよびエネルギーの双方の要件を同時に満足するネットワークの能力を示すように働く。0.01ミリモル/gDWの前駆体代謝産物の要求での中枢代謝についての最大ATP収率は29.0と計算され、前駆体代謝産物の生成のためのエネルギーおよび炭素要件が、予測されるように、細胞における最大エネルギー生産を低下させ、この量は再構築されたモデルを用いて定量することができるのを示す。脂肪細胞組織におけるトリアシルグリセロールの貯蔵および資化
従前に記載されたように、脂肪細胞の主な機能はトリアシルグリセロールを合成し、貯蔵し、および加水分解することである。貯蔵されたTAGを用いて、飢餓の間に、または高−エネルギー要求条件下でATPを生成することができる。TAG加水分解の結果、脂肪細胞における脂肪酸およびグリセロールが形成される。脂肪酸は筋肉細胞などの他の組織に輸送され、そこで、それらは資化されて、エネルギーを生じさせることができる。グリセロールはさらに肝臓および他の組織によって資化され、そこで、それはグリセロールリン酸に変換され、解糖経路に入る。
筋肉細胞における必要なエネルギーは一般には、グルコース、貯蔵されたグリコーゲン、およびホスホクレアチンによって供給される。短距離競技などの嫌気的運動の間に、例えば、筋肉組織における血管は圧縮され、細胞は身体の残りから隔離される(Devlin,上記)。この圧縮は組織への酸素供給を制限し、細胞における嫌気的エネルギー代謝を強要する。その結果、乳酸が生じて、レドックスポテンシャルを平衡化して、細胞の外へ分泌されなければならない。肝臓においては、乳酸はグルコースに変換される。しかしながら、迅速な筋肉収縮および筋肉組織への減少した血流は嫌気性運動の間に乳酸蓄積を引き起こし、筋肉収縮を迅速に損なう。飢餓の間に、または高−エネルギー要求下で筋肉組織のグルコースおよびグリコーゲン貯蔵は迅速に枯渇し、脂肪細胞によって供給されたトリアシルグリセロール分子におけるエネルギー貯蔵を用いて、ATPを生成させる。
(表13 異なる脂肪酸を与えた筋細胞モデルにおける最大収縮)
筋肉細胞は、それらの貯蔵されたグリコーゲンおよびホスホクレアチン含有量に大いに頼っている。しかしながら、好気性運動の間に、筋肉細胞のグルコース、グリコーゲン、およびホスホクレアチン貯蔵は枯渇し、筋細胞におけるエネルギーの発生は脂肪酸の酸化によって達成される。リポリシスまたは脂質分解は、脂肪酸の血管を介しての脂肪細胞から筋細胞への移動に続いて筋肉細胞で進行する。
膵臓腺房細胞(重炭酸塩および消化酵素分泌)
小腸のパーネト細胞(リゾチウム分泌)
肺のII型肺胞細胞(界面活性剤分泌)
肺のクラーラ細胞
ホルモン分泌細胞
下垂体前葉細胞
成長ホルモン産生細胞
乳腺刺激ホルモン分泌細胞(Lactotrope)
甲状腺刺激ホルモン産生細胞(Thyrotrope)
ゴナドトロピン産生細胞(Gonadotrope)
副腎皮質刺激因子(Corticotrope)
下垂体中葉細胞、メラニン細胞刺激ホルモンを分泌
大型細胞神経分泌細胞
オキシトシンを分泌
バソプレッシンを分泌
セロトニンを分泌する消化管および呼吸器系管細胞
エンドルフィンを分泌
ソマトスタチンを分泌
ガストリンを分泌
セクレチンを分泌
コレシストキニンを分泌
インスリンを分泌
グルカロンを分泌
ボンベシンを分泌
甲状腺細胞
甲状腺上皮細胞
傍濾胞細胞
上皮小体細胞
上皮小体主細胞
好酸性細胞
副腎細胞
クロマフィン細胞
ステロイドホルモン(ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコイド)を分泌
テストステロンを分泌する精巣のライディッヒ細胞
エストロゲンを分泌する卵胞の内卵胞膜細胞
プロゲステロンを分泌する破裂した卵胞の黄体細胞
腎臓の傍糸球体装置細胞(レニン分泌)
腎臓の緻密斑細胞
腎臓の周血管極細胞
腎臓の血管間膜細胞
上皮吸収細胞(腸、外分泌腺および尿生殖路)
(微小絨毛を備えた)腸刷子縁細胞
外分泌腺線条部導管細胞
胆嚢上皮細胞
腎臓近位細管刷子縁細胞
腎臓遠位細管細胞
精巣輸出管(Ductulus efferens)無線毛細胞
精巣上体主細胞
精巣上体基底細胞
代謝および貯蔵細胞
肝細胞(肝臓細胞)
白色脂肪細胞
褐色脂肪細胞
肝臓脂肪細胞
バリア機能細胞(肺、消化管、外分泌腺および尿生殖路)
I型肺胞細胞(肺の空気隙を裏打ちする(lining))
膵管細胞(腺房中心細胞)
(汗腺、唾液腺、乳腺等の)非線条部導管細胞
腎糸球体壁細胞
腎臓糸球体有足突起
(腎臓中の)ヘンレループ薄セグメント細胞
腎臓集合管細胞
(精嚢、前立腺等の)管細胞
閉鎖内部体腔を裏打ちする上皮細胞
血管およびリンパ系血管内皮有窓性細胞
血管およびリンパ系血管内皮連続細胞
血管およびリンパ系血管内皮脾臓細胞
滑膜細胞(関節腔を裏打ちする、ヒアルロン酸分泌)
漿膜細胞(腹腔、胸腔、および心臓周囲腔を裏打ちする)
扁平上皮細胞(耳の外リンパ腔を裏打ちする)
扁平上皮細胞(耳の内リンパ腔を裏打ちする)
微小絨毛を備えた内リンパ嚢の柱細胞(耳の内リンパ腔を裏打ちする)
微小絨毛無しの内リンパ嚢の柱細胞(耳の内リンパ腔を裏打ちする)
暗細胞(耳の内リンパ腔を裏打ちする)
前庭膜細胞(耳の内リンパ腔を裏打ちする)
血管条基底細胞(耳の内リンパ腔を裏打ちする)
血管条縁細胞(耳の内リンパ腔を裏打ちする)
クラウディウスの細胞(耳の内リンパ腔を裏打ちする)
ベッチャーの細胞(耳の内リンパ腔を裏打ちする)
脈絡叢細胞(脳脊髄液分泌)
軟膜クモ膜扁平上皮細胞
目の色素沈着毛様体上皮細胞
目の非色素沈着毛様体上皮細胞
角膜内皮細胞
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
推進(propulsive)機能を備えた線毛細胞
呼吸器系管線毛細胞
(女性における)卵管線毛細胞
(女性における)子宮内膜線毛細胞
(男性における)精巣網線毛細胞
(男性における)精巣輸出管線毛細胞
中枢神経系の線毛上衣細胞(脳腔を裏打ちする)
細胞外マトリックス分泌細胞
エナメル芽上皮細胞(歯エナメル分泌)
耳の前庭器の半月面上皮細胞(プロテオグリカン分泌)
コルチ歯間上皮細胞の器官(毛様細胞を被覆する天蓋膜の分泌)
疎性結合組織線維芽細胞
角膜線維芽細胞
腱線維芽細胞
骨髄細網組織線維芽細胞
他の非上皮線維芽細胞
毛細血管周囲細胞
椎間円板の髄核細胞
セメント芽細胞/セメント細胞(歯根骨様セメント質分泌)
象牙芽細胞/象牙細胞(歯のデンチン分泌)
硝子軟骨細胞
線維軟骨細胞
弾性軟骨細胞
骨芽細胞/骨細胞
前骨芽細胞(骨芽細胞の幹細胞)
目の硝子体の硝子体細胞
耳の外リンパ腔の星細胞
収縮性細胞
赤色骨格筋細胞(遅い)
白色骨格筋細胞(速い)
中間骨格筋細胞
筋紡錘の核袋細胞
筋紡錘の核鎖細胞
星細胞(幹細胞)
通常の心筋細胞
結節性心筋細胞
プルキンエ線維細胞
平滑筋細胞(種々のタイプ)
虹彩の筋上皮細胞
外分泌腺の筋上皮細胞
赤血球細胞
血液および免疫系細胞
赤血球(赤血球細胞)
巨核細胞(血小板前駆体)
単球
結合組織マクロファージ(種々のタイプ)
表皮ランゲルハンス細胞
(骨中の)破骨細胞
(リンパ組織における)樹状細胞
(中枢神経中の)小膠細胞
好中球性顆粒球
好酸球性顆粒球
好塩基球性顆粒球
肥満細胞
ヘルパーT細胞
サプレッサーT細胞
細胞傷害性T細胞
B細胞
ナチュラルキラー細胞
網状赤血球
血液および免疫系についての幹細胞および連合先祖(committed progenitor)(種々のタイプ)
感覚変換器細胞
目の光受容体杆細胞
目の光受容体青色−感受性錐体細胞
目の光受容体緑色−感受性錐体細胞
目の光受容体赤色−感受性錐体細胞
コルチの器官の聴覚内側毛様細胞
コルチの器官の聴覚外側毛様細胞
耳の前庭装置のI型毛様細胞(加速および重力)
耳の前庭装置のII型毛様細胞(加速および重力)
I型味蕾細胞
嗅覚受容体ニューロン
嗅覚上皮の基底細胞(嗅覚ニューロンについての幹細胞)
I型頸動脈小体細胞(血液pHセンサー)
II型頸動脈小体細胞(血液pHセンサー)
表皮のメルケル細胞(触覚センサー)
触覚一次感覚ニューロン(種々のタイプ)
冷−感受性一次感覚ニューロン
熱−感受性一次感覚ニューロン
痛み−感受性一次感覚ニューロン(種々のタイプ)
固有受容一次感覚ニューロン(種々のタイプ)
自律神経ニューロン細胞
コリン作動性神経細胞(種々のタイプ)
アドレナリン作動性神経細胞(種々のタイプ)
ペプチド作動性神経細胞(種々のタイプ)
感覚器官および末梢ニューロン支持細胞
コルチ器の内側柱状細胞
コルチ器の外側柱状細胞
コルチの器官の内側支持細胞
コルチの器官の外側支持細胞
コルチの器官の境界細胞
コルチの器官のヘンゼン細胞
前庭器支持細胞
I型味蕾支持細胞
嗅覚上皮支持細胞
シュワン細胞
星細胞(末梢神経細胞体を被包する)
腸膠細胞
中枢神経系ニューロンおよび膠細胞
ニューロン細胞(広く種々のタイプ、未だ余り分類されておらず)
神経膠星状細胞(種々のタイプ)
稀突起神経膠細胞
レンズ細胞
前方(anterior)レンズ上皮細胞
クリスタリン−含有レンズ線維細胞
色素細胞
メラノサイト
網膜色素沈着上皮細胞
生殖細胞
卵原細胞/卵母細胞
精子細胞
精母細胞
精原細胞(精母細胞についての幹細胞)
精子
栄養細胞
卵胞細胞
(精巣における)セルトーリ細胞
胸腺上皮細胞
表6
ヒト組織
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
上皮組織 結合組織
単層(単純)上皮 流性結合組織
扁平 リンパ
立方体様 血液
円柱 固有結合組織
感覚 疎性結合組織
筋上皮細胞 輪紋状
多層上皮 疎性結合組織および炎症
置き換えまたは重層扁平上皮 脂肪
重層立方体様および円柱上皮 網様
尿路上皮(移行上皮) 密な結合組織
精上皮 規則的(コラーゲン)
腺 不規則(コラーゲン)
外分泌腺 規則的(弾性)
管および細管 支持結合組織
内分泌腺 骨様組織
神経組織 緻密
ニューロン 格子状
CNSにおける多極ニューロン 軟骨
神経 硝子質
PNSの神経 弾性
受容体 繊維軟骨
マイスナーおよびパチーニ小体 筋肉組織
非−黄紋
平滑筋
黄紋
骨格筋
心筋
系 主な構造
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−骨格 骨、軟骨、腱、靱帯、および関節
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−筋肉 筋肉(骨格、心臓および平滑)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−外皮 皮膚、髪、爪、胸
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−循環 心臓、血管、血液
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−呼吸器 気管、気道、肺
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−免疫 リンパ節および血管、白血球細胞
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−消化 口、食道、胃、肝臓、膵臓、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、直腸、
胆嚢、膵臓、小腸および大腸
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−排出および尿 腎臓、尿管、膀胱、尿道
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−神経 脳、脊髄、神経、感覚器官、受容器、脊髄神経節
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−内分泌 内分泌腺、松果体腺、下垂体腺、副腎、胸腺、およびホルモン−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−リンパ系 リンパ節、脾臓、リンパ管
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−生殖系 卵巣、子宮、ファロピアン管、(女性における)乳腺、輸精管、
前立腺、(男性における)精巣、臍帯、胎盤
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
機能
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
構造の提供;内部器官の支持および保護
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
構造の提供;体幹および四肢の支持および移動;体を通っての物質の移動
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
病原体に対する保護;体温の調節の援助
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
栄養および廃棄物の全ての体組織へのおよびそれからの輸送
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
空気の肺へのおよび肺からの運搬、ガス(酸素および二酸化炭素)の交換
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
感染および病気に対する保護の提供
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
食物の貯蔵および消化;栄養の吸収;廃棄物の排除
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
廃棄物の排除;水および化学物質平衡の維持
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
体の運動および感覚の制御および協調;意識および創造性の制御;
他の身体系のモニターおよび維持の援助
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ホメオスタシスの維持;代謝、水およびミネラルの平衡、成長および性的な発達、
および生殖の調節
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
組織液を清浄し、血液に戻し、体に進入する病原体を破壊
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
配偶子および子孫の生産
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
表7
肝臓の細胞
−−−−−−−−−−−−−−−−−−
肝細胞類洞周囲(イトウ)細胞
内皮細胞
マクロファージ(クッパー細胞)
リンパ球(ピット細胞)
胆管樹の細胞
立方体様上皮細胞
円柱上皮細胞
結合組織細胞
−−−−−−−−−−−−−−−−−−
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- 本願明細書に記載された発明。
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