JP2013074902A - Trpv発現レベルの制御 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】当該目的は、TRPV1遺伝子の1つまたは複数のスプライシング形態のmRNA発現に干渉することをターゲットとする、siNAまたは低分子干渉NAと称する二本鎖核酸成分の使用によって引き起こすことができる。siNAは、好ましくはsiRNAであるが、修飾核酸または同様の化学合成物も本発明の範囲に含まれる。
【選択図】なし
Description
初めは感覚神経において記載されたが、現在ではTRPV1は、いくつかのヒト皮膚細胞集団ならびにヒト毛包(HF)の上皮構成成分、主に外毛根鞘(ORS)および毛母基において検出されている(Bodoら、A hot new twist to hair biology: involvement of vanilloid receptor-1(VR1/TRPV1) signaling in human hair growth control. Am J Pathol.2005年4月; 166(4): 985〜98)。器官培養およびヒトORSケラチノサイト培養物におけるTRPV1の刺激は、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導し、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、既知の内因性毛髪成長阻害因子を上方制御し、かつ既知の毛髪成長促進因子を下方制御する、したがってTRPV1がヒトの毛髪成長制御における重要な新規因子であることが支持される(Bodoら、2005年)。
上記で挙げた証拠は、屈折手術後の角膜の不快感および感受性の変化、コンタクトレンズの使用およびドライアイなどの、TRPV1の過剰な発現および/または活性が介在する眼の状態の効率的な治療としてTRPV1の阻害を指摘している。TRPV1とIGF-Iとの間の機能的関連は、高レベルのIGF-Iによって介在される糖尿病性網膜症の治療のためのTRPV1の下方制御の重要性を強調している。ヒト毛包の成長およびケラチノサイトにおいてTRPV1によって果たされる役割は、脱毛症などの毛包および皮膚の異常の治療のために阻害されるべき有望な候補としてTRPV1を標的とする。
本発明のさらなる態様は、患者におけるTRPV1遺伝子の発現を阻害するためにsiNAを投与することを含む、TRPV1の発現および/または活性が増大していることを特徴とする疾病の治療方法であって、疾病の状態が、屈折手術後の角膜の感受性の変化、コンタクトレンズの使用、ドライアイ、糖尿病性網膜症および他の眼科症状などの眼の異常ならびに脱毛などの毛包の異常を含む群から選択される治療方法を提供する。
標的遺伝子配列の短鎖断片(例えば長さ19〜40ヌクレオチド)を本発明のsiNAの標的配列として選択する。一実施形態においてsiNAはsiRNAである。そのような実施形態において標的遺伝子配列の短鎖断片は、標的遺伝子mRNAの断片である。好ましい実施形態において候補siRNA分子とする標的遺伝子mRNAから配列断片を選択する基準は、1)天然mRNA分子の5'または3'末端から少なくとも50〜100ヌクレオチドである標的遺伝子mRNAからの配列、2)G/C含有量が30%から70%の間、最も好ましくは約50%である標的遺伝子mRNAからの配列、3)反復配列(例えばAAA、CCC、GGG、TTT、AAAA、CCCC、GGGG、TTTT)を含まない標的遺伝子mRNAからの配列、4)mRNA中で利用しやすい、標的遺伝子mRNAからの配列、5)標的遺伝子に特有である標的遺伝子mRNAからの配列、を含む。標的遺伝子mRNAからの配列断片は、上記基準の1つまたは複数に合致できる。標的遺伝子mRNAの断片が上記基準のすべてには合致しない実施形態において、天然配列を標的遺伝子mRNAの断片よりもより多くの基準にsiRNAが合致するように変更できる。好ましい実施形態において、siRNAのG/C含有量は60%以下であり、かつ/または反復配列を欠いている。
発明のsiNAは、当業者に周知の方法によって合成できる。RNAは、好ましくは適切に保護されたリボヌクレオシドホスホロアミダイトおよび従来型のDNA/RNA合成機を使用して化学的に合成される。追加的にsiRNAは、Proligo(ハンブルグ、ドイツ)、Dharmacon Research(ラファイエット、コロラド州、米国)、Glen Research(Sterling、バージニア州、米国)、ChemGenes(Ashland、マサチューセッツ州、米国)およびCruachem(グラスゴー、英国)、Qiagen(ドイツ)、Ambion(米国)およびInvitrogen(スコットランド)を非限定的に含む商業的RNAオリゴ合成供給元から得ることもできる。別法として、本発明のsiNA分子を、プロモーター制御下の逆向き相補siNA配列を含むベクターで細胞をトランスフェクトすることにより細胞中で発現できる。一度発現すれば当業者に十分に周知の技術を使用してsiNAを細胞から単離できる。
本発明のsiNAは1個または複数個の修飾ヌクレオチドおよび/または非ホスホジエステル結合を含有できる。当業者に十分に既知の化学的修飾は、安定性、収量および/またはsiNAの細胞への取込みを増大させ得る。当業者は、RNA分子に導入できる他の型の化学的修飾を承知している(修飾の型の概要は国際公開WO03/070744およびWO2005/045037を参照)。一実施形態において、修飾は分解への抵抗性の改善または取込みの改善を提供するために使用できる。そのような修飾の例は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、2'-O-メチルリボヌクレオチド(特に二本鎖siRNAのセンス鎖において)、2'-デオキシ-フルオロリボヌクレオチド、2'-デオキシリボヌクレオチド、「ユニバーサル塩基」ヌクレオチド、5-C-メチルヌクレオチドおよび逆方向デオキシ脱塩基残基の導入を含む(一般にGB2406568を参照)。
したがって、本発明のsiNA分子および製剤または組成物を、当業者に周知の通り、直接または局所的(局部的)に目的器官(例えば眼、皮膚など)に投与できる。例えば投与は、関節内または静脈内であり得る。好ましい実施形態において投与は、例えば点眼薬の手段で眼に行える。
(siNA合成)
一本鎖RNA分子で実験する場合はアニーリングステップが必要である。すべての操作段階を滅菌、無Rnaseの条件下で実施することは不可欠である。RNAをアニーリングするために、オリゴを最初に260ナノメートル(nm)でのUV吸収によって定量しなければならない。次いで、Elbashirら、(2001年)に基づく以下の手順をアニーリングに使用する:
各RNAオリゴを別々に一定分量取り、50μMの濃度に希釈する。
各RNAオリゴ溶液30μlと5Xアニーリング緩衝液15μlとを合わせる。最終緩衝液濃度は、100mM酢酸カリウム、30mM HEPES-KOH、pH7.4、2mM酢酸マグネシウム。最終容積は75μl。
溶液を1分間、90℃でインキュベートし、チューブを15秒間遠心分離し、37℃で1時間置き、次いで、周囲温度で使用する。溶液は-20℃で凍結保存でき、かつ5回まで凍結融解できる。二重鎖siRNAの最終濃度は通常20μMである。
代替として、既にアニールしたdsRNAを供給元から購入できる。
TRPV1発現は、皮膚感覚神経繊維、マスト細胞、表皮ケラチノサイト、皮膚血管、毛包の内毛根鞘および毛漏斗、分化したセボサイト、汗腺管、ならびに外分泌汗腺の分泌部分において、免疫活性アッセイにより検出されている(Standerら、2004年)。逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応およびウエスタンブロット分析において、TRPV1は、マスト細胞およびヒト皮膚由来のケラチノサイトにおいて検出されている(Standerら、2004年)。近年、樹状細胞もTRPV1を発現していることが示され(Basu & Srivastava、2005年)、神経細胞モデルが、TRPV1を発現している細胞で開発されている(Lilja & Forsby、2004年)。
細胞を対応するsiRNA二本鎖とインキュベートし、標的遺伝子の発現の下方制御の分析を実施する。培養細胞においてsiRNAノックダウンを特定の表現型と関連させるためには、標的タンパク質の減少を示すか、または少なくとも標的mRNAの減少を示すことが必要である。
当業者に周知の技術のいくつかの例は以下の通りである。我々は、RNAiFect Transfection Reagent(Qiagen)およびLipofectamine 2000 Reagent(Invitrogen)などの陽イオン脂質を使用してsiRNA二本鎖のシングルトランスフェクションを実施し、かつトランスフェクション後24、48および72時間でのサイレンシングを分析できる。
標的タンパク質の豊富さおよび寿命(または代謝回転)に依存して、ノックダウン表現型は、1から3日後またはさらに後に明らかになる場合がある。表現型が観察されない場合は、タンパク質の減少が免疫蛍光またはウエスタンブロッティングによって観察される場合がある。
TRPV1発現レベルについてのsiNA分子のin vivoサイレンシング効果は、Brockら、Tetrodotoxin-resistant impulses in single nociceptor nerve terminals in guinea-pig cornea. J Physiol. 1998年10月1日; 512(Pt 1): 211〜7に記載の様にモルモットの角膜モデルにおいて試験できる。
SiNAで処置したまたは対照のモルモット角膜の感覚神経軸索の電気的活性の細胞外記録は、Brockら、1998年に記載の通り実施できる。基本的には、モルモット(150〜300g、1kg当たり100mgのペントバルビトンI.P.で殺す)由来の眼を記録装置に載せ、以下の組成(mM):Na+,151; K+,4.7; Ca2+,2; Mg2+,1.2; Cl-,144; H2PO3-,1.3; HCO3-,16.3およびブドウ糖,9.8の生理食塩水で灌流する。前記溶液は、95%O2-5%CO2(pH7.4まで)でガス処理し、31〜33℃に維持する。視神経および関連する毛様体神経は、吸引刺激電極に入れる。刺激パラメーターは実験中、必要に応じて変更する(パルス幅、0.1〜0.5ms、5〜30V)。生理食塩水で満たしたガラス記録電極(先端外経50μm)を角膜上皮の表面に軽い吸引とともにアプライする。電気的活性はAC増幅器を通して記録し(Neurolog NL104,Digitimer Ltd, Welwyn Garden City,英国; gain,2000; high pass filter set at 0.1Hz)、出力を44kHzでデジタル化し、PCM記録器(A. R. Vetter Co. Inc., Rebersburg, ペンシルバニア州、米国)を使用して磁気テープに保存する。記録は、神経インパルスがノイズと容易に区別できる(3〜5kHzでのローパスフィルターで、ピークからピークが10μV)部位からのみ作成する。角膜の多くの部位において、誘発されたのでは無いもしくは自発的な電気的活性が記録されるか、またはシグナルは分析するには小さ過ぎる。記録用電極の内部浸透は、200μm以内の電極先端に極細のプラスチック管を挿入することによって達成される(Brock & Cunnane, 1995年、Effects of Ca2+ and K+ channel blockers on nerve impulses recorded from postganglionic sympathetic nerve terminals. The Journal of Physiology 489, 389〜402を参照)。MacLabデータ収集システム(ADInstruments Pty Ltd, Castle Hill, NSW,オーストラリア)を、テープにすでに記録された電気生理学的信号のデジタル化(サンプル周波数、10〜20kHz)に使用する。デジタル化の前に、信号は低パスフィルター(カットオフ、3〜5kHz)を使用してフィルターする。続く分析は、コンピュータープログラムIgor Pro(Wavemetrics, Lake Oswego,オレゴン州、米国)で実施する。TRPV1 mRNAレベルは、定量リアルタイムPCR(qRT-PCR)で定量でき、タンパク質レベルの減少は、標的に特異的な抗体でのウエスタンブロット分析などの当業者に周知の様々な方法で直接モニターできる。
TRPV1のアゴニスト、カプサイシンの局所投与への行動応答が、モルモットTRPV1に対して調製されたsiRNAでの前処置によって変化するかかどうか決定するために、実験を、モルモット、オス、成獣で実施した。
モルモット2匹を、右眼に0.1mMカプサイシン溶液10μlの液滴、左眼に滅菌等張食塩水10μlで処置した。
局所投与に続く5分間、以下のパラメーターを測定した:
- 瞬きの回数
- 眼瞼の閉鎖時間
- 処置眼への引っ掻き行動(後脚で)および払いのけ行動(前脚で)
5分間の後、以下のパラメーターを評価した:
- 結膜の充血および眼瞼浮腫
- 流涙(結膜下包に3分間シルマー小片を保持)
深く麻酔したモルモットの眼を眼窩から切開し、分離した記録装置に載せた。眼には継続的に以下の組成(mM)の生理学的溶液:Na+,151; K+,4.7; Ca2+,2; Mg2+,1.2; Cl-,144.5; H2PO3-,1.3; HCO3-,16.3;ブドウ糖,7.8(mM)を散布した。この溶液は、carbogen(95%O2、25%CO2)でpH7.4にガス処理し、Pelitier装置で約34℃に維持した。1本の角膜神経繊維の活性を毛様体神経から眼の背部で記録した。記録装置の配置を模式的に図7に示す。
Claims (22)
- TRPV1の発現および/または活性の増大を特徴とする眼の状態の治療における使用のための薬剤の調製における、薬学的に効果的な投与量のTRPV1に対する低分子干渉核酸(siNA)の使用であって、前記薬剤が局所的に角膜表面に投与されるものである、使用。
- 投与が点眼薬を使用して実施されるものである、請求項1に記載の使用。
- 眼の状態が、屈折手術後の角膜の不快感および感受性の変化、コンタクトレンズの使用、ドライアイ、糖尿病性網膜症ならびに他の眼科症状を含む群から選択される、請求項1または2に記載の使用。
- siNAが短鎖干渉リボ核酸(siRNA)である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
- siRNAが二本鎖リボ核酸(dsRNA)または低分子ヘアピン型リボ核酸(shRNA)である、請求項4に記載の使用。
- siNAが修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、2'-O-メチルリボヌクレオチド、2'-デオキシ-フルオロリボヌクレオチド、2'-デオキシリボヌクレオチド、「ユニバーサル塩基」ヌクレオチド、5-C-メチルヌクレオチド、逆方向デオキシ脱塩基残基の導入、siRNAの2個の相補鎖間の化学架橋結合、siRNA鎖の3'もしくは5'末端の化学的修飾、糖修飾、核酸塩基修飾および/または骨格修飾、2'-フルオロ修飾リボヌクレオチド、2'-デオキシリボヌクレオチド、未修飾のピリミジンヌクレオチドの2-チオ、5-アルキニル、5-メチルまたは5-プロピニルピリミジンへの置換、未修飾のプリンの7-デアザ、7-アルキルまたは7-アルケニルプリンへの置換から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
- siNAの複数の分子種を使用する、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記複数の分子種が同じmRNA分子種を標的とする、請求項7に記載の使用。
- siNAが、配列番号1から配列番号81から選択される配列または配列番号1から配列番号81から選択される配列を含む配列を標的とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
- 本発明のsiNA分子が配列番号82から配列番号162の群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
- siNA分子が3'オーバーハングを含有する請求項10に記載の使用。
- TRPV1に対するsiNAを含む、TRPV1の発現および/または活性の増大を特徴とする眼の状態の治療用組成物であって、局所的に角膜表面に投与されるものである、組成物。
- 配列番号65のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含む、TRPV1を標的にするsiNA化合物。
- 配列番号146に記載されたヌクレオチド配列を含む、請求項13に記載のsiRNA化合物。
- 両方の3'末端にオーバーハングを有し、両オーバーハングがdTdTである、配列番号146に記載されたヌクレオチドを含む請求項14に記載されたsiNA化合物。
- siNAがsiRNAである、請求項13から15のいずれか一項に記載のsiNA化合物。
- siRNAがdsRNAまたはshRNAである、請求項16に記載のsiNA化合物。
- siNAが修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合、2'-O-メチルリボヌクレオチド、2'-デオキシ-フルオロリボヌクレオチド、2'-デオキシリボヌクレオチド、「ユニバーサル塩基」ヌクレオチド、5-C-メチルヌクレオチド、逆方向デオキシ脱塩基残基の導入、siRNAの2個の相補鎖間の化学架橋結合、siRNA鎖の3'もしくは5'末端の化学的修飾、糖修飾、核酸塩基修飾および/または骨格修飾、2'-フルオロ修飾リボヌクレオチド、2'-デオキシリボヌクレオチド、未修飾のピリミジンヌクレオチドの2-チオ、5-アルキニル、5-メチルまたは5-プロピニルピリミジンへの置換、未修飾のプリンの7-デアザ、7-アルキルまたは7-アルケニルプリンへの置換から選択される、請求項13から17のいずれか一項に記載のsiNA化合物。
- 薬剤として使用するための、請求項13から18のいずれか一項に記載のsiNA。
- TRPV1の発現および/または活性の増大を特徴とする眼の状態の治療における使用のための薬剤の調製における、薬学的に効果的な投与量の請求項13から18のいずれか一項に記載のsiNAの使用であって、前記薬剤が局所的に角膜表面に投与されるものである、使用。
- 請求項13から18のいずれか一項に記載のsiNAを含む、TRPV1の発現および/または活性の増大を特徴とする眼の状態の治療用組成物であって、局所的に角膜表面に投与されるものである、組成物。
- 請求項13から18のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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