JP2012532879A - イノシトールトリピロリン酸を使用して多剤耐性を低減する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年7月7日に出願された米国仮特許出願第61/223,583号の利益を主張し、その教示は全体として参照により本明細書に援用される。
本発明において有用な組成物は、イノシトールトリスピロリン酸(ITPP)の酸及び塩を含む;ITPPは本明細書では陰イオンとして認識される。用語イノシトールトリスピロリン酸は、イノシトール六リン酸トリスピロリン酸としても知られ、3個の内部ピロリン酸環を含むイノシトール六リン酸を指す。ITPPのカウンターパート種は本明細書では対イオンと称し、ITPPの対イオンとの組み合わせを本明細書では酸又は塩と称する。本発明は、純粋なイオン性である対に限定されるものではない。実際、当該技術分野では、対を生成するイオンはしばしば、対の2つの成分間にある程度の共有結合又は配位結合の特徴を示すことが知られている。本発明の組成物のITPP酸及び塩は単一の種類の対イオンを含んでもよく、又は混成の対イオンを含有してもよく、及び任意選択によりITPPがその一つである陰イオンの混合物を含有してもよい。組成物は、任意選択により、クラウンエーテル、クリプタンド、及び対イオンのキレート化又は他の錯化能を有するその他の種を含んでもよい。組成物は同様に、任意選択により、酸性大員環、又は水素結合若しくは他の分子引力を介してITPPの錯化能を有するその他の種を含んでもよい。ITPPの酸及び塩の作製方法は、Nicolau et al.に対し発行された米国特許第7,084,115号(この内容全体は参照により本明細書に援用される)に記載される。
ITPPは腫瘍内血管正常化を誘導する。ITPPにより誘導される血管正常化は、放射線及び細胞毒性薬物の双方に対する腫瘍細胞の耐性並びに腫瘍転移の主な理由である腫瘍低酸素に拮抗する。
本明細書で使用されるとき、以下の用語及び語句は下記のとおり定める意味を有するものとする。特に定義されない限り、本明細書で使用される科学技術用語は全て、当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
B16F10マウスメラノーマ形質導入を、5’LTRプロモーターにより駆動されるホタルルシフェラーゼcDNA、次にIRES配列及びEGFP cDNAであるレトロウイルスベクターにより行った。ベクターは、pBMN−Luc−I−GFPプラスミド(Magnus Essand博士、Uppsala、スウェーデンから提供いただいた)と、gag、pol、及びenv遺伝子を安定的に発現するPT67パッケージング細胞系(Clontech)とを使用して作製した。さらに、gag及びpol遺伝子を提供するpM13プラスミド(Christine Brostjan博士、Vienna、オーストリアから提供いただいた)を使用して産生効率を高めた。パッケージング細胞は、10%FCS、ペニシリン(100U/mL)及びストレプトマイシン(100μg/mL)を補足したDMEM HG培地(PAA Laboratories)中で培養し、SuperFect試薬(Qiagen)を製造者の指示に従い使用してpBMN−Luc−I−EGFP及びpM13プラスミドと共トランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を32℃で48時間培養した。次にレトロウイルスベクターを含む培地を回収し、完全RPMI培地と1:1のv/v比で混合してB16F10細胞の形質導入に使用した。3日後、蛍光顕微鏡を使用して、EGFP(約5%)の存在から形質導入効率を評価した。EGFP陽性コロニーを数代継代し、MoFloフローサイトメーター(Dako Cytomation)を使用して3セットに仕分けした後、99%超の純度のB16F10LucGFP細胞系を得た。
様々なpO2%下で48時間にわたるシスプラチン(シスジクロロジアミン白金)(Sigma-Aldrich)又はパクリタキセル(Calbiochem)に対する用量反応曲線を作成した。Alamar blue試験(Biosource)によって製造者の説明どおりに細胞生存度を評価した。
B16F10LucGFPマウスメラノーマ細胞(0.1mlの生理食塩水中105個の細胞)を尾静脈から静脈注射した後、マウス(Janvierからの8週齢雌性C57BL/6)を5日毎の1.5g/kgのITPP腹腔内注射により処置した(各処置群につき10匹のマウス)。処置は腫瘍細胞の接種後5日目に開始した。19日後又は27日後にマウスを安楽死させ、肺を別途回収した。肉眼的な肺病巣を計数し、組織中のメラノーマ細胞量を定量するため化学発光アッセイ(Promega)によりルシフェラーゼを測定した。全ての動物試験手順及び動物の使用は仏国Comite d'Ethique pour l'experimentation animale, Campus CNRS d'Orleansの承認を受けた。
B16F10LucGFP細胞を、25%Matrigel(商標)(OptiMEM中50%)中の105個の細胞により構成される100μ1プラグの注射後に皮下腫瘍として成長させた。MatrigelはBD Biosciencesから、及びOptiMEMはInvitrogenから得た。接種から25日後にマウスを安楽死させ、腫瘍及び肺を切除した。シスプラチン(生理食塩水中10mg/kg、腹腔内)及びパクリタキセル(2mg/kg、50%エタノール・50%クレモフォールEL中;Sigma-Aldrich、経口)との併用でのITPP(生理食塩水中100μg/kg〜2.0g/kg、腹腔内)の時間及び用量に従う様々な処置プロトコルを適用した。処置はメラノーマ細胞接種後7日目、9日目又は11日目に開始した。
肺を溶解緩衝液(Active motif)中にホモジナイズした。遠心後、清澄な上清を回収した。BCAタンパク質アッセイキット(Thermo Scientific)により総タンパク質量を測定した。肺溶解物中のHIF−1α、VEGF、Tie−2及びHO−1を、比色サンドイッチELISAを用いて製造者の指示に従い定量化した。HIF−1α、VEGF及びTie−2のELISAキットはR&Dから得た。HO−1のELISAキットはTakaraから得た。
LOX用のTaqmanポリメラーゼ連鎖反応プライマー配列は5’−ATCGCCACAGCCTCCGCAGCTCA−3’(配列番号1)及び5’−AGTAACCGGTGCCGTATCCAGGTCG−3’(配列番号2)であった。β−アクチン(内部標準)については、プライマー配列は5’−CCAGAGCAAGAGAGGCATCC−3’(配列番号3)及び5’−CTGTGGTGGTGAAGCTGAAG−3’(配列番号4)であった。増幅したcDNAバンドをImageQuantソフトウェア(Becton and Dickinson)により定量した。LOXのmRNAレベルはβ−アクチンmRNAに対して正規化した。
腫瘍組織を組織凍結媒体Tissue-Tek(Sakura)に包埋し、液体窒素でスナップ凍結した。凍結切片を固定化し、PBS中FCS5%で1:200希釈したeBiosciencesからのマウスCD31(PECAM−1、血小板/内皮細胞接着分子)に対するラットモノクローナルIgG2a抗体、ウサギIgG抗SMA(平滑筋アクチン)抗体(AbCAM)、又はマウスIgG2a抗P−糖タンパク質(C219)(Calbiochem)を用いて染色した。それぞれヤギIgG−FITC標識抗ラット免疫グロブリン、ヤギIgG−FITC標識抗ウサギ免疫グロブリン又はヤギIgG−FITC標識抗マウス免疫グロブリン(PBS中1:200希釈)を二次抗体として使用した。細胞核を検出するため、切片をビスベンズイミドH33258(Sigma-Aldrich)と共にPBS中1:1000でインキュベートした。試料をVectashield(Vector)にマウントし、Zeiss 200M倒立蛍光顕微鏡で蛍光顕微鏡検出を実施した。腫瘍切片をヘマトキシリンエオシン染色した後、腫瘍壊死を分析した。
950mT/mグラジエントセットを備えた小動物用の9.4T水平マグネット(94/21 USR Bruker Biospec)によりMRIアッセイを実施した。直線状の同質コイル(内径:35mm)にマウスを置いた。動物はガス(50%N2O:0.7l/分−50%O2:0.7l/分−イソフルラン1.5%)麻酔下に維持し、温度は36℃で一定に保ち、取得中はマウス胸部に置いた空気バルーンを使用して呼吸数をモニタすることにより麻酔の吐出量を調整した。軸面及び前額面の双方において高速低角度ショット(FLASH)シーケンスを使用して、MR血管造影による腫瘍血管新生の計測を実施した。FLASHパルスシーケンスを腫瘍の血管形成の進化の研究に適合させた。この技術により同じ動物に対する腫瘍の血管樹の3D構造を経時的に追うことが可能となる。
oxylite 2000E PO2システム(Oxford Optronics)は、230μm径の光ファイバープローブの先端に固定化された塩化ルテニウムのO2依存性の蛍光寿命を測定することによりpO2を計測する。蛍光パルスの寿命は先端の酸素張力に反比例する。キシラジン/ケタミンの腹腔内注射によりマウスを麻酔した後、説明どおりにoxyliteプローブ先端を腫瘍内に取り付け、酸素圧を記録した。
ITPP−RBCが生体内で低酸素に拮抗することを確認するため、ITPP処置マウス及び未処置マウスにおける左脚の上に皮下移植したメラノーマ腫瘍内部の酸素張力の値の比較を実施した。酸素圧(pO2)は、光ファイバープローブの先端にある塩化ルテニウムのO2依存性の蛍光寿命を決定することにより計算した。蛍光パルスの寿命は、プローブの先端の酸素張力に反比例する。無処置動物の腫瘍は酸素圧値が2mmHgを下回り(図1)、極めて低酸素性であったが、ITPP処置マウスの腫瘍ではpO2は40mmHgの範囲に達した(図1A)。このpO2の増加はITPPの腹腔内注射後30分経った直後に起こり(図1B、図1C)、注射後24時間に示されるとおり(図1A)最大40mmHgの高レベルで少なくとも48時間維持された。さらに、同じ動物の対応する非腫瘍性の(右)脚の筋肉において示されるとおり、平行同時測定(図1C)ではpO2に対する何らの変化も、又はいかなる影響も検出されなかった一方、腫瘍ではpO2レベルはITPP注射から30分後に増加したことから、ITPP−RBCは低酸素性腫瘍を特異的に標的化した。
抗転移剤としてのITPPを検証するため、マウスにメラノーマ細胞を静脈内注射することによる肺転移の「人工」モデルを使用した。B16F10LucGFP細胞系を使用し、これはGFP及びルシフェラーゼレポーター遺伝子により形質導入されたメラノーマB16F10系であり、組織中のルシフェラーゼ活性を分析することによりメラノーマ細胞の追跡及び定量が可能である。増殖血管形成の促進及び転移発生に関してB16F10メラノーマ細胞系の生物学的挙動をB16F10LucGFP細胞と比較する実験では、有意な差も、ルシフェラーゼの低酸素感受性も示されず、従ってその使用の妥当性が確認された。
原発腫瘍皮下移植後のITPP−RBCの転移に対する効果を評価した。腫瘍接種後7日目に開始した短期処置(3回のITPP注射、5日間隔)では、ITPPは肺転移を大幅に減少させた(図3A)。ITPP処置の7日目での開始が、短期投与プロトコル及び慢性投与プロトコル(7日目、12日目、16日目、18日目、19日目)の双方で最適であった。9日目又は11日目の開始はそれより有効性が低く、慢性投与では肺転移の促進さえ生じた(図3A)。この観察結果の理由については不明であるものの、血管形成の完全な阻害をもたらす慢性投与によってさらに腫瘍の表現型が変わり、侵襲性及び転移が増加した可能性がある。
磁気共鳴イメージング(MRI)のMRA(磁気共鳴血管造影)を腫瘍血管樹の3D構造追跡用に適応させることにより、腫瘍における微小循環の構造的な変化を評価した。
ITPPがRBCによる低酸素組織への酸素送達を向上させる能力を有することから、パクリタキセル及びシスプラチンなどの薬物によるメラノーマ処置の効力に対するその効果について調べた。酸素正常状態、低酸素状態及び再酸素化後のB16メラノーマ細胞に対する薬物の効果を、初めにインビトロで試験した。図4は、B16細胞に対する薬物の細胞毒性が、酸素張力の低下に伴い低下することを示している(1%又は11%)。しかしながら、細胞を再酸素化すると(1%から11%及び20%へ)、薬物の細胞毒性はpO2レベルに依存してある程度まで再び確立された(図4A、図4B)。腫瘍細胞におけるp−糖タンパク質の生体内調節と比較したこれらのデータは、低酸素により誘導されるMDR促進によって調節される対薬物感受性が、ITPPにより誘導される腫瘍再酸素化によって逆転し得ることを示唆している。
ラット膵腫瘍モデル及びヒトPanc−1膵腫瘍異種移植マウスモデルの双方において、ITPPのゲムシタビンとの併用処置は強力な相加作用を示した。初めに双方のモデルにおいて、ゲムシタビン及びプラセボの効果と比較したITPP処置単独での効果を調べた(図6及び図8)。次に、ゲムシタビン処置単独及びプラセボの効果と比較した、双方のモデルにおけるITPPのゲムシタビンとの併用処置の効果を調べた。
B16腫瘍モデルにおいて、OXY111Aを7日目、8日目、14日目、15日目、21日目、22日目、29日目及び30日目に腹腔内注射した後、OXY111A処置によりCD68(M2型)マクロファージのB16腫瘍への浸潤が大幅に促進したことが実証された(図11)。
Claims (35)
- 癌の治療方法であって、
必要性のある対象に治療有効量のITPPを投与する工程と;
腫瘍における部分的血管正常化後に前記対象に治療有効量の化学療法剤を投与する工程とを含む方法。 - 前記腫瘍における部分的血管正常化の発生を検出する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記部分的血管正常化の発生が、前記腫瘍の酸素分圧(pO2)レベルを計測することにより検出される、請求項3に記載の方法。
- 前記化学療法剤が治療用量以下で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤の前記治療用量以下が、承認済みラベル用量の70%未満である、請求項4に記載の方法。
- イノシトールトリスピロリン酸(ITPP)と、パクリタキセル及びシスプラチンから選択される化学療法剤とを含む医薬組成物。
- 前記化学療法剤がパクリタキセルである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤がシスプラチンである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 治療有効量のITPPと、パクリタキセル及びシスプラチンから選択される化学療法剤とを同時に又は逐次的に投与する工程を含む、対象において癌を治療するための治療レジメン。
- 前記ITPPと前記化学療法剤とが同時に投与される、請求項9に記載の治療レジメン。
- 前記ITPPと前記化学療法剤とが逐次的に投与される、請求項9に記載の治療レジメン。
- 前記ITPPが、前記化学療法剤を投与する前に投与される、請求項11に記載の治療レジメン。
- 前記化学療法剤がパクリタキセルである、請求項9〜12のいずれか一項に記載の治療レジメン。
- 前記化学療法剤がシスプラチンである、請求項9〜12のいずれか一項に記載の治療レジメン。
- イノシトールトリスピロリン酸(ITPP)と治療量以下の化学療法剤とを含む医薬組成物。
- 前記化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンから選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤がパクリタキセル及びシスプラチンから選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤がパクリタキセルである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤がシスプラチンである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤の前記治療用量以下が、承認済みラベル用量の70%未満である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 治療有効量のITPPと治療量以下の化学療法剤とを同時に又は逐次的に投与する工程を含む、対象において癌を治療するための治療レジメン。
- 前記化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンから選択される、請求項21に記載の治療レジメン。
- 前記化学療法剤がパクリタキセル及びシスプラチンから選択される、請求項22に記載の治療レジメン。
- 前記化学療法剤がパクリタキセルである、請求項23に記載の治療レジメン。
- 前記化学療法剤がシスプラチンである、請求項23に記載の治療レジメン。
- 前記化学療法剤の前記治療用量以下が、承認済みラベル用量の70%未満である、請求項21に記載の治療レジメン。
- 対象における癌の治療方法であって、治療有効量のITPPと治療量以下の化学療法剤とを同時に又は逐次的に投与する工程を含む方法。
- 対象における多剤耐性癌の治療方法であって、治療有効量のITPPを投与する工程を含む方法。
- 前記癌がパクリタキセル及びシスプラチンの1つ又は複数に耐性を有する、請求項28に記載の方法。
- 必要性のある対象に治療有効量のITPPを投与する工程を含む過剰増殖性病態の治療方法であって、前記過剰増殖性病態が癌でなく、又は望ましくない血管形成により特徴付けられるものではない、方法。
- 前記過剰増殖性病態が、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、IgA腎症、肝硬変、胆道閉鎖症、うっ血性心不全、強皮症、放射線誘発線維症、肺線維症、乾癬、陰部疣贅及び過剰増殖性細胞増殖疾患から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記過剰増殖性病態を示す組織又は臓器が低酸素状態である、請求項30に記載の方法。
- さらなる抗過剰増殖剤を投与する工程をさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 必要性のある対象に治療有効量のITPPを投与する工程を含む、対象における免疫応答の促進方法であって、前記対象が癌又は別の腫瘍に罹患していない、方法。
- 前記対象が望ましくない血管形成を受けていない、請求項34に記載の方法。
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