JP2012532179A - 遅効性インスリン製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
0.001〜0.2mg/mlの亜鉛、
0.1〜5.0mg/mlの保存剤、及び
5.0〜100mg/mlの等張化剤を含んでなり、そして
そのpHが5又はそれ以下である、インスリンアナログを備えた水性医薬製剤、並びにその調製、糖尿病を処置するための使用、及び糖尿病を処置するための薬剤に関する。
・B鎖末端がアミド化塩基性アミノ酸残基、例えばリジン又はアルギニンアミドで構成される、すなわち、B鎖末端におけるアミド化塩基性アミノ酸残基において、末端アミノ酸のカルボキシル基はそのアミド化形態であり、かつ
・インスリンA鎖のN末端アミノ酸残基がリジン又はアルギニン残基であり、かつ
・アミノ酸位置A8がヒスチジン残基で占められており、かつ
・アミノ酸位置A21がグリシン残基で占められており、かつ
・A5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3、及びB4の各位置において、酸性アミノ酸による中性アミノ酸の2つの置換、負に荷電したアミノ酸残基の2つの付加、又は1つのこのような置換及び1つのこのような付加が存在し;そして
0.001〜0.2mg/mlの亜鉛、
0.1〜5.0mg/mlの保存剤、及び
5.0〜100mg/mlの等張化剤を含んでなり、そして
5又はそれ以下のpHを有する。
式I
A0はLys又はArgであり;
A5はAsp、Gln又はGluであり;
A15はAsp、Glu又はGlnであり;
A18はAsp、Glu又はAsnであり;
B−1はAsp、Glu又はアミノ基であり;
B0はAsp、Glu又は化学結合であり;
B1はAsp、Glu又はPheであり;
B2はAsp、Glu又はValであり;
B3はAsp、Glu又はAsnであり;
B4はAsp、Glu又はGlnであり;
B29はLys又は化学結合であり;
B30はThr又は化学結合であり;
B31はArg、Lys又は化学結合であり;
B32はArg−アミド、Lys−アミド又はアミノ基であり、
ここでA5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3、及びB4を含む群のうち2つのアミノ酸残基は、同時に、互いに独立して、Asp若しくはGlu、又はその薬理学的に許容される塩である]のインスリンアナログを有し;そして
0.001〜0.2mg/mlの亜鉛、
0.1〜5.0mg/mlの保存剤、及び
5.0〜100mg/mlの等張化剤を含んでなり、そして
そのpHが5又はそれ以下である、
水性医薬製剤を提供する。
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Glu(A15),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Glu(A15),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30),Arg(B31)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30),Lys(B31)−NH2ヒトインスリン
を含む群より選択される上記の医薬製剤を提供する。
H−desPro36−エキセンジン−4−Lys6−NH2、
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys4−NH2及び
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys5−NH2、
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群より選択される、上記の医薬製剤を提供する。
desPro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−2(1−39)、
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−2(1−39)、
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)及び
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群より選択される、上記の医薬製剤を提供する。
H−(Lys)6−des Pro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2
des Asp28Pro36,Pro37,Pro38 エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4
(1−39)−Lys6−NH2、
des Met(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38 エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群より選択される、上記の医薬製剤を提供する。
(a)構成成分を水溶液中に導入する工程、及び
(b)pHを調整する工程
を含む、上記の製剤を調製するための方法を提供する。
そして5〜200μg/ml、好ましくは5〜120μg/ml、そしてより好ましくは20〜75μg/mlの濃度で界面活性剤を含む、上記の医薬製剤を提供する。
約25%の注射用水を導入することにより溶液を調製した。続いて、SAR161271及び塩化亜鉛ストック溶液を加えて撹拌した。1M HClを加えてpH2のpHでSAR161271を溶解させた。この溶液を撹拌し、次いで1M NaOHを加えてpHを3.75(3.8)に調整した。注射用水を使用してバッチサイズの90%にした。続いてこの溶液に撹拌しながらグリセリン85%及びm−クレゾールを加えた。注射用水を使用して所望の最終重量にした。シリンジに取り付けられたフィルターを使用してこの溶液をろ過した。この溶液調製方法を使用して、以下のpHレベルに調整された製剤を製造した:pH 3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、及び4.5。3ヶ月の安定性研究をこれらの製剤を使用して行った。3.0、4.0、及び4.5のpHを有する製剤の2ヶ月の安定性研究結果を以下に示す。
実施例1に記載されるように溶液を調製した。2.5%グリセリン対0.8%NaClを用いた2ヶ月の安定性研究の結果を以下に示す:
2.5%グリセリン
SAR161271の量
2M+5℃:3.56mg/ml
2M+25℃:3.46mg/ml
不純物
2M+5℃:2.6%
2M+25℃:3.8%
高分子量タンパク質
2M+5℃:0.2%
2M+25℃:0.4%
0.8% NaCl
SAR161271の量
2M+5℃:3.52mg/ml
2M+25℃:3.49mg/ml
不純物
2M+5℃:2.7%
2M+25℃:4.8%
高分子量タンパク質
2M+5℃:0.2%
2M+25℃:1.1%
以下に記載される製剤を実施例1に記載されるように製造した。異なる保存剤を用いた製剤を微生物品質管理に渡し、ここでそれらは保存剤負荷試験(Ph.Eur.5.5 Criterion A及びUSP 29に対応する)を受けた。
m−クレゾール:1.5、1.8、2.1、及び2.7mg/ml
フェノール:2.7mg/ml
m−クレゾール:1.5mg/ml及びフェノール:0.6mg/ml l
ベンジルアルコール:15mg/ml
選択された保存剤はm−クレゾールであった。2mg/mlの濃度を選択したが、1.5mg/mlだけでも保存には十分だっただろう。それにもかかわらず、微生物学的安全性の面及び規定された仕様のためにより高いm−クレゾール濃度を選択した。さらに、処方(2.1mg/mlのm−クレゾールは別として)を安定性(3ヶ月)に関して設計した。
実施例4〜8は、最初にその製剤の準備も含めて、式Iのインスリンアナログの生物学的、薬理学的、及び物理化学的特性の決定(実施例4)、次いで対応する試験の実行(実施例5〜8)のためにのみ役立つ。化合物を含む溶液を以下のように調製した:本発明のインスリンアナログを80μg/ml亜鉛(塩化亜鉛として)を含む1mM塩酸中に標的濃度240±5μMで溶解した。
a)1mM塩酸
b)1mM塩酸、5μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として添加される)
c)1mM塩酸、10μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として添加される)
d)1mM塩酸、15μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として添加される)
e)1mM塩酸、30μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として添加される)
f)1mM塩酸、80μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として添加される)
g)1mM塩酸、120μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として添加される)
選択された新規インスリンアナログの血糖低下効果を健常雄性正常血糖ウィスターラットにおいて試験した。雄性ラットに9nmol/kgの用量のインスリンアナログを皮下注射した。インスリンアナログの注射の直前及び注射後8時間までの規則的な間隔を空けて血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含有量を決定した。この実験は、本発明のインスリンアナログが有意に遅延された作用開始及びより長く均一な作用持続期間をもたらすということを明らかに示した(図1を参照)。
選択された新規インスリンアナログの血糖低下効果を、健常雄性正常血糖ビーグルにおいて試験した。雄性動物に6nmol/kgの用量のインスリンアナログを皮下注射した。インスリンアナログの注射の直前及び注射後48時間までの規則的な間隔を空けて血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含有量を決定した。この実験は、使用された本発明のインスリンアナログが有意に遅延された作用開始及びより長く均一な作用持続期間をもたらすということを明らかに示した(図2を参照)。
選択された新規インスリンアナログの血糖低下効果を、健常雄性正常血糖ビーグルで試験した。雄性動物に6nmol/kg及び12nmol/kgの用量のインスリンアナログを皮下注射した。インスリンアナログの注射の直前及び注射の48時間後までの規則的な間隔を空けて血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含有量を決定した。この実験は、使用された本発明のインスリンアナログが用量依存性効果を有するが、2倍増加した用量にもかかわらず効果プロフィールは平坦であり、すなわち顕著に低い点(底)は観察されないということを明らかに示した(図3を参照)。このことから、本発明のインスリンが、公知の遅延インスリンと比較して、有意に少ない低血糖事象をもたらすと推測され得る。
これらの実験を実施例35に記載されるように行った。図4に結果を示す。従って、本発明のインスリンアナログの時間/活性曲線は、作用の急速な開始がゼロ又は低い亜鉛含有量で観察され、そして作用が24時間にわたって持続するが、より高い亜鉛含有量では、作用の平坦な開始が観察され、そしてインスリンの効果は24時間よりもずっと長く持続するように、同じ濃度のインスリンを含む製剤中の亜鉛の量に影響を受け得る。
実施例9〜11は、最初にその製剤の準備も含めて、式IIのインスリンアナログの生物学的、薬理学的、及び物理化学的特性の決定(実施例9)、次いで対応する試験の実行(実施例10及び11)のためにのみ役立つ。本発明のインスリンアナログを、80μg/ml亜鉛(塩化亜鉛として)を含む1mM塩酸中に240±5μMの標的濃度で溶解した。この目的のために、分子量及び標的濃度に基づいて必要とされる量よりも約30%多い凍結乾燥した物質の量を最初に秤量した。その後、現存濃度を分析用HPLCを用いて決定し、次いで80μg/ml亜鉛を含む5mM塩酸を用いて、その溶液を標的濃度を達成するために必要とされる体積にした。必要な場合、pHを3.5±0.1に再調整した。HPLCによる最終分析で標的濃度240±5μMを確認した後、完成した溶液を、0.2μmフィルターアタッチメントを有するシリンジを使用して、セプタム及びクリンプキャップで密閉した滅菌バイアルに移した。本発明のインスリン誘導体の短期の単一試験については、例えば等張化剤、保存剤又は緩衝物質の添加に関して処方の最適化は行わなかった。
選択された新規インスリンアナログの血糖低下効果を健常雄性正常血糖ウィスターラットにおいて試験した。雄性ラットに9nmol/kgの用量のインスリンアナログを皮下注射した。インスリンアナログの注射の直前及び注射後8時間までの規則的な間隔を空けて血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含有量を決定した。この実験は、本発明のインスリンアナログが有意に遅延された作用開始及びより長く均一な作用持続期間をもたらすということを明らかに示した(図4を参照)。
選択された新規インスリンアナログの血糖低下効果を、健常雄性正常血糖ビーグルにおいて試験した。雄性動物に6nmol/kgの用量のインスリンアナログを皮下注射した。インスリンアナログの注射の直前及び注射後48時間までの規則的な間隔を空けて血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含有量を決定した。この実験は、本発明のインスリンアナログが作用の有意に遅延された平坦な開始及びより長く均一な作用持続期間をもたらすということを明らかに示した。
Claims (26)
- 式I
A0はLys又はArgであり;
A5はAsp、Gln又はGluであり;
A15はAsp、Glu又はGlnであり;
A18はAsp、Glu又はAsnであり;
B−1はAsp、Glu又はアミノ基であり;
B0はAsp、Glu又は化学結合であり;
B1はAsp、Glu又はPheであり;
B2はAsp、Glu又はValであり;
B3はAsp、Glu又はAsnであり;
B4はAsp、Glu又はGlnであり;
B29はLys又は化学結合であり;
B30はThr又は化学結合であり;
B31はArg、Lys又は化学結合であり;
B32はArg−アミド、Lys−アミド又はアミノ基であり、
ここでA5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3、及びB4を含む群のうち2つのアミノ酸残基は、同時に、互いに独立して、Asp若しくはGlu、又はその薬理学的に許容される塩である]
のインスリンアナログを含んでなり;そして
0.001〜0.2mg/mlの亜鉛、
0.1〜5.0mg/mlの保存剤、及び
5.0〜100mg/mlの等張化剤
を含んでなり、そして
そのpHが5又はそれ以下である、水性医薬製剤。 - インスリンアナログが:
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Glu(A15),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Glu(A15),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30),Arg(B31)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30),Lys(B31)−NH2ヒトインスリン
を含む群より選択される、請求項1に記載の医薬製剤。 - 保存剤が、フェノール、m−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、及びパラベンを含む群より選択される、請求項1又は2に記載の医薬製剤。
- 等張化剤が、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、トレハロース、塩化ナトリウム、及びグリセリンを含む群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- pH2.5〜4.5の範囲のpHを有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- pH3.0〜4.0の範囲のpHを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- pH3.75付近のpHを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- インスリン、インスリンアナログ及び/又はインスリン誘導体が240〜3000nmol/mlの濃度で存在する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- グリセリンを20〜30mg/mlの濃度で含んでなる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- グリセリンを25mg/mlの濃度で含んでなる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- m−クレゾールを1〜3mg/mlの濃度で含んでなる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- m−クレゾールを2mg/mlの濃度で含んでなる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 亜鉛を0.01又は0.03又は0.08mg/mlの濃度で含んでなる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- グルカゴン様ペプチド−1(GLP1)若しくはそのアナログ若しくは誘導体、又はエキセンジン−3及び/若しくは−4若しくはそのアナログ若しくは誘導体をさらに含んでなる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- エキセンジン−4をさらに含んでなる、請求項14に記載の医薬製剤。
- エキセンジン−4のアナログが、
H−desPro36−エキセンジン−4−Lys6−NH2、
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys4−NH2及び
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys5−NH2、
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群より選択される、請求項14に記載の医薬製剤。 - エキセンジン−4のアナログが、
desPro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39),
desPro36[IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39),
desPro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39),
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39),
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−2(1−39),
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−2(1−39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)及び
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群から選択される、請求項14に記載の医薬製剤。 - ペプチドLys6−NH2がエキセンジン−4のアナログのC末端に結合されている、請求項17に記載の医薬製剤。
- エキセンジン−4のアナログが、
H−(Lys)6−des Pro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2
des Asp28Pro36,Pro37,Pro38 エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Met(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38 エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群より選択される、請求項14に記載の医薬製剤。 - Arg34,Lys26(Nε(γ−グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル)))GLP−1(7−37)[リラグルチド]又はその薬理学的に許容される塩をさらに含んでなる、請求項14に記載の医薬製剤。
- アミノ酸メチオニンを含んでなる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 最大で10mg/mlまでの濃度範囲でメチオニンを含んでなる、請求項21に記載の医薬製剤。
- 最大で3mg/mlまでの濃度範囲でメチオニンを含んでなる、請求項22に記載の医薬製剤。
- (a)構成成分を水溶液中に導入する工程、及び
(b)pHを調整する工程
を含んでなる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の調製を製造するための方法。 - 糖尿病を処置するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の製剤の使用。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の製剤から構成される、糖尿病を処置するための薬剤。
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