JP2012526773A5

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Publication number: JP2012526773A5
Application number: JP2012510296A
Authority: JP
Filing date: 2010-05-12
Publication date: 2013-06-06
Anticipated expiration: 2030-05-12

Description

実施例１０
ａ)(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミンおよび(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミン

３−アミノ−５−ブロモピリジン(CAS# 13535-01-8、５２０mg、３.０mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、−７８℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中０.５Ｍ、６.９mL、３.４５mmol)を添加した。反応物を２０分間、−７８℃で撹拌し、ヨードエタン(０.２５mL、３.１５mmol)を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌し、その時点で混合物にさらにカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中０.５Ｍ、６.９mL、３.４５mmol)およびヨードエタン(０.２５mL、３.１５mmol)を添加した。反応物を２時間かけて−２０℃まで温め、その時点でそれを水性水酸化アンモニウム(５mL)でクエンチし、３０分間、室温で撹拌した。反応物を塩水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜６０％)で精製して、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミンおよび(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミンを別々に得た。
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン：MS: (ES+)m/z 200.9 (M+H)⁺
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミン：MS: (ES+)m/z 229.0 (M+H)⁺

Claims

式Ｉ：

〔式中、
ＸはＣＨ_２、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ^１であり；
各Ｒ^１は独立してＣ_１−７アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^６の各々は独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル、−ＯＲ^７、Ｃ_３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキルまたは−ＣＨ_２−ＮＲ^８−ＳＯ_２−Ｒ^１０であり；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ^５は水素、Ｃ_１−７アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ−Ｃ_３−８アルキル、−ＯＲ^７、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−ＮＲ^８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−ＮＲ^８−ＳＯ_２−Ｒ^１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＣＮまたは−ＮＲ^８−ＳＯ_２−Ｒ^１０であり；
Ｒ^７はＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−７アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１０であり；ここで、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−７アルキル、ヘテロシクリルおよびＣ_３−８シクロアルキルは、場合によりＣ_１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ_３−８アルコキシ、Ｃ_１−７アルキル、ＯＨまたはハロ−Ｃ_１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ^８、Ｒ^９の各々は独立して水素、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−７アルキルまたはヘテロシクリルであるか；またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ_１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ^１０は水素、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９またはヘテロシクリルであり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである；ただし、Ｒ^５がハロゲンまたは水素であるならば、Ｒ^２およびＲ^６の少なくとも１個はＨ以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＸがＣＨ_２、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ^１であり；
各Ｒ^１が独立してＣ_１−７アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^６の各々が独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル、−ＯＲ^７、Ｃ_３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキルまたは−ＣＨ_２−ＮＲ^８−ＳＯ_２−Ｒ^１０であり；
Ｒ^３およびＲ^４が独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ^５が水素、Ｃ_１−７アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ−Ｃ_３−８アルキル、−ＯＲ^７、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−ＮＲ^８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−ＮＲ^８−ＳＯ_２−Ｒ^１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＣＮまたは−ＮＲ^８−ＳＯ_２−Ｒ^１０であり；
Ｒ^７がＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−７アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１０であり；ここで、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−７アルキル、ヘテロシクリルおよびＣ_３−８シクロアルキルは、場合によりＣ_１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ_３−８アルコキシ、Ｃ_１−７アルキル、ＯＨまたはハロ−Ｃ_１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ^８、Ｒ^９の各々が独立して水素、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−７アルキルまたはヘテロシクリルであるか；またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ_１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ^１０が水素、Ｃ_１−７アルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９またはヘテロシクリルであり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである；ただし、Ｒ^５がハロゲンまたは水素であるならば、Ｒ^２Ｈ以外である；
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^５がＣ_１−７アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ_１−７アルコキシ−Ｃ_３−８アルキル、−ＯＲ^７、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−ＮＲ^８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２−ＮＲ^８−ＳＯ_２−Ｒ^１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＯ_２−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ(Ｏ)−Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＣＮまたは−ＮＲ^８−ＳＯ_２−Ｒ^１０である、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２が水素、ハロゲン、−ＯＲ^７またはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４が水素であり；
Ｒ^５が水素、Ｃ_１−７アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−７アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^１０または−ＮＲ^８Ｒ^９であり；
Ｒ^６が水素またはＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^７がＣ_１−７アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−７アルキルであり；
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０の各々が独立してＣ_１−７アルキルまたはＨである、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２が水素、クロロ、メチル、メトキシまたは−Ｏ−ベンジルである、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２がクロロである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が−ＯＲ^７であり、ここで、Ｒ^７が：

から成る群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が：

から成る群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む、組合せ剤。
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む、アルドステロンシンターゼを阻害するための薬剤。
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む、アルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置剤。
障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死から選択される、請求項１２に記載の処置剤。
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
対象におけるアルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死から選択される、請求項１６に記載の使用。