JP2012520933A - 核酸結合色素およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、米国特許出願第61/160,566号(出願日:2009年3月16日)に基づく利益を主張する。その開示は、参照により本願に組み込まれる。
[式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシまたはハロであり;またはR1およびR2あるいはR2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、1、2、3または4つのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシまたはハロ基で任意に置換される縮合ベンゾ環を形成し;
YはS、O、CF2またはNR4であり;
R4は(C1〜C8)アルキル、アリールまたは(C1〜C8)アルカリールであり;
Wは、それが結合する原子と一緒になって、5、6、7または8員複素環であり;
nは0、1または2であり;
QはQ1またはQ2:
(式中、Yは-CR13=CR14-であり;mおよびpは0または1であり、ここでm+p=1であり;
R6は(C1〜C8)アルキル、アリールまたは(C1〜C8)アルカリールであり;
R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノまたはハロであり;
R13およびR14の1つはHであり、もう一方はNR15R16であり;
R15は(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル-NR17R18であり、ここでR17およびR18は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R16は(C1〜C6)アルキル-NR17R18であり、ここでR17およびR18は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C6)アルキルである)である]の化合物またはその塩を提供する。
定義
本明細書において、以下の用語および表現は示された意味を有する。ラジカル、置換基および範囲に関して以下に示した特定の値は、例示のみを目的としている。それらは、ラジカルおよび置換基に関する他の定義値または、定義された範囲内の他の値を排除するものではない。
従って、本発明は、式I
[式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシまたはハロであり;またはR1およびR2あるいはR2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、1、2、3または4つのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシまたはハロ基で任意に置換される縮合ベンゾ環を形成し;
YはS、O、CF2またはNR4であり;
R4は(C1〜C8)アルキル、アリールまたは(C1〜C8)アルカリールであり;
Wは、それが結合する原子と一緒になって、5、6、7または8員複素環であり;
nは0、1または2であり;
QはQ1またはQ2:
(式中、Yは-CR13=CR14-であり;mおよびpは0または1であり、ここでm+p=1であり;
R6は(C1〜C8)アルキル、アリールまたは(C1〜C8)アルカリールであり;
R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノまたはハロであり;
R13およびR14の1つはHであり、もう一方はNR15R16であり;
R15は(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル-NR17R18であり、ここでR17およびR18は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R16は(C1〜C6)アルキル-NR17R18であり、ここでR17およびR18は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C6)アルキルである)である]の化合物もしくは色素またはその塩を提供する。
(式中、R6およびR14は上記で定義したものである)の化合物である。いくつかの実施形態において、R6はメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチルまたは3-フェニルプロピルであり、R14は上記で定義したものである。本発明の色素は、in vitroまたはin vivo環境のいずれかにおいて、核酸の存在下で、核酸を含まない同じ環境におけるその発光と比較して増強された発光を示すことができる。特定の実施形態を図6に示す。
本発明の色素の有用な合成経路は、化合物の説明において、自然な分解後の3つの部分で説明することができる。一般に、これらの色素の合成は3つの前駆体を必要とする。ベンゾアゾリウム塩、ピリジニウム(またはキノリニウム)塩(これら2つは、適切な化学置換基を有するか、あるいは適切な置換基を有する構造に変換され得る)および(n=1または2の場合)メチンスペーサーの供給源である。これらの前駆体を製造し結合させて対象誘導体を得るために必要な合成段階は、一般に当業者に公知である。同等の結果を与えうる多くの可能な変形が存在するが、本明細書においては、それらの合成および化学修飾の組み込みのためにいくつかの有用な一般法を提供する。
写真用色素の製造に使用するこのタイプのさまざまな誘導体については、特に、Brooker and colleagues (Brooker et al., J. Am. Chem. Soc., 64:199 (1942) に記載がある。YがOの場合、前駆体化合物はベンゾオキサゾリウム誘導体であり;YがSの場合、前駆体化合物はベンゾチアゾリウム誘導体であり;YがSeの場合、前駆体化合物はベンゾセレナゾリウム誘導体であり;YがNまたはアルキル置換Nの場合、前駆体化合物はベンゾイミダゾリウム誘導体であり;YがCR16R17の場合(R16およびR17は、例えば、独立してH、Fまたは(C1〜C6)アルキルである)、前駆体化合物はインドリニウム誘導体である。一般に、R16およびR17は共にFまたは共にメチルである。YがOまたはSである化合物は、供給業者、例えばAcros and Sigma-Aldrich社から広く市販されている。環Wは、適切に官能基化された親ベンゾアゾールの環化によっても形成できるし、以下の実施例に概要を述べた手順に従って、置換されていてもよいテトラヒドロキノリンからも形成できる。
本明細書記載の化合物の強共役環系は、環原子上の1つの正電荷が分子全体にわたっって分布されることによる共鳴安定化を可能にする。特に、本色素の複素環窒素原子のそれぞれにおける部分的局在化により電荷が安定化される。本明細書に対象色素が記載されているように、正電荷は本色素のベンゾアゾリウム部分に形式的に局在化している。しかしながら、一般に理解されるように、本色素のピリジニウム部分に正電荷を形式的に局在化させた同等の共鳴構造を描くことができる。その結果として、この分子のこの後者の部分はピリジン、ピリジニウム、キノリンまたはキノリニウム部分と呼ぶことができるが、示された共鳴構造においては、それをジヒドロピリジンまたはジヒドロキノリンと形式的に呼ぶ。
2-ハロゲン化ピリジニウムまたはキノリニウム中間体の反応性によって、2位に種々の置換基を結合させるための種々の合成方法が提供される。ベンゾアゾリウム前駆体との結合後であっても2-ハロ誘導体の反応性は保たれ、ピリジニウムおよびキノリニウム前駆体に関して記載したように、R14がハロゲンである得られた色素の適切なアナログ(アルコキシ、アミノおよびチオラートアナログを含むが限定されない)への変換が可能になる。2-クロロ置換基を有する本明細書記載の色素は、例えば、アミン、チオールまたはアルコールによって置換できる。さらに、ピリドンまたはキノロン前駆体の2-オキソ基は、DIBAL-H(ジイソブチルアルミニウムヒドリド)を含む種々の試薬を用いて、R14がHである誘導体に化学的に還元できる。
メチン橋は、広範な電子共役が可能となるように、分子のベンゾアゾリウム部分とピリジニウム部分とを架橋する1、3または5個のメチン(-CH=)基からなる。メチン基の数は、合成に用いられる特定の合成試薬によって決まる。
本発明の一側面において、本発明の色素化合物は、試料、例えばDNAまたはRNAなどの核酸を有する試料を同定または定量できるように、試料を直接に染色または標識するために用いられる。例えば、生物学的標的検体のアッセイの一部として、このような色素を添加することができる。好ましい一実施形態において、複合物質が特異的結合対の相補的メンバーであるリガンドを含む試料を染色するために色素複合体が使用される。試料は、液体供給源から直接に採取することもできるし、固形物(有機または無機)からの洗浄液から採取することもできるし、培養のために細胞が導入された増殖培地または評価のために細胞が入れられた緩衝液から採取することもできる。
本発明の一側面は、前述のように、本発明の色素のいずれかを用いる種々のアッセイの実施を容易にするキットの配合物である。本発明のキットは、一般的には、本発明の蛍光色素を含み、かつ他の試薬、例えばヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、ペプチドまたはタンパク質を含むこともできる。本キットは、任意に、一般的には水溶液として存在する1以上の緩衝化剤をさらに含む。本発明のキットは、本発明のアッセイを実施するために、任意に、さらなる検出試薬、得られた標識物質を精製するための精製培地、発光標準、酵素、酵素阻害薬、有機溶媒または使用説明書をさらに含む。
本色素は、染色液、例えば試料および使用目的と適合する水溶液または水混和性溶液に色素を溶解することによって使用に備えることができる。細胞形態学または細胞生理学の撹乱が最小限であることが所望される生体試料に関しては、染色液はそれに応じて選択される。溶液アッセイに関しては、一実施形態において、染色液は、評価を受ける核酸の天然配座を撹乱しない。8より高いpHおよび6.5より低いpHでは、色素-核酸複合体の蛍光および色素の安定性が低下する可能性がある。高濃度の有機溶媒、カチオンおよび酸化剤もまた一般に蛍光を低下させ、濃度>0.01%のイオン性洗剤ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)もまた同様である。しかしながら、染色液添加剤の多くは色素-核酸複合体の蛍光に干渉しない(例えば、8Mまでの尿素;1g/mLまでのCsCl;溶液の50%までのホルムアミド;および40%までのショ糖)。本色素は、水単独よりも緩衝液中で安定性が優れている可能性があり、遊離酸素ラジカルレベルを低下させる薬剤、例えばβ-メルカプトエタノールは、本色素の安定性に貢献する可能性がある。
色素は、核酸を含む試料またはそれを含むと考えられる試料と混合することができる。試料中の核酸は、RNAもしくはDNAまたはそれらの混合物もしくはハイブリッドであることができる。任意のDNAは、場合により、一本鎖、二本鎖、三本鎖または四本鎖DNAである。任意のRNAは、場合により、一本鎖("ss")または二本鎖("ds")である。核酸は自然のまま(生物起源)であることもできるし、合成された(人工的に改変または製造した)ものであることもできる。核酸(例えば、少なくとも8塩基または塩基対を含む)は、核酸フラグメント、オリゴヌクレオチドまたは、2次構造もしくは3次構造を有するより大きな核酸として存在することができる。核酸は、凝縮された状態、例えば染色体で存在することができる。核酸は、場合により、1以上の修飾塩基または結合を含むことができるし、非共有結合または共有結合した標識を含むこともできる。例えば、修飾塩基は、天然に存在する修飾塩基、例えばtRNA中のプソイドウリジン、5-メチルシトシン、6-メチルアミノプリン、6-ジメチルアミノプリン、1-メチルグアニン、2-メチルアミノ-6-ヒドロキシプリン、2-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシプリンもしくは他の公知の微量塩基または、異常リンカー、例えばモルホリン誘導体化ホスフェート(AntiVirals社、オレゴン州コーヴァリス)を含むように合成的に改変されたもの、またはペプチド核酸、例えばN-(2-アミノエチル)グリシンユニット(Wittung et al., Nature, 368:561 (1994))、または脂肪族アミン、カルボン酸、アルコール、チオールまたはヒドラジンである単純な反応性官能基(<10炭素)を含むもの、または蛍光標識もしくは他のハプテン、例えばイノシン、ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、ビオチン、ジゴキシゲニン、2,4-ジニトロフェニル(標識は、元からヌクレオチドに結合しているか、またはポリマーの3'または5’末端にあるか、または核酸に非共有結合したリガンドである)を含むものであることができる。主として修飾塩基および結合を含むポリマーのための色素の感度は、その結合様式を障害することによって低下する可能性がある。
試料は、色素と核酸との接触を容易にする任意の手段によって、染色液と混合することができる。例えば、試料が溶液である場合、単に混合することによって接触させることができる。本色素を含む染色液は、核酸溶液に直接に加えることもできるし、あるいは、液体分離媒体、例えば電気泳動液体、ふるい分けマトリックスもしくは泳動緩衝液中、または沈降勾配(例えば、ショ糖)もしくは浮遊密度勾配(例えば、CsClを含む)において、または不活性マトリックス、例えばブロットもしくはゲル、検査用ストリップ、または他の固体もしくは半固体担体上で核酸溶液と接触させることもできる。適切な担体はまた、限定するものではないが、ポリマーミクロ粒子(常磁性ミクロ粒子を含む)、ポリアクリルアミドおよびアガロースゲル、ニトロセルロースフィルター、コンピュータチップ(例えばフォトリソグラフィーのためのシリコンチップ)、天然および合成膜、リポソームおよびアルギン酸塩ヒドロゲルならびにガラス(光学フィルターを含む)ならびに他のシリカベースおよびプラスチック担体を含む。本色素は、場合により、ゲルもしくはキャピラリー電気泳動、勾配遠心分離または他の分離段階を受ける前に、分離中に、あるいは核酸が分離を受けた後に、核酸溶液と混合される。あるいは、本色素は、核酸溶液の添加の前に、プレキャストゲル、キャピラリー電気泳動または前もって形成された密度勾配または沈降勾配などにおいて、キャピラリー中の不活性マトリックスまたは溶液と混合されることができる。
本発明の色素による試料の染色中に形成される核酸-色素複合体は、1以上の色素分子と非共有結合している核酸を含む。色素と核酸の組み合わせにより、色素単独の蛍光よりも有意に増強された蛍光シグナルを生じる。一般的には、色素-核酸複合体の蛍光は、6.5より低いpHまたは8を超えるpHで低下するが、中程度のpHに戻すことによって元に戻すことができる。
ひとたび色素-核酸複合体が形成されれば、その存在は、試料中の核酸の存在、量、位置またはタイプの指標として、細胞をソーティングするための根拠として、あるいは試料または試料中の細胞を解析することへの鍵として検出し、使用することができる。このような解析は、蛍光試薬を含むさらなる試薬の使用によって向上させることができる。試料中の核酸濃度もまた、核酸-色素複合体の蛍光と試料中の核酸濃度との間の既知の関係を用いて比較することによって定量できる。
本色素は、別々に検出可能な1以上のさらなる試薬と組み合わせて使用できる。さらなる試薬は、それらが別々に使用される場合、例えば同じ試料の異なるアリコートを染色するのに使用される場合、あるいはそれらが試料の異なる部分または成分を染色する場合、さらなる試薬のシグナルが色素-核酸複合体の蛍光シグナルとは検出可能な程度に異なるかどうかにかかわらず、別々に検出可能であることができる。あるいは、本発明の色素は、対象色素と組み合わせて使用するのが望ましい他の試薬の応答とは異なる検出可能な応答を与えるために選択することができる。例えば、さらなる試薬(単数または複数)は、蛍光性であり、色素-核酸複合体とは異なるスペクトル特性を有することができる。例えば、600nmを超えての励起を可能にする複合体を形成する色素は、一般的に用いられる蛍光抗体、例えばフルオレセインイソチオシアナートまたはフィコエリスリンで標識した蛍光抗体と組み合わせて使用できる。
本発明の化合物の例を、次のように製造することができる。
本発明の化合物の例は、以下のように合成できる。
特定の化合物の相対明るさ(表2)は、Nygren, J., Svanvik, N., Kubista, M. (1998) Biopolymers, Vol. 46, 39-51 (参照により本願に組み込まれる)に記載のプロトコルに基づいて決定した。
種々の色素での増幅反応の全蛍光の分析
増幅反応における第1サイクルは、それがその反応におけるバックグラウンド(無鋳型対照;NTC)、検出感度および種々のqPCR条件下での二本鎖DNAの結合能力(サイクル1におけるNTCに対して100ngのgDNAを含む反応物において観察される)を明らかにするので情報量が多い。色素の品質を表すために、スペクトルデータサイクル45:1間の数学的関係を用いた。
反応物は、NTC反応物および10pg、1ngまたは100ngのヒトgDNA(鋳型DNA)を有する反応物を含む。増幅反応は、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド18に特異的なプライマーを含んだ。プライマー配列は、5’-3’配向で次のとおりであった。順方向:CACACTGATTGATCCATGCATT(配列番号1)。逆方向:CCACCTCTTCTAAGAGTCCCAT(配列番号2)。データはリファレンス色素(ROX)で正規化した。
PBI 3654(SG対照を用いて)に関しては、傾きは3.32であり、y切片は28.34でありR2は0.998であった。FB=3.6%であり;Fi=3.8e4であり;FM(100ng)=1.05e6であり;Bds=FM:Fi=27.7であった。
PBI 3677(SG対照を用いて)に関しては、傾きは-3.35であり、y切片は26.89でありR2は0.998であった。Fi SG NTC=7.8e4であり;FM SG(100ng)=9.9e5であり;Bds=FM:Fi=12.7であり、FB SG=7.9%であった。
図2は、種々の色素のデータを示す。ほとんどの場合、2μg/mLまで、検出可能な(<NTC)レベルの二本鎖結合は観察されなかった。図3は、45サイクルにおける、ROX正規化なしの、ベースラインより上の蛍光の変化(ΔRmax)を示す。図4は、種々の色素のΔRmax、Ct、傾き、y切片、S、BdsおよびFBデータを示す。
方法
各運転に関して一連の特定の色素を含むようにqPCR反応物(1x qPCR反応混合物;50μL)を組み立てた(各運転における対照セットとして0.4μM SGを含む
)。反応プレートにおける試験色素の範囲は、これまでの結果に基づいて変えた。色素の有無による反応混合物の容量は、最終色素濃度に応じて合わせ、全ウェルを通してROX濃度が均一に分布するように保った。
色素プラスDMSO(一定の3%[DMSO]に)
M500の1ポリメラーゼユニット/50μl rxn(表5LU/μl標識単位=8PU/μl)
20mMトリスHCl(pH8.0)
50mM KCl
2mM MgCl2
1.6mg/ml BSA
10%ショ糖
0.2mM各dNTP
0.2μM各プライマー
1.5μl/ml ROX(0.075μl/rxn)。
定量ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)は、増幅反応中の各サイクルにおける生成物の蓄積を定量する蛍光検出を用いる。qPCRに有用な蛍光色素の特性は、一本鎖DNAの存在下での低いバックグラウンド蛍光、二本鎖DNAと関連する場合の蛍光の増強、二本鎖DNAの量と蛍光強度との間の線形関係およびPCRの最小阻止である。qPCRにおける有用性に関して化合物を試験し、各化合物を用いて検量線を作成した。qPCRにおいて種々の化合物を評価するために用いた検量線の特性は、検量線の傾き(反応の効率の尺度である)、相関係数(R2)(データの直線性を示す)およびy切片(感度の尺度である)であった。増幅反応が100%の場合、曲線の傾きは-3.3であり、R2値が1.0は、データの完全な直線性を表し、より高いy切片は、より低い検出限界を示す。データを図5に示す。
10x TE(トリス、EDTA)緩衝液をヌクレアーゼフリー水で希釈して、1x TE緩衝液希釈標準溶液を作成した。PBI 3646を、1x TE緩衝液希釈標準溶液に1:1000で希釈した。ラムダDNAを1x TE緩衝液希釈標準溶液で希釈して2000ng/mLの希釈標準溶液を作成した。1x TE緩衝液希釈標準溶液でラムダDNAの1:10倍希釈を行い、検量線を作成した。100μLの段階希釈したラムダDNAを黒色の96ウェルマイクロリットルプレートに移行させた。各ウェルにPBI 3646希釈標準溶液100μLを加えた。溶液を穏やかに混合した。プレートを光から保護し、5分間インキュベートした。blue optical kit(Ex. 490nm、Em. 515-570nm)を用い、GloMax Multi+で蛍光を測定した。データ分析のために、すべての試料値から、ラムダDNA溶液のバックグラウンド値を差し引いた。結果を図7に示す。
Claims (27)
- 式I:
(I)
[式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシまたはハロであり;またはR1およびR2あるいはR2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、1、2、3または4つのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシまたはハロ基で任意に置換される縮合ベンゾ環を形成し;
YはS、O、CF2またはNR4であり;
R4は(C1〜C8)アルキル、アリールまたは(C1〜C8)アルカリールであり;
Wは、それが結合する原子と一緒になって、5、6、7または8員複素環であり;
nは0、1または2であり;
QはQ1またはQ2:
;
(式中、Yは-CR13=CR14-であり;mおよびpは0または1であり、ここでm+p=1であり;
R6は(C1〜C8)アルキル、アリールまたは(C1〜C8)アルカリールであり;
R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノまたはハロであり;
R13およびR14の1つはHであり、もう一方はNR15R16であり;
R15は(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル-NR17R18であり、ここでR17およびR18は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R16は(C1〜C6)アルキル-NR17R18であり、ここでR17およびR18は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C6)アルキルである)である]
で表される化合物またはその塩。 - R1、R2およびR3がそれぞれHであり;YがSであり;nが0である、請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって縮合ベンゾ環を形成し、あるいはR2およびR3が、それらが結合している原子と一緒になって縮合ベンゾ環を形成し;YがSであり;nが0である、請求項1記載の化合物。
- Wが、それが結合する原子と一緒になって6員複素環である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- QがQ1であり;mが1であり;R6がメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチルまたは3-フェニルプロピルであり;R7およびR8が共にHであり;R13がHであり;R14がNR15R16であり、ここでR15がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- QがQ2であり;mが1であり;R6がメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチルまたは3-フェニルプロピルであり;R9、R10、R11およびR12がそれぞれHであり;R13がHであり;R14がNR15R16であり、ここでR15がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R16が(C1〜C3)アルキル-N(Me)2である、請求項5または6に記載の化合物。
- in vitroまたはin vivo環境のいずれかにおいて、核酸を含まない同じ環境におけるその発光と比較して、核酸の存在下で、化合物が増強された発光を示す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 核酸増幅に供した試料中の核酸量を定量する方法であって、
a)請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物と試料とを接触させ;
b)増幅反応における蛍光を検出し;
c)増幅反応における蛍光量とその反応における核酸量とを関連付けること
を含む前記方法。 - 増幅前に存在する鋳型核酸の量を測定することをさらに含む、請求項10記載の方法。
- 化合物が増幅反応を実質的に阻害しない、請求項10または11に記載の方法。
- 増幅反応が、核酸濃度範囲にわたって実質的に蛍光を変化させない色素をさらに含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 核酸増幅に供した試料中の核酸量を定量する方法であって、
a)標的核酸分子、増幅される核酸の標的配列に特異的な1種以上の核酸プライマー、ポリメラーゼおよび、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む試料中の核酸を増幅して、増幅された核酸を含む混合物を得;
b)前記混合物における蛍光を検出し;
c)前記混合物における蛍光量と前記混合物における核酸量を関連付けること
を含む前記方法。 - 核酸増幅反応のリアルタイムモニタリング方法であって、
a)標的核酸分子、標的の配列に特異的な1種以上の核酸プライマーおよび、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を有する試料を含む反応混合物中の、標的核酸分子の標的核酸配列を増幅し;
b)前記化合物に吸収される選択された波長の光で前記反応混合物を照射し;
c)前記反応混合物における蛍光発光を検出すること
を含む前記方法。 - ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて標的核酸配列が増幅される、請求項14または15に記載の方法。
- 蛍光量が、増幅前の標的核酸の量に関連づけられる、請求項14または16に記載の方法。
- 反応混合物が、核酸レベルを正規化するための対照色素を含む、請求項14〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 反応混合物が、既知量の内部対照核酸およびそれに特異的なプライマーをさらに含む、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 標的核酸および対照核酸の増幅産物の比を測定することをさらに含む、請求項19記載の方法。
- 増幅が、初期の所定温度および時間パラメータを用いて試料を熱サイクルにかけることを含む、請求項14〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 反応混合物が、少なくとも変性温度と伸長反応温度との間で熱サイクルにかけられる、請求項21記載の方法。
- 核酸が二本鎖DNAである、請求項10〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物および任意に1種以上の酵素または使用説明書を含むキット。
- 耐熱性ポリメラーゼをさらに含む、請求項24記載のキット。
- 二本鎖DNAに結合しない色素をさらに含む、請求項24または25に記載のキット。
- 式I
(I)
[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシまたはハロであり;またはR1およびR2あるいはR2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、1、2、3または4つのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシまたはハロ基で任意に置換される縮合ベンゾ環を形成し;
YはS、O、CF2またはNR4であり;
R4は(C1〜C8)アルキル、アリールまたは(C1〜C8)アルカリールであり;
Wは、それが結合する原子と一緒になって5、6、7または8員複素環であり;
nは0、1または2であり;
QはQ1またはQ2:
;
(式中、Yは-CR13=CR14-であり;mおよびpは0または1であり、ここでm+p=1であり;
R6は(C1〜C8)アルキル、アリールまたは(C1〜C8)アルカリールであり;
R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノまたはハロであり;
R13およびR14の1つはHであり、もう一方はNR15R16であり;
R15は(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル-NR17R18であり、ここでR17およびR18は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R16は(C1〜C6)アルキル-NR17R18であり、ここでR17およびR18は、それぞれ独立してHまたは(C1〜C6)アルキルである)である]
で表される化合物の製造方法であって、アセトニトリルおよびオキシ塩化リンの存在下で、
を
と反応させることを含む前記製造方法。
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