JP2012519207A - 改良プロセス - Google Patents

Abstract

本発明は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ）（レナリドマイド）およびその中間体３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを調製するための改良プロセスに関する。本発明はさらに、レナリドマイドのＡ型結晶を調製するための改良プロセス、有効医薬成分として、またはレナリドマイドのさらなる結晶形もしくは非晶質形の調製における中間体としての上記Ａ型結晶の使用、レナリドマイドのＡ型結晶を含有する組成物、および疾患の治療におけるこれらの使用に関する。

Description

本発明は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ）（レナリドマイド）およびその中間体３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを調製するための改良プロセスに関する。本発明はさらに、レナリドマイドのＡ型結晶を調製するための改良プロセス、有効医薬成分として、またはレナリドマイドのさらなる結晶形もしくは非晶質形の調製における中間体としての上記のＡ型結晶の使用、レナリドマイドのＡ型結晶を含有する組成物、および疾患の治療におけるこれらの使用に関する。

一般名称がレナリドマイドである３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ）は、ＴＮＦαに拮抗する非ポリペプチド化合物であり、３’，５’−環状アデノシン一リン酸のレベルを上昇させると考えられている。レナリドマイドおよびさまざまな構造類似体は、自己免疫疾患および癌を含む幅広い症状の治療に有用である。構造的に、レナリドマイドはサリドマイドと密接に関係しており、先行技術において周知である（たとえば、N. Jonsson, Acta Pharm. Suecica, vol. 9, p.521-542, 1972を参照）。

ＵＳ５，６３５，５１７およびＵＳ６，２８１，２３０には、ニトロ中間体である３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン１ｇを、１，４−ジオキサン２００ｍｌ中、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．１３ｇを用いて、５０ｐｓｉ圧力で６．５時間水素化することによる、レナリドマイドの合成が記載されている。残渣を、酢酸エチルから、次に、ジオキサン／酢酸エチルから結晶化している。該特許は、収率が約３６％であることを示している。

同特許には、ニトロ中間体の調製も記載されている。４−ニトロ−フタル酸無水物を氷酢酸および酢酸ナトリウム中、２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロライドと結合させることで、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロ−イソインドリンを５４％の収率で得ている。ニトロ中間体である３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、上記記載と同じ反応条件に従って調製され、その結果、ニトロ中間体を約５５％の低い収率で得ている。

ＷＯ２００６／０２８９６４には、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−イソインドリンの調製プロセスが記載されている。そこに記載されたレナリドマイドの調製プロセスは、まず、Ｌ−グルタミン メチルエステルをアセトニトリル中、メチル ２−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゾエートと結合させ、結果として得られるＮ−（１−オキソ−４−ニトロ−イソインドール−２−イル）−Ｌ−グルタミンメチルエステルを環化させることによる、ニトロ中間体の調製を含んでいる。次に、該ニトロ化合物１ｇを、メタノール６００ｍｌ中、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて５０ｐｓｉの水素で５時間水素化する。固体を熱い酢酸エチルでスラリー化し、乾燥することで、レナリドマイドを収率５１％で得ている。

記載された先行技術のプロセスには、
（１） 最終生成物の収率が低い、
（２） ニトロ中間体の収率が低い、および
（３） 水素化プロセスで大量の溶媒が用いられる、などの主な欠点がある。

これらの欠点の結果、先行技術のプロセスは、
（１） 危険であり、また、
（２） 溶媒と基質との比が大きく、最終生成物であるレナリドマイドの収率が低いため、商業的な実現可能性が低い。

したがって、溶媒の使用量を減少させ、その結果、先行技術のプロセスよりもより経済的でありかつより安全な合成経路が得られるレナリドマイドの調製プロセスを提供することが有利であろう。

多くの化合物は、異なる結晶形または多形で存在し得る。これらの結晶形は、異なる物理的、化学的および分光学的性質を示し得る。たとえば、１つの化合物のある結晶多形は、他よりも特定の溶媒に溶けやすく、流動しやすく、圧縮しやすい可能性がある（たとえば、P. DiMartino et al., J. Thermal Analysis, vol. 48, p.447-458, 1997を参照）。医薬の場合、ある固体の結晶形は、他よりも生物学的利用性が高い一方で、他の固体の結晶形は、ある製造、保存および生物学的条件下でより安定である可能性がある。このことは、規制当局の観点から特に重要である。なぜなら、医薬は、厳密な純度および特徴付けの基準を満たして初めて、米国食品医薬品局などの機関により承認されるためである。実際に、ある溶解性および物理化学的（分光学を含む）性質を示す化合物の１つの結晶多形が規制当局により承認されても、典型的には、同じ化合物の他の結晶多形が直ちに承認されることを暗示するものではない。製薬技術分野において、化合物の結晶多形は、該化合物の、たとえば溶解性、安定性、流動性、フラクタル性および圧縮性、ならびにそれを含む医薬品の安全性および効果に影響を及ぼすことが知られている（たとえば、K. Knapman, Modern Drug Discovery, p.53-57, 2000を参照）。したがって、医薬の新たな結晶多形の発見は、さまざまな利点を提供し得る。

レナリドマイドの新たな結晶多形およびそれらを調製するためのより効率的なプロセスは、医薬製剤の開発を促進でき、かつ、多数の製剤、製造および治療上の利益を生み出す可能性がある。

ＵＳ７，４６５，８００には、レナリドマイドの数多くの結晶形、具体的にはＡ型〜ＩＩ型の調製および特徴付けが記載されている。この特許に記載される研究は、Ｂ型が、有効医薬成分（ＡＰＩ）として使用されるのに望ましい結晶多形であると結論付けている。Ｂ型は、ＡＰＩの臨床研究用の薬品への製剤化に用いられてきた。

ＡＰＩの純粋な結晶形の調製は、多くの利点を提供する。ＡＰＩの純粋な結晶形は、たとえば、臨床研究のため、または市販用の最終投与形態に組み入れるためのＡＰＩの調製における中間体として使用することができる。したがって、規制当局に準拠するＡＰＩを調製する作業において医薬製剤の調製者を支援するために、純粋な結晶形が必要とされる。

発明者らは、ニトロ中間体３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの合成およびそのさらなる還元反応の両方のための溶媒を慎重に選択することにより、溶媒量が相当に減少し、中間体および最終アミノ化合物であるレナリドマイドの収率の驚くべき改善が得られることを見出した。

したがって、本発明は、８０％よりも高いモル収率および、驚くべきことに、９９．９％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い化学的純度が得られる、レナリドマイドの調製のための商業的に実現可能なプロセスを提供する。

本発明は、９０％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いモル収率および９９．８％よりも高い化学的純度が得られる、レナリドマイドの重要ニトロ中間体の調製のためのプロセスも提供する。

したがって、本発明の第１の局面は、
（ｉ） 溶媒系に３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを混合する工程と、
（ｉｉ） 工程（ｉ）から得られる混合物を触媒と接触させる工程と、
（ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）からの混合物を水素と接触させる工程とを含み、
溶媒系は、極性溶媒の混合物を含むことを特徴とする、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの接触還元を含む、レナリドマイドの調製プロセスを提供する。

ここで用いられる「レナリドマイド」という用語は、特に明記しない限り、レナリドマイドの如何なる水和物、溶媒和物、結晶多形または鏡像異性体も含む。

ここで用いられる「極性溶媒の混合物」という用語は、少なくとも２つの極性溶媒を含む混合物を意味する。

本発明の第１の局面のプロセスの一実施形態においては、極性溶媒の混合物は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールおよび１〜３個の炭素原子を有する脂肪族ニトリルを含む。好ましくは、脂肪族ニトリルは、直鎖の脂肪族ニトリルである。

好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む群から選択され、好ましくは、アルコールはメタノールである。別の実施形態においては、ニトリルは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルである。特に好ましい実施形態は、アセトニトリルおよびメタノールを含む溶媒系を提供する。

さらなる好ましい実施形態においては、アルコールは、約４０％〜７０％の間、より好ましくは約４５〜５５％の間で存在し、最も好ましくは、アルコールは、溶媒系の約５０％で存在する。

さらなる好ましい実施形態においては、ニトリルは、約４０％〜７０％の間、より好ましくは約４５〜５５％の間で存在し、最も好ましくは、ニトリルは、溶媒系の約５０％で存在する。

本発明の第１の局面のプロセスの一実施形態においては、ニトロ中間体と溶媒系との比（ｗ／ｖ）は、約１：３０〜約１：２００の間であり、好ましくは、比は、約１：６０〜約１：１００の間であり、最も好ましくは、比は、約１：７０である。先行技術のプロセスにおいては、比は、１：６００より大きい。

本発明の第１の局面のプロセスのさらに別の実施形態においては、還元は、大気圧で実施され、さらなる特に好ましい実施形態においては、温度は、約２０〜４０℃の間に維持される。

本発明の第１の局面のさらなる実施形態は、還元が約１〜３．５時間かけて進行するプロセスを提供し、最も好ましくは、還元は、約２．５時間かけて進行する。

本発明の第１の局面のプロセスの別の実施形態においては、触媒は、パラジウム炭素を含み、好ましくは、パラジウム炭素触媒は、約４０〜６０％の間の水分を含み、最も好ましくは、水分は約５０％である。

発明の第２の局面は、
（ｉ） 溶媒系にレナリドマイドを混合する工程と、
（ｉｉ） レナリドマイド塩を調製する工程と、
（ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で調製された塩から精製されたレナリドマイドを得る工程とを含む、レナリドマイドの精製プロセスを提供する。

発明の第２の局面のプロセスの一実施形態においては、溶媒系は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコールおよび１〜３個の炭素原子を含む脂肪族ニトリルを含む。好ましくは、脂肪族ニトリルは、直鎖の脂肪族ニトリルである。

一実施形態においては、ニトリルは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルである。別の実施形態においては、アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む群から選択され、好ましくは、アルコールはメタノールである。

本発明の第２の局面のプロセスの一実施形態においては、工程（ｉｉ）で、酢酸、酒石酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマル酸、塩酸および硫酸を含む群から選択される酸の添加により塩を調製する。好ましくは、酸は塩酸である。

本発明の第２の局面のプロセスの一実施形態においては、好適な塩基の添加によって工程（ｉｉｉ）から精製レナリドマイドを得る。好ましくは、塩基は、第二級または第三級脂肪族アミンであり、好ましくは、塩基は、トリエチルアミンである。

一実施形態においては、塩基は、好適な溶媒系に混合され、溶媒系は好ましくは、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールを含んでもよい。一実施形態においては、アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む群から選択され、好ましくは、アルコールはメタノールである。

本発明の第３の局面は、本発明の第１または第２の局面のプロセスによって調製されるレナリドマイドを提供する。レナリドマイドは、好ましくは、約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高いか、約９９．９％よりも高い化学的純度を有する。

本発明の第３の局面はさらに、約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高いか、約９９．９％よりも高い化学的純度を有するレナリドマイドを提供する。

好ましくは、本発明の第３の局面のレナリドマイドは、ＴＮＦαのレベルを低下させる、および／または、３’，５’−環状アデノシン一リン酸のレベルを上昇させるために好適である。

好ましくは、本発明の第３の局面のレナリドマイドは、自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するために好適である。

本発明の第４の局面は、本発明の第３の局面のレナリドマイド、および医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。

本発明の第５の局面は、自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための医薬の製造における、本発明の第３の局面のレナリドマイドの使用を提供する。

本発明の第６の局面は、本発明の第３の局面のレナリドマイドを治療上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療する方法を提供する。

本発明の第７の局面は、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩およびメチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートを溶媒系で反応させる工程を含み、その反応を約６０℃未満で行うことを特徴とする、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの調製プロセスを提供する。

本発明の第７の局面のプロセスの一実施形態においては、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩は、有機溶媒に実質的に溶解されている。好ましくは、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドに実質的に溶解されており、より好ましくは、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに実質的に溶解されている。

本発明の第７の局面のプロセスの一実施形態においては、メチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートは、メチル ２−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゾエートである。別の実施形態においては、メチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートは、１以上の極性溶媒に実質的に溶解されている。好ましくは、極性溶媒の少なくとも１つはニトリルであり、好ましくはアセトニトリルである。

本発明の第７の局面のプロセスの別の実施形態においては、塩基が反応混合物に添加される。好ましくは、塩基は、４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンである。

本発明の第８の局面は、本発明の第７の局面のプロセスにより調製される、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを提供する。好ましくは、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高い化学的純度を有する。

本発明の第８の局面はさらに、約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高い化学的純度を有する、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを提供する。

発明者らは、ＵＳ７，４６５，８００に開示されるようなレナリドマイドのＡ型結晶を、純粋な形態で調製可能であることをさらに見出した。本発明の純粋なＡ型結晶は、ＡＰＩそのものとして利用してもよく、または、任意の他の結晶形もしくは非晶質形、特にＢ型結晶の調製における中間体として用いてもよい。

本発明のレナリドマイドのＡ型結晶は、無水物であり、非溶媒和物である。それは非吸湿性であり、現在最も熱力学的に安定な無水の結晶多形であるとみなされている。

本発明のレナリドマイドのＡ型結晶は、図２に示されるＸＲＰＤパターンを有することが分かった。好ましくは、レナリドマイドのＡ型結晶は、ＣｕＫα１線が用いられるとき、２θ角度が約７．８、１４．３、１６．２、１７．６、２０．５、２４．１および２６．０±０．２°２θであるピークから選択される、少なくとも３つのピーク（好ましくは少なくとも４つ、好ましくは少なくとも５つ、好ましくは少なくとも６つ、または好ましくは７つのピーク）を含むＸＲＰＤパターンを有する。

本発明のレナリドマイドのＡ型結晶は、図３に示されるＤＳＣサーモグラムを有することが分かった。好ましくは、レナリドマイドのＡ型結晶は、約２６９℃±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。

本発明のレナリドマイドのＡ型結晶は、図４に示されるＴＧＡ曲線を有することが分かった。

したがって、本発明の第９の局面は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールおよび式ＲＣＯＯＲ’［式中、Ｒは、１〜４個の直鎖または分枝鎖の炭素原子を含み、Ｒ’は、１〜５個の直鎖または分枝鎖の炭素原子を含む。］を有する脂肪族エステルを含む溶媒系からレナリドマイドを結晶化させる工程を含む、レナリドマイドのＡ型結晶の調製プロセスを提供する。

一実施形態においては、アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物であり、好ましくは、アルコールはメタノールである。別の実施形態においては、脂肪族エステルは、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、またはそれらの混合物であり、好ましくは、脂肪族エステルは酢酸エチルである。特に好ましい実施形態においては、溶媒系は、メタノールと酢酸エチルとを約１：１の比ｖ／ｖで含む。

本発明の第１０の局面は、本発明の第９の局面のプロセスにより調製されるレナリドマイドのＡ型結晶を提供する。好ましくは、レナリドマイドのＡ型結晶は、約９０％（ＸＲＰＤ測定）よりも高いか、約９５％よりも高いか、約９９％よりも高いか、約９９．５％よりも高いか、約９９．９％よりも高い多形純度を有する。好ましくは、レナリドマイドのＡ型結晶は、約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高いか、約９９．９％よりも高い化学的純度を有する。

本発明の第１０の局面は、約９０％（ＸＲＰＤ測定）よりも高いか、約９５％よりも高いか、約９９％よりも高いか、約９９．５％よりも高いか、約９９．９％よりも高い多形純度を有するレナリドマイドのＡ型結晶をさらに提供する。好ましくは、レナリドマイドのＡ型結晶は、約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高いか、約９９．９％よりも高い化学的純度を有する。

好ましくは、本発明の第１０の局面のレナリドマイドのＡ型結晶は、レナリドマイド結晶の調製における中間体としての使用に好適である。好ましくは、調製されたレナリドマイド結晶は、約９０％（ＸＲＰＤ測定）よりも高いか、約９５％よりも高いか、約９９％よりも高いか、約９９．５％よりも高いか、約９９．９％よりも高い多形純度を有する。好ましくは、調製されたレナリドマイド結晶は、約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高いか、約９９．９％よりも高い化学的純度を有する。

好ましくは、本発明の第１０の局面のレナリドマイドのＡ型結晶は、レナリドマイドのＢ型結晶の調製における中間体としての使用のために好適である。好ましくは、レナリドマイドのＢ型結晶は、約９０％（ＸＲＰＤ測定）よりも高いか、約９５％よりも高いか、約９９％よりも高いか、約９９．５％よりも高いか、約９９．９％よりも高い多形純度を有する。好ましくは、レナリドマイドのＢ型結晶は、約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高いか、約９９．９％よりも高い化学的純度を有する。

好ましくは、本発明の第１０の局面のレナリドマイドのＡ型結晶は、ＴＮＦαのレベルを低下させる、および／または３’，５’−環状アデノシン一リン酸のレベルを上昇させるために好適である。

好ましくは、本発明の第１０の局面のレナリドマイドのＡ型結晶は、自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するために好適である。

本発明の第１１の局面は、本発明の第１０の局面のレナリドマイドのＡ型結晶、および１以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。

本発明の第１２の局面は、自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための医薬の製造における、本発明の第１０の局面のレナリドマイドのＡ型結晶の使用を提供する。

本発明の第１３の局面は、本発明の第１０の局面のレナリドマイドのＡ型結晶を治療上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療する方法を提供する。

本発明の第１４の局面は、本発明の第１０の局面のレナリドマイドのＡ型結晶または本発明の第１１の局面の組成物を含み、水分の浸入を実質的に防止するための手段をさらに含む、キットを提供する。一実施形態においては、その手段は、乾燥剤または水分不透過性バリアまたはそれらの組合せから選択される。

本発明のレナリドマイドの調製についての好ましい実施形態の反応スキームを示す図である。 本発明のＡ型結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの図である。 本発明のＡ型結晶の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。 本発明のＡ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。

発明者らは、本発明の第１の局面のレナリドマイドを、そのニトロ中間体３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンから、接触還元によって、より高い収率および純度で調製し得ることを見出した。本発明の反応は、先行技術と比べて驚くほど少ない量の溶媒を利用する。先行技術に勝る本発明の別の利点は、還元反応が大気圧で進行することである。これは、同様の反応が約５０ｐｓｉ、およそ３．５気圧で実施される先行技術のプロセスにおける教示とは大きく異なる。

本発明の第１の局面は、
（ｉ） 溶媒系に３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを混合する工程と、
（ｉｉ） 工程（ｉ）から得られる混合物を触媒と接触させる工程と、
（ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）からの混合物を水素と接触させる工程とを含み、
溶媒系は、極性溶媒の混合物を含むことを特徴とする、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの接触還元を含む、レナリドマイドの調製プロセスを提供する。

特に好ましい実施形態においては、ここでは「ニトロ中間体」と呼ばれる３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、２以上の極性溶媒を含む溶媒系に混合される。本発明の第１の局面の一実施形態においては、極性溶媒の混合物は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールおよび１〜３個の炭素原子を有する脂肪族ニトリルを含む。好ましくは、脂肪族ニトリルは、直鎖の脂肪族ニトリルである。

好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む群から選択され、別の実施形態においては、ニトリルはアセトニトリル、または代替的にはプロピオニトリルである。発明者らは、極性溶媒の混合物が、以前に記載されたよりも高い程度で、生成物であるレナリドマイドを可溶化し得ることを見出した。特に、アセトニトリルおよびメタノールを含む溶媒系は、とりわけ有利であり、利用される溶媒量が１０倍まで減少されることが分かった。

さらなる好ましい実施形態においては、アルコールは、約２０％〜８０％の間、より好ましくは約４５〜５５％の間で存在し、最も好ましくは、アルコールは約５０％で存在する。特に好ましい実施形態は、アセトニトリルとメタノールとの１：１（ｖ／ｖ）混合物を含む溶媒系を提供する。

第１の局面のプロセスの更なる実施形態においては、ニトロ中間体と溶媒系との比（ｗ／ｖ）は、約１：３０〜約１：２００の間であり、好ましくは、比は約１：６０〜約１：１００の間であり、最も好ましくは、比は約１：７０である。発明者らは、この比において、使用される最小限の溶媒と合成プロセスの効率とのバランスが優れることを見出した。

第１の局面のさらに別の実施形態においては、還元は大気圧で実施される。このことは、先行技術のプロセスに勝るいくつかの利点を与える。第１に、先行技術のより高い圧力で反応を維持するための特別な装置が必要なく、本発明のプロセスがより経済的になりかつエネルギ効率が高くなる。第２に、大気圧での反応は先行技術のより高い圧力よりも危険性が低く、本発明のプロセスがより安全であることを意味している。最後に、大気圧での反応は、商業的な量のための大規模化に、より適用しやすい。

第１の局面の好ましい実施形態においては、還元プロセスは、水素ガスを反応混合物に吹き込むことを含み得る。発明者らは、本発明の還元プロセスを約２０〜４０℃の間の温度で行なうことにより、大幅に改善された不純物プロファイルが得られることを見出した。

有効医薬成分（ＡＰＩ）の純度は、市販される医薬品を開発する際に非常に重要な考慮点である。比較的純粋な生成物が、後の精製工程の数をできる限り少なくして、合成プロセスから得られることができると有利である。精製工程は、プロセスの費用を加算させ、ＡＰＩの全体的な収率を低下させることにより、費用をさらに加算させる可能性がある。発明者らは、本発明の反応が、約２０℃未満および約４０℃超で行なわれると、反応時間が長くなり、未知の不純物が形成されたことを見出した。したがって、反応をこれらのパラメータの範囲内に維持することが、レナリドマイドを経済的に、かつより高い純度で調製するために好ましい。特に、温度を約３２〜３５℃の間に維持することにより、最良の結果が得られた。

先行技術のプロセスは、最短でも５時間の反応時間を要する。対照的に、本発明の第１の局面のプロセスのある実施形態においては、還元は、約１〜３．５時間、特に好ましい実施形態においては、約２．５時間かけて進行する。発明者らは、より長い反応時間と不純物の形成との間には直接的な相関関係があることを見出した。発明者らによる実験により、約３．５時間を超える反応時間の結果、不純物が形成され、レナリドマイドの収率が低下することが示された。したがって、本発明のプロセスは、高価で時間のかかる精製工程の必要なしに、少なくともＩＣＨ準拠の純度プロファイルを有するレナリドマイドを生成することができる。

本発明の第１の局面のプロセスの別の実施形態においては、触媒は、パラジウム炭素を含み、反応混合物に添加される。特に好ましい実施形態においては、パラジウムは、１０％の触媒を含む。当業者は、触媒パラジウム炭素（１０％）が、好ましくは不活性雰囲気中で、好ましくは窒素で充填されるべきであることに気付くであろう。パラジウム触媒の添加前の不活性雰囲気は、ヘリウムなどの他の希ガスによっても発生することができる。不活性雰囲気の充填が必要となるのは、このような金属触媒が、本来自燃発火性であるためである。最も好ましくは、ここではＰｄ／Ｃと呼ばれる、パラジウム炭素触媒は、約４０〜６０％の間の水分を含み、最も好ましくは、水分は、約５０％である。先行技術には、約４０〜６０％の水分、最も好ましくは約５０％の水分を有するＰｄ／Ｃ触媒の使用に言及していない。発明者らは、本発明の上述の水分を有する触媒が、触媒の活性を緩和し、不純物の形成を防止することを見出した。発明者らによる実験により、Ｐｄ／Ｃ触媒が約４０〜６０％未満の水分を有する場合、結果として得られるレナリドマイドの品質は、ある不純物の形成により、より劣ることが分かったことが示された。好ましくは、添加される触媒の量は、ニトロ中間体である基質に対して約５〜２０％の間である。最も好ましくは、量は約５〜１５％の間である。ある実施形態においては、触媒は一度にすべて添加されるか、代替的な実施形態においては、触媒は、好ましくは等量に分けられて、異なったまたは同等に分割された間隔で反応混合物に添加され得る。複数のロットで触媒を添加すると、反応中に形成される未知の不純物の形成がより良好に制御されたという点において、より良質の生成物が与えられることが分かった。

好ましくは、反応が完了すると、結果として得られたレナリドマイドは溶媒系に完全に溶解しており、触媒のみが反応混合物中に懸濁されたまま残る。当然ながら、このことは、溶液中のレナリドマイドを、触媒および如何なる非溶解不純物から分離することが非常に容易であることを意味する。好ましくは、触媒はろ過によって除去される。

還元反応の完了後、レナリドマイド生成物は、そのまま容易に単離することができ、または当業者が利用可能な任意の手段によって付加塩として容易に単離することができる。発明者らは、塩としての単離が特に有利であることを見出した。第１に、塩が所与の溶媒中で塩基よりもより溶けにくい場合、物理的手段で分離するほうが容易である。第２に、レナリドマイドの塩の形態を利用した単離は、より高い純度のレナリドマイドが得られるという付加的な利益がある。この点において、発明者らは、塩酸塩を調製し、その後塩基の添加によりレナリドマイドを遊離させることにより、特に純粋な生成物が得られることを見出した。レナリドマイドの塩は、反応混合物に対応する酸を添加することによる、当業者に公知の従来の様式で調製することができる。使用できる酸の例は、酢酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩およびフマル酸塩を生成する酸などの有機酸、ならびに塩酸および硫酸などの無機酸を含む。特に好ましい実施形態においては、気体の塩酸が有機溶媒に溶解し、さらなる実施形態においては、その有機溶媒は、１以上の直鎖または分枝鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルコールを含んでもよい。好ましい実施形態においては、アルコールはメタノール、または代替的には、イソプロパノールである。特に好ましい実施形態においては、イソプロパノールに塩化水素ガスを溶解させることにより塩酸溶液が調製される。レナリドマイドの塩が調製される実施形態においては、精製されたレナリドマイド塩基は、好適な有機塩基、たとえば、第二級または第三級アルキルアミンによる加水分解により遊離され得る。好ましい実施形態においては、レナリドマイドを遊離塩基として遊離させるために、トリエチルアミンを添加することができる。

当然のことながら、当業者は、好ましい実施形態においては上述の酸塩基精製である精製が、単離プロセスの一部として、または単離されたレナリドマイドが適切な溶媒もしくは溶媒の混合物に再懸濁される追加的な工程として、行なうことができることを認識するであろう。したがって、本発明の第２の局面において、
（ｉ） 溶媒系にレナリドマイドを混合する工程と、
（ｉｉ） レナリドマイド塩を形成する工程と、
（ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で調製された塩から純粋なレナリドマイドを得る工程とを含む、レナリドマイドの精製のためのプロセスが提供される。

工程（ｉ）のレナリドマイドは、たとえば、レナリドマイド塩基またはその塩など、レナリドマイドの如何なる形態も含み得ることが企図される。

当然のことながら、精製に関して先に記載された実施形態は、本発明の第２の局面にも関連することを当業者は理解するであろう。

したがって、特に好ましい精製プロセスは、レナリドマイド塩または塩基と無機または有機酸との反応によってレナリドマイド塩が調製される酸塩基精製を含む。特に好ましい酸は、気体の塩酸のメタノールまたは代替的にはイソプロパノール溶液である。レナリドマイド塩基または塩への酸の添加後、また、レナリドマイド塩の単離後、純粋なレナリドマイドは適切な塩基の添加により遊離される。最も好ましくは、塩基は、第二級または第三級アルキルアミンから選択され、最も好ましくはトリエチルアミンである。発明者らは、記載されるように塩酸塩を介して精製されたレナリドマイドによって、９９．９％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い、特に高い化学的純度を有する生成物が得られることを見出した。

本発明の第１および第２の局面のプロセスにより、先行技術には記載されていない化学的純度を有するレナリドマイドが得られる。発明者らは、好適な塩を介して精製されたレナリドマイドにより、さらに高い純度を有する生成物が得られることを見出した。特に好ましい実施形態においては、塩酸塩からの遊離により精製されるレナリドマイドは、９９．９％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いオーダの、特に高い化学的純度を有することが分かった。

したがって、本発明の第３の局面は、９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い化学的純度を有し、最も好ましくは９９．８％よりも高く、最も好ましい実施形態においては９９．９％よりも高い化学的純度を有するレナリドマイドを提供する。

得られたレナリドマイドは、好ましくは、当業者に公知の任意の手段により乾燥される。乾燥温度は、速度と生成物の熱劣化を防止することとのバランスを取って選択される。このような条件は、当業者が識別する技能のセットの範囲内である。発明者らは、乾燥温度を、およそ３時間、１００ｍｍＨｇ圧力で約４５〜５０℃の間に保つことが好ましいことを見出した。

本発明の第７の局面は、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩およびメチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートを溶媒系で反応させる工程を含み、その反応を約６０℃未満で行うことを特徴とする、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの調製プロセスを提供する。先行技術のプロセスは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような高沸点溶媒中で環流を維持するために必要なより高い反応温度などの激しい反応条件を含む。

一実施形態においては、３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩は、有機溶媒に実質的に溶解されており、好ましくは、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであり、より好ましくは、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

本発明の第７の局面の別の実施形態においては、メチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートは、メチル ２−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゾエートである。特に好ましい実施形態においては、メチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートは、１以上の極性溶媒に実質的に溶解されている。好ましい実施形態においては、極性溶媒の少なくとも１つはニトリルである。最も好ましくは、ニトリルはアセトニトリルである。

本発明の第７の局面の別の実施形態は、塩基が反応混合物に添加され、好ましくは、その塩基は、４−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンから選択される、プロセスを提供する。

３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを調製するための本発明のプロセスにより、先行技術に記載されていない化学的純度を有する上記の化合物が得られる。したがって、第８の局面は、９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い化学的純度を有し、最も好ましくは、９９．８％よりも高い化学的純度を有する、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを提供する。

本発明の第７の局面の特に好ましい実施形態は、
（ａ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩を混合する工程と、
（ｂ） 有機塩基、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンまたは代替的にはトリエチルアミンを添加する工程と、
（ｃ） 極性溶媒、好ましくはニトリル、最も好ましくはアセトニトリルに、撹拌しながらメチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートを添加する工程と、
（ｄ） 工程（ｃ）からの反応混合物を６０℃未満の温度に、反応の完了まで、最も好ましくは約５〜１０時間加熱する工程と、
（ｅ） 溶媒の３分の２ほどを、好ましくは減圧下蒸留により、また、さらなる実施形態においては、６０℃未満で、除去する工程とを含む、
ニトロ中間体３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの調製を提供する。

ニトロ中間体を単離し、さらに、必要に応じて精製するためのさらなる工程は、
（ａ） 反応混合物の残査を熱湯で洗浄し、その後、好ましくは冷却、およびその後のろ過により、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを単離する工程と、
（ｂ） 単離された固体を温水で、その後メタノールで洗浄し、不純物を除去する工程とを含んでもよい。

特に好ましい実施形態においては、単離された固体は、好ましくは約５０〜６０℃の間で、好ましくは約５０〜５５℃の間で、好ましくは減圧下で乾燥され、紫から灰色を呈する固体が得られる。

ここで用いられる「混合物」という用語は、溶液、懸濁液およびコロイドなどに完全にまたは部分的に溶解された溶質を含み得る。

ＵＳ７，４６５，８００は、Ｂ型およびＥ型以外は、そこに開示された如何なる型の多形純度について開示していない。Ａ型は、１−ブタノール、酢酸ブチル、エタノール、酢酸エチル、メタノール、メチルメチルケトンおよびテトラヒドロフランを含むさまざまな溶媒からの結晶化により得られることが開示されている。しかし、どの溶媒系により純粋なＡ型結晶を調製し得るのかを、過度の負担なしに判断することは、当業者の非発明的な能力を超えている。実際に、どれが純粋なＡ型結晶を与える最良の溶媒または溶媒の組合せであるかを当業者に示唆さえさせるような教示または動機すら存在しない。

発明者らは、以前は未開示の具体的な溶媒の混合物からレナリドマイドを結晶化することにより、ＡＰＩそのものとしての使用のために好適であるか、またはレナリドマイドの他の結晶形もしくは非晶質形の調製における中間体としての使用のために好適である、純粋な結晶形が得られることを見出した。

したがって、本発明の第９の局面においては、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールおよび式ＲＣＯＯＲ’［式中、Ｒは、１〜４個の直鎖または分枝鎖の炭素原子を含み、Ｒ’（アルコール部分）は、１〜５個の直鎖または分枝鎖の炭素原子を含む。］を有する脂肪族エステルを含む溶媒系からレナリドマイドを結晶化させる工程を含む、レナリドマイドのＡ型結晶の調製のためのプロセスが提供される。如何なる形態の粗レナリドマイドも利用し得ることが当業者には明らかであろう。レナリドマイドの異なる結晶形の混合物を、本発明の望ましいＡ型結晶に結晶化させてもよい。

このような溶媒の混合物からレナリドマイドを結晶化させることにより、９０％（ＸＲＰＤ測定）よりも高い、好ましくは９５％よりも高い多形純度を有する生成物が得られることが分かった。

第９の局面の好ましい実施形態においては、アルコールはメタノールであり、さらなる好ましい実施形態においては、エステルは酢酸エチルである。特に好ましい実施形態においては、溶媒の混合物は、最も好ましくは１：１（ｖ／ｖ）の比で、酢酸エチルとメタノールとを含む。このメタノールと酢酸エチルとの特定の比により、９９％よりも高いか、好ましくは９９．５％よりも高いか、最も好ましくは９９．９％よりも高い化学的純度（ＨＰＬＣ面積百分率法）を有する生成物が得られることが示された。

本発明の第１０の局面においては、レナリドマイドのＡ型結晶は、純粋なレナリドマイド結晶の調製における中間体としての使用のために、第９の局面の実施形態のいずれかに従い調製される。当然ながら、最終のレナリドマイドの結晶形は、結晶化の条件に依存することが理解されるであろう。レナリドマイドの結晶多形Ｂ型〜Ｈ型を調製するための条件は、ＵＳ７，４６５，８００に与えられている。たとえば、Ｂ型はヘキサン、トルエンおよび水から結晶化されることができ、Ｃ型は、アセトン溶媒系における蒸発、スラリーおよび徐冷から得ることができる。ＵＳ７，４６５，８００によるＡ型〜ＩＩ型の調製および特徴付けに関する開示は、その全体が、ここに引用により援用されている。特に、発明者らは、Ａ型が最も熱力学的に安定な型であると判断した。実際には、Ｂ型は、加熱の条件下、Ａ型に変換する。

純粋なＡ型が一旦得られると、当該技術分野において慣例の、または当業者に公知の任意の手段により単離してもよい。一実施形態においては、固体は溶媒のろ過により得られる。好ましくは、ろ過された固体は、真空ろ過により得られる。好ましくは、生成物は、Ａ型結晶の変換を誘発せず、その劣化を引起さない温度で乾燥される。発明者らは、約１５０〜２００ｍｍＨｇの間の圧力で、約５０〜５５℃の間で、重量が一定になるまで生成物を乾燥させることが特に好ましいことを見出した。

本発明の第１１の局面においては、本発明の第９の局面に従って調製されるレナリドマイドまたは本発明の第１０の局面のレナリドマイド、および１以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。

さらに、Ａ型は、水性溶媒系でＢ型に変換することが分かった。これは、本発明のいくつかの実施形態においては望ましくない可能性がある。したがって、第１４の局面においては、第１１の局面の組成物を含み、水分の浸入を実質的に防止するための手段をさらに含む、キットが提供される。好ましくは、その手段は、乾燥剤、または組成物に近接する雰囲気から水分を低減するか除去することの可能な化合物から選択される。別の好ましい手段は、水分不透過性バリアである。たとえば、乾燥剤としてのシリカまたは本発明の組成物を含むブリスターパックなど、組成物に達する水分を防止する目的を達成する、当業者に公知の如何なる例も使用され得る。水分の浸入を防止するための手段は、組合せて使用してもよい。上記の水分の浸入を防止するための最も好適な手段は、当業者が決定する技能のセットの十分に範囲内である。

発明に従って調製されるレナリドマイドは、そのものとして投与されても、またはより好ましくは医薬組成物中で投与されてもよい。したがって、本発明は、発明に従って調製されるレナリドマイドまたは本発明のレナリドマイドの結晶形を含み、１以上の医薬的に許容される賦形剤をさらに含有する医薬組成物も提供する。

ここで用いられる「医薬的に許容される」という用語は、ヒトおよび獣医学的な使用の両方のための化合物、組成物および成分を包含する。

経口投与形態は、単位投与形態あたり１〜１００ｍｇの医薬を含有する、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、および同様の形状の圧縮された製薬形態を含む。５〜１００ｍｇ／ｍｌを含有する等張性生理的食塩水は、非経口投与のために用いることができ、その非経口投与は、筋肉内、髄腔内、静脈内、および動脈内投与経路を含む。直腸投与は、カカオバターなどの従来のキャリアから製剤化される坐剤の使用を通して実施され得る。

所望により、組成物は、記入または印刷された使用上の指示を伴うパックの形態であってもよい。

通常、本発明の医薬組成物は、経口投与用に適合される。経口投与用に特に好適な組成物は、錠剤およびカプセル剤などの単位投与形態であり、特にカプセル剤である。サシェに入れられた粉末など、他の固定単位投与形態も用いてもよい。

このような組成物を調製する際、この場合レナリドマイドである有効医薬成分は、通常、賦形剤と混合されるか、もしくはそれにより希釈されるか、またはカプセル剤もしくはサシェの形態であり得るこのようなキャリア内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、有効成分のためのビヒクル、キャリア、または媒体として作用する固体、準固体、または液体材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤および無菌包装粉剤の形態であり得る。好適な賦形剤の例は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリジノン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、甘味剤または矯味剤を含み得る。

以下に、本発明の詳細、その目的および利点を、非限定的な例示的な例に関して、より詳細に説明する。

実施例１： ３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの調製
トリエチルアミン（１４０．８ｇ，２．２９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）中の３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１００ｇ，０．６１ｍｏｌ）の溶液に２５〜３０℃で添加した。次に、アセトニトリル（２００ｍｌ）中のメチル ２−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゾエート（１８６．０ｇ，１．１３ｍｏｌ）の溶液を撹拌および窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を８〜１０時間、５０〜５５℃に加熱した。反応の完了後、およそ６０％の溶媒を減圧（１００ｍｂａｒ）下、５０〜６０℃での蒸留により除去した。水（１０００ｍｌ）を５０〜５５℃で残査混合物に添加し、この温度で１時間撹拌した。結果として得られた固体生成物を２５〜３０℃に冷却してろ過した。固体を５０〜５５℃の水（５００ｍｌ）で洗浄し、周囲温度で冷却し、再度ろ過した。最後に、固体を５０〜５５℃のメタノール（５００ｍｌ）により洗浄し、２５〜３０℃で冷却し、ろ過した。ろ過した固体生成物を低圧（２００ｍｍＨｇ）下で４時間、５０〜５５℃で乾燥し、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを紫から灰色を呈する固体として得た。

収率：１４５〜１５５ｇ（８３〜８８％）
ＨＰＬＣ純度：９９．８％（面積百分率）
実施例２： ３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ）（レナリドマイド）の調製
３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｇ，０．３５ｍｏｌ）をアセトニトリルとメタノールとの混合物（７０００ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）に溶解した。メタノール（２５ｍｌ）中の１０％Ｐｄ炭素（５．０ｇ）のスラリーを含み、約５０％の水分を有する触媒を窒素雰囲気下で添加した。窒素ガスを水素ガスで置換して、撹拌しながら反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を３０〜３５℃に維持した。１時間後、２回目の量の触媒を添加し、水素吹き込みを、およそ２〜２．５時間の合計時間後の反応の完了まで継続した。反応の完了はＴＬＣにより監視した。触媒はろ過により完全に除去された。ろ液を４５〜５０℃の温度および８０〜１００ｍｍＨｇ圧力での蒸留により濃縮し、溶媒のおよそ３分の２を除去した。イソプロパノール溶液としての等モル量の塩化水素を残査スラリーにゆっくりと添加した。次に、混合物を約５〜１０℃の間に冷却し、結果として得られたレナリドマイド塩酸塩の固体をろ過して、メタノールで洗浄し乾燥した。

ろ過したレナリドマイド塩酸塩をメタノール（５００ｍｌ）に再懸濁し、トリエチルアミン（１．１モル当量）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、遊離されたレナリドマイドをろ過して、メタノールで洗浄し乾燥した。

収率：７０ｇ（７８％）
ＨＰＬＣ純度：〜９９．５％（面積百分率）
実施例３： レナリドマイドのさらなる精製
レナリドマイドを上記のように調製した。

レナリドマイド（７０ｇ）をアセトニトリルとメタノールとの混合物（７００ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）で再懸濁し、粗レナリドマイドと等モル部の塩化水素イソプロパノール溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次に、５〜１０℃に徐冷し、この温度でさらに４５分間維持した。沈殿した固体をろ過して乾燥した。固体を周囲温度のメタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、ろ過し、乾燥して、溶媒をすべて除去した。

レナリドマイド塩酸塩をメタノール（３５０ｍｌ）に懸濁し、１．１モル当量のトリエチルアミンを撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を次の４５分間、周囲温度で撹拌し、次に５〜１０℃で冷却し、次の４５分間、同じ温度で維持した。沈殿した固体をろ過して乾燥した。次に、メタノール（１０５ｍｌ）で洗浄し、結果として得られたレナリドマイドをろ過により単離した。純粋な生成物は、５０〜５５℃および１５０〜２００ｍｍＨｇ圧力で、約７〜８時間乾燥した。

収率：６５ｇ（９３％）
ＨＰＬＣ純度：〜９９．９％（面積百分率）
実施例４： Ａ型結晶の調製
実施例２または３で調製したレナリドマイド（７０ｇ）を酢酸エチルとメタノールとの混合物（７００ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）と１〜１．５時間撹拌し、真空ろ過により単離した。次に、生成物を５０〜５５℃および１５０〜２００ｍｍＨｇ圧力で、７〜８時間乾燥し、純粋なレナリドマイドのＡ型結晶を得た。これを、図２〜図４にそれぞれ示されるＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡ曲線により特徴付けた。

収率：６５ｇ（９３％）
ＨＰＬＣ純度：〜９９．９％（面積百分率法）
多形純度：〜９９．９％（ＸＲＰＤ測定）
ＸＲＰＤ分析を、ＣｕＫα１線源を用いて、Bruker D8 Advance回折装置で行なった。ＤＳＣ分析をPerkin Elmer Pyris 6 分光光度計で行ない、１０℃／分の加熱速度で２５〜３５０℃の温度範囲にわたり記録した。ＴＧＡ分析をPerkin Elmer Pyris 1 分光光度計で行ない、１０℃／分の加熱速度で２５〜３５０℃の温度範囲にわたり記録した。

本発明が例としてのみ上述されたことが理解されるであろう。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さまざまな変形例および実施形態が、以下の請求項によってのみ定義される、本発明の範囲および精神から逸脱することなしに行なわれ得る。

Claims (80)

1. （ｉ） 溶媒系に３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを混合する工程と、
   （ｉｉ） 工程（ｉ）から得られる混合物を触媒と接触させる工程と、
   （ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）からの混合物を水素と接触させる工程とを含み、
   前記溶媒系は、極性溶媒の混合物を含むことを特徴とする、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの接触還元を含む、レナリドマイドの調製プロセス。
2. 前記極性溶媒の混合物は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールおよび１〜３個の炭素原子を有する脂肪族ニトリルを含む、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項２に記載のプロセス。
4. 前記脂肪族ニトリルは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルである、請求項２または３に記載のプロセス。
5. 前記溶媒系は、アセトニトリルおよびメタノールを含む、請求項３または４に記載のプロセス。
6. 前記アルコールは、約４０％〜７０％の間で存在する、請求項２〜５のいずれかに記載のプロセス。
7. 前記アルコールは、約４５％〜５５％の間で存在する、請求項６に記載のプロセス。
8. 前記アルコールは、約５０％で存在する、請求項７に記載のプロセス。
9. 前記ニトリルは、約４０％〜７０％の間で存在する、請求項２〜８のいずれかに記載のプロセス。
10. 前記ニトリルは、約４５％〜５５％の間で存在する、請求項９に記載のプロセス。
11. 前記ニトリルは、約５０％で存在する、請求項１０に記載のプロセス。
12. 前記３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンと前記溶媒系との比（ｗ／ｖ）は、約１：３０〜約１：２００の間である、請求項１〜１１のいずれかに記載のプロセス。
13. 前記比は、約１：６０〜約１：１００の間である、請求項１２に記載のプロセス。
14. 前記比は、約１：７０である、請求項１３に記載のプロセス。
15. 前記還元は、大気圧で実施される、請求項１〜１４のいずれかに記載のプロセス。
16. 前記還元は、約２０〜４０℃の間に維持される、請求項１〜１５のいずれかに記載のプロセス。
17. 前記還元は、約１〜３．５時間かけて進行する、請求項１〜１６のいずれかに記載のプロセス。
18. 前記還元は、約２．５時間かけて進行する、請求項１７に記載のプロセス。
19. 前記触媒は、パラジウム炭素を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載のプロセス。
20. パラジウム炭素触媒は、約４０〜６０％の間の水分を含む、請求項１９に記載のプロセス。
21. 前記水分は、約５０％である、請求項２０に記載のプロセス。
22. （ｉ） 溶媒系にレナリドマイドを混合する工程と、
    （ｉｉ） レナリドマイド塩を調製する工程と、
    （ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で調製された塩から精製されたレナリドマイドを得る工程とを含む、
    レナリドマイドの精製をさらに含む、請求項１〜２１のいずれかに記載のプロセス。
23. 前記溶媒系は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコールおよび１〜３個の炭素原子を含む脂肪族ニトリルを含む、請求項２２に記載のプロセス。
24. 前記脂肪族ニトリルは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルである、請求項２３に記載のプロセス。
25. 前記アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項２３または２４に記載のプロセス。
26. 前記アルコールは、メタノールである、請求項２５に記載のプロセス。
27. 前記塩は、工程（ｉｉ）で、酢酸、酒石酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマル酸、塩酸および硫酸を含む群から選択される酸の添加により調製される、請求項２２〜２６のいずれかに記載のプロセス。
28. 前記酸は、塩酸である、請求項２７に記載のプロセス。
29. 工程（ｉｉｉ）からの前記精製されたレナリドマイドは、好適な塩基の添加により得られる、請求項２２〜２８のいずれかに記載のプロセス。
30. 前記塩基は、第二級または第三級脂肪族アミンである、請求項２９に記載のプロセス。
31. 前記塩基は、トリエチルアミンである、請求項３０に記載のプロセス。
32. 前記塩基は、好適な溶媒系に混合される、請求項２９〜３１のいずれかに記載のプロセス。
33. 前記溶媒系は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールを含む、請求項３２に記載のプロセス。
34. 前記アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項３３に記載のプロセス。
35. 前記アルコールは、メタノールである、請求項３４に記載のプロセス。
36. 請求項１〜３５のいずれかに記載のプロセスにより調製されるレナリドマイド。
37. 約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高いか、約９９．９％よりも高い化学的純度を有する、請求項３６に記載のレナリドマイド。
38. 約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い化学的純度を有するレナリドマイド。
39. 約９９．８％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い化学的純度を有するレナリドマイド。
40. 約９９．９％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い化学的純度を有するレナリドマイド。
41. ＴＮＦαのレベルを低下させる、および／または、３’，５’−環状アデノシン一リン酸のレベルを上昇させるための、請求項３６〜４０のいずれかに記載のレナリドマイド。
42. 自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための、請求項３６〜４１のいずれかに記載のレナリドマイド。
43. 請求項３６〜４２のいずれかに記載のレナリドマイド、および医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含有する、医薬組成物。
44. 自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための医薬の製造における、請求項３６〜４２のいずれかに記載のレナリドマイドの使用。
45. 請求項３６〜４２のいずれかに記載のレナリドマイドを治療上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療する方法。
46. ３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩およびメチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートを溶媒系で反応させる工程を含み、前記反応を約６０℃未満で行うことを特徴とする、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの調製プロセス。
47. 前記３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩は、有機溶媒に実質的に溶解されている、請求項４６に記載のプロセス。
48. 前記３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに実質的に溶解されている、請求項４７に記載のプロセス。
49. 前記メチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートは、メチル ２−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゾエートである、請求項４６〜４８のいずれかに記載のプロセス。
50. 前記メチル ２−ハロメチル−３−ニトロ−ベンゾエートは、１以上の極性溶媒に実質的に溶解されている、請求項４６〜４９のいずれかに記載のプロセス。
51. 前記極性溶媒の少なくとも１つはニトリルである、請求項５０に記載のプロセス。
52. 前記ニトリルは、アセトニトリルである、請求項５１に記載のプロセス。
53. 塩基が反応混合物に添加される、請求項４６〜５２のいずれかに記載のプロセス。
54. 前記塩基は、４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンである、請求項５３に記載のプロセス。
55. 請求項４６〜５４のいずれかに記載のプロセスにより調製される、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン。
56. 約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高いか、約９９．８％よりも高い化学的純度を有する、請求項５５に記載の３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン。
57. 約９９．５％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い化学的純度を有する、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン。
58. 約９９．８％（ＨＰＬＣ測定）よりも高い化学的純度を有する、３−（１−オキソ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン。
59. １〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールおよび式ＲＣＯＯＲ’［式中、Ｒは、１〜４個の直鎖または分枝鎖の炭素原子を含み、Ｒ’は、１〜５個の直鎖または分枝鎖の炭素原子を含む。］を有する脂肪族エステルを含む溶媒系からレナリドマイドを結晶化させる工程を含む、レナリドマイドのＡ型結晶の調製のためのプロセス。
60. 前記アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、またはその混合物である、請求項５９に記載のプロセス。
61. 前記アルコールは、メタノールである、請求項６０に記載のプロセス。
62. 前記脂肪族エステルは、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、またはその混合物である、請求項５９〜６１のいずれかに記載のプロセス。
63. 前記脂肪族エステルは、酢酸エチルである、請求項６２に記載のプロセス。
64. 前記溶媒系は、メタノールと酢酸エチルとを約１：１の比ｖ／ｖで含む、請求項５９〜６３のいずれかに記載のプロセス。
65. 請求項５９〜６４のいずれかに記載のプロセスにより調製される、レナリドマイドのＡ型結晶。
66. 約９０％よりも高いか、約９５％よりも高いか、約９９％よりも高いか、約９９．５％よりも高いか、約９９．９％よりも高い多形純度を有する、請求項６５に記載のレナリドマイド。
67. 約９０％よりも高い多形純度を有する、レナリドマイドのＡ型結晶。
68. 約９５％よりも高い多形純度を有する、請求項６７に記載のレナリドマイドのＡ型結晶。
69. 約９９％よりも高い多形純度を有する、請求項６８に記載のレナリドマイドのＡ型結晶。
70. 約９９．５％よりも高い多形純度を有する、請求項６９に記載のレナリドマイドのＡ型結晶。
71. 約９９．９％よりも高い多形純度を有する、請求項７０に記載のレナリドマイドのＡ型結晶。
72. ＴＮＦαのレベルを低下させる、および／または、３’，５’−環状アデノシン一リン酸のレベルを上昇させるための、請求項６５〜７１のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶。
73. 自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための、請求項６５〜７２のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶。
74. レナリドマイド結晶の調製における中間体としての使用のための、請求項６５〜７１のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶。
75. レナリドマイドのＢ型結晶の調製における中間体としての使用のための、請求項６５〜７１のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶。
76. 請求項６５〜７３のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶、および１以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
77. 自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための医薬の製造における、請求項６５〜７３のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶の使用。
78. 請求項６５〜７３のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶を治療上有効な量、それを必要とする患者に投与する工程を含む、自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療する方法。
79. 請求項６５〜７３のいずれかに記載のレナリドマイドのＡ型結晶または請求項７６に記載の医薬組成物を含み、水分の侵入を実質的に防止するための手段をさらに含む、キット。
80. 前記手段は、乾燥剤または水分不透過性バリアまたはその組合せから選択される、請求項７９に記載のキット。

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