JP2012519207A - 改良プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
(1) 最終生成物の収率が低い、
(2) ニトロ中間体の収率が低い、および
(3) 水素化プロセスで大量の溶媒が用いられる、などの主な欠点がある。
(1) 危険であり、また、
(2) 溶媒と基質との比が大きく、最終生成物であるレナリドマイドの収率が低いため、商業的な実現可能性が低い。
(i) 溶媒系に3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを混合する工程と、
(ii) 工程(i)から得られる混合物を触媒と接触させる工程と、
(iii) 工程(ii)からの混合物を水素と接触させる工程とを含み、
溶媒系は、極性溶媒の混合物を含むことを特徴とする、3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの接触還元を含む、レナリドマイドの調製プロセスを提供する。
(i) 溶媒系にレナリドマイドを混合する工程と、
(ii) レナリドマイド塩を調製する工程と、
(iii) 工程(ii)で調製された塩から精製されたレナリドマイドを得る工程とを含む、レナリドマイドの精製プロセスを提供する。
(i) 溶媒系に3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを混合する工程と、
(ii) 工程(i)から得られる混合物を触媒と接触させる工程と、
(iii) 工程(ii)からの混合物を水素と接触させる工程とを含み、
溶媒系は、極性溶媒の混合物を含むことを特徴とする、3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの接触還元を含む、レナリドマイドの調製プロセスを提供する。
(i) 溶媒系にレナリドマイドを混合する工程と、
(ii) レナリドマイド塩を形成する工程と、
(iii) 工程(ii)で調製された塩から純粋なレナリドマイドを得る工程とを含む、レナリドマイドの精製のためのプロセスが提供される。
(a) N,N−ジメチルホルムアミドに3−アミノ−ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩を混合する工程と、
(b) 有機塩基、好ましくは4−ジメチルアミノピリジンまたは代替的にはトリエチルアミンを添加する工程と、
(c) 極性溶媒、好ましくはニトリル、最も好ましくはアセトニトリルに、撹拌しながらメチル 2−ハロメチル−3−ニトロ−ベンゾエートを添加する工程と、
(d) 工程(c)からの反応混合物を60℃未満の温度に、反応の完了まで、最も好ましくは約5〜10時間加熱する工程と、
(e) 溶媒の3分の2ほどを、好ましくは減圧下蒸留により、また、さらなる実施形態においては、60℃未満で、除去する工程とを含む、
ニトロ中間体3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの調製を提供する。
(a) 反応混合物の残査を熱湯で洗浄し、その後、好ましくは冷却、およびその後のろ過により、3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを単離する工程と、
(b) 単離された固体を温水で、その後メタノールで洗浄し、不純物を除去する工程とを含んでもよい。
トリエチルアミン(140.8g,2.29mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(800ml)中の3−アミノ−ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(100g,0.61mol)の溶液に25〜30℃で添加した。次に、アセトニトリル(200ml)中のメチル 2−ブロモメチル−3−ニトロ−ベンゾエート(186.0g,1.13mol)の溶液を撹拌および窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を8〜10時間、50〜55℃に加熱した。反応の完了後、およそ60%の溶媒を減圧(100mbar)下、50〜60℃での蒸留により除去した。水(1000ml)を50〜55℃で残査混合物に添加し、この温度で1時間撹拌した。結果として得られた固体生成物を25〜30℃に冷却してろ過した。固体を50〜55℃の水(500ml)で洗浄し、周囲温度で冷却し、再度ろ過した。最後に、固体を50〜55℃のメタノール(500ml)により洗浄し、25〜30℃で冷却し、ろ過した。ろ過した固体生成物を低圧(200mmHg)下で4時間、50〜55℃で乾燥し、3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを紫から灰色を呈する固体として得た。
HPLC純度:99.8%(面積百分率)
実施例2: 3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン(I)(レナリドマイド)の調製
3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン(100g,0.35mol)をアセトニトリルとメタノールとの混合物(7000ml,1:1,v/v)に溶解した。メタノール(25ml)中の10%Pd炭素(5.0g)のスラリーを含み、約50%の水分を有する触媒を窒素雰囲気下で添加した。窒素ガスを水素ガスで置換して、撹拌しながら反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を30〜35℃に維持した。1時間後、2回目の量の触媒を添加し、水素吹き込みを、およそ2〜2.5時間の合計時間後の反応の完了まで継続した。反応の完了はTLCにより監視した。触媒はろ過により完全に除去された。ろ液を45〜50℃の温度および80〜100mmHg圧力での蒸留により濃縮し、溶媒のおよそ3分の2を除去した。イソプロパノール溶液としての等モル量の塩化水素を残査スラリーにゆっくりと添加した。次に、混合物を約5〜10℃の間に冷却し、結果として得られたレナリドマイド塩酸塩の固体をろ過して、メタノールで洗浄し乾燥した。
HPLC純度:〜99.5%(面積百分率)
実施例3: レナリドマイドのさらなる精製
レナリドマイドを上記のように調製した。
HPLC純度:〜99.9%(面積百分率)
実施例4: A型結晶の調製
実施例2または3で調製したレナリドマイド(70g)を酢酸エチルとメタノールとの混合物(700ml,1:1,v/v)と1〜1.5時間撹拌し、真空ろ過により単離した。次に、生成物を50〜55℃および150〜200mmHg圧力で、7〜8時間乾燥し、純粋なレナリドマイドのA型結晶を得た。これを、図2〜図4にそれぞれ示されるXRPDパターン、DSCサーモグラムおよびTGA曲線により特徴付けた。
HPLC純度:〜99.9%(面積百分率法)
多形純度:〜99.9%(XRPD測定)
XRPD分析を、CuKα1線源を用いて、Bruker D8 Advance回折装置で行なった。DSC分析をPerkin Elmer Pyris 6 分光光度計で行ない、10℃/分の加熱速度で25〜350℃の温度範囲にわたり記録した。TGA分析をPerkin Elmer Pyris 1 分光光度計で行ない、10℃/分の加熱速度で25〜350℃の温度範囲にわたり記録した。
Claims (80)
- (i) 溶媒系に3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを混合する工程と、
(ii) 工程(i)から得られる混合物を触媒と接触させる工程と、
(iii) 工程(ii)からの混合物を水素と接触させる工程とを含み、
前記溶媒系は、極性溶媒の混合物を含むことを特徴とする、3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの接触還元を含む、レナリドマイドの調製プロセス。 - 前記極性溶媒の混合物は、1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールおよび1〜3個の炭素原子を有する脂肪族ニトリルを含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項2に記載のプロセス。
- 前記脂肪族ニトリルは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルである、請求項2または3に記載のプロセス。
- 前記溶媒系は、アセトニトリルおよびメタノールを含む、請求項3または4に記載のプロセス。
- 前記アルコールは、約40%〜70%の間で存在する、請求項2〜5のいずれかに記載のプロセス。
- 前記アルコールは、約45%〜55%の間で存在する、請求項6に記載のプロセス。
- 前記アルコールは、約50%で存在する、請求項7に記載のプロセス。
- 前記ニトリルは、約40%〜70%の間で存在する、請求項2〜8のいずれかに記載のプロセス。
- 前記ニトリルは、約45%〜55%の間で存在する、請求項9に記載のプロセス。
- 前記ニトリルは、約50%で存在する、請求項10に記載のプロセス。
- 前記3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンと前記溶媒系との比(w/v)は、約1:30〜約1:200の間である、請求項1〜11のいずれかに記載のプロセス。
- 前記比は、約1:60〜約1:100の間である、請求項12に記載のプロセス。
- 前記比は、約1:70である、請求項13に記載のプロセス。
- 前記還元は、大気圧で実施される、請求項1〜14のいずれかに記載のプロセス。
- 前記還元は、約20〜40℃の間に維持される、請求項1〜15のいずれかに記載のプロセス。
- 前記還元は、約1〜3.5時間かけて進行する、請求項1〜16のいずれかに記載のプロセス。
- 前記還元は、約2.5時間かけて進行する、請求項17に記載のプロセス。
- 前記触媒は、パラジウム炭素を含む、請求項1〜18のいずれかに記載のプロセス。
- パラジウム炭素触媒は、約40〜60%の間の水分を含む、請求項19に記載のプロセス。
- 前記水分は、約50%である、請求項20に記載のプロセス。
- (i) 溶媒系にレナリドマイドを混合する工程と、
(ii) レナリドマイド塩を調製する工程と、
(iii) 工程(ii)で調製された塩から精製されたレナリドマイドを得る工程とを含む、
レナリドマイドの精製をさらに含む、請求項1〜21のいずれかに記載のプロセス。 - 前記溶媒系は、1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコールおよび1〜3個の炭素原子を含む脂肪族ニトリルを含む、請求項22に記載のプロセス。
- 前記脂肪族ニトリルは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルである、請求項23に記載のプロセス。
- 前記アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項23または24に記載のプロセス。
- 前記アルコールは、メタノールである、請求項25に記載のプロセス。
- 前記塩は、工程(ii)で、酢酸、酒石酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマル酸、塩酸および硫酸を含む群から選択される酸の添加により調製される、請求項22〜26のいずれかに記載のプロセス。
- 前記酸は、塩酸である、請求項27に記載のプロセス。
- 工程(iii)からの前記精製されたレナリドマイドは、好適な塩基の添加により得られる、請求項22〜28のいずれかに記載のプロセス。
- 前記塩基は、第二級または第三級脂肪族アミンである、請求項29に記載のプロセス。
- 前記塩基は、トリエチルアミンである、請求項30に記載のプロセス。
- 前記塩基は、好適な溶媒系に混合される、請求項29〜31のいずれかに記載のプロセス。
- 前記溶媒系は、1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールを含む、請求項32に記載のプロセス。
- 前記アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項33に記載のプロセス。
- 前記アルコールは、メタノールである、請求項34に記載のプロセス。
- 請求項1〜35のいずれかに記載のプロセスにより調製されるレナリドマイド。
- 約99.5%(HPLC測定)よりも高いか、約99.8%よりも高いか、約99.9%よりも高い化学的純度を有する、請求項36に記載のレナリドマイド。
- 約99.5%(HPLC測定)よりも高い化学的純度を有するレナリドマイド。
- 約99.8%(HPLC測定)よりも高い化学的純度を有するレナリドマイド。
- 約99.9%(HPLC測定)よりも高い化学的純度を有するレナリドマイド。
- TNFαのレベルを低下させる、および/または、3’,5’−環状アデノシン一リン酸のレベルを上昇させるための、請求項36〜40のいずれかに記載のレナリドマイド。
- 自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための、請求項36〜41のいずれかに記載のレナリドマイド。
- 請求項36〜42のいずれかに記載のレナリドマイド、および医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための医薬の製造における、請求項36〜42のいずれかに記載のレナリドマイドの使用。
- 請求項36〜42のいずれかに記載のレナリドマイドを治療上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療する方法。
- 3−アミノ−ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩およびメチル 2−ハロメチル−3−ニトロ−ベンゾエートを溶媒系で反応させる工程を含み、前記反応を約60℃未満で行うことを特徴とする、3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの調製プロセス。
- 前記3−アミノ−ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩は、有機溶媒に実質的に溶解されている、請求項46に記載のプロセス。
- 前記3−アミノ−ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩は、N,N−ジメチルホルムアミドに実質的に溶解されている、請求項47に記載のプロセス。
- 前記メチル 2−ハロメチル−3−ニトロ−ベンゾエートは、メチル 2−ブロモメチル−3−ニトロ−ベンゾエートである、請求項46〜48のいずれかに記載のプロセス。
- 前記メチル 2−ハロメチル−3−ニトロ−ベンゾエートは、1以上の極性溶媒に実質的に溶解されている、請求項46〜49のいずれかに記載のプロセス。
- 前記極性溶媒の少なくとも1つはニトリルである、請求項50に記載のプロセス。
- 前記ニトリルは、アセトニトリルである、請求項51に記載のプロセス。
- 塩基が反応混合物に添加される、請求項46〜52のいずれかに記載のプロセス。
- 前記塩基は、4−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンである、請求項53に記載のプロセス。
- 請求項46〜54のいずれかに記載のプロセスにより調製される、3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン。
- 約99.5%(HPLC測定)よりも高いか、約99.8%よりも高い化学的純度を有する、請求項55に記載の3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン。
- 約99.5%(HPLC測定)よりも高い化学的純度を有する、3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン。
- 約99.8%(HPLC測定)よりも高い化学的純度を有する、3−(1−オキソ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン。
- 1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族アルコールおよび式RCOOR’[式中、Rは、1〜4個の直鎖または分枝鎖の炭素原子を含み、R’は、1〜5個の直鎖または分枝鎖の炭素原子を含む。]を有する脂肪族エステルを含む溶媒系からレナリドマイドを結晶化させる工程を含む、レナリドマイドのA型結晶の調製のためのプロセス。
- 前記アルコールは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、またはその混合物である、請求項59に記載のプロセス。
- 前記アルコールは、メタノールである、請求項60に記載のプロセス。
- 前記脂肪族エステルは、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、またはその混合物である、請求項59〜61のいずれかに記載のプロセス。
- 前記脂肪族エステルは、酢酸エチルである、請求項62に記載のプロセス。
- 前記溶媒系は、メタノールと酢酸エチルとを約1:1の比v/vで含む、請求項59〜63のいずれかに記載のプロセス。
- 請求項59〜64のいずれかに記載のプロセスにより調製される、レナリドマイドのA型結晶。
- 約90%よりも高いか、約95%よりも高いか、約99%よりも高いか、約99.5%よりも高いか、約99.9%よりも高い多形純度を有する、請求項65に記載のレナリドマイド。
- 約90%よりも高い多形純度を有する、レナリドマイドのA型結晶。
- 約95%よりも高い多形純度を有する、請求項67に記載のレナリドマイドのA型結晶。
- 約99%よりも高い多形純度を有する、請求項68に記載のレナリドマイドのA型結晶。
- 約99.5%よりも高い多形純度を有する、請求項69に記載のレナリドマイドのA型結晶。
- 約99.9%よりも高い多形純度を有する、請求項70に記載のレナリドマイドのA型結晶。
- TNFαのレベルを低下させる、および/または、3’,5’−環状アデノシン一リン酸のレベルを上昇させるための、請求項65〜71のいずれかに記載のレナリドマイドのA型結晶。
- 自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための、請求項65〜72のいずれかに記載のレナリドマイドのA型結晶。
- レナリドマイド結晶の調製における中間体としての使用のための、請求項65〜71のいずれかに記載のレナリドマイドのA型結晶。
- レナリドマイドのB型結晶の調製における中間体としての使用のための、請求項65〜71のいずれかに記載のレナリドマイドのA型結晶。
- 請求項65〜73のいずれかに記載のレナリドマイドのA型結晶、および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療するための医薬の製造における、請求項65〜73のいずれかに記載のレナリドマイドのA型結晶の使用。
- 請求項65〜73のいずれかに記載のレナリドマイドのA型結晶を治療上有効な量、それを必要とする患者に投与する工程を含む、自己免疫疾患、免疫疾患、癌、腫瘍形成性症状、腫瘍学的症状もしくは癌の症状、望ましくない血管形成、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、炎症、炎症性障害、またはウイルス感染を治療する方法。
- 請求項65〜73のいずれかに記載のレナリドマイドのA型結晶または請求項76に記載の医薬組成物を含み、水分の侵入を実質的に防止するための手段をさらに含む、キット。
- 前記手段は、乾燥剤または水分不透過性バリアまたはその組合せから選択される、請求項79に記載のキット。
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