JP2012516294A - 抗マラリア剤としてのスルファモイル−フェニル−ウレイドベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Raは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−OCOR’、−C(O)R’、CONHR’又は−CO2R’であり;
Rb及びRcは、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、ヘテロシクリル又は−CO2R’であり、;あるいは
Rbは、Rcと一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される、3−、4−、5−、6−又は7−員の飽和した、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は一緒になって、基=Oを形成することができ;この複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−4−オン−1−イル、S,S−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−3−オン−1−イル、又はアゼパニルからなる群から優先的に選択され;
R’は、独立して、水素、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2N(R’’)2、−SO2NHR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し;
R’’は、独立して、水素、−(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、−NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し;ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は、一緒になって、基=Oを形成することができ;ここで、R’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
R1及びR2は、独立して、水素、(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、ここで、R’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12であり;
ここで、XがCR5である場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Xが二重結合の一部である場合、R5は存在せず;
R5は、H、OH、ハロゲン、C1−C4−アルキルであり;あるいは
XがNである場合、
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−CO2R’であり;
R4は、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのR’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
XがNである場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、3−、4−、5−、6−若しくは7−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
Raは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−CO2R’であり;
R1及びR2は水素であり;
Rb及びRcは、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、ヘテロシクリル又は−CO2R’であり;又は
Rbは、Rcと一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、3−、4−、5−、6−又は7−員の飽和した、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成し;
R’は、独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、又はシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される不飽和若しくは飽和の環式基であり;
R’’は、独立して、水素、−(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、−NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり;ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は、一緒になって、基=Oを形成することができ;ここで、R’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12であり;
ここで、XがCR5である場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Xが二重結合の一部である場合、R5は存在せず;あるいは
XがNである場合、
R3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−CO2R’であり;
R4は、独立して、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのR’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
R5は、H、OH、ハロゲン、C1−C4−アルキルであり;あるいは
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、3−、4−、5−、6−若しくは7−員の飽和した、又は部分的に若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
Raは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−OCOR’、−C(O)R’、−CONHR’又は−CO2R’であり;Rb及びRcは、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、ヘテロシクリル又は−CO2R’であり;
R’は、独立して、水素、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2N(R’’)2、−SO2NHR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し;
R’’は、独立して、水素、−(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、−NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり;ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は、一緒になって、基=Oを形成することができ;ここで、R’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
R1及びR2は、独立して、水素、(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、ここで、R’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12であり;
ここで、XがCR5である場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Xが二重結合の一部である場合、R5は存在せず;
R5は、H、OH、ハロゲン、C1−C4−アルキルであり;あるいは
XがNである場合、
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−CO2R’であり;
R4は、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのR’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
XがNである場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、3−、4−、5−、6−若しくは7−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
Raは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−OCOR’、−C(O)R’、−CONHR’又は−CO2R’であり;
Rbは、Rcと一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、3−、4−、5−、6−又は7−員の飽和した、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は一緒になって、基=Oを形成することができ;この複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−4−オン−1−イル、S,S−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−3−オン−1−イル、又はアゼパニルからなる群から優先的に選択され;
R’は、独立して、水素、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2N(R’’)2、−SO2NHR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し;
R’’は、独立して、水素、−(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、−NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し;ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は、一緒になって、基=Oを形成することができ;ここで、R’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
R1及びR2は、独立して、水素、(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、ここで、R’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12であり;
ここで、XがCR5である場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Xが二重結合の一部である場合、R5は存在せず;
R5は、H、OH、ハロゲン、C1−C4−アルキルであり;あるいは
XがNである場合、
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−CO2R’であり;
R4は、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのR’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
XがNである場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、3−、4−、5−、6−若しくは7−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
Raは、水素又はアルキルであり;
Rb及びRcは、独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又は−CO2R’であり、;
R’は、独立して、水素、−CO2R’’、−SO2N(R’’)2、−SO2NHR’’、−CN、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し;
R’’は、独立して、水素、−SO2N(R’)2、−NO2、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンを表し;ここで、R’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、又はハロアルキルを表し、ここで、R’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
ここで、XがCR5である場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Xが二重結合の一部である場合、R5は存在せず;
R5は、H、OH、ハロゲン、C1−C4−アルキルであり;あるいは
XがNである場合、
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素、アミノ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル又はヘテロアリールであり;あるいは
XがNである場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、3−、4−、5−、6−若しくは7−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
Raは、水素又はアルキルであり;
Rbは、Rcと一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される、3−、4−、5−、6−又は7−員の飽和した、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は一緒になって、=Oを形成することができ;この複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−4−オン−1−イル、S,S−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−3−オン−1−イル、又はアゼパニルからなる群から優先的に選択され;
R’は、独立して、水素、−CO2R’’、−SO2N(R’’)2、−SO2NHR’’、−CN、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し;ここで、R’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、又はハロアルキルを表し、ここで、R’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
ここで、XがCR5である場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Xが二重結合の一部である場合、R5は存在せず;
R5は、H、OH、ハロゲン、C1−C4−アルキルであり;あるいは
XがNである場合、
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素、アミノ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル又はヘテロアリールであり、あるいは
XがNである場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、3−、4−、5−、6−若しくは7−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
1. 4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド
2. 4−(3−(3−((4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド
3. 4−(3−(3−(イミノ(ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド
4. 1−(4−(4−ブロモフェニルスルホニル)フェニル)−3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレア
5. 1−(4−(4−ブロモフェニルスルホニル)フェニル)−3−(3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレア
6. 1−(3−(イミノ(モルホリノ)メチル)フェニル)−3−(4−(4−ニトロフェニルスルホニル)フェニル)ウレア
7. 1−(3−(イミノ(ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(4−(4−ニトロフェニルスルホニル)フェニル)ウレア
8. 1−(3−(イミノ(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(4−(4−ニトロフェニルスルホニル)フェニル)ウレア
9. 1−(3−(イミノ(チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)−3−(4−(4−ニトロフェニルスルホニル)フェニル)ウレア
10. 1−(3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)−3−(4−(4−ニトロフェニルスルホニル)フェニル)ウレア
11. 1−(4−(4−クロロフェニルスルホニル)フェニル)−3−(3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレア
12. 1−(4−(4−ブロモフェニルスルホニル)フェニル)−3−(3−((4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレア
13. 3−(3−(4−(4−ブロモフェニルスルホニル)フェニル)ウレイド)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ベンズイミドアミド
14. 1−(4−(4−ブロモフェニルスルホニル)フェニル)−3−(3−(イミノ(チオモルホルノ)メチル)フェニル)ウレア
15. 1−(4−(4−ブロモフェニルスルホニル)フェニル)−3−(3−(イミノ(ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレア
16. 1−((3−(3−(4−(4−ブロモフェニルスルホニル)フェニル)ウレイド)フェニル)(イミノ)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
17. 1−(4−(4−アミノフェニルスルホニル)フェニル)−3−(3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレア
18. 4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
19. 4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−プロピルベンゼンスルホンアミド
20. 4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
21. 1−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)−3−(4−(モルホリノスルホニル)フェニル)ウレア
22. 4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(7−クロロキノリン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
23. 4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
24. メチル 4−(イミノ(3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルフェニル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)フェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
25. 4−(3−(3−(イミノ(モルホリノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
26. 4−(3−(3−(イミノ(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
27. 4−(3−(3−(イミノ(4−オキソピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
28. 4−(3−(3−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
29. 4−(3−(3−((4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
30. N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)ベンズイミドアミド
31. 4−(3−(3−(イミノ(チオモルホリノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
32. N,N−ビス(2−メトキシエチル)−3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)ベンズイミドアミド
33. 1−(イミノ(3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)−フェニル)ウレイド)フェニル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
34. 4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
35. 4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(2,3,6−トリフルオロベンジル)ベンゼンスルホンアミド
36. N−ベンジル−4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド
37. 4−(3−(3−((4−エチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
38. 4−(3−(3−(イミノ(4−プロピルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
39. 4−(3−(3−((4−アリルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
40. 4−(2−(4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)フェニルスルホニル)ヒドラジニル)ベンゼンスルホンアミド
41. 2−(4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)フェニルスルホニル)イソインドリン−5−スルホンアミド
42. 4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(1−(4−スルファモイルフェニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
43. 4−(3−(3−(イミノ(モルホリノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
44. 4−(3−(3−((1,1−ジオキシドチオモルホリノ)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
45. 4−(3−(3−(イミノ(4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
46. 4−(3−(3−(イミノ(ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
47. N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N−メチル−3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)ベンズイミドアミド
48. 4−(3−(3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
49. 4−(3−(3−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
50. 4−(3−(3−(イミノ(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
51. tert−ブチル 4−(イミノ(3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)フェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
52. 4−(3−(3−(イミノ(ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
53. 4−(3−(3−(イミノ(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
54. 4−(3−(3−(イミノ(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
55. 4−(3−(3−(イミノ(4−ペンチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
56. 4−(3−(3−((4−ヘプチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
57. 4−(3−(3−((4−アセチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
58. 4−(3−(3−(イミノ(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
59. 4−(3−(3−(イミノ(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
60. メチル 4−(イミノ(3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)フェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
61. エチル 4−(イミノ(3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)フェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
62. プロピル 4−(イミノ(3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)フェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
63. 4−(3−(3−((4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
64. N,N−ジメチル−3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)ベンズイミドアミド
65. 4−(3−(3−((4−(2−シアノエチル)ピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
66. 4−(3−(3−((4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
67. 4−(3−(3−((4−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
68. 4−(3−(3−(イミノ(4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
69. 4−(3−(3−(イミノ(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
70. 5−((4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)フェニルスルホンアミド)メチル)チオフェン−2−スルホンアミド
71. 4−(3−(4−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
72. メチル 4−((アセチルイミノ)(3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)フェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
73. メチル 4−((オクタノイルイミノ)(3−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)フェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
74. メチル 4−((ヒドロキシイミノ)(4−(3−(4−(N−(4−スルファモイルベンジル)スルファモイル)フェニル)ウレイド)フェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート。
省略形の索引
以下の省略形は本明細書で使用されている:
DCM=ジクロロメタン;DMF=N,N’−ジメチルホルムアミド;MeOH=メタノール;EtOH=エタノール;DIEA=ジイソプロピルエチルアミド;TFA=トリフルオロ酢酸;MeCN=アセトニトリル;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;rt=室温;eq=モル当量;h=時間;TLC=薄層クロマトグラフィー;DMSO−d6=重水素化メチルスフホキシド;HPLC−MS=高速液体クロマトグラフィー/質量分析計。
以下の試薬は、Fisher Scientific、Germanyから得た:イソプロパノール、DMA、DCM、DMF、DIEA、3−ニトロベンズアミジン、3−アミノベンズアミジン;二塩化スズ(II)・二水和物、ギ酸、アセトニトリル、4−トリフルオロ−メチルアニリン、3−クロロアニリン、2−ブロモアニリン、2−アミノベンゾニトリル、2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリン、3−トリ−フルオロメチル−4−クロロアニリン、3−トリフルオロメチルアニリン、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルアニリン、3,6−ビス−トリフルオロ−メチルアニリン、2,4−ジ−ブロモアニリン、ブチルアミン、ベンジル−アミン、アダマンチルアミン、オキサルアミド及びスルファミド。
分析用HPLC−MS測定は、Waters 2700 Autosampler, Waters 1525 Multisolvent Delivery System、及びエレクトロスプレイ源を備えたMicromass ZQ単一四極子質量分析計を用いて行われた。カラム:Chromolith Fast Gradient C18(Merck)、50×2mm、ステンレス製2μmプレフィルター。溶出液A、H2O+0.1%HCOOH;溶出液B、MeCN。
本明細書に記載されている化合物は、以下の合成方法に記載の方法に従って調製された。
1当量の1−ヨード−ニトロベンゼン(IV)と4−ブロモベンゼンチオール(又は4−置換された−ベンゼンチオール)(V)をEtOHに溶解した。8当量の重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を還流して22時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に懸濁させた。沈澱物をろ過し、1M水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。最終生成物は、エタノール/水から再結晶後に得られた(収率:60%)。
(4−ブロモフェニル)(4−ニトロフェニル)スルファン[又は対応の(4−置換された)(4−ニトロフェニル)スルファン]を、濃縮酢酸に溶解し、過酸化水の30%溶液を(12gのスルファンに対して18ml)をゆっくり添加した。溶液を2時間還流した。沈殿物は、溶液を室温まで冷却し、EtOHの添加することで形成された。沈殿物をろ過し、氷冷したEtOHで洗浄し(収率:91%)、乾燥した(収率:91%)。
濃縮酢酸(180mlに対し66.1g)中の塩化スズ(II)の懸濁液を、MeOH中のクロリド酸の3M溶液で30秒間処理した。結果として生じた懸濁液は、酢酸に溶解した1−ブロモ−4−(4−ニトロフェニルスルホニル)ベンゼン(IV)化合物(28.6g)[又は、1−置換された−4−(4−ニトロフェニルスルホニル)ベンゼンと対応する]に40秒間、分けて添加し、2時間80℃で攪拌した。2リットルの水を添加し、沈殿物を一晩かけて形成し、ろ過し、10%の水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄した。生成物は、温冷EtOHから結晶化した(収率:69%)。
4−(4−ブロモフェニルスルホニル)アニリン(VII)[又は対応の(4−置換された)スルホニルアニリン](1当量)をDCM/DMFの3:1溶液に溶解した。DCM中の3−イソシアネートベンゾニトリル(I)(1当量)溶液を滴下した。溶液を一晩室温にて撹拌し、溶媒を除去後、生成物を温冷MeOHから結晶化した(収率:97%)。
アルゴン雰囲気下、1当量の1−(4−(4−ブロモフェニルスルホニル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア(VIII)[又は対応の1−(4−(4−置換された−フェニルスルホニル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア]をジオキサン/MeOH(5:1)中の4M HClに溶解した。溶液を一晩室温にて撹拌し、次に、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、乾燥MeOH(又はDMF)に溶解させ、1.1〜2当量のピペリジン−4−オール(又は1.1〜2当量の対応する第2級アミン)と、55〜70℃の温度で最小4時間、最大22時間反応させた。シリカゲルカラム及び溶出液としてDCM中のMeOHの適切な勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーより、又は逆相カラム及び0.1%HCOOH水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いた調製用HPLCにより生成物を精製した。
4−(置換された)−スルホニルアニリン(VII)が市販源から利用可能である場合、合成は手法B1の工程4及び工程5に記載されたように行われた。
28mmolの3−アミノベンゾニトリル(IX)を40mlのDCMに溶解した。27mmolの4−イソシアネートベンゼン−1−スルホニルクロリド(X)を20分かけて分けて添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿したウレア製造物(XI)をろ過し、冷DCMで洗浄し、次の工程に直接使用した(収率93%)。適切なアミン又はアニリン化合物をMeCNに溶解し、DIEAを添加した(1.2〜3当量、アミン又はアニリン化合物に依存する)。溶液を0℃に冷却し、激しく撹拌しながら、1当量のウレイド−スルホニルクロリド化合物(XI)を分けて添加した。反応物を一晩撹拌し、温度を室温に上昇させた。溶媒を蒸発させ、製造物(XII)は、エチルアセテート/ペントールエーテル又はMeOH/ジエチルエーテルを用いた沈殿により得られた。必要に応じて、製造物は、さらに、溶出液としてDCM混合物に含まれるMeOHの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。
アルゴン雰囲気下、1当量のシアノウレイド(XII)化合物を20mlの乾燥MeOHで溶解し、ジオキサン中の4M HClを添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した;残渣をジエチルエーテルに採取し、蒸発させた。この操作を3回繰り返し、固体又は油状生成物を得た。1当量の乾燥したベンズイミデートをDMFに溶解し、様々な量の選択された第2級アミンを添加した(1.1〜3当量)。溶液を55〜70℃の温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、製造物は、調製用HPLC及び0.1%HCOOH水溶液中のアセトニトリルの勾配によって精製された。
化合物74及び類似体は、文献(例えば、Liu K.−C,et al.;A particularly convenient preparation of benzohydroximinoyl chlorides(nitrile oxide precursors).Journal of Organic Chemistry,45(1980),3916−3918;Johnson J.E.,et al.;Bisamidoximes:Synthesis and Complexation with Iron(III).Australian Journal of Chemistry,60(2007),685−690;Moehrle H.,et al.;Assistance of N,N−disubstituted amidoximes in cyclodehydrogenation reactions.Zeitschrift fuer Naturforschung,B:Chemical Sciences,47(1992),1333−1340)において既知の及び知られている方法に従って、多段階合成において調製することができる。
4−(3−(3−((4−ブチルピペラジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(1)
表題化合物を以下の手法Aに従って、第2級アミンとして3当量のn−ブチルピペラジンを用いて得た。
収率:15%。
[M+H]+:459.1。
表題化合物を以下の手法Aに従って、第2級アミンとして2当量の4−ヒドロキシピペリジンを用いて得た。
収率:2%。
[M+H]+:418.9。
表題化合物を以下の手法Aに従って、第2級アミンとして2当量のピペラジンを用いて得た。
収率:13%。
[M+H]+:403.0。
表題化合物を以下の手法B2(4−(4−ブロモフェニルスルホニル)アニリンを用いる)に従って、第2級アミンとして1.14当量の4−ヒドロキシピペリジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率:27%。
[M+H]+:599.1。
表題化合物を以下の手法B1又はB2(4−(4−ブロモフェニルスルホニル)アニリンを用いる)に従って、第2級アミンとして2当量の4−ヒドロキシピペリジンを用いて得た。生成物を調製用HPLCによって精製した。
収率:9%。
[M+H]+:556.6。
表題化合物を、4−(4−ニトロフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B2に従って、第2級アミンとして0.8当量のモルホリンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率:2%。
[M+H]+:510.1。
表題化合物を、4−(4−ニトロフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B2に従って、第2級アミンとして0.8当量のピロリジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率:5%。
[M+H]+:494.0。
表題化合物を、4−(4−ニトロフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B2に従って、第2級アミンとして1.5当量の1−メチルピペラジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率:18%。
[M+H]+:523.2。
表題化合物を、4−(4−ニトロフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B2に従って、第2級アミンとして1.5当量のチアゾリジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率:1%。
[M+H]+:512.1。
表題化合物を、4−(4−ニトロフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B1又はB2に従って、第2級アミンとして1.5当量の4−ヒドロキシピペリジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率:10%。
[M+H]+:524.1。
表題化合物を、4−(4−ニトロフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B2に従って、第2級アミンとして1.2当量のピペリジン−4−オールを用いて得た。生成物を調製用HPLCによって精製した。
収率:14%。
[M+H]+:513.0。
表題化合物を、4−(4−ブロモフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B2に従って、第2級アミンとして1.14当量のピペリジン−4−イルメタノールを用いて得た。残渣を酢酸エチルに採取し、5%NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。生成物をメタノール/エチルエーテルを用いた結晶化後に得た。
収率:20%。
[M+H]+:570.9。
表題化合物を、4−(4−ブロモフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B2に従って、第2級アミンとして1.14当量のビス(2−メトキシエチル)アミンを用いて得た。残渣を酢酸エチルに採取し、5%NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。生成物をメタノール/エチルエーテルを用いた結晶化後に得た。
収率:30%。
[M+H]+:589.1。
表題化合物を、4−(4−ブロモフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B2に従って、第2級アミンとして1.14当量のチオモルホリンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率:25%。
[M+H]+:559.0。
表題化合物を、4−(4−ブロモフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B2に従って、第2級アミンとして1.14当量のピロリジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率:38%。
[M+H]+:527.0。
表題化合物を、4−(4−ブロモフェニルスルホニル)アニリンを用いた以下の手法B2に従って、第2級アミンとして1.14当量のピペリジン−4−カルボキサミドを用いて得た。反応混合物から直接沈殿させた生成物をろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率:54%。
[M+H]+:584.0。
濃縮した酢酸中の塩化スズ(II)二水和物(3当量)の懸濁液をメタノール中の3Mのクロリドリック酸溶液で30分間処理した。得られた懸濁液は、酢酸中の1−(3−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(イミノ)メチル)フェニル)−3−(4−(4−ニトロフェニルスルホニル)フェニル)ウレア(10)の溶液に分けて添加された。得られた溶液を2時間85℃で撹拌した。反応混合物を5%NaOH水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。表題化合物は、調製用HPLC後に得られた。
収率:18%。
[M+H]+:494.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−メチルベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:1%。
[M+H]+:473.2。
表題化合物を手法Cに従って3−(3−(4−(N−プロピルスルファモイル)フェニル)ウレイド)ベンズイミドアミドから、第2級アミンとして2当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:13%。
[M+H]+:501.3。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:18%。
[M+H]+:547.2。
表題化合物を手法Cに従って1−(3−シアノフェニル)−3−(4−(モルホリノスルホニル)フェニルウレアから、第2級アミンとして2当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:72%。
[M+H]+:529.2。
表題化合物を手法Cに従ってN−(7−クロロキノリン−4−イル)−4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:25%。
[M+H]+:620.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.2当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:16.5%。
[M+H]+:614.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1当量のメチルピペラジン−1−カルボキシレート、及び塩基として1当量のDIEAを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:5.3%。
[M+H]+:616.0。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1当量のモルホリン、及び塩基として0.5当量のDIEAを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:31.6%。
[M+H]+:559.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1当量の1−メチルピペラジン、及び塩基として1当量のDIEAを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:33.8%。
[M+H]+:572.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量の4−ピペリドン、及び塩基としてDIEAを用いて調製した。生成物は、最初に調製用HPLCによって、最終的には、調製用TLC(溶出液:MeOH中の2%の7M NH3溶液を含む石油エーテル/DCM/MeOH(2:3:1))を用いて精製された。
収率:3%。
[M+H]+:585.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.2当量の2−(ピペラジン−1−イル)エタノールを用いて調製した。生成物は、調製用TLC(溶出液:MeOH中の2%の7M NH3溶液を含む石油エーテル/DCM/MeOH(2:3:1))によって精製された。
収率:3%。
[M+H]+:585.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量の4−ピペリジニルメタノールを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:40%。
[M+H]+:601.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.1当量の2−(エチルアミノ)エタノールを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:7%。
[M+H]+:575.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.1当量のチオモルホリンを用いて調製した。生成物は、調製用TLC(溶出液DCM/MeOH(8:2))によって精製された。
収率:28%。
[M+H]+:589.0。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.1当量のビス(2−メトキシエチル)アミンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:11%。
[M+H]+:619.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量のピペリジン−4−カルボキサミドを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:40%。
[M+H]+:614.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.1当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:21%。
[M+H]+:628.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(2,3,6−トリフルオロベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして3当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:8%。
[M+H]+:603.2。
表題化合物を手法Cに従ってN−ベンジル−4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして3当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:6%。
[M+H]+:549.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.5当量の1−エチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。
収率:30%。
[M+H]+:600.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のn−プロピルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:30%。
[M+H]+:614.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして5当量の1−アリルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:3%。
[M+H]+:612.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(2−(4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)フェニルスルホニル)ヒドラジニル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:10%。
[M+H]+:629.1。
表題化合物を手法Cに従って2−(4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)フェニルスルホニル)イソインドリン−5−スルホンアミドから、第2級アミンとして3当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:12%。
[M+H]+:640.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(1−(4−スルファモイル)エチル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:8%。
[M+H]+:642.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のモルホリンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:38%。
[M+H]+:573.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.5当量の1,1−ジオキソチオモルホリンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:13%。
[M+H]+:621.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量の1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:11%。
[M+H]+:663.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のピロリジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:16%。
[M+H]+:557.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のN1,N1−ジエチル−N2−メチルエタン−1,2−ジアミンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:12%。
[M+H]+:616.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.3当量の4−ヒドロキシ−ピペリジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:42%。
[M+H]+:587.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のN,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:9%。
[M+H]+:600.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量の1−(ピロリジン−2−イルメチル)ピロリジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:12%。
[M+H]+:640.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:15%。
[M+H]+:672.2。
表題化合物は、化合物51からtert−ブチル−カルボキシレート基を除去して得られた。60mgのN−保護された化合物を5mlのテトラヒドロフランに溶解し、ジオキサン中の5mlの4M HClを0℃で撹拌しながらゆっくり添加した。室温で2時間撹拌後、溶媒を除去した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:85%。
[M+H]+:572.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のN−メチル−ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:12%。
[M+H]+:586.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.5当量の1−イソプロピルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:3%。
[M+H]+:614.2。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のn−ペンチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:13%。
[M+H]+:642.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1.5当量のn−ヘプチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:10%。
[M+H]+:670.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1当量の1−(ピペラジン−1−イル)エタノンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:14%。
[M+H]+:614.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1当量の1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:16%。
[M+H]+:628.0。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1当量の1−(ピペラジン−1−イル)ペンタン−1−オンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:9%。
[M+H]+:656.0。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1当量のメチルピペラジン−1−カルボキシレートを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:13%。
[M+H]+:630.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2当量のエチルピペラジン−1−カルボキシレートを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:8%。
[M+H]+:644.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして1当量のプロピルピペラジン−1−カルボキシレートを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:5%。
[M+H]+:658.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量の1−ブチルピペラジン−2−オンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:35%。
[M+H]+:642.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量のN,N−ジメチルアミンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:54%。
[M+H]+:531.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量の3−ピペラジノプロピオニトリルを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:57%。
[M+H]+:625.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量の1−(シクロプロピルメチル)ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:57%。
[M+H]+:625.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量の1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:43%。
[M+H]+:658.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量の1−(テトラヒドロ−2−フリルメチル)ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:48%。
[M+H]+:656.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量の1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:41.5%。
[M+H]+:630.1。
表題化合物を手法Cに従って5−((4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)フェニルスルホンアミド)メチル)チオフェン−2−スルホンアミドから、第2級アミンとして2.2当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:58%。
[M+H]+:634.1。
表題化合物を手法Cに従って4−(3−(4−シアノフェニル)ウレイド)−N−(4−スルファモイルベンジル)ベンゼンスルホンアミドから、第2級アミンとして3当量のn−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:2.4%。
[M+H]+:628.1。
100mgの化合物60は、2当量のDIEAを含む2mlのDCM/DMF(1:1)溶液に溶解された。0℃で撹拌しながら、6当量のアセチルクロリドを30分間で分けて添加した。溶液を一晩室温で撹拌し、次に、水を添加し、沈殿物を形成させた。沈殿物を分離し、表題化合物を調製用HPLC精製後に得た。
収率:19%。
[M+H]+:672.2。
表題化合物を化合物72について記載されるようにして、4当量のオクタノイルクロリドを用いて得た。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:1%。
[M+H]+:756.3。
表題化合物は、3−ニトロベンズアルデヒドから開始し、最終のアミノ試薬として1当量の4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、手法Dに従って得られた。生成物は、調製用HPLCによって精製された。
収率:1%(6工程全体で)。
[M+H]+:646.2。
熱帯熱マラリア原虫のDd2菌株に対する抗マラリア原虫活性
上記の化合物の抗マラリア原虫活性の決定について、熱帯熱マラリア原虫の多耐性Dd2菌株を使用した。寄生虫核酸への[8−3H]ヒポキサチン取り込みを測定した。最終体積を200μlにし、種々の濃度の化合物の存在下、0.3%寄生虫血及び2.5%の赤血球ヘマトクリットでマラリア原虫をインキュベートした。使用した培地は、RPMI1640であり、10%熱処理したヒト血清と3mg/lのゲンタマイシンを含んでいた。インキュベーションでは、化合物濃度を0.001〜100μMに変化させた。48時間後、各バッチを50μlの[8−3H]ヒポキサンチン(1mCi/ml)で処理し、さらに18時間インキュベートした。細胞をろ過し、20μlのシンチレーション液に懸濁させた。次に、寄生虫によって吸収された放射線活性なヒポキサンチンは、シンチレーションカウンターを用いて定量された。結果を図示し、IC50値は、当てはめ関数を用いて決定された。IC50値、「阻害定数」は、50%の寄生虫成長阻害が起こるμMol/lの値を示す(R.E.Desjardins,et al,Antimicrobiol.Agent Chemother.16,pp.710−718,1979;J.D.Chulay,et al,Exp.Parasitol.55,pp.138−146,1983)。表2では、抗マラリア活性は、以下のとおり画定された:A:0.20μM〜0.02μMの間のIC50値;B:0.99μM〜0.21μMの間のIC50値;C:0.20μM〜0.02μMの間のIC50値;D:IC50値<0.02μM。
化合物を20mg/mlの濃度でDMSOに溶解した。これらのストック溶液は、数段階でDMSO(50μl溶液+50μlDMSO)で1:1に希釈した。続いて、これらの溶液を全4つのpH緩衝液(それぞれ、pH=4;pH=6;pH7.4;pH=9)中で1:100(5μlDMSOストック+495μlの50mMリン酸緩衝液)で希釈し、緩衝液中に最終のDMSO濃度が1%とした。これらの希釈物を激しく混合し、96ウェル読み取りプレートに移した。プレートを23℃で24時間、シェーカー(600rpm)中でインキュベートした。その後、ウェルの内容物をピペットで混合し、光学密度(OD)を波長500nm;600nm;650nm;及び700nmでTecan Sunriseプレートリーダーで記録した。化合物の未溶解濃度に対するカットオフCD合計を次のように定義した:カットオフCD合計=平均ブランクOD+0.050OD。可溶性範囲の決定については、以下の規則を適用した:
OD>カットオフ → この濃度で溶解しなかった化合物
OD<カットオフ → この濃度で溶解した化合物。
可溶性の決定について、滴定曲線(OC/濃度)を準備し、遠心分離後の混合物懸濁液の測定ODに基づいて濃度を決定した。可溶性値をμg/mlで示した(表3)。
これらの実験は、Nikemリサーチ(Via Zambeletti 25;Baranzate,Milan,Italy)で行われた。最終濃度が1μMである2点測定の試験化合物をDMSOに溶解し、リン酸緩衝液(pH7.4)、3mMのMgCl2中、最終濃度が0.5mg/mlのヒトミクロソームと共に10分間、37℃にてプレインキュベートした。プレインキュベート期間後、補因子混合物(NADP、Glc6P、G6P−DH)の添加によって反応を開始した;試料を0、5、10、15、20及び30分で採取し、アセトニトリルを添加して、代謝反応をクエンチし、遠心分離後、上清をHPLC/MSで分析し、定量した。補因子を含まない対照試料は、通常、試験化合物の化学的安定性を調べるために添加された。7−エトキシクマリンを参照標準として添加した。固定濃度のベラパミルは、HPLC/MSについての内部標準として全ての試料に添加された。異なる時間で残りの化合物の濃度をHPLC/MSにより決定した。
Claims (11)
- 式(I):
Raは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−OCOR’、−C(O)R’、CONHR’又は−CO2R’であり;
Rb及びRcは、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、ヘテロシクリル又は−CO2R’であり;あるいは
Rbは、Rcと一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、3−、4−、5−、6−又は7−員の飽和した、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は一緒になって、基=Oを形成することができ;この複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−4−オン−1−イル、S,S−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−3−オン−1−イル、又はアゼパニルからなる群から優先的に選択され;
R’は、独立して、水素、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2N(R’’)2、−SO2NHR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し;
R’’は、独立して、水素、−(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、−NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し;ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は、一緒になって、基=Oを形成することができ;ここで、R’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
R1及びR2は、独立して、水素、(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、ここで、R’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12であり;
ここで、XがCR5である場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Xが二重結合の一部である場合、R5は存在せず;
R5は、H、OH、ハロゲン、C1−C4−アルキルであり;あるいは
XがNである場合、
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−CO2R’であり;
R4は、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのR’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
XがNである場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、3−、4−、5−、6−若しくは7−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する)
で表される化合物、又はその生理学的に許容される塩若しくは誘導体。 - Raが、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−OCOR’、−C(O)R’、−CONHR’又は−CO2R’であり;
Rb及びRcが、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、ヘテロシクリル又は−CO2R’であり;
R’が、独立して、水素、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2N(R’’)2、−SO2NHR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し;
R’’が、独立して、水素、−(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、−NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり;ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は、一緒になって、基=Oを形成することができ;ここで、R’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
R1及びR2が、独立して、水素、(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、ここで、R’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
mが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12であり;
ここで、XがCR5である場合、
R3が、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Xが二重結合の一部である場合、R5は存在せず;
R5が、H、OH、ハロゲン、C1−C4−アルキルであり;あるいは
XがNである場合、
R3が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−CO2R’であり;
R4が、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのR’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
XがNである場合、
R3が、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、3−、4−、5−、6−若しくは7−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。 - Raが、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−OCOR’、−C(O)R’、−CONHR’又は−CO2R’であり;
Rbは、Rcと一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、3−、4−、5−、6−又は7−員の飽和した、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は一緒になって、基=Oを形成することができ;この複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−4−オン−1−イル、S,S−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−3−オン−1−イル、又はアゼパニルからなる群から優先的に選択され;
R’は、独立して、水素、−CO2R’’、−CONHR’’、−CR’’O、−SO2N(R’’)2、−SO2NHR’’、−NR’’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’’−SO2−ハロアルキル、−NR’’−SO2−アルキル、−SO2−アルキル、−NR’’−CO−アルキル、−CN、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−OH、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し;
R’’は、独立して、水素、−(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、−NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し;ここで、化学的に適切であれば、2つのR’’は、一緒になって、基=Oを形成することができ;ここで、R’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
R1及びR2は、独立して、水素、(CH2)mR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−CR’O、−SO2N(R’)2、−NR’−CO−ハロアルキル、NO2、−NR’−SO2−ハロアルキル、NR’−SO2−アルキル、−NR’−SO2−アリール、−NR’−SO2−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリール、−NR’−CO−アルキル、−NR’−CO−アリール、−NR’−CO−ヘテロアリール、−NR’−CO−N(R’)2、−CN、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、−SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、ここで、R’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12であり;
ここで、XがCR5である場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Xが二重結合の一部である場合、R5は存在せず;
R5は、H、OH、ハロゲン、C1−C4−アルキルであり;あるいは
XがNである場合、
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−CO2R’であり;
R4は、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのR’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
XがNである場合、
R3は、R4と一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、3−、4−、5−、6−若しくは7−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。 - R3がHであり、R4がアルキルアリールであり、RaがHであり、及びRbがRcと一緒になって、場合により、0、1、2又は3個の置換基R’’を有する6員の飽和した複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R3がHであり、R4がアリールであり、RaがHであり、及びRbがRcと一緒になって、場合により0、1、2又は3個の置換基R’’を有する6員の飽和した複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物及び医薬として許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の投与を含む、患者における疾患又は状態を治療又は予防又は改善するための方法。
- 前記疾患又は状態がマラリアである、請求項7に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)菌株によって引き起こされるマラリアである、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物が、別の抗マラリア化合物と併用して投与される、請求項6〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記他の抗マラリア化合物が、クロロキン、スルファドキシン/ピリメタミン、ダプソーン/ピリメタミン、スルホンアミド、ハロファントリン、アモジアキン、メフロキン、キニーネ、キニジン、ドキシサイクリン、ルメファントリン、プリマキン、プログアニル、アトバクオン、ピロナリジン、クロロプログアニル、アルテメシニン、アルテフレン、アルテメーター、アルテスネート又はトリメトプリムから選択される、請求項10に記載の方法。
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