JP2012511580A - 3−カルボキシプロピル−アミノテトラリン化合物の結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の化合物、組成物及び方法を記述するときに、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。
(b)疾患、障害又は病状を改善すること、すなわち、別の治療薬の作用を中和することを含めて、患者における疾患、障害又は病状を解消又は退行させること、
(c)疾患、障害又は病状を抑制すること、すなわち、患者における疾患、障害又は病状の発生を遅延又は抑止すること、又は
(d)患者における疾患、障害又は病状の症候を軽減すること。
化合物1は、AutoNomソフトウェア(MDL Information Systems,GmbH,Frankfurt,Germany)において実行されるIUPAC規則に従って、(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸と命名される。二環式1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ基は、一般名「アミノテトラリン」でも知られる。
一態様においては、本発明は、2つの異なる形態の結晶性(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸(1)を提供する。
化合物1、(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸は、下記実施例に記載の手順を使用して、又は本願の背景技術の項に示された本願譲受人に譲渡された米国特許出願に記載の手順を使用して、入手が容易な出発材料から固体非晶形態で調製することができる。
本発明の結晶性固体形態は、典型的には、薬学的組成物又は製剤の形で患者に投与される。かかる薬学的組成物は、経口、直腸、膣、経鼻、吸入、(経皮を含めた)局所及び非経口投与方法を含めて、ただしそれだけに限定されない任意の許容される投与経路によって患者に投与することができる。
本発明の固体形態(50g)、噴霧乾燥ラクトース(200g)及びステアリン酸マグネシウム(10g)を徹底的にブレンドする。生成した組成物を硬カプセルに充填する(組成物260mg/カプセル)。
本発明の固体形態(20mg)、デンプン(89mg)、微結晶セルロース(89mg)及びステアリン酸マグネシウム(2mg)を徹底的にブレンドし、次いでNo.45メッシュU.S.篩に通す。生成した組成物を硬カプセルに充填する(組成物200mg/カプセル)。
本発明の固体形態(10mg)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(50mg)及びデンプン粉末(250mg)を徹底的にブレンドし、次いでゼラチンカプセルに充填する(組成物310mg/カプセル)。
本発明の固体形態(5mg)、デンプン(50mg)及び微結晶セルロース(35mg)をNo.45メッシュU.S.篩に通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドン溶液(10wt%水溶液、4mg)を生成粉末と混合し、次いでこの混合物をNo.14メッシュU.S.篩に通す。こうして生成した顆粒を50〜60℃で乾燥させ、No.18メッシュU.S.篩に通す。次いで、No.60メッシュU.S.篩にあらかじめ通した、カルボキシメチルスターチナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)及びタルク(1mg)を顆粒に添加する。混合後、混合物を錠剤機で圧縮して、錠剤100mgを得る。
本発明の固体形態(25mg)、微結晶セルロース(400mg)、ヒュームド二酸化ケイ素(10mg)及びステアリン酸(5mg)を徹底的にブレンドし、次いで圧縮して錠剤(組成物440mg/錠剤)を形成する。
本発明の固体形態(15mg)、コーンスターチ(50mg)、クロスカルメロースナトリウム(25mg)、ラクトース(120mg)及びステアリン酸マグネシウム(5mg)を徹底的にブレンドし、次いで圧縮して単一割線入り錠剤(組成物215mg/錠剤)を形成する。
以下の成分を徹底的に混合して、懸濁液10mL当たり活性成分100mgを含む経口投与用懸濁液剤を形成する。
本発明の固体形態(0.1g)を0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝液(15mL)とブレンドする。生成した溶液のpHを1N塩酸水溶液又は1N水酸化ナトリウム水溶液でpH6に調節する。次いで、クエン酸塩緩衝剤中の無菌等張食塩溶液を添加して、総体積20mLにする。
本活性薬剤(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸は、ミューオピオイド受容体における拮抗物質であり、したがって本発明の結晶性固体形態は、ミューオピオイド受容体によって媒介される、又はミューオピオイド受容体活性に関連する病状、すなわちミューオピオイド受容体拮抗物質を用いた治療によって改善される病状の治療に有用であることが期待される。特に、本発明の固体形態は、オピオイド鎮痛薬の使用に付随する有害作用、すなわち、便秘、胃内容排出低下、腹痛、鼓脹、悪心、胃食道逆流などのオピオイド誘導性腸管機能不全と総称される症候の治療に有用であることが期待される。本固体形態は、術後腸閉塞、腹部又は他の手術後に起こる胃腸管運動低下障害の治療に有用であることも期待される。さらに、化合物1などのミューオピオイド受容体拮抗化合物を使用して、オピオイド誘導性悪心及びおう吐を後退させることができることが示唆された。
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
MeOH=メタノール
MeTHF=2−メチルテトラヒドロフラン
MTBE=tert−ブチルメチルエーテル
psi=ポンド/平方インチ
RT=室温
試薬及び溶媒を商業的供給業者(Aldrich、Fluka、Sigmaなど)から購入し、更に精製せずに使用した。別段の記載がない限り、反応を窒素雰囲気下で実施した。反応混合物の経過を薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)及び質量分析法によってモニターした。反応混合物を各反応において具体的に記述したように調製した。一般に、それを抽出並びに温度及び溶媒依存性沈殿などの別の精製方法によって精製した。反応生成物の特性分析を質量及び1H−NMR分光測定によって常法に従って実施した。NMR測定では、試料を重水素化溶媒(CD3OD、CDCl3又はDMSO−d6)に溶解させ、1H−NMRスペクトルをVarian Gemini2000装置(400MHz)を用いて標準観察条件下で測定した。化合物の質量分析同定をApplied Biosystems(Foster City,CA)モデルAPI150 EX装置又はAgilent(Palo Alto,CA)モデル1200LC/MSD装置を用いたエレクトロスプレーイオン化法(ESMS)によって実施した。含水量をBrinkmann(Westbury,NY)Metrohm Karl Fischer Model813電量計を使用したKarl−Fischer滴定によって測定した。純度をHPLCによって以下の条件で測定した。
カラム温度:40℃
流量:1.0mL/min
移動相:A=水/ACN(98:2)+0.1%TFA
B=水/ACN(10:90)+0.1%TFA、
注射体積:10μL
検出器波長:214nm
化合物を水/ACN(50:50)に約1mg/mLで溶解させ、以下の勾配で20分間分析した(時間(min)/%B):0/10、2.5/20、9/75、15/90、17/90、18/10、20/10。
a.7−アミノ−6−ブロモ−8,8−ジエチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール臭化水素酸塩
フラスコに7,7−ジエチル−5−メトキシ−1a,2,7,7a−テトラヒドロ−1H−1−アザ−シクロプロパ[b]ナフタレン(268g、1.16mol)及び臭化水素(1.97L、17.38mol)、続いて臭化テトラ−N−ブチルアンモニウム(38g、0.12mol)を添加した。反応混合物を撹拌しながら100℃で終夜加熱し、室温に冷却し、次いで撹拌された酢酸エチル(2.5L)に注いだ。生成物をろ過によって単離し、ろ過ケーキを酢酸エチル(2×200mL)で洗浄し、乾燥させて、粗生成物(370g)を紫がかった固体として得た。粗生成物をエタノール(1.50L)に懸濁させ、次いで80℃で30分間加熱した。生成したスラリーを室温に1時間冷却し、ろ過した。フラスコ及びろ過ケーキをエタノール(2×100mL)、次いで酢酸エチル(100mL)で洗浄し、終夜乾燥させて、標記化合物(275g、約96%純度)を得た。
7−アミノ−6−ブロモ−8,8−ジエチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール臭化水素酸塩(20.0g、52.8mmol)と酢酸エチル(200mL)のスラリーに、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(106mL)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(15g、68mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチル(135mL)の2/3を除去後、ヘプタン(135mL)を添加し、生成したスラリーを室温で30分間、次いで5℃で終夜撹拌した。スラリーをろ過し、ろ過ケーキを水(100mL)でリンスし、ヘプタン(50mL)でリンスし、減圧乾燥させて標記化合物(14.3g)を得た。
a.トランス−(1,1−ジエチル−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
7,7−ジエチル−5−ヒドロキシ−1a,2,7,7a−テトラヒドロ−1−アザ−シクロプロパ[b]ナフタレン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(170.0g、535.6mmol)とメタノール(1700mL)のスラリーにp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(13.4g、53.6mmol)を添加し、反応混合物を40℃で4時間撹拌した。体積を回転蒸発によって約300mLに減少させると、濃白色スラリーが生成した。生成物をろ過によって単離し、ろ過ケーキを冷メタノール(50mL)で洗浄し、3時間風乾して、標記化合物(150g)を得た。ろ液を約50mLに減少させ、0℃で2時間撹拌し、ろ過し、乾燥させて、追加の生成物(25g)を得た。
トランス−(1,1−ジエチル−7−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(195.0g、0.558mol)、トリエチルアミン(160mL、1.1mol)及び酢酸エチル(2000mL)の混合物を室温で15分間撹拌し、0℃に冷却し、続いて内部温度を4℃未満に維持しながら塩化トリフルオロメタンスルホニル(150g、0.89mol)を徐々に添加した。生成したスラリーを0℃で1時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(16mL)、続いて追加の塩化トリフルオロメタンスルホニル(15.0g)を、温度を5℃未満に維持しながら徐々に添加した。反応混合物を室温で更に1時間撹拌した。希釈鹹水(1.0L)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。層分離させ、有機層を希NaHCO3(1.0L)で洗浄し、次いで回転蒸発によって28℃で約350mLに濃縮し、室温で30分間撹拌した。ヘプタン(700mL)を添加し、生成したスラリーを室温で30分間撹拌し、4℃に冷却し、1時間撹拌した。固体をろ過し、ヘプタンで洗浄し、次いで減圧乾燥させて、標記化合物(193.0g、>97%純度)を得た。ろ液を濃縮し、酢酸イソプロピルとヘプタンの混合物(1:3、60mL)中で30分間スラリーにし、ろ過し、乾燥させて、追加の生成物(45.0g、>97%純度)を得た。
トリフルオロ−メタンスルホン酸7−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8,8−ジエチル−6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルエステル(236.6g、0.49mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(851mL、10.99mol)及び水(23.8mL、1.32mol)に室温で溶解させた。溶液を5分間窒素パージし、次いで家庭用掃除機に5分間接続した。窒素パージと真空曝露を2回繰り返した。反応混合物にシアン化亜鉛(34.2g、0.29mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.4g、4.8mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5.4g、9.7mmol)を撹拌しながら添加した。反応混合物を5分間窒素パージし、窒素下で110℃で1時間加熱し、室温に冷却し、次いでセライトに通してろ過した。ろ過した反応混合物を水(3L)に徐々に添加し、撹拌しながら0℃に冷却し、0℃で30分間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水(500mL)で洗浄し、2時間風乾し、エタノール(1L)中で撹拌しながら1時間スラリーにし、次いでろ過して標記化合物を得た(165.0g、>96%純度)。ろ液を乾燥させ(21.6g)、エタノール(110mL)に撹拌しながら1時間溶解させ、生成したスラリーをろ過し、減圧乾燥させて、追加の生成物(10.2g、>98%純度)を得た。
調製2の生成物(160.0g、446.3mmol)とメタノール(3.3L)のスラリーを55℃で15分間加熱し、過ホウ酸ナトリウム一水和物(280g、2800mmol)及び水(330mL)を添加し、反応混合物を55℃で終夜加熱した。追加の過ホウ酸ナトリウム一水和物(90g)を添加し、反応混合物を55℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、無機固体をろ別した。ろ液を5Lフラスコに移し、溶媒の大部分を回転蒸発によって除去した。生成したスラリーに水(1.1L)及び酢酸エチル(450mL)を添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを水(200mL)、次いで酢酸エチル(200mL)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(123g、約95%純度)を得た。ろ液を濃縮乾固させ、減圧乾燥させて、追加の生成物(18g、65%純度)を得た。
内部温度を20℃未満に維持しながら、塩化アセチル(278.8mL、3920mmol)をエタノール(382mL、6530mmol)に−5℃で2時間滴下した。生成した溶液を、10℃に冷却されたトランス−(7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(123.0g、327mmol)とエタノール(500mL)のスラリーに、内部温度を30℃未満に維持しながら15分間分割添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、回転蒸発によって約200mLに濃縮した。酢酸エチル(200mL)を添加し、生成したスラリーを0℃で30分間撹拌し、ろ過し、乾燥させて、標記化合物の塩酸塩(102g、>98%純度)を白色固体として得た。
(R)−1−フェニル−エタノール(60.6g、0.496mol)、ピリジン(42.5mL、0.526mol)及び2−メチル−テトラヒドロフラン(600mL)の混合物を0℃に冷却し、内部温度を5℃未満に維持しながらクロロギ酸p−ニトロフェニル(100g、0.496mol)を15分間添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物に1.0M HCl水溶液(300mL)を添加した。層を分離させた。有機層を1N HCl(300mL)及び鹹水(300mL)で洗浄し、ろ過し、回転蒸発によって濃縮乾固させ、減圧乾燥させて、標記化合物(140g)を透明黄色オイルとして得た。
a.((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸(R)−1−フェニル−エチルエステル
炭酸4−ニトロ−フェニルエステル(R)−1−フェニル−エチルエステル(102g、357mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)及びトリエチルアミン(32.7mL、235mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にトランス−7−アミノ−8,8−ジエチル−6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(100g、320mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(320mL)及びトリエチルアミン(98.0mL、703mmol)を添加した。反応混合物を85℃で5時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。DMF約90%を70℃における蒸留によって除去し、生成した濃厚な油を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(1.5L)と希釈鹹水(500mL)に分配した。有機層を1M NaOH(3×500mL)で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した。溶媒の大部分を回転蒸発によって除去し、3体積の酢酸エチルを添加し、生成したスラリーを室温で30分間撹拌し、ろ過し、乾燥させて、標記化合物を得た(48g、>99%化学及び光学純度)。
内部温度を30℃未満に維持しながら、塩化アセチル(193mL、2710mmol)をエタノール(260mL、4500mmol)に−5℃で40分間滴下した。生成した溶液を((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸(R)−1−フェニル−エチルエステル(49.0g、115mmol)とエタノール(200mL)の混合物に10℃で5分間添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、回転蒸発によって約100mLに濃縮した。酢酸エチル(100mL)を添加し、生成したスラリーを0℃で30分間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物の塩酸塩(30g、>99%純度)を得た。ろ液の体積をほぼ乾燥状態に減少させた。イソプロピルアルコール(20mL)を添加し、生成した濃厚スラリーを30分間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、終夜減圧乾燥させて、追加の標記化合物(5.5g、>97%純度)を得た。
a:(S)−2−シクロヘキシルメチル−4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
(S)−2−シクロヘキシルメチル−コハク酸1−メチルエステル(60.0g、263mmol)とテトラヒドロフラン(600mL)の混合物を室温で撹拌し、次いで−5℃に30分間冷却した。内部温度を0℃未満に維持しながら、反応混合物に1.0Mボランのテトラヒドロフラン(520mL)溶液を45分間滴下した。反応混合物にMeOH(100mL)を滴下して反応をクエンチした。反応混合物を回転蒸発によって約100mLに濃縮した。(トリフルオロメチル)ベンゼン(200mL)を添加し、体積を回転蒸発によって25mLに減少させた。(トリフルオロメチル)ベンゼン(100mL)を生成した濃厚な油に添加し、体積を約25mLに減少させて、粗製標記生成物(56.3g)を得た。
(S)−2−シクロヘキシルメチル−4−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(44.8g、209mmol)とDCM(310mL)の混合物を撹拌しながら5℃に冷却した。反応混合物に臭化カリウム(2.5g、21mmol)と炭酸水素ナトリウム(2.4g、29mmol)の蒸留水(130mL)溶液、次いで2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPO)(0.33g、2.1mmol)を添加し、続いて内部温度を6〜8℃の範囲に維持しながら、次亜塩素酸ナトリウム(140mL、210mmol)を速度130mL/hで添加した。反応混合物を15分間撹拌し、DCM(200mL)を添加した。層分離させ、有機層を飽和鹹水(200mL)で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した。
a.(S)−2−シクロヘキシルメチル−4,4−ジメトキシ−酪酸メチルエステル
ナトリウム(S)−4−シクロヘキシル−1−ヒドロキシ−3−メトキシカルボニル−ブタン−1−スルホナート(400.0g、1.26mol)とメタノール(2L)のスラリーに4.0M HClの1,4−ジオキサン(400mL)溶液を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。トリメトキシメタン(340mL、3.11mol)を添加し、反応混合物を50℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。白色固体をろ別し、廃棄した。溶媒の大部分をろ液から回転蒸発によって除去した。酢酸エチル(800mL)を添加すると、さらに沈殿が生成した。白色沈殿をろ過除去した。溶媒をろ液から回転蒸発によって、次いで高真空下で室温で終夜除去して、標記化合物(211g)を濃厚な油として得た。
水酸化カリウム(289.6g、2322mmol)を前段階の生成物(200.0g、0.77mol)のメタノール(700mL)溶液に一括添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物がpH約8になるまで(緑がかった色からオレンジ色への色変化)塩化水素(130mL、1.5mol)を徐々に添加すると、微細固体の沈殿が生成した。固体をろ過除去した。溶媒をろ液から除去した。アセトニトリル(1L)を粗生成物に添加し、生成したスラリーを室温で終夜撹拌した。濃厚スラリーをろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリル(50mL)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物の第1の収量(133g)をオフホワイト固体として得た。溶媒をろ液から除去し、次いでそれを減圧乾燥させて、ペースト状固体約100gを得た。MTBE(500mL)を添加し、固体を室温で終夜撹拌すると、濃厚スラリーが生成した。これをろ過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物の第2の収量(82g)を得た。
臭化ベンジル(50.54mL、424.9mmol)をアセトニトリル(2.0L)中の前段階の生成物(150.0g、531.1mmol)のスラリーに一括添加し、不均一反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の臭化ベンジル(5.05mL、42.49mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。固体をろ過除去した。ろ液を回転蒸発によって、次いで高真空下で終夜乾燥させて、標記化合物(162g)を得た。
前段階の生成物(160.0g、478.4mmol)とアセトニトリル(1.0L)の混合物に1.0M HCl水溶液(1.2L)を添加し、反応混合物を35〜40℃で2時間加熱した。酢酸エチル(1.2L)を添加し、相分離させ、有機層を塩水(1L)で洗浄した。亜硫酸水素ナトリウム(74.7g、718mmol)を湿潤有機層に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の大部分を回転蒸発によって除去し、アセトニトリル(1L)を添加し、生成したスラリーを室温で終夜撹拌した。生成した濃白色スラリーをろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリル(2×100mL)で洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物(200g、>98%純度)を白色固体として得た。
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸
a.(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル
ナトリウム(S)−4−シクロヘキシル−1−ヒドロキシ−3−メトキシカルボニル−ブタン−1−スルホナート(25.8g、81.5mmol)と2−メチル−テトラヒドロ−フラン(300mL)のスラリーに1.0M NaOH水溶液(76.1mL)を添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物に(6S,7S)−7−アミノ−8,8−ジエチル−6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(17.0g、54.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46.1g、217mmol)を4分割添加した。最初の2回添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水(200mL)及びMeTHF(100mL)を添加し、相分離させ、有機層を1M NaOH(2×200mL)、Na2SO4を用いて脱水された希釈鹹水(200mL)で洗浄し、溶媒を除去して、粗製標記中間体(22g)をガラス状黄色固体として得た。
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル(12.0g、25.4mmol)のメタノール溶液に5.0M NaOH(25mL)を添加し、反応混合物を30℃で8時間、次いで25℃で終夜加熱した。メタノール溶媒の大部分を回転蒸発によって25℃で除去し、水(100mL)及び酢酸イソプロピル(100mL)を添加し、生成した混合物を15分間撹拌した。3層のうち下の2層を酢酸イソプロピル(100mL)で抽出した。下層を−5℃に冷却し、MeTHF(200mL)を添加し、次いで濃HCl(約15mL)をpH約2まで分割添加した。相分離させ、水層をMeTHF(100mL)で洗浄し、混合有機層をNa2SO4を用いて脱水した。有機溶媒の大部分を回転蒸発によって除去し、酢酸エチル(200mL)を添加し、体積を50mLに減少させた。酢酸エチル(200mL)を添加し、生成したスラリーを室温で3時間撹拌/すりつぶした。生成物を窒素下でろ過し、48時間減圧乾燥させて、標記化合物の塩酸塩(11g、98.2%純度)を白色固体として得た。
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸塩酸塩(2.18g、4.40mmol)をメタノール(30mL)及び水(30mL)に溶解させ、1.0M NaOH(4.65mL)を添加した。メタノールを回転蒸発によって除去すると、沈殿が生成した。1.0M HCl(0.045mL)を添加すると、さらに沈殿が生成した。固体をDCM:イソプロピルアルコール(4:1、3×40mL)で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。水(30mL)を添加し、有機物を回転蒸発によって除去すると、水中にゴム状沈殿が生成した。アセトニトリル(25mL)を添加し、反応混合物を凍結乾燥させて、標記化合物をアモルファス固体として得た。(1.99g)。
結晶性(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸
a.(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステル塩酸塩
MeTHF(2.0L)と水(600mL)中の調製8の生成物であるナトリウム(S)−3−ベンジルオキシカルボニル−4−シクロヘキシル−1−ヒドロキシ−ブタン−1−スルホナート(160g、400mmol)の懸濁液に1.0M NaOH水溶液(400mL)を添加し、反応混合物を室温で90分間撹拌した。相分離させ、溶液を体積約300mLに濃縮した。
前段階の生成物(175.0g、299mmol)を酢酸エチル(2.5L)、水(1L)及び1.0M NaOH水溶液(300mL、299mmol)に分配した。相分離させ、有機層を希釈鹹水(1:1、250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を回転蒸発によって除去し、得られた生成物を高真空下で終夜乾燥させて、遊離塩基中間体(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステル(約160g)を粘着性固体として得た。
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶化(形態I)
アモルファス化合物1(100mg、0.22mmol)をイソプロパノール(0.83mL)に溶解させた。4日後、結晶が溶液中に認められた。母液の上澄みを流し、1:1アセトニトリル:酢酸エチル(0.2mL、次いで追加の0.3mL)を添加して、標記化合物のスラリーを得た。
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶化(形態I)
アモルファス化合物1(33mg、0.072mmol)を、あらかじめ混合されたアセトニトリル(0.04mL)、1−プロパノール(0.0605mL)及び水(0.0035mL)の溶液に溶解させ、プロセス混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿が約1時間以内に形成し始めた。固体をろ過によって収集し、3:2アセトニトリル:イソプロパノール(2mL)で洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た。
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶化(形態I)
アモルファス化合物1(84.2mg、0.18mmol)を水(0.003mL)とメタノール(0.027mL)の混合物に溶解させ、次いで水(0.013mL)とアセトニトリル(0.090mL)の混合物を添加した。結晶が2分以内に認められた。プロセス混合物を撹拌せずに3日間室温で保持した。母液の上澄みを流し、固体を減圧ろ過によって単離し、アセトニトリルで洗浄して標記化合物(54mg、64%収率)を得た。
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶化(形態II)
アモルファス化合物1(70mg、0.15mmol)を、あらかじめ混合されたアセトニトリル(0.136mL)とイソプロパノール(0.090mL)の溶液に溶解させ、プロセス混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿が約1時間以内に形成し始めた。固体をろ過によって収集し、3:2アセトニトリル:イソプロパノール(2mL)で洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た(64mg)。
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸塩酸塩の結晶化
化合物1のアモルファス塩酸塩(56.7mg、0.12mmol)をジエチレングリコールジメチルエーテル(DEGDME)(0.50mL)に分散させ、50℃に20分間加熱し、終夜徐々に冷却した。プロセス混合物を周囲温度で11日間放置した。生成した結晶を単離し、DEGDME(約0.1mL)で洗浄して、標記化合物を得た。
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸塩酸塩の結晶化
化合物1のアモルファス塩酸塩(72.2mg、0.15mmol)を酢酸エチル(1.0mL)に分散させ、1分間未満超音波処理し、50℃に加熱し、徐々に冷却した。プロセス混合物を周囲温度で3日間放置した。生成した結晶を単離して、標記化合物を得た。
(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸塩酸塩の結晶化
化合物1のアモルファス塩酸塩(50mg、0.11mmol)を酢酸エチル(0.5mL)に分散させ、室温で4日間撹拌した。生成した結晶を単離して、標記化合物を得た(30mg)。
本発明の固体形態の諸性質
実施例3及び7で調製された結晶性(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸(化合物1)の試料、及び実施例9で調製された化合物1の結晶性塩酸塩の試料、並びに実施例3aで調製された結晶性(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステル塩酸塩(化合物2の塩酸塩)の試料を、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)及び熱重量分析(TGA)によって分析した。
X線粉末回折
図1、4及び6のX線粉末回折パターンは、Cu Kα(30.0kV、15.0mA)照射を使用したRigaku回折計を用いて得られた。分析は、角度計を用いて、2から40°の範囲で連続スキャンモード2°/分(図1)又は3°/分(図4、6及び8)、ステップサイズ0.03°で運転して実施された。試料を石英試料ホルダー上で粉末材料の薄層として調製した。装置をケイ素標準を用いて較正した。図8は、Thermo XTRAモデルARL回折計を用いて、2から40°の範囲で1.22°/分、ステップサイズ0.03°でスキャンして得られた。
熱分析
示差走査熱量測定(DSC)は、TA Instruments Model Q−100モジュールを使用して実施された。データは、TA Instruments Thermal Advantage for Q Series(商標)ソフトウェアを使用して収集、分析された。試料約1〜10mgをふた付きアルミニウムパンに正確に計量した。試料を5℃から典型的には265℃まで10℃/minの線形加熱勾配で評価した。DSCセルを、使用中に乾燥窒素でパージした。化合物1の結晶性塩酸塩及び化合物2の結晶性塩酸塩の結晶形態I及び形態IIの試料の代表的DSCトレースをそれぞれ図2、5、7及び9に示す。
動的水分収着評価
動的水分収着(DMS)評価を、VTI大気微量天秤SGA−100システム(VTI Corp.,Hialeah,FL33016)を使用して25℃で実施した。試料サイズ約5〜10mgを使用し、湿度を分析開始時に周囲値に設定した。典型的なDMS分析は、3又は4スキャンからなった:5%RH/ステップのスキャン速度で周囲から2%相対湿度(RH)、2%RHから90%RH、90%RHから5%RH、及びある場合には第2の吸着2%RHから90%RH。質量を2分ごとに測定し、試料の質量が5連続ポイントで0.02%以内で安定しているときに、RHを次の値(±5%RH)に変化させた。実施例3で調製された結晶形態Iの試料の代表的DMSトレースを図3に示す。
X線回折結晶構造分析
実施例6で調製された寸法0.20×0.10×0.06mmの結晶形態Iの針状結晶を分析した。X線回折結晶構造データを、Mo Kα照射を使用したNonius Kappa−CCD回折計を使用して得た。全球データをθ=27.5度まで温度120°Kで収集し、SHELX−97ソフトウェアを使用して分析した。以下の格子パラメータが誘導された:単位格子は、寸法a=7.546A、b=17.003A、c=20.628A、格子体積(V)2646.7A3の斜方晶であり、計算密度は1.151g/cm3であり、空間群はP212121である。誘導された原子位置から予測される粉末X線回折ピークは、目視検査によって、実験的に決定されたピーク位置とよく一致すると判定された。
a.膜調製
ヒトミューオピオイド又はモルモットカッパ受容体cDNAを安定的に移入されたCHO−K1(Chinese Hamster Ovary)細胞を、37℃の5%CO2加湿恒温器中の10%FBS、100単位/mlペニシリン−100μg/mLストレプトマイシン及び800μg/mL Geneticinを補充したHam’s−F12培地からなる培地中で増殖させた。受容体発現レベル(それぞれ、Bmax約2.0及び約0.414pmol/mgタンパク質)を、膜放射性リガンド結合アッセイにおいて[3H]−ジプレノルフィン(比活性約50〜55Ci/mmol)を使用して測定した。
放射性リガンド結合アッセイを、Axygen 1.1mLディープウェル96ウェルポリプロピレンアッセイプレート中で、0.025%ウシ血清アルブミン(BSA)を補充したAssay Buffer中の適切な量の膜タンパク質(ミュー、デルタ及びカッパそれぞれ約3、約2及び約20μg)を含む全アッセイ体積200μLで実施した。放射性リガンドのKd値を決定する飽和結合試験を、0.001nM〜5nMの範囲の8〜12の異なる濃度の[3H]−ジプレノルフィンを使用して実施した。化合物のpKi値を決定する置換アッセイを、ミュー、デルタ及びカッパそれぞれ0.5、1.2及び0.7nMの[3H]−ジプレノルフィンを用いて、10pM〜100μMの範囲の11の化合物濃度で実施した。
このアッセイでは、試験化合物の効力及び固有活性値を、ヒトミューオピオイド受容体を発現するCHO−K1細胞から調製された膜における受容体活性化後に存在する結合GTP−Eu量を測定することによって求めた。
ヒトミューオピオイド受容体(hMOP)膜を上述したように調製し、又はPerkin Elmerから購入した。[3H]−ジプレノルフィン放射性リガンド結合アッセイにおける飽和分析で測定された購入された膜の報告されたpKd及びBmaxは、それぞれ10.06及び2.4pmol/mgタンパク質であった。タンパク質濃度は、Bio−Rad Bradford Protein Assayキットを使用して測定された。膜を必要になるまで凍結アリコートで−80℃で貯蔵した。凍結乾燥GTP−Eu及びGDPを、再蒸留H2Oでそれぞれ10μM及び2mMに希釈し、次いで混合し、室温で30分間静置した後、−20℃で貯蔵するために個々のアリコート試料に移した。
GTP−Euヌクレオチド交換アッセイを、DELPHIA GTP結合キット(Perkin/Elmer)を使用し、AcroWell96ウェルろ板中で製造者の仕様書に従って実施した。膜を上述したように調製し、アッセイ開始前に、アリコートをAssay Buffer(50mM HEPES、pH7.4 25℃)で濃度200μg/mLに希釈し、次いでPolytronホモジナイザーを使用して10秒間ホモジナイズした。試験化合物をDMSO中の10mM原液として受け取り、0.1%BSAを含むAssay Buffer中に400μMまで希釈し、次いで40pM−80μM−GDP及びGTP−Euの範囲の10種類の濃度の化合物を生成するように作製された連続(1:5)希釈物をAssay Bufferでそれぞれ4μM及び40nMに希釈した。10mM MgCl2、50mM NaCl及び0.0125%BSAで希釈された膜タンパク質5μg、10pM〜20μM)の試験化合物、1μM GDP及び10nM GTP−Euを含む総体積100μLでアッセイを実施した(最終アッセイ濃度)。(12.8pM〜1μMの範囲の)DAMGO(Tyr−D−Ala−Gly−(メチル)Phe−Gly−オール)濃度−反応曲線がプレートごとに含まれた。
このアッセイでは、試験化合物の有効性を、末梢活性を評価する消化管通過モデルで評価した。この試験は、Institutional Animal Care and Use Committee at Theravance,Inc.によって認可され、National Academy of Sciencesによって刊行されたGuide for the Care and Use of Laboratory Animals(著作権1996)に従った。
試験化合物をラット胃内容排出アッセイで評価して、ロペラミドによって誘導される胃内容排出の遅延を逆転するその能力を求めた。ラットを終夜絶食させた後、試験化合物又はビヒクルを静脈内、皮下、筋肉内又は経口投与経路によって0.001から約30ミリグラム/キログラム(mg/kg)の用量で投与した。試験化合物の投与に続いて、用量1mg/kgのロペラミド、又はビヒクルを皮下投与した。ロペラミド又はビヒクル投与5分後に、非栄養素の非吸収性の木炭の食餌を経口経管栄養によって投与した。実験の60分間、動物に水を自由に摂らせた。次いで、動物を二酸化炭素窒息によって安楽死させ、続いて開胸し、胃を慎重に切除した。胃を下部食道括約筋及び幽門括約筋において結さつして、組織除去中の更なる排出を防止した。次いで、胃の重量を結さつ糸除去後に測定した。
GraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を使用してデータを解析した。逆転率曲線をS字形用量反応(可変勾配)モデルを使用した非線形回帰分析によって構築し、最適ID50値を計算した。曲線最小値及び最大値をそれぞれ(0%逆転を示す)ロペラミド対照値及び(100%逆転を示す)ビヒクル対照値に固定した。結果は、ロペラミドの効果の50%逆転に必要な用量であるID50としてミリグラム/キログラム単位で表される。経口投与された化合物1は、胃内容排出モデルにおいてID50値が0.09mg/kgであった。
Claims (28)
- (S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶性固体形態、又は(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶性塩酸塩。
- 前記結晶性固体形態が結晶性(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸である、請求項1に記載の結晶性固体形態。
- 前記結晶性固体形態が、6.92±0.20及び15.34±0.20の2θ値における回折ピークを有するX線粉末回折パターンであって、10.24±0.20、11.48±0.20、12.32±0.20、13.46±0.20、14.04±0.20、17.30±0.20、18.06±0.20、20.30±0.20、21.42±0.20、23.48±0.20、25.54±0.20、26.96±0.20、29.30±0.20及び30.72±0.20から選択される2θ値における2個以上の回折ピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項2に記載の結晶性固体形態。
- 前記X線粉末回折パターンが、6.92±0.20、10.24±0.20、13.46±0.20、15.34±0.20、18.06±0.20及び21.42±0.20から選択される2θ値における3個以上の回折ピークを含む、請求項3に記載の結晶性固体形態。
- 前記結晶性固体形態が、ピーク位置が図1に示すパターンのピーク位置と実質的に一致するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項2に記載の結晶性固体形態。
- 前記結晶性固体形態が、温度約162℃から約170℃で吸熱流の最大を示す、加熱速度10℃/分で記録される示差走査熱量測定トレースによって特徴づけられる、請求項2に記載の結晶性固体形態。
- 前記結晶性固体形態が、図2に示すものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴づけられる、請求項2に記載の結晶性固体形態。
- 前記結晶性固体形態が、9.05±0.20及び16.52±0.20の2θ値における回折ピークを有するX線粉末回折パターンであって、9.80±0.20、12.44±0.20、12.92±0.20、14.21±0.20、15.62±0.20、17.27±0.20、19.04±0.20、19.85±0.20、21.29±0.20、22.43±0.20、23.48±0.20、23.99±0.20及び26.09±0.20から選択される2θ値における2個以上の回折ピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項2に記載の結晶性固体形態。
- 前記X線粉末回折パターンが、9.05±0.20、9.80±0.20、12.44±0.20、12.92±0.20、16.52±0.20、23.99±0.20及び26.09±0.20から選択される2θ値における2個以上の回折ピークを含む、請求項8に記載の結晶性固体形態。
- 前記結晶性固体形態が、(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸の結晶性塩酸塩である、請求項1に記載の結晶性固体形態。
- 前記結晶性固体形態が、6.80±0.20、9.80±0.20、12.71±0.20、13.31±0.20、15.14±0.20、19.97±0.20、21.44±0.20、22.64±0.20、23.27±0.20、24.44±0.20及び25.37±0.20から選択される2θ値における2個以上の回折ピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項10に記載の結晶性固体形態。
- 薬学的に許容される担体と、請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む、薬学的組成物。
- 結晶性(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸(化合物1)を調製するプロセスであって、約10%から約20%の水を含む極性希釈剤の存在下で接触水素化分解によって(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステルを脱保護して、結晶性化合物1を形成することを含む、プロセス。
- 結晶性(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸(化合物1)を調製するプロセスであって、
(a)(S)−2−シクロヘキシルメチル−4−オキソ−酪酸ベンジルエステル(4)を
(b)約10%から約20%の水を含む極性希釈剤の存在下で接触水素化分解によって式2の該化合物を脱保護して、結晶性化合物1を提供すること
を含む、プロセス。 - 結晶性(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸を調製するプロセスであって、
(a)(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸を、約3%から約20%の水を含む極性希釈剤中に分散させて、混合物を形成すること、
(b)該混合物を少なくとも約12時間保持すること、及び
(c)該結晶性(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸を該混合物から単離すること
を含む、プロセス。 - (S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステルの結晶性塩酸塩。
- (S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸を調製するプロセスであって、
(a)(S)−2−シクロヘキシルメチル−4−オキソ−酪酸ベンジルエステル(4)を(6S,7S)−7−アミノ−8,8−ジエチル−6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸アミド(3)と反応させて、(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステル(2)を提供すること、及び
(b)化合物2を接触水素化分解によって脱保護して、(S)−4−((2S,3S)−7−カルバモイル−1,1−ジエチル−3−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)−2−シクロヘキシルメチル−酪酸を提供すること
を含む、プロセス。 - ほ乳動物においてミューオピオイド受容体拮抗物質を用いた治療によって改善される疾患又は病状の治療に使用される、請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
- 前記疾患又は症状がオピオイド誘導性腸管機能不全又は術後腸閉塞である、請求項20に記載の結晶性固体形態。
- 前記疾患又は症状が胃腸管運動低下障害である、請求項20に記載の結晶性固体形態。
- ほ乳動物におけるオピオイド剤の使用に付随する副作用の軽減又は予防に使用される、請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶性固体形態。
- ミューオピオイド受容体拮抗物質を用いた治療によって改善される病状を有するほ乳動物を治療する方法であって、薬学的に許容される担体と請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む薬学的組成物を該ほ乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記病状がオピオイド誘導性腸管機能不全又は術後腸閉塞である、請求項24に記載の方法。
- ほ乳動物におけるオピオイド剤の使用に付随する副作用を軽減又は予防する方法であって、オピオイド剤と請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを該ほ乳動物に投与することを含む、方法。
- ほ乳動物において胃腸管運動を促進する方法であって、薬学的に許容される担体と請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む薬学的組成物を該ほ乳動物に投与することを含む、方法。
- ほ乳動物においてミューオピオイド受容体に拮抗する方法であって、薬学的に許容される担体と請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶性固体形態とを含む薬学的組成物を該ほ乳動物に投与することを含む、方法。
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