TWI449685B - ３－羧基丙基－胺基四氫化萘化合物之結晶型 - Google Patents

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Description

3-羧基丙基-胺基四氫化萘化合物之結晶型
本發明係針對一種3-羧基丙基-胺基四氫化萘化合物之結晶型，其適用作μ類鴉片受體拮抗劑。本發明亦針對包含此等結晶化合物之醫藥組合物，使用此等化合物治療或改善由μ類鴉片受體活性介導之醫學病狀之方法，及適用於製備此等化合物之製程。
本申請案主張2008年12月10日申請之美國臨時申請案第61/121,254號之權利，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
預期μ類鴉片受體拮抗劑適用於治療或改善由μ類鴉片受體活性介導之醫學病狀。詳言之，預期周邊選擇性μ類鴉片受體拮抗劑適用於治療諸如類鴉片誘導之腸功能異常及術後腸塞絞痛的病狀。共同讓渡之2007年12月11日申請之美國臨時申請案第61/007,220號及2008年4月30日申請之美國臨時申請案第61/049,219號以及2008年12月10日申請之美國申請案第12/331,659號揭示3-羧基丙基-胺基四氫化萘化合物。詳言之，該等申請案中特別將化合物(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸(化合物1 )：
揭示為顯示μ類鴉片受體拮抗劑活性。
為了有效使用此化合物作為治療劑，將希望其具有可容易地製造且具有可接受之化學及物理穩定性之固態形態。舉例而言，將高度希望其具有例如在超過約160℃或約180℃之溫度下熱穩定且不易潮解之實體形式(physical form)，從而有利於物質之加工及儲存。就增強製品之純度及穩定性而言，結晶固體一般優於非晶型。
先前尚未報導化合物1 之結晶型。因此，需要化合物1 之不易潮解且展現有利熱穩定性之穩定結晶型。
本發明提供(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸(1 )之兩種不同的結晶固體型及化合物1 之結晶鹽酸鹽。
令人驚訝的是，已發現一種形式之結晶化合物1 在約162℃之溫度以下沒有展現明顯的熱事件，且當在室溫下暴露於約2%至約90%之間範圍內之相對濕度下時，展現小於約2.5%之重量變化。此外，當在室溫下暴露於高達約90%之相對濕度下時，結晶化合物1 與化合物1 之結晶鹽酸鹽均不易潮解。
除了其他用途，預期本發明之結晶固體型適用於製備供治療或改善由μ類鴉片受體活性介導之醫學病狀之醫藥組合物。因此，在另一組合物態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸或本發明結晶鹽酸鹽。
本發明亦提供一種治療或改善可用μ類鴉片受體拮抗劑治療加以改善之疾病或病狀的方法，該疾病或病狀為例如胃腸道蠕動降低之病症，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸(1 )或化合物1 之結晶鹽酸鹽。
本發明進一步提供一種治療類鴉片誘導之腸功能異常或術後腸塞絞痛之方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸(1 )或化合物1 之結晶鹽酸鹽。
在另一方法態樣中，本發明提供一種製備I型結晶化合物1 之製程，該製程包含將(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸(1 )分散於包含約3%至約20%之間的水之極性稀釋劑中，以形成結晶化製程混合物；保持該製程混合物至少約12小時；及自製程混合物中分離所得晶體。
在又一方法態樣中，本發明提供一種製備I型結晶化合物1 之製程，該製程包括在包含約10%至約20%之間的水的極性稀釋劑存在下進行催化氫解反應，脫除經保護之中間物(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸苄酯之保護基，形成結晶化合物1 。
在相關組合物態樣中，本發明提供(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸苄酯及亞硫酸氫鹽加合物：(S )-3-苄氧基羰基-4-環己基-1-羥基-丁烷-1-磺酸鈉，其適用於製備化合物1 之上述經保護之前驅體。
本發明亦提供用於療法中或用作藥劑之如本文所述之本發明結晶固體型，以及本發明結晶固體型在製造藥劑、尤其製造供治療哺乳動物之與μ類鴉片受體活性相關之病症的藥劑中的用途。
參考隨附圖式說明本發明之各種態樣。
本發明提供(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸(1 )之結晶固體型。
定義
當描述本發明之化合物、組合物及方法時，除非另外指出，否則以下術語具有以下含義。
術語「治療有效量」意謂當投與需要治療之患者時，足以實現治療之量。
如本文所使用之術語「治療」意謂治療諸如哺乳動物(尤其人類)之患者之疾病、病症或醫學病狀，其包括一或多種以下活性：
(a)　預防疾病、病症或醫學病狀出現，亦即，對患者之預防性治療；
(b)　改善疾病、病症或醫學病狀，亦即，消除患者之疾病、病症或醫學病狀或引起該疾病、病症或醫學病狀消退，包括抵消其他治療劑之作用；
(c)　抑制疾病、病症或醫學病狀，亦即，減緩或阻止患者之疾病、病症或醫學病狀之發展；或
(d)　減輕患者之疾病、病症或醫學病狀之症狀。
必須指出，除非內容中明確規定，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一」、「一個」及「該」可包括複數個提及物。
命名規則
根據如實施於AutoNom軟體(MDL Information Systems,GmbH,Frankfurt,Germany)中的IUPAC約定，將化合物1 命名為(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸。該雙環1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基或者俗稱為「胺基四氫化萘」。
本發明之結晶型
在一態樣中，本發明提供呈兩種不同形式之結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸(1 )。
在一態樣中，I型結晶化合物1 之特徵在於其x射線粉末繞射(XRPD)圖之繞射峰之2θ值為6.92±0.20及15.34±0.20，且兩個或兩個以上繞射峰(包括三個或三個以上及四個或四個以上繞射峰)之2θ值選自：10.24±0.20、11.48±0.20、12.32±0.20、13.46±0.20、14.04±0.20、17.30±0.20、18.06±0.20、20.30±0.20、21.42±0.20、23.48±0.20、25.54±0.20、26.96±0.20、29.30±0.20及30.72±0.20。詳言之，在該態樣中，I型之特徵在於其x射線粉末繞射圖之三個或三個以上繞射峰(包括四個或四個以上繞射峰)之2θ值選自6.92±0.20、10.24±0.20、13.46±0.20、15.34±0.20、18.06±0.20及21.42±0.20。結晶I型之特徵進一步在於其x射線粉末繞射圖之繞射峰之2θ值為6.92±0.20、10.24±0.20、13.46±0.20、15.34±0.20、18.06±0.20及21.42±0.20。
如x射線粉末繞射領域眾所周知，與相對峰高相比，XRPD光譜之峰位置對諸如樣品製備及儀器幾何形狀之細節之實驗細節的敏感性相對較低。因此，在一態樣中，結晶化合物1 之I型之特徵在於其x射線粉末繞射圖之峰位置與圖1中所示之峰位置實質上一致。
結晶I型之結構之特徵進一步在於單晶x-射線繞射分析，提供以下晶格參數：單位晶胞為尺寸為a=7.546、b=17.003、c=20.628且晶胞體積(V)為2646.7之斜方晶；計算密度為1.151g/cm3 ；空間群為P21 21 21 。所得分子結構證實不對稱單位晶胞不含水或其他溶劑分子，且與上述立體化學一致。羧基之C-O鍵長以及胺氮周圍之鍵長及鍵角與結晶I型化合物1 一致，結晶I型化合物1 為質子已自羧酸轉移至胺氮之兩性離子分子，如下示意性所示：
根據所得原子位置預測之x射線粉末繞射峰與所觀察到之XRPD圖完全一致。
在另一態樣中，結晶I型之特徵在於其暴露於高溫時之特性。如圖2中所示，差示掃描熱量測定(DSC)跡線展現在約162℃至約170℃(包括約164℃與約168℃之間)之範圍內的被識別為熔融轉變之在吸熱熱流中之峰。熱解重量分析(TGA)跡線顯示在熔點以下之溫度無顯著重量損失，且顯示符合在熔點周圍之溫度下每莫耳化合物1 損失1莫耳水之階梯分布。水之釋放可歸於化學降解反應。
已顯示結晶I型具有可逆的吸附/脫附分布及較小的吸濕傾向。如圖3中所示，I型顯示在室溫下在2%至90%相對濕度之濕度範圍內，重量增益小於約2.5%。詳言之，I型顯示在40%至75%相對濕度之範圍內(即通常製造口服調配物所處之濕度範圍)，重量增益小於約1%。
在另一態樣中，本發明提供結晶II型化合物1 。結晶II型由圖4之XRPD圖及圖5之DSC分布識別。在一態樣中，結晶II型之特徵在於其x射線粉末繞射(XRPD)圖之繞射峰之2θ值為9.05±0.20及16.52±0.20，且兩個或兩個以上繞射峰(包括三個或三個以上及四個或四個以上繞射峰)之2θ值選自：9.80±0.20、12.44±0.20、12.92±0.20、14.21±0.20、15.62±0.20、17.27±0.20、19.04±0.20、19.85±0.20、21.29±0.20、22.43±0.20、23.48±0.20、23.99±0.20及26.09±0.20。詳言之，在該態樣中，II型之特徵在於其x射線粉末繞射圖之兩個或兩個以上繞射峰(包括三個或三個以上及四個或四個以上繞射峰)之2θ值選自9.05±0.20、9.80±0.20、12.44±0.20、12.92±0.20、16.52±0.20、23.99±0.20及26.09±0.20。II型之特徵進一步在於其x射線粉末繞射圖之繞射峰在9.05±0.20、9.80±0.20、12.44±0.20、12.92±0.20、16.52±0.20、23.99±0.20及26.09±0.20處。在又一態樣中，結晶II型之特徵在於其x射線粉末繞射圖之峰位置與圖4中所示之峰位置實質上一致。
圖5中展現之熱特性與將結晶II型識別為介穩形式一致，其在約114℃至115℃之溫度下經歷轉化，且熔點溫度為約157℃，此時伴有化學降解。
在又一態樣中，本發明提供化合物1 之結晶鹽酸鹽。
在一態樣中，本發明之結晶鹽酸鹽之特徵在於其x射線粉末繞射(XRPD)圖之兩個或兩個以上繞射峰(包括三個或三個以上及四個或四個以上繞射峰)之2θ值選自6.80±0.20、9.80±0.20、12.71±0.20、13.31±0.20、15.14±0.20、19.97±0.20、21.44±0.20、22.64±0.20、23.27±0.20、24.44±0.20及25.37±0.20。在另一態樣中，化合物1 之結晶鹽酸鹽之特徵在於其x射線粉末繞射圖之峰位置與圖6中所示之峰位置實質上一致。
結晶鹽酸鹽之特徵亦在於其差示掃描熱量測定(DSC)跡線展現在約185℃至約193℃之範圍內的被識別為熔融轉變之在吸熱熱流中之第一峰，及在約220℃至約140℃之範圍內的第二峰(據瞭解與降解事件相符)，如圖7中所說明。實例8、9及10中製備之結晶鹽酸鹽之樣品當在室溫下暴露於約2%相對濕度至約90%相對濕度之範圍內之相對濕度時保留其外觀及流動性。
本發明之結晶型之該等性質進一步說明於以下實例中。
合成程序及中間物
化合物1 ，即(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸可由可容易地獲得之呈固體非晶型之起始物質使用以下實例中所述之程序或使用本申請案之先前技術章節中所列之共同讓渡之美國申請案中所述的程序製備。
在一種製備方法中，藉由將非晶化合物1 溶解於極性稀釋劑中以形成結晶化製程混合物，且保持該製程混合物歷時約12小時與約4天之間來製備本發明之結晶I型。通常在約周圍溫度下執行該結晶化製程。適合之稀釋劑包括甲醇、異丙醇、1-丙醇及乙腈以及一或多種上述物質與水之混合物。例示性稀釋劑系統包括乙腈、甲醇及水之混合物，例如約69%乙腈、約21%甲醇及約10%水；1-丙醇、乙腈及水之混合物，尤其約95%至約97%(2:1 1-丙醇：乙腈)及約5%至約3%水；甲醇及水之混合物，例如約90%甲醇及約10%水；及乙腈及水之混合物，例如約84%乙腈及約16%水。化合物1 通常以約150mg/mL與約700mg/mL之間的濃度存在於該製程混合物中。
當稀釋劑系統中不存在水時，在所述範圍之高端之時段(參見以下實例4，其中允許結晶化進行4天)中保持製程混合物為有用的。因此，製備結晶I型之適用製程包含將化合物1 溶解於包含極性稀釋劑及約3%與約20%水之稀釋劑中以形成製程混合物；保持該製程混合物至少約12小時；且回收所得晶體。
反應完成後，藉由任何習知方式(諸如過濾、濃縮、離心及其類似方式)自製程混合物中分離結晶I型。
在另一製備方法中，有利地直接自化合物1 之經保護之前驅體2 根據以下製程製備結晶I型：
如流程A中所概述，使經苄基保護之醛4 與胺基四氫化萘中間物3 反應，得到經苄基保護之前驅體2 ，脫除該前驅體2 之保護基，從而得到呈結晶I型的化合物1 。方便地由相應亞硫酸氫鹽加合物5 現場製備醛試劑4 。
在典型製程中，藉由用等數值當量之氫氧化鈉處理亞硫酸氫鹽加合物5 產生約1當量與.約1.5當量之間的醛4 於惰性稀釋劑中之溶液。隨後使醛4 與胺基四氫化萘3 及約1當量與約3當量之間的還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)接觸。可能提供作為酸性鹽(通常鹽酸鹽)之胺基四氫化萘3 。通常在約0℃與約30℃之間的溫度下執行反應約2小時與約24小時之間或直至反應實質上完成。方便地分離作為結晶鹽酸鹽的呈固體型之經保護之中間物2 。
最後，通常使用過渡金屬觸媒(例如鈀或鉑)藉由催化氫解反應將中間物2 去苄化，得到結晶I型。當提供呈鹽形式之中間物2時，首先藉由用鹼處理而現場產生中間物之中性型。在經選擇與氫解反應相容且有助於結晶化之稀釋劑中執行反應。包含水及另一極性稀釋劑(諸如甲醇、異丙醇、1-丙醇、乙腈及/或二甲基甲醯胺)之混合物適合用於該反應。在該去苄化反應中有利地使用包含約10%與約20%之間的水之混合物，例如乙腈及約10%與約20%之間的水之混合物。可用諸如過濾之習知方式分離反應產物：結晶I型。
因此，在方法態樣中，本發明尤其提供製備化合物1 之結晶I型之製程，該製程包含：在包含約10%與約20%之間的水之極性稀釋劑存在下藉由催化氫解反應脫除經苄基保護之中間物2 的保護基來形成結晶I型。
在另一方法態樣中，本發明提供製備化合物1 之結晶I型之製程，該製程包含：(a)使經保護之醛4 與胺基四氫化萘3 反應，得到經保護之中間物2 ，及(b)在包含約10%與約20%之間的水之極性稀釋劑存在下藉由催化氫解反應脫除經苄基保護之中間物2的保護基來形成結晶I型。
在與氫解反應相容但不促進結晶化之稀釋劑(諸如乙酸乙酯、四氫呋喃或甲基-四氫呋喃)中脫除中間物2 之保護基會引起製備化合物1 ，但未必呈結晶型。在又一方法態樣中，本發明提供製備化合物1 之製程，該製程包含(a)使經保護之醛4 與胺基四氫化萘3 反應，得到經保護之中間物2 ，及(b)藉由催化氫解反應脫除經苄基保護之中間物2 之保護基，得到化合物1 。
另外，在組合物態樣中，本發明提供適用於製備化合物1 之經苄基保護之醛4 ，即(S )-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸苄酯；及亞硫酸氫鹽加合物5 ，即(S )-3-苄氧基羰基-4-環己基-1-羥基-丁烷-1-磺酸鈉。如製備8中所述，可由相應甲酯亞硫酸氫鹽，即(S )-4-環己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉(其合成如製備7中所述)製備經苄基保護之亞硫酸氫鹽加合物5 。或者，可利用類似於製備7之製程由類似的經苄基保護之羧酸(5a )及醇(5b )中間物製備亞硫酸氫鹽加合物5 ：
在又一組合物態樣中，本發明提供經苄基保護之前驅體2 ，即(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸苄酯及其鹽酸鹽。化合物2 之結晶鹽酸鹽之特徵在於圖8之XRPD圖及圖9之DSC分布，該DSC分布展現與熔點相符之在約205℃與約210℃之間的溫度的在吸熱熱流中之峰。歸因於由結晶化引起之典型純化且歸因於與非結晶物質相比預期較高之儲存穩定性，均希望呈結晶型之醫藥中間物。
如以下實例中所述，藉由將非晶化合物1 以介於約150mg/mL與約700mg/mL之間的濃度溶解於包含醇(例如異丙醇)或異丙醇及乙腈之極性稀釋劑中以形成結晶化製程混合物，且保持該製程混合物歷時少於約1天來製備結晶II型。視情況可在該保持時段之前向製程混合物中添加反溶劑，例如1:1乙腈：乙酸乙酯，以促進自溶液中結晶化。
有利地由化合物1 之非晶鹽酸鹽製備本發明之結晶鹽酸鹽。將化合物1 之非晶鹽以介於約20mg/mL與約350mg/mL之間的濃度分散於適度極性之溶劑(諸如乙酸乙酯或二乙二醇二甲醚)中，視情況加熱，接著緩慢冷卻，且隨後保持約3天與約12天之間的時段。所得晶體可按習知方式分離。
醫藥組合物
本發明之結晶固體型通常以醫藥組合物或調配物形式投與患者。該等醫藥組合物可經由任何可接受之投藥途徑投與患者，該等投藥途徑包括(但不限於)經口、經直腸、經陰道、經鼻、吸入、局部(包括經皮)及非經腸投藥模式。
因此，在一個組合物態樣中，本發明係針對一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及治療有效量之化合物1 之結晶固體型或化合物1 之結晶鹽酸鹽。必要時，該等醫藥組合物可視情況含有其他治療劑及/或調配劑。當論述組合物時，應瞭解術語「本發明之固體型」包括化合物1 之結晶I型及結晶II型以及化合物1 之結晶鹽酸鹽。
本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之活性劑。然而，熟習此項技術者應認識到醫藥組合物可含有大於治療有效量(亦即總組合物)或小於治療有效量(亦即，經設計用於多次投藥來達成治療有效量之個別單位劑量)。
該等醫藥組合物通常應含有約0.1重量%至約95重量%之活性劑；較佳應含有約5重量%至約70重量%；且更佳應含有約10重量%至約60重量%之活性劑。
本發明之醫藥組合物中可使用任何習知載劑或賦形劑。特定載劑或賦形劑之選擇，或載劑或賦形劑之組合應視用於治療特定患者之投藥模式或醫學病狀或疾病狀態之類型而定。就此而論，適用於特定投藥模式之醫藥組合物之製備完全在熟習醫藥技術者之範疇內。另外，本發明之醫藥組合物中所使用之載劑或賦形劑可購得。作為進一步說明，習知調配技術描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy ,第20版，Lippincott Williams ＆ White,Baltimore,Maryland(2000)；及H.C. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ,第7版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)中。
可充當醫藥學上可接受之載劑之物質的代表性實例包括(但不限於)以下各物：糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二元醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝液；及醫藥組合物中所採用之其他無毒相容性物質。
通常藉由澈底且均勻混合或摻合活性劑與醫藥學上可接受之載劑及一或多種視情況選用之成分來製備醫藥組合物。隨後可使用習知程序及設備，將所得均勻摻合之混合物成型或裝載形成錠劑、膠囊、丸劑及其類似物。
本發明之醫藥組合物較佳以單位劑型包裝。術語「單位劑型」係指適於給予患者之實體上不連續之單位，亦即每一單位含有經計算單獨或與一或多種其他單位組合時會產生所要治療效應之預定量之活性劑。舉例而言，該等單位劑型可為膠囊、錠劑、丸劑及其類似劑型，或適於非經腸投藥之單位包裝。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物適於經口投藥。適於經口投藥之醫藥組合物可呈以下形式：膠囊、錠劑、丸劑、口含劑、扁囊劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑；或於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液；或酏劑或糖漿；及其類似形式，其各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。
當計畫以固體劑型(亦即呈膠囊、錠劑、丸劑及其類似劑型)經口投藥時，本發明之醫藥組合物通常應包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。該等固體劑型亦可可選擇性或替代性地包含：填充劑或增量劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠(acacia)；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶解延遲劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如季銨化合物；潤濕劑，諸如鯨蠟醇及/或甘油單硬脂酸酯；吸收劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑。
本發明之醫藥組合物中亦可存在釋放劑、潤濕劑、包覆劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水可溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸及其類似物。用於錠劑、膠囊、丸劑及其類似物之包覆劑，包括用於腸溶包衣之包覆劑，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、苯偏三酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素及其類似物。
亦可使用(例如)不同比例之羥丙基甲基纖維素或其他聚合物基質、脂質體及/或微球體調配本發明之醫藥組合物以提供活性劑之緩慢釋放或受控釋放。此外，本發明之醫藥組合物可視情況含有乳濁劑，且可經調配以使其僅在胃腸道之某些部分或優先在胃腸道之某些部分(視情況以延遲方式)釋放活性成分。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。適當時，活性劑亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。
適於經口投藥之液體劑型包括(例如)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。液體劑型通常包含活性劑及惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃基醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除活性成分外，懸浮液亦可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
本發明之固體型亦可非經腸(例如經靜脈內、皮下、肌肉內或腹膜內注射)投與。對於非經腸投藥，通常將活性劑與適於非經腸投藥之媒劑混合，該等媒劑包括例如無菌水性溶液、生理食鹽水、低分子量醇(諸如丙二醇)、聚乙二醇、植物油、明膠、脂肪酸酯(諸如油酸乙酯)及其類似物。非經腸調配物亦可含有一或多種抗氧化劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑或分散劑。可透過使用無菌可注射介質、殺菌劑、過濾、輻射或加熱使該等調配物變得無菌。
或者，本發明之醫藥組合物經調配以經吸入投藥。適於經吸入投藥之醫藥組合物通常應呈氣溶膠或散劑形式。一般使用眾所周知之傳遞裝置(諸如定劑量吸入器、乾粉吸入器、噴霧器或類似傳遞裝置)投與此等組合物。
當使用加壓容器經吸入投藥時，本發明之醫藥組合物通常應包含活性成分及適合之推進劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合之氣體。另外，醫藥組合物可呈包含本發明之化合物的膠囊或藥筒(由例如明膠製成)及適用於粉末吸入器之粉末的形式。適合之粉末基質包括例如乳糖或澱粉。
本發明之固體型亦可使用已知之經皮傳遞系統及賦形劑經皮投與。舉例而言，可將活性劑與滲透增強劑(諸如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環烷-2-酮及其類似物)混合，且併入貼片或類似傳遞系統中。必要時，在此等經皮組合物中可使用其他賦形劑，包括膠凝劑、乳化劑及緩衝劑。
必要時，本發明之固體型可與一或多種其他治療劑組合投與。在該實施例中，本發明之固體型在實體上與其他治療劑混合而形成含有該兩種藥劑之組合物；或各藥劑存在於可同時或依序投與患者之分開且不同之組合物中。
舉例而言，可使用習知程序及設備使本發明之固體型與第二治療劑組合以形成包含化合物1 及第二治療劑之組合物。另外，可使治療劑與醫藥學上可接受之載劑組合以形成包含本發明之鹽、第二治療劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此實施例中，通常混合或摻合組合物之組份以產生實體混合物。隨後使用本文所述之任何途徑以治療有效量投與該實體混合物。或者，治療劑在投與患者之前可保持分開且不同。在此實施例中，該等藥劑在投藥之前不在實體上混合在一起，而是作為分開的組合物同時投與或在分開的時間投與。此等組合物可分開包裝或可包裝在一起作為套組。套組中之兩種治療劑可經由相同投藥途徑或經由不同投藥途徑投與。
可使用與本發明活性劑相容之任何治療劑作為第二治療劑。詳言之，可與本發明化合物組合使用經由除μ類鴉片受體拮抗作用以外之機制起作用之促蠕動劑。舉例而言，可使用5-HT4 受體促效劑作為第二治療劑，該等5-HT4 受體促效劑諸如替加色羅(tegaserod)、倫紮必利(renzapride)、莫沙必利(mosapride)、普卡比利(prucalopride)、1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸{(1S ,3R ,5R )-8-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺、1-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S ,3R ,5R )-8-[(R )-2-羥基-3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺或4-(4-{[(2-異丙基-1H -苯并咪唑-4-羰基)胺基]甲基}-哌啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯。
其他適用之促蠕動劑包括(但不限於)5-HT3 受體促效劑(例如普馬司他(pumosetrag))、5-HT1A 受體拮抗劑(例如AGI 001)、α-2-δ配位體(例如PD-217014)、氯離子通道開放劑(例如魯比前列素(lubiprostone))、多巴胺拮抗劑(例如伊托必利(itopride)、甲氧氯普胺(metaclopramide)、多潘立酮(domperidone))、GABA-B促效劑(例如氯苯胺丁酸(baclofen)、AGI 006)、κ類鴉片促效劑(例如阿西馬朵林(asimadoline))、毒蕈鹼M1 及M2 拮抗劑(例如阿可替胺(acotiamide))、促胃動素促效劑(例如米坦西諾(mitemcinal))、鳥苷酸環化酶活化劑(例如MD-1100)及胃內激素促效劑(例如Tzp 101、RC 1139)。
另外，本發明之固體型可與類鴉片治療劑組合。此等類鴉片劑包括(但不限於)嗎啡(morphine)、哌替啶(pethidine)、可待因(codeine)、雙氫可待因(dihydrocodeine)、羥氫可待因(oxycontin)、羥可待酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、舒芬太尼(sufentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、丁丙諾啡(buprenorphine)、美沙酮(methadone)及海洛因(heroin)。
此項技術中已知該等治療劑之許多其他實例，且任何該等已知治療劑均可與本發明化合物組合使用。當包括第二藥劑時，該第二藥劑以治療有效量存在，亦即當與本發明化合物共投與時產生治療有益效應之任何量。與本發明化合物組合投與之其他治療劑之適合劑量通常在每天約0.05μg至每天約100mg之範圍內。
因此，本發明之醫藥組合物視情況包括如上所述之第二治療劑。
以下實例說明本發明之代表性醫藥組合物：
調配物實例A：用於經口投藥之硬明膠膠囊
徹底摻合本發明之固體型(50g)、噴霧乾燥乳糖(200g)及硬脂酸鎂(10g)。將所得組合物裝載於硬明膠膠囊中(每膠囊260mg組合物)。
調配物實例B：用於經口投藥之硬明膠膠囊
徹底摻合本發明之固體型(20mg)、澱粉(89mg)、微晶纖維素(89mg)及硬脂酸鎂(2mg)，且隨後使之穿過45目美國篩。將所得組合物裝載於硬明膠膠囊中(每膠囊200mg組合物)。
調配物實例C：用於經口投藥之明膠膠囊
徹底摻合本發明之固體型(10mg)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(50mg)及澱粉粉末(250mg)，且隨後裝載於明膠膠囊中(每膠囊310mg組合物)。
調配物實例D：用於經口投藥之錠劑
使本發明之固體型(5mg)、澱粉(50mg)及微晶纖維素(35mg)穿過45目美國篩且澈底混合。將聚乙烯吡咯啶酮溶液(10重量%水溶液，4mg)與所得粉末混合，且隨後使該混合物穿過14目美國篩。在50-60EC下乾燥所產生之顆粒且使之穿過18目美國篩。隨後向該等顆粒中添加先前已穿過60目美國篩之羧甲基澱粉鈉(4.5mg)、硬脂酸鎂(0.5mg)及滑石(1mg)。混合後，在製錠機上壓製該混合物以得到重100mg之錠劑。
調配物實例E：用於經口投藥之錠劑
徹底摻合本發明之固體型(25mg)、微晶纖維素(400mg)、煙霧狀二氧化矽(10mg)及硬脂酸(5mg)，且隨後壓製形成錠劑(每錠劑440mg組合物)。
調配物實例F：用於經口投藥之單刻痕錠劑
徹底摻合本發明之固體型(15mg)、玉米澱粉(50mg)、交聯羧甲基纖維素鈉(25mg)、乳糖(120mg)及硬脂酸鎂(5mg)，且隨後壓製形成單刻痕錠劑(每錠劑215mg組合物)。
調配物實例G：用於經口投藥之懸浮液
徹底混合以下成分以形成用於經口投與之懸浮液，每10mL懸浮液含有100mg活性成分：
調配物實例H：乾粉組合物
將本發明之微米尺寸固體型(1mg)與乳糖(25mg)摻合，且隨後裝載於明膠吸入藥筒中。藥筒之內含物係使用粉末吸入器投與。
調配物實例J：可注射調配物
將本發明之固體型(0.1g)與0.1M檸檬酸鈉緩衝溶液(15mL)摻合。使用1N鹽酸水溶液或1N氫氧化鈉水溶液調節所得溶液之pH值至pH 6。隨後添加無菌生理食鹽水於檸檬酸鹽緩衝液中之溶液以得到20mL之總體積。
應瞭解，在以上所論述之醫藥組合物中可使用適於特定投藥模式之任何本發明之固體型(亦即結晶I型或結晶II型或結晶鹽酸鹽)。
實用性
本發明活性劑(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸為針對μ類鴉片受體之拮抗劑，且因此，預期本發明之結晶固體型適用於治療由μ類鴉片受體介導之醫學病狀或與μ類鴉片受體活性相關之醫學病狀，亦即，可用μ類鴉片受體拮抗劑治療加以改善之醫學病狀。詳言之，預期本發明之固體型適用於治療與使用類鴉片止痛劑相關之副作用，亦即，諸如便秘、胃排空降低、腹痛、氣脹、噁心及胃食道逆流，總稱為類鴉片誘導之腸功能異常之症狀。亦預期本發明固體型適用於治療術後腸塞絞痛，其為一種在腹部或其他手術後出現之胃腸道蠕動降低之病症。另外，已表明諸如化合物1 之μ類鴉片受體拮抗劑化合物可用於逆轉類鴉片誘導之噁心及嘔吐。
因為已顯示化合物1 在動物模型中增加胃腸(GI)道之蠕動，所以預期本發明之固體型適用於治療哺乳動物(包括人類)之由蠕動降低所引起之GI道病症。該等GI蠕動病症包括例如慢性便秘、便秘型大腸急躁症(C-IBS)、糖尿病性及特發性胃輕癱以及機能性消化不良。
因此，在一態樣中，本發明提供增加哺乳動物之胃腸道蠕動之方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之包含醫藥學上可接受之載劑及本發明之固體型的醫藥組合物。
當用於治療GI道蠕動降低之病症或由μ類鴉片受體介導之其他病狀時，通常應以單次日劑量或每天多次劑量經口投與本發明之固體型，但可使用其他投藥形式。舉例而言，尤其當用於治療術後腸塞絞痛時，可非經腸投與本發明之固體型。每劑量所投與之活性劑之量或每天所投與之總量通常應由醫師根據相關境況確定，該等境況包括欲治療之病狀、所選擇之投藥途徑、所投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及其類似境況。
適於治療GI道蠕動降低之病症或由μ類鴉片受體介導之其他病症之劑量應在每天每公斤約0.0007mg至約20mg活性劑範圍內，包括每天每公斤約0.0007mg至約1.4mg。對於平均70公斤之人類，此應總計達每天約0.05mg至約100mg活性劑。
在本發明之一態樣中，本發明之固體型用於治療類鴉片誘導之腸功能異常。當用於治療類鴉片誘導之腸功能異常時，本發明之固體型通常應以單次日劑量或每天多次劑量經口投與。治療類鴉片誘導之腸功能異常之劑量較佳應在每天約0.05mg至約100mg之範圍內。
在本發明之另一態樣中，本發明之固體型用於治療術後腸塞絞痛。當用於治療術後腸塞絞痛時，本發明之固體型通常應以單次日劑量或每天多次劑量經口或靜脈內投與。治療術後腸塞絞痛之劑量較佳應在每天約0.05mg至約100mg之範圍內。
本發明亦提供治療患與μ類鴉片受體活性相關之疾病或病狀之哺乳動物的方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之本發明之固體型或包含本發明之固體型的醫藥組合物。
本發明活性劑視情況與另一或多種治療劑組合投與，詳言之與經由非μ類鴉片機制起作用之促蠕動劑(prokinetic agent)組合投與。因此，在另一態樣中，本發明之方法及組合物進一步包含治療有效量之另一種促蠕動劑。
如上所述，本發明之固體型為μ類鴉片受體拮抗劑。因此，本發明進一步提供拮抗哺乳動物之μ類鴉片受體之方法，該方法包含向哺乳動物投與本發明之固體型。
發現本發明活性劑尤其展現與μ類鴉片受體的有效結合且在μ受體功能檢定中幾乎無或無促效作用。因此，本發明之固體型為有效的μ類鴉片受體拮抗劑。另外，與中樞神經系統活性相比，活性劑在動物模型中主要顯示周邊活性。因此，可預期本發明之固體型在不干擾有益的中樞止痛效應之情況下逆轉類鴉片誘導之GI蠕動降低。可使用熟習此項技術者眾所周知之各種活體外及活體內檢定證明該等性質以及本發明化合物之實用性。以下實例中更詳細地描述代表性檢定。
實例
提供以下合成及生物實例以說明本發明，且無論如何不應理解為該等實例限制本發明之範疇。在以下實例中，除非另外指出，否則以下縮寫具有以下含義。以下未定義之縮寫具有其公認之含義。
DCM=二氯甲烷
DMF=N ,N -二甲基甲醯胺
MeOH=甲醇
MeTHF=2-甲基四氫呋喃
MTBE=第三丁基甲基醚
psi=磅/平方吋
RT=室溫
試劑及溶劑係自供應商(Aldrich、Fluka、Sigma等)處購得且不經進一步純化即使用。除非另外說明，否則反應在氮氣氛圍下進行。藉由薄層層析(TLC)、高效能液相層析(HPLC)及質譜法監測反應混合物之進展。如各反應中所特別描述處理反應混合物；通常藉由萃取及其他純化方法(諸如溫度依賴性沈澱及溶劑依賴性沈澱)將其純化。藉由質譜法及1 H-NMR波譜法按常規進行反應產物之表徵。對於NMR量測，將樣品溶解於氘化溶劑(CD3 OD、CDCl3 或DMSO-d 6 )中，且用Varian Gemini 2000儀器(400MHz)在標準觀察條件下獲得1 H-NMR譜。用Applied Biosystems(Foster City,CA)API 150 EX型儀器或Agilent(Palo Alto,CA)1200 LC/MSD型儀器藉由電噴霧電離法(ESMS)執行化合物之質譜識別。使用Brinkmann(Westbury,NY)Metrohm Karl Fischer 813型電量計藉由卡爾-費希爾滴定(Karl-Fischer titration)測定水含量。藉由HPLC使用以下條件測定純度：
管柱：Zorbax SB-Aq，5μm，4.6×250mm
管柱溫度：40℃
流速：1.0mL/min
移動相：A=水/ACN(98:2)+0.1% TFA
B=水/ACN(10:90)+0.1% TFA
注射體積：10μL
偵測器波長：214nm
將化合物以約1mg/mL溶解於水/ACN(50:50)中，且在20分鐘內使用以下梯度(時間(min)/B%)加以分析：0/10、2.5/20、9/75、15/90、17/90、18/10、20/10。
製備1：7,7-二乙基-5-羥基-1a,2,7,7a-四氫-1-氮雜-環丙烷[b]萘-1-甲酸第三丁酯
a.　7-胺基-6-溴-8,8-二乙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇氫溴酸鹽
向燒瓶中添加7,7-二乙基-5-甲氧基-1a,2,7,7a-四氫-1H-1-氮雜-環丙烷[b]萘(268g，1.16mol)及溴化氫(1.97L，17.38mol)，接著添加溴化四-N-丁基銨(38g，0.12mol)。在攪拌下在100℃下加熱反應混合物隔夜，冷卻至室溫，且隨後傾入攪拌之乙酸乙酯(2.5L)中。藉由過濾分離產物，用乙酸乙酯(2×200mL)洗滌濾餅且乾燥，得到呈微紫色固體狀之粗產物(370g)。將粗產物懸浮於乙醇(1.50L)中，隨後在80℃下加熱30分鐘。經1小時冷卻所得漿料至室溫且過濾。用乙醇(2×100mL)及乙酸乙酯(100mL)洗滌燒瓶及濾餅，且乾燥隔夜，得到標題化合物(275g，純度約96%)。
b.　7,7-二乙基-5-羥基-1a,2,7,7a-四氫-1-氮雜-環丙烷[b]萘-1-甲酸第三丁酯
向7-胺基-6-溴-8,8-二乙基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇氫溴酸鹽(20.0g，52.8mmol)及乙酸乙酯(200mL)之漿料中添加1.0M氫氧化鈉水溶液(106mL)。在25℃下攪拌反應混合物2小時，添加二碳酸二第三丁酯(15g，68mmol)之乙酸乙酯(5mL)溶液，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。移除2/3乙酸乙酯(135mL)後，添加庚烷(135mL)且經30分鐘在室溫下攪拌所得漿料，且隨後在5℃下攪拌隔夜。過濾漿料，且用水(100mL)清洗濾餅，用庚烷(50mL)清洗，且在真空下乾燥，得到標題化合物(14.3g)。
製備2： 反 -(7-氰基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯 *
a.　 反 -(1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
向7,7-二乙基-5-羥基-1a,2,7,7a-四氫-1-氮雜-環丙烷[b]萘-1-甲酸第三丁酯(170.0g，535.6mmol)及甲醇(1700mL)之漿料中添加對甲苯磺酸吡錠(13.4g，53.6mmol)，且在40℃下攪拌反應混合物4小時。藉由旋轉蒸發使體積減小至約300mL，從而產生白色稠漿料。藉由過濾分離產物；用冷甲醇(50mL)洗滌濾餅且在空氣中乾燥3小時，得到標題化合物(150g)。使濾液之體積減小至約50mL且在0℃下攪拌2小時，過濾且乾燥，再得到產物(25g)。
b.　 反 -三氟-甲烷磺酸7- 第三丁氧基 羰基胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基酯
將反-(1,1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(195.0g，0.558mol)、三乙胺(160mL，1.1mol)及乙酸乙酯(2000mL)之混合物在室溫下攪拌15分鐘且冷卻至0℃，接著緩慢添加三氟甲烷磺醯氯(150g，0.89mol)，保持內部溫度在4℃以下。在0℃下攪拌所得漿料1小時。依序再緩慢添加三乙胺(16mL)及三氟甲烷磺醯氯(15.0g)，同時維持溫度在5℃以下。在室溫下再攪拌反應混合物1小時。添加稀鹽水(1.0L)，且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。分離各層；用稀NaHCO3 (1.0L)洗滌有機層，且隨後藉由旋轉蒸發在28℃下濃縮至約350mL且在室溫下攪拌30分鐘。添加庚烷(700mL)，且在室溫下攪拌所得漿料30分鐘，冷卻至4℃且攪拌1小時。過濾固體，用庚烷洗滌，且隨後在真空下乾燥，得到標題化合物(193.0g，純度>97%)。濃縮濾液，經30分鐘在乙酸異丙酯與庚烷混合物(1:3，60mL)中形成漿料，過濾且乾燥，再得到產物(45.0g，純度>97%)。
c.　 反 -(7-氰基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將三氟-甲烷磺酸7-第三丁氧基羰基胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基酯(236.6g，0.49mol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(851mL，10.99mol)及水(23.8mL，1.32mol)中。用氮氣沖洗溶液5分鐘，且隨後與室內真空連接5分鐘。重複氮氣沖洗及暴露於真空中兩次。在攪拌下向反應混合物中添加氰化鋅(34.2g，0.29mol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.4g，4.8mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(5.4g，9.7mmol)。用氮氣沖洗反應混合物5分鐘，在氮氣下在110℃下加熱1小時，冷卻至室溫，且隨後經矽藻土過濾。將經過濾之反應混合物緩慢添加至水(3L)中，在攪拌下冷卻至0℃，在0℃下攪拌30分鐘，且隨後過濾。用水(500mL)洗滌濾餅且在空氣中乾燥2小時，在攪拌下經1小時於乙醇(1L)中形成漿料，且隨後過濾，得到標題化合物(165.0g，純度>96%)。乾燥濾液(21.6g)且在攪拌下經1小時溶解於乙醇(110mL)中，且過濾所得漿料且在真空下乾燥，再得到產物(10.2g，純度>98%)。
* 在該實例及以下實例中，字首「反」係指(2S ),(2S )非對映異構體及(2R ),(2R )非對映異構體之混合物。
製備3： 反 -(7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
在55℃下加熱製備2之產物(160.0g，446.3mmol)及甲醇(3.3L)之漿料15分鐘，添加單水合過硼酸鈉(280g，2800mmol)及水(330mL)，且在55℃下加熱該反應混合物隔夜。再添加單水合過硼酸鈉(90g)，且在55℃下加熱反應混合物隔夜，隨後冷卻至室溫，且濾出無機固體。將濾液轉移至5L燒瓶中，且藉由旋轉蒸發移除大部分溶劑。向所得漿料中添加水(1.1L)及乙酸乙酯(450mL)，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。過濾反應混合物，且依序用水(200mL)及乙酸乙酯(200mL)洗滌濾餅且乾燥，得到標題化合物(123g，純度約95%)。濃縮濾液至乾燥且在真空下乾燥，再得到產物(18g，純度65%)。
製備4： 反 -7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸胺
在-5℃下經2小時將乙醯氯(278.8mL，3920mmol)逐滴添加至乙醇(382mL，6530mmol)中，保持內部溫度在20℃以下。經15分鐘將所得溶液分批添加至已冷卻至10℃之反-(7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(123.0g，327mmol)及乙醇(500mL)之漿料中，保持內部溫度在30℃以下。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且藉由旋轉蒸發濃縮至約200mL。添加乙酸乙酯(200mL)，且在0℃下攪拌所得漿料30分鐘，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物之鹽酸鹽(102g，純度>98%)。
製備5：碳酸4-硝基-苯酯( R )-1-苯基-乙酯
將(R )-1-苯基-乙醇(60.6g，0.496mol)、吡啶(42.5mL，0.526mol)及2-甲基-四氫呋喃(600mL)之混合物冷卻至0℃，且經15分鐘添加氯甲酸對硝基苯酯(100g，0.496mol)，保持內部溫度在5℃以下。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。向反應混合物中添加1.0M HCl之水溶液(300mL)。分離各層。用1N HCl(300mL)及鹽水(300mL)洗滌有機層，過濾，藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥且在真空下乾燥，得到呈透明黃色油狀之標題化合物(140g)。
製備6：(6 S ,7 S )-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲醯胺
a.　((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸( R )-1-苯基-乙酯
將碳酸4-硝基-苯酯(R )-1-苯基-乙酯(102g，357mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(200mL)及三乙胺(32.7mL，235mmol)之混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加反-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲醯胺鹽酸鹽(100g，320mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(320mL)及三乙胺(98.0mL，703mmol)。在85℃下加熱反應混合物5小時，且隨後在室溫下攪拌隔夜。藉由在70℃下蒸餾移除約90%之DMF，且冷卻所得稠油狀物至室溫，且隨後分配於乙酸乙酯(1.5L)與稀鹽水(500mL)之間。用1M NaOH(3×500mL)洗滌有機層，且經Na2 SO4 乾燥。藉由旋轉蒸發移除大部分溶劑，添加3體積乙酸乙酯，且在室溫下攪拌所得漿料30分鐘，過濾且乾燥，得到標題化合物(48g，化學及光學純度>99%)。
依序用1M NaOH(200mL)及稀鹽水(2×200mL)洗滌濾液。藉由旋轉蒸發移除大部分溶劑，得到稠油狀物，向其中添加乙酸乙酯(100mL)。添加一撮標題化合物晶種，且攪拌約30分鐘後將反應混合物冷藏在0℃下。攪拌所得細漿料5分鐘且過濾；用乙酸乙酯(2×15mL)洗滌燒瓶及濾餅，再得到標題化合物(4.1g，化學純度97%且光學純度>99%，綜合產率38%)。
b.　(6 S ,7 S )-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
在-5℃下經40分鐘將乙醯氯(193mL，2710mmol)逐滴添加至乙醇(260mL，4500mmol)中，保持內部溫度在30℃以下。在10℃下經5分鐘將所得溶液添加至((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺基甲酸(R )-1-苯基-乙酯(49.0g，115mmol)及乙醇(200mL)之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且藉由旋轉蒸發濃縮至約100mL。添加乙酸乙酯(100mL)，且在0℃下攪拌所得漿料30分鐘且過濾。用乙酸乙酯洗滌濾餅且乾燥，得到標題化合物之鹽酸鹽(30g，純度>99%)。減小濾液之體積幾乎至乾燥。添加異丙醇(20mL)，且攪拌所得稠漿料30分鐘且過濾。用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌濾餅，且在真空下乾燥隔夜，再得到標題化合物(5.5g，純度>97%)。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ(ppm) 0.49(t,3H),0.63(t,3H),1.62(q,2H),1.89(m,1H),2.09(m,1H),2.60(dd,1H),3.22(m,1H),3.41(s,3H),3.50(dd,1H),3.82(q,1H),7.19(d,1H),7.31(br,1H),7.70(d,1H),7.71(s,1H),7.98(br,1H),8.15(br,3H)。
製備7：( S )-4-環己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉
a.　( S )-2-環己基甲基-4-羥基-丁酸甲酯
在室溫下攪拌(S )-2-環己基甲基-琥珀酸1-甲酯(60.0g，263mmol)及四氫呋喃(600mL)之混合物，且隨後經30分鐘冷卻至-5℃。經45分鐘向反應混合物中逐滴添加1.0M硼烷之四氫呋喃溶液(520mL)，保持內部溫度在0℃以下。向反應混合物中逐滴添加MeOH(100mL)以中止反應。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物至約100mL。添加(三氟甲基)苯(200mL)，且藉由旋轉蒸發減小體積至25mL。將(三氟甲基)苯(100mL)添加至所得稠油狀物中，且減小體積至約25mL，得到粗標題產物(56.3g)。
b.　( S )-4-環己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉
在攪拌下冷卻(S )-2-環己基甲基-4-羥基-丁酸甲酯(44.8g，209mmol)及DCM(310mL)之混合物至5℃。依序向該反應混合物中添加溴化鉀(2.5g，21mmol)及重碳酸鈉(2.4g，29mmol)於蒸餾水(130mL)中之溶液及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(0.33g，2.1mmol)，接著以130mL/h之速率添加次氯酸鈉(140mL，210mmol)，保持內部溫度在6-8℃之範圍內。攪拌反應混合物15分鐘，且添加DCM(200mL)。分離各層，且用飽和鹽水(200mL)洗滌有機層，且經Na2 SO4 乾燥。
向有機層中添加EtOAc(40mL)，接著添加亞硫酸氫鈉(21.8g，209mmol)。藉由旋轉蒸發濃縮反應溶液以移除一半DCM(約175mL)。向反應溶液中添加水(2mL)，在室溫下攪拌反應溶液隔夜。過濾所得漿料；在真空下乾燥濾餅隔夜，得到標題化合物(61.9g)。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ(ppm) 0.78(m,2H),0.95-1.20(m,4H),1.33(m,1H),1.40-1.95(m,5H),2.45-2.65(m,1H),3.21(m,2H),3.45(s,3H),3.6-3.8(m,1H),5.18(d,1H)。
製備8：( S )-3-苄氧基羰基-4-環己基-1-羥基-丁烷-1-磺酸鈉 a.　( S )-2-環己基甲基-4,4-二甲氧基-丁酸甲酯
向(S )-4-環己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉(400.0g，1.26mol)及甲醇(2L)之漿料中添加4.0M HCl之1,4-二噁烷溶液(400mL)，且攪拌反應混合物15分鐘。添加三甲氧基甲烷(340mL，3.11mol)，且在50℃下加熱反應混合物隔夜，且隨後冷卻至室溫。濾出白色固體且捨棄。藉由旋轉蒸發自濾液中移除大部分溶劑。添加乙酸乙酯(800mL)，從而引起更多沈澱。藉由過濾移除白色沈澱。藉由旋轉蒸發自濾液中移除溶劑，且隨後在高真空下在室溫下隔夜，得到呈稠油狀之標題化合物(211g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ(ppm) 4.25(t,1H),3.57(s,3H),3.18(s,6H),2.43(m,1H),1.55-1.81(m,2H),1.50-1.72(m,5H),1.20-1.48(m,2H),1.05-1.21(m,4H),0.71-0.92(m,2H)。
b.　( S )-2-環己基甲基-4,4-二甲氧基-丁酸鉀
一次性向先前步驟之產物(200.0g，0.77mol)於甲醇(700mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(289.6g，2322mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物20小時。緩慢添加氯化氫(130mL，1.5mol)直至反應混合物之pH值為約8(顏色自淺綠色變至橙色)，引起細固體沈澱。藉由過濾移除固體。自濾液中移除溶劑。向粗產物中添加乙腈(1L)，且在室溫下攪拌所得漿料隔夜。過濾稠漿料，用乙腈(50mL)洗滌濾餅且乾燥，得到第一批呈灰白色固體狀之標題化合物產量(133g)。自濾液中移除溶劑，隨後在真空下乾燥，得到約100g糊狀固體。添加MTBE(500mL)，且在室溫下攪拌固體隔夜，產生稠漿料，過濾該漿料且在高真空下乾燥，得到第二批標題化合物產量(82g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ(ppm) 4.28(dd,1H),3.12(s,3H),3.15(s,3H),1.95(m,1H),1.75(m,1H),1.51-1.65(m,6H),1.22-1.39(m,2H),1.05-1.20(m,4H),0.85-0.93(m,1H),0.65-0.81(m,2H)。
c.　( S )-2-環己基甲基-4,4-二甲氧基-丁酸苄酯
一次性向先前步驟之產物(150.0g，531.1mmol)於乙腈(2.0L)中之漿料中添加溴化苄(50.54mL，424.9mmol)，且在室溫下攪拌非均質反應混合物隔夜。再添加溴化苄(5.05mL，42.49mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由過濾移除固體。藉由旋轉蒸發乾燥濾液，且隨後在高真空下乾燥隔夜，得到標題化合物(162g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ(ppm) 7.22-7.40(m,5H),5.0-5.15(q,2H),4.23(t,1H),3.15(s,3H),3.17(s,3H),2.52(m,1H),1.78(m,1H),1.69(m,1H),1.45-1.61(m,6H),1.20-1.43(m,2H),1.0-1.15(m,4H),0.70-0.83(m,2H)。
d.　( S )-3-苄氧基羰基-4-環己基-1-羥基-丁烷-1-磺酸鈉
向先前步驟之產物(160.0g，478.4mmol)及乙腈(1.0L)之混合物中添加1.0M HCl之水溶液(1.2L)，且在35-40℃下加熱反應混合物歷時2小時。添加乙酸乙酯(1.2L)，分離各相，且用鹽水(1L)洗滌有機層。向含水有機層(wet organic layer)中添加亞硫酸氫鈉(74.7g，718mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除大部分溶劑，且添加乙腈(1L)，且在室溫下攪拌所得漿料隔夜。過濾所得稠白色漿料，用乙腈(2×100mL)洗滌濾餅且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(200g，純度>98%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ(ppm) 7.23-7.41(m,5H),5.30(d,1H),4.98-5.18(q,2H),3.75-3.88(m,1H),3.60-3.79(m,1H),2.05(m,0.5H),1.45-1.82(m,2.5H),1.45-1.60(m,5H),1.20-1.42(m,2H),1.0-1.17(m,4H),0.69-0.82(m,2H)。
實例1：( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸
a.　( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸甲酯
向(S )-4-環己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉(25.8g，81.5mmol)及2-甲基-四氫-呋喃(300mL)之漿料中添加1.0M NaOH之水溶液(76.1mL)，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。向該反應混合物中添加(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲醯胺鹽酸鹽(17.0g，54.3mmol)；在室溫下攪拌反應混合物40分鐘，分四份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(46.1g，217mmol)。添加頭兩份後，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水(200mL)及MeTHF(100mL)；分離各相，且用1M NaOH(2×200mL)、稀鹽水(200mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且移除溶劑，得到作為玻璃狀黃色固體之粗標題中間物(22g)。
使用Microsorb 100-10 BDS 4吋管柱藉由逆相層析純化粗產物。將粗產物溶解於1:1的乙腈：1M HCl水溶液(150mL)溶劑混合物中，且用水(0.1% HCl)/乙腈移動相(10-40%梯度)溶離。合併純溶離份(>98%)，藉由旋轉蒸發移除大部分乙腈，用固體Na2 CO3 調節pH值至pH值為約12，且用MeTHF(3×1L)萃取純化之產物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，且移除溶劑，得到標題化合物(16.5g)。
b. ( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸
向(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸甲酯(12.0g，25.4mmol)於甲醇中之溶液中添加5.0M NaOH(25mL)，且在30℃下加熱反應混合物8小時及接著在25℃下加熱隔夜。藉由旋轉蒸發在25℃下移除大部分甲醇溶劑，添加水(100mL)及乙酸異丙酯(100mL)，且攪拌所得混合物15分鐘。用乙酸異丙酯(100mL)萃取三個層中之下兩層。冷卻該等下層至-5℃，且添加MeTHF(200mL)，且隨後分數份添加濃鹽酸(約15mL)直至pH值為約2。分離各相，用MeTHF(100mL)洗滌水層，且經Na2 SO4 乾燥合併之有機層。藉由旋轉蒸發移除大部分有機溶劑，添加乙酸乙酯(200mL)且減小體積至50mL。添加乙酸乙酯(200mL)，且在室溫下攪拌/濕磨所得漿料3小時。在氮氣下過濾產物，且在真空下乾燥48小時，得到呈白色固體狀之標題化合物之鹽酸鹽(11g，純度98.2%)。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ(ppm) 0.54(t,3H),0.63(t,3H),0.82(m,2H),1.05-1.3(m,6H),1.45(m,1H),1.55-2.0(m,10H),2.40(m,1H),2.67(dd,1H),3.06(m,1H),3.22(m,1H),3.30(dd,1H),3.41(s,3H),3.45(dd,1H),4.05(m,1H),7.19(d,1H),7.50(br,1H),7.69(d,1h),7.70(s,1H),7.95(br,2H),9.26(br,1H)。
實例2：( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸
將(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸鹽酸鹽(2.18g，4.40mmol)溶解於甲醇(30mL)及水(30mL)中，且添加1.0M NaOH(4.65mL)。藉由旋轉蒸發移除甲醇，從而引起沈澱，且添加1.0M HCl(0.045mL)，再引起沈澱。用DCM：異丙醇(4:1，3×40mL)萃取固體，且經硫酸鈉乾燥。添加水(30mL)，且藉由旋轉蒸發移除有機物，得到於水中之膠黏沈澱。添加乙腈(25mL)，且凍乾反應混合物，得到呈非晶固體狀之標題化合物(1.99g)。
實例3：結晶( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸
a.　( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基- 1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸苄酯鹽酸鹽
向(S )-3-苄氧基羰基-4-環己基-1-羥基-丁烷-1-磺酸鈉(160g，400mmol)(製備8之產物)於MeTHF(2.0L)及水(600mL)中之懸浮液中添加1.0M NaOH之水溶液(400mL)，且在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。分離各相，且濃縮溶液至體積為約300mL。
將所得濃溶液添加至(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲醯胺鹽酸鹽(100.0g，319.7mmol)於DMF(1L)中之漿料中。在室溫下攪拌所得漿料2小時，冷卻反應混合物至0℃，接著經15分鐘分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(169g，799mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，冷卻至10℃，且隨後添加1.0M NaOH之水溶液(3L)及乙酸乙酯(5L)。攪拌反應混合物10分鐘，分離各相，且用稀鹽水(1:1，2L)洗滌有機層。向有機層中添加1.0M HCl之水溶液(520mL，520mmol)，且藉由旋轉蒸發移除大部分乙酸乙酯。添加水(500mL)及乙醇(1L)，且藉由旋轉蒸發緩慢減小體積至約1L。在室溫下攪拌所得灰白色自由流動之漿料隔夜。藉由過濾分離產物，用水(2×200mL)洗滌燒瓶及濾餅，且隨後乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(175g)(純度約99%，以胺基四氫化萘試劑計產率為90%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ(ppm) 9.33(br,1H),8.09(br,1H),7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.68(d,1H),7.28-7.36(m,2H),7.19(d,1H),5.10(q,2H),4.04(m,1H),3.45(dd,1H),3.38(s,3H),3.25(m,2H),3.05(m,1H),2.62(m,2H),1.95-2.15(m,2H),1.61-1.82(m,3H),1.50-1.61(m,4H),1.42-1.50(m,1H),1.24-1.32(m,1H),0.98-1.18(m,4H),0.71-0.89(m,2H),0.63(t,3H),0.52(t,3H)。
b.　結晶( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸
將先前步驟之產物(175.0g，299mmol)分配在乙酸乙酯(2.5L)、水(1L)與1.0M NaOH之水溶液(300mL，299mmol)之間。分離各相，用稀鹽水(1:1，250mL)洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥。藉由旋轉蒸發移除溶劑，且在高真空下乾燥所得產物隔夜，得到呈黏性固體狀之游離鹼中間物(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸苄酯(約160g)。
將游離鹼中間物溶解於乙腈(1.6L)與水(300mL)之混合物中。向一半溶液(1L)中添加10%鈀(10g，9mmol)/碳(濕式)。依序用氮氣及氫氣沖洗反應混合物2分鐘，且隨後在室溫下暴露於10-15psi H2 下3小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用乙腈(50mL)洗滌燒瓶及濾餅。將微黃色濾液與經硫醇修飾之二氧化矽(10g)在室溫下攪拌2小時，且隨後經矽藻土過濾。藉由旋轉蒸發在25℃下移除大部分溶劑。添加乙腈(500mL)，且藉由旋轉蒸發移除大部分溶劑。再添加乙腈(500mL)，從而引起黏性固體的快速沈澱。在室溫下劇烈攪拌反應混合物隔夜，從而產生自由流動之灰白色漿料。藉由過濾分離產物；用乙腈(2×50mL)洗滌濾餅且隨後在真空下乾燥，得到結晶標題化合物(56g，純度98.8%)。水含量0.49%(w/w)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ(ppm) 7.89(br,1H),7.65(s,1H),7.60(d,1H),7.22(br,1H),7.11(d,1H),3.55(m,1H),3.38(s,3H),3.25(dd,1H),2.95(m,1H),2.59(d,1H),2.49(m,2H),1.81(m,2H),1.49-1.63(m,5H),1.41-1.50(m,2H),1.05-1.25(m,4H),0.72-0.90(m,2H),0.45(t,3H),0.57(t,3H)。
註解：在以下實例之本文中，(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸稱為化合物1 。
實例4：( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸之結晶化(I型)
將非晶化合物1 (100mg，0.22mmol)溶解於異丙醇(0.83mL)中。四天後，在溶液中觀察到晶體。傾析母液，且添加1:1乙腈：乙酸乙酯(添加0.2mL，且隨後再添加0.3mL)，得到標題化合物之漿料。
實例5：( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸之結晶化(I型)
將非晶化合物1 (33mg，0.072mmol)溶解於乙腈(0.04mL)、1-丙醇(0.0605mL)及水(0.0035mL)之預混溶液中，且在室溫下攪拌該製程混合物隔夜。在不到約1小時內，沈澱開始形成。藉由過濾收集固體，用3:2乙腈：異丙醇(2mL)洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物。
實例6：( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸之結晶化(I型)
將非晶化合物1 (84.2mg，0.18mmol)溶解於水(0.003mL)與甲醇(0.027mL)之混合物中，且隨後添加水(0.013mL)與乙腈(0.090mL)之混合物。在2分鐘內觀察到晶體。在不攪拌下，在室溫下保持製程混合物3天。傾析母液，且藉由真空過濾分離固體，且用乙腈洗滌，得到標題化合物(54mg，產率64%)。
實例7：( S ) -4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸之結晶化(II型)
將非晶化合物1 (70mg，0.15mmol)溶解於乙腈(0.136mL)與異丙醇(0.090mL)之預混溶液中，且在室溫下攪拌該製程混合物隔夜。在不到約1小時內，沈澱開始形成。藉由過濾收集固體，用3:2乙腈：異丙醇(2mL)洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物(64mg)。
實例8：( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸鹽酸鹽之結晶化
將化合物1 之非晶鹽酸鹽(56.7mg，0.12mmol)分散於二乙二醇二甲醚(DEGDME)(0.50mL)中，加熱至50℃歷時20分鐘且緩慢冷卻隔夜。將製程混合物擱置在周圍溫度下11天。分離所得晶體，且用DEGDME(約0.1mL)洗滌，得到標題化合物。
實例9：( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸鹽酸鹽之結晶化
將化合物1 之非晶鹽酸鹽(72.2mg，0.15mmol)分散於乙酸乙酯(1.0mL)中，音波處理不到1分鐘，加熱至50℃且緩慢冷卻。將製程混合物擱置在周圍溫度下3天。分離所得晶體，得到標題化合物。
實例10：( S )-4-((2 S ,3 S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸鹽酸鹽之結晶化
將化合物1 之非晶鹽酸鹽(50mg，0.11mmol)分散於乙酸乙酯(0.5mL)中，且在室溫下攪拌4天。分離所得晶體，得到標題化合物(30mg)。
實例11-15：本發明之固體型之性質
藉由x射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)分析實例3及7中製備之結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸(化合物1 )的樣品及實例9中製備之化合物1 之結晶鹽酸鹽的樣品以及如實例3a中製備之結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸苄酯鹽酸鹽(化合物2 之鹽酸鹽)之樣品。
實例11：x射線粉末繞射
用Rigaku繞射計使用Cu Kα(30.0kV，15.0mA)輻射獲得圖1、4及6之x射線粉末繞射圖。用在2至40°範圍內以每分鐘2°(圖1)或每分鐘3°(圖4、6及8)且步長為0.03°之連續掃描模式操作的測角儀進行分析。在石英試樣固持器上準備作為粉狀物質薄層的樣品。用矽標準物校正儀器。用在2至40°範圍內以每分鐘1.22°且步長為0.03°掃描的Thermo XTRA ARL型繞射計獲得圖8。
實例12：熱分析
使用TA Instruments之Q-100型模組進行差示掃描熱量測定(DSC)。收集資料且使用TA Instruments之Thermal Advantage for Q SeriesTM 軟體加以分析。精確稱量約1-10mg樣品於帶蓋子的鋁盤中。使用10℃/分鐘的線性加熱勻變(linear heating ramp)自5℃至通常265℃評估樣品。在使用期間用乾燥氮氣沖洗DSC樣品池。結晶I型及II型之樣品、化合物1 之結晶鹽酸鹽之樣品以及化合物2 之結晶鹽酸鹽之樣品的代表性DSC跡線分別顯示於圖2、5、7及9中。
使用TA Instruments之Q-500型模組進行熱解重量分析(TGA)。收集資料且使用TA Instruments之Thermal Advantage for Q SeriesTM 軟體加以分析。將重約1-5mg之樣品置放於鉑托架上之鋁盤中，且自周圍溫度至300℃以10℃/分鐘之線性加熱速率掃描。在使用期間用氮氣沖洗天平及爐膛。結晶I型之樣品及化合物1 之結晶鹽酸鹽之樣品的代表性TGA跡線亦分別顯示於圖2及7中。
實例13：動態吸濕評估
在25℃下使用VTI大氣微量天平SGA-100系統(VTI Corp.,Hialeah,FL 33016)進行動態吸濕(DMS)評估。使用約5-10mg之樣品尺寸，且在分析開始時，設定濕度為周圍值。典型的DMS分析由三或四個掃描組成：周圍至2%相對濕度(RH)、2% RH至90% RH、90% RH至5% RH，掃描速率為5% RH/步，且在一些情況下，2% RH至90% RH之二次吸附。每兩分鐘量測質量，且當樣品質量在5個連續點穩定在0.02%內時，將RH改變為下一值(±5% RH)。實例3中製備之結晶I型樣品之代表性DMS跡線顯示於圖3中。
實例14：x射線繞射晶體結構分析
分析實例6中製備之結晶I型之針狀晶體，其尺寸為0.20×0.10×0.06mm。使用Nonius Kappa-CCD繞射計使用Mo Kα 輻射獲得x射線繞射晶體結構資料。在120°K之溫度下收集全範圍(Full sphere)之資料直至θ=27.5度，且使用SHELX-97軟體加以分析。得到以下晶格參數：單位晶胞為尺寸為a=7.546、b=17.003、c=20.628且晶胞體積(V)為2646.7之斜方晶；計算密度為1.151g/cm3 ；空間群為P21 21 21 。由目測檢查判斷，由所得原子位置預測之x射線粉末繞射峰與實驗上確定之峰位置完全一致。
檢定1：對人類μ、人類δ及天竺鼠κ類鴉片受體之放射性配位體結合檢定
a.　膜製備
使經人類μ類鴉片或天竺鼠K受體cDNA穩定轉染之CHO-K1(中國倉鼠卵巢)細胞在由補充有10% FBS、100單位/毫升青黴素-100微克/毫升鏈黴素及800微克/毫升遺傳黴素之Ham's-F12培養基組成的培養基中在5% CO2 、加濕培育箱中在37℃下生長。在膜放射性配位體結合檢定中，使用[3 H]-二丙諾啡(比活性為約50-55Ci/mmol)測定受體表現含量(Bmax 分別為每毫克蛋白質約2.0pmol及每毫克蛋白質約0.414pmol)。
使細胞生長至匯合度為80-95%(繼代培養代數<25)。為使細胞株傳代，在室溫下培育細胞單層5分鐘，且在10mL補充有5mM EDTA之PBS中藉由機械攪拌來收集。再懸浮後，將細胞轉移至40mL新鮮生長培養基中以在1000rpm下離心5分鐘，且按適當分流比再懸浮於新鮮生長培養基中。
進行膜製備時，用在PBS中的5mM EDTA藉由平緩機械攪拌，接著離心(2500g，5分鐘)來收集細胞。將離心塊再懸浮於檢定緩衝液(50mM 4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸；N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙烷磺酸)(HEPES))(pH 7.4)中，且在冰上用polytron破碎機均質化。離心所得均質物(1200g，5分鐘)，捨棄離心塊，且離心上清液(40,000g，20分鐘)。藉由再懸浮於檢定緩衝液中洗滌離心塊一次，接著再離心(40,000g，20分鐘)。將最終離心塊再懸浮於檢定緩衝液(相當於1 T-225燒瓶/1mL檢定緩衝液)中。使用Bio-Rad Bradford蛋白質檢定套組測定蛋白質濃度，且將膜於冷凍等分試樣中儲存在-80℃下直至需要時。
自Perkin Elmer購得人類δ類鴉片受體(hDOP)膜。由[3 H]-納曲吲哚([3 H]-Natrindole)放射性配位體結合檢定中之飽和分析所測定，該等膜之報導Kd 及Bmax 分別為0.14nM(pKd =9.85)及2.2pmol/mg蛋白質。使用Bio-Rad Bradford蛋白質檢定套組測定蛋白質濃度。將膜於冷凍等分試樣中儲存在-80℃下直至需要時。
b.　放射性配位體結合檢定
在愛思進(Axygen)96孔1.1mL深孔聚丙烯檢定板中以200μL含有適量膜蛋白(對μ、δ及κ而言分別為約3μg、約2μg及約20μg)之總檢定體積在補充有0.025%牛血清白蛋白(BSA)之檢定緩衝液中進行放射性配位體結合檢定。使用[3 H]-二丙諾啡在0.001nM-5nM範圍內之8-12種不同濃度下進行用於測定放射性配位體之Kd 值之飽和結合研究。分別對於μ、δ及κ利用為0.5nM、1.2nM及0.7nM之[3 H]-二丙諾啡及10pM-100μM範圍內之11種濃度之化合物進行用於測定化合物之pKi 值之置換檢定。
藉由用GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)使用用於單位點競爭(one-site competition)之三參數模型進行非線性回歸分析來分析結合資料。如在10μM納洛酮(naloxone)存在下所測定，將曲線最低點固定為非特異性結合之值。在Prism中自最佳擬合IC50 值及放射性配位體之Kd 值使用鄭-普索夫(Cheng-Prusoff)等式(Ki =IC50 /(1+([L]/Kd ))，其中[L]=[3 H]-二丙諾啡之濃度)計算測試化合物之Ki 值。結果以Ki 值之以10為底的負對數表示，pKi 。
在該等檢定中pKi 值較高之測試化合物對μ、δ或κ類鴉片受體具有較高結合親和力。化合物1 在人類μ類鴉片受體處展現為9.4的pKi 值。
檢定2：自表現人類μ-類鴉片受體之CHO-K1細胞製備之膜中由促效劑介導之μ-類鴉片受體的活 化
在該檢定中，藉由量測在自表現人類μ類鴉片受體之CHO-K1細胞製備之膜中受體活化後所存在之結合GTP-Eu之量，確定測試化合物之效能及固有活性值。
a.　μ類鴉片受體膜製備：
如上所述製備或自Perkin Elmer購得人類μ類鴉片受體(hMOP)膜。由[3 H]-二丙諾啡放射性配位體結合檢定中之飽和分析所測定，所購得之膜之報導pKd 及Bmax 分別為10.06及2.4pmol/mg蛋白質。使用Bio-Rad Bradford蛋白質檢定套組測定蛋白質濃度。將膜於冷凍等分試樣中儲存在-80℃下直至需要時。將凍乾GTP-Eu及GDP以再蒸餾水分別稀釋至10μM及2mM，隨後混合且在室溫下靜置30分鐘，之後轉移至個別等分樣品中以儲存在-20℃下。
b.　人類μGTP-Eu核苷酸交換檢定
使用DELPHIA GTP結合套組(Perkin/Elmer)在AcroWell 96孔過濾板中根據製造商之說明書進行GTP-Eu核苷酸交換檢定。如上所述製備膜，且在開始檢定之前，以檢定緩衝液(50mM HEPES，pH 7.4，25℃)稀釋等分試樣至濃度為200μg/mL，隨後使用Polytron均質機均質化10秒。所接收到之測試化合物為10mM於DMSO中之儲備溶液，將其於含有0.1% BSA之檢定緩衝液中稀釋至400μM，且隨後進行連續(1:5)稀釋以產生40pM-80μM範圍內之10種濃度之化合物，以檢定緩衝液將GDP及GTP-Eu分別稀釋至4μM及40nM。進行檢定之總體積為100μL，其中含有5μg膜蛋白、10pM-20μM範圍內之測試化合物、於10mM MgCl2 、50mM NaCl及0.0125% BSA中稀釋之1μM GDP及10nM GTP-Eu(最終檢定濃度)。每一板上包括DAMGO(Tyr-D-Ala-Gly-(甲基)Phe-Gly-醇)濃度-反應曲線(在12.8pM-1μM範圍內)。
在即將檢定之前準備檢定板，之後添加25μL檢定緩衝液、25μL測試化合物及25μL GDP及GTP-Eu。藉由添加25μL膜蛋白開始檢定，且培育30分鐘。隨後用連接於調節為10-12吋汞柱之低真空(house vacuum)之Waters真空歧管過濾檢定板，且用室溫GTP洗滌溶液(2×300mL)洗滌。吸乾板之底部以移除過量液體。隨後立即藉由在Packard Fusion Plate ReaderVehicle上量測時間解析螢光(Time Resolved Fluorescence，TRF)來讀取板，從而確定結合GTP-Eu之量：DMSO不超過1%之最終檢定濃度。
結合GTP-Eu之量與μ類鴉片受體經測試化合物活化之程度成比例。以百分比表示之固有活性(IA)經測定為關於經測試化合物之活化所觀察到之結合GTP-Eu之量與關於經假定為完全促效劑(full agonist)之DAMGO(IA=100)之活化所觀察到之量的比率。在該檢定中化合物1 顯示固有活性為-8。因此，本發明活性劑顯示為拮抗劑。
檢定3：活體內功效之大鼠模型
在該檢定中，在評估周邊活性之胃腸傳輸(gastrointestinal transit)模型中評估測試化合物之功效。該研究已經Theravance公司之實驗動物管理與使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准，且符合National Academy of Sciences出版之實驗動物管理與使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(1996)。
a.　大鼠胃排空檢定
在大鼠胃排空檢定中評估測試化合物以確定其逆轉洛哌丁胺誘導之延遲性胃排空之能力。使大鼠禁食隔夜，之後經由靜脈內、皮下、肌肉內或經口投藥途徑投與劑量在0.001至約30毫克/公斤(mg/kg)範圍內之測試化合物或媒劑。投與測試化合物後，經皮下投與劑量為1mg/kg之洛哌丁胺或媒劑。投與洛哌丁胺或媒劑後5分鐘，經由經口胃管灌食投與無營養且不可吸收的木炭粗粉，且在實驗之60分鐘的持續時間內，允許動物自由取食水。隨後經由二氧化碳窒息使動物安樂死，接著進行胸廓切開術，且小心地切除胃。在下食管括約肌及幽門括約肌處結紮胃以在組織移除期間防止其他排空。隨後在移除結紮線後，測定胃重量。
b.　資料分析及結果
使用GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)分析資料。利用非線性回歸分析使用S形劑量反應(可變斜率)模型構造百分比反向曲線，且計算最佳擬合ID50 值。將曲線最低點及最高點分別固定為洛哌丁胺對照值(指示0%逆轉)及媒劑對照值(指示100%逆轉)。結果以ID50 表示，ID50 即逆轉洛哌丁胺效應之50%所需之劑量，以每公斤之毫克數計。經口投與之化合物1 展現在胃排空模型中之ID50 值為0.09mg/kg。
雖然已參考本發明之特定實施例描述本發明，但熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之真正精神及範疇之情況下，可進行各種變化且可取代各等效物。另外，可進行許多修改以使特定情形、物質、相關組合物、製程、製程步驟適應本發明之目標、精神及範疇。所有該等修改均意欲在本發明之隨附申請專利範圍之範疇內。另外，上文所引用之所有公開案、專利及專利文獻係以全文引用之方式併入本文中，如同個別地以引用之方式併入一般。
圖1顯示本發明之結晶I型( S) -4-((2 S,3 S) -7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之x射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖2顯示本發明之結晶I型( S) -4-((2 S,3 S) -7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之差示掃描熱量測定(DSC)跡線(右側縱軸)及熱解重量分析(TGA)跡線(左側縱軸)。
圖3顯示本發明之結晶I型( S) -4-((2 S,3 S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之動態吸濕(DMS)跡線。
圖4顯示本發明之結晶II型( S) -4-((2 S,3 S) -7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之x射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖5顯示本發明之結晶II型( S) -4-((2 S,3 S)-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之差示掃描熱量測定(DSC)跡線。
圖6顯示本發明之( S) -4-((2 S,3 S) -7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之結晶鹽酸鹽的x射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖7顯示本發明之(S)-4-((2 S,3 S) -7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之結晶鹽酸鹽的差示掃描熱量測定(DSC)跡線(右側縱軸)及熱解重量分析(TGA)跡線(左側縱軸)。
圖8顯示本發明之( S) -4-((2 S,3 S) -7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸苄酯之結晶鹽酸鹽的x射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖9顯示本發明之( S) -4-((2 S,3 S) -7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸苄酯之結晶鹽酸鹽的差示掃描熱量測定(DSC)跡線。
(無元件符號說明)

Claims (26)

  1. 一種(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸或(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之結晶鹽酸鹽之結晶固體型。
  2. 如請求項1之結晶固體型，其中該結晶固體型為結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸。
  3. 如請求項2之結晶固體型，其中該結晶固體型之特徵在於其x射線粉末繞射圖之繞射峰之2θ值為6.92±0.20及15.34±0.20，且兩個或兩個以上繞射峰之2θ值選自10.24±0.20、11.48±0.20、12.32±0.20、13.46±0.20、14.04±0.20、17.30±0.20、18.06±0.20、20.30±0.20、21.42±0.20、23.48±0.20、25.54±0.20、26.96±0.20、29.30±0.20及30.72±0.20。
  4. 如請求項3之結晶固體型，其中該x射線粉末繞射圖包含三個或三個以上2θ值選自6.92±0.20、10.24±0.20、13.46±0.20、15.34±0.20、18.06±0.20及21.42±0.20之繞射峰。
  5. 如請求項2之結晶固體型，其中該結晶固體型之特徵在於其以10℃/分鐘之加熱速率記錄之差示掃描熱量測定跡線顯示吸熱熱流中之最高點在162℃與170℃之間的溫度下。
  6. 如請求項2之結晶固體型，其中該結晶固體型之特徵在於其x射線粉末繞射圖之繞射峰之2θ值為9.05±0.20及16.52±0.20，且兩個或兩個以上繞射峰之2θ值選自9.80±0.20、12.44±0.20、12.92±0.20、14.21±0.20、15.62±0.20、17.27±0.20、19.04±0.20、19.85±0.20、21.29±0.20、22.43±0.20、23.48±0.20、23.99±0.20及26.09±0.2。
  7. 如請求項6之結晶固體型，其中該x射線粉末繞射圖包含兩個或兩個以上2θ值選自9.05±0.20、9.80±0.20、12.44±0.20、12.92±0.20、16.52±0.20、23.99±0.20及26.09±0.20之繞射峰。
  8. 如請求項1之結晶固體型，其中該結晶固體型為(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之結晶鹽酸鹽。
  9. 如請求項8之結晶固體型，其中該結晶固體型之特徵在於其x射線粉末繞射圖之兩個或兩個以上繞射峰之2θ值選自6.80±0.20、9.80±0.20、12.71±0.20、13.31±0.20、15.14±0.20、19.97±0.20、21.44±0.20、22.64±0.20、23.27±0.20、24.44±0.20及25.37±0.20。
  10. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如請求項1至9中任一項之結晶固體型。
  11. 一種製備結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸(化合物1 )之製程，該製程包括在包含10%至20%之間的水之 極性稀釋劑存在下進行催化氫解反應，脫除(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸苄酯之保護基，形成結晶化合物1 。
  12. 一種製備結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸(化合物1 )之製程，該製程包含：(a)使(S )-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸苄酯(4 ) 與(6S ,7S )-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺(3 )反應， 得到(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸苄酯(2 )， 及(b)在包含10%至20%之間的水之極性稀釋劑存在下進行催化氫解反應，脫除該式2 化合物之保護基，得到結晶化合物1 。
  13. 一種製備結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之製程，該製程包含：(a)將(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸分散於包含3%至20%之間的水之極性稀釋劑中，形成混合物；(b)保持該混合物至少12小時；及(c)自該混合物中分離該結晶(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸。
  14. 一種式4 化合物， 以化學名稱(S )-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸苄酯表示；或其式5 亞硫酸氫鹽加合物， 以化學名稱(S )-3-苄氧基羰基-4-環己基-1-經基-丁烷-1-磺酸鈉表示。
  15. 一種式2 化合物， 以化學名稱(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸苄酯表示，或其鹽酸鹽。
  16. 一種(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸苄酯之結晶鹽酸鹽。
  17. 一種製備(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸之製程，該製程包含：(a)使(S )-2-環己基甲基-4-側氧基-丁酸苄酯與(6S,7S)-7-胺基-8,8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲醯胺反應，得到(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-環己基甲基-丁酸苄酯(化 合物2 )；及(b)藉由催化氫解反應脫除化合物2 之保護基，得到(S )-4-((2S ,3S )-7-胺甲醯基-1,1-二乙基-3-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基)-2-(環己基甲基)丁酸。
  18. 如請求項1至9中任一項之結晶固體型，其用於治療哺乳動物之可用μ類鴉片受體拮抗劑治療改善之疾病或醫學病狀。
  19. 如請求項18之結晶固體型，其中該疾病或病狀為類鴉片誘導之腸功能異常或術後腸塞絞痛。
  20. 如請求項18之結晶固體型，其中該疾病或病狀為胃腸道蠕動降低之病症。
  21. 如請求項1至9中任一項之結晶固體型，其用於降低或預防哺乳動物之與使用類鴉片劑相關之副作用。
  22. 一種包含醫藥學上可接受之載劑及如請求項至1至9中任一項之結晶固體型之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療患有可用μ類鴉片受體拮抗劑治療改善之醫學病狀之哺乳動物的藥劑。
  23. 如請求項22之用途，其中該醫學病狀為類鴉片誘導之腸功能異常或術後腸塞絞痛。
  24. 一種類鴉片劑及如請求項1至9中任一項之結晶固體型的用途，其用於製造供降低或預防哺乳動物之與使用類鴉片劑相關之副作用的藥劑。
  25. 一種醫藥學上可接受之載劑及如請求項1至9中任一項之結晶固體型的用途，其用於製造供增強哺乳動物之胃腸 道蠕動之藥劑。
  26. 一種醫藥學上可接受之載劑及如請求項1至9中任一項之結晶固體型的用途，其用於製造供拮抗哺乳動物之μ類鴉片受體之藥劑。
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