JP2012509283A - 膵機能障害の治療または予防方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、それを必要とする被験体において膵機能を改善する方法に関する。本方法は、膵機能障害によりもたらされる、または膵機能障害と関連する障害、例えば、膵臓の内分泌機能または外分泌機能の異常によりもたらされる障害の治療および/または予防および/または発症もしくは進行の遅延のために使用できる。
膵臓は、脊椎動物の消化器系および内分泌系における多機能性腺器官である。膵臓は、内分泌腺(インスリン、グルカゴンおよびソマトスタチンを含むいくつかのホルモンを産生する)および外分泌腺(小腸を通る消化酵素を含有する膵液を分泌する)の両方である。膵液中の酵素は、糜粥中で炭水化物、タンパク質および脂肪のさらなる分解において役に立つ。
I型糖尿病の全発生率は、USだけでおよそ15例/100,000個体である。USにおいて、糖尿病の全症例のおよそ5から15パーセントがI型糖尿病であり、医師により、毎年約10,000の新規の症例が診断される。国際的にはI型糖尿病の発生率は、中国における約0.61症例/100,000個体から、サルジニアにおける約34.5症例/100,000およびフィンランドにおける40超症例/100,000と様々である。多くの国により、I型糖尿病の発生率がこの20年の間に2倍になっていることがさらに報告されている。
現在、I型糖尿病は、外因性インスリンの投与、運動および食事管理によって治療される。これらの治療形態は、膵臓の損傷を直さない(すなわち、破壊されたβ−島細胞を補充しない)が、β島細胞によって産生される成長因子を補充する、またはこれらの因子の必要性の回避が試みられる。
II型糖尿病は、糖尿病の症例のおよそ90〜95%を占め、米国だけで約193,000人/年が死亡している。II型糖尿病は、すべての死亡の7番目の主原因である。西洋社会において、II型糖尿病は、現在成人人口の6%が侵されており、予想される世界中の頻度は6%/年で成長している。特定の個人がII型糖尿病を発症しやすくする可能性のある特定の遺伝形質があるにもかかわらず、この疾患の発生率が現在増加している主な原因は、現在先進国において多い、座っていることの多いライフスタイル、食事および肥満の増加である。II型糖尿病は、ヒトの健康の重大な脅威の1つとして、現在国際的に認識されている。
II型糖尿病に対する従来の治療は非常に限定されており、合併症を最小にする、または遅延させるために血糖値を調節する試みに集中している。現在の治療は、インスリン抵抗性(メトホルミン、チアゾリジンジオン(「TZD」))またはβ細胞からのインスリン放出(スルホニル尿素、エクセナチド)のどちらかを標的としている。スルホニル尿素およびベータ細胞の極性をなくすことにより作用する他の化合物は、循環グルコースレベルとは独立してインスリン分泌を引き起こすので、低血糖の副作用を有する。現在の療法の他の副作用は、体重増加、療法に対する反応性の継時的喪失、胃腸の問題および浮腫を含む。
本発明までの研究において、本発明者らは、膵機能障害の発生および/または進行における間葉前駆細胞(MPC)の特定のサブセットの効果を決定することを探索した。本発明者らは、ストレプトゾトシン(STZ)をマウスに投与することによって膵機能障害が誘導された、認められたモデルを使用した。この化合物は、最終的に細胞死および膵機能障害をもたらす、膵島の炎症および免疫細胞の浸潤を誘導する。STZは、膵臓の内分泌機能(例えば、インスリン産生の減少)および膵臓の外分泌機能(例えば、アミラーゼ産生の減少)の両方において機能障害を引き起こす。このモデルは、グルコースの代謝障害、例えばI型糖尿病またはII型糖尿病のモデルとしても認められる。
(i)膵機能障害の治療;および/または
(ii)膵機能の改善;および/または
(iii)膵臓ベータ細胞および/もしくは膵島の再生の誘導または促進;および/または
(iv)血糖値の減少および/または血中/血清中インスリンレベルの増加;および/または
(v)膵臓ベータ細胞の数の増加および/または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および/または膵臓アルファ細胞の数の減少および/または膵島の数の増加;および/または
(vi)膵十二指腸ホメオボックス因子−1(PDX−1)の発現の増加および/または膵臓におけるPDX−1発現細胞の数の増加;および/または
(vii)膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進、
のための使用をさらに提供する。
(i)膵機能障害の治療;および/または
(ii)膵機能の改善;および/または
(iii)膵臓ベータ細胞および/または膵島の再生の誘導または促進;および/または
(iv)血糖値の減少および/または血中/血清中インスリンレベルの増加;および/または
(v)膵臓ベータ細胞の数の増加および/または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および/または膵臓アルファ細胞の数の減少および/または膵島の数の増加;および/または
(vi)膵十二指腸ホメオボックス因子−1(PDX−1)の発現の増加および/もしくは膵臓におけるPDX−1発現細胞の数の増加;および/または
(vii)膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進、
のための使用をさらに提供する。
一般的技術および選択した定義
本明細書を通して、特に明記しない限り、または文脈が求めない限り、1つのステップ、組成物(composition of matter)、ステップの群または組成物の群は、1つおよび複数(すなわち1つ以上)のそれらのステップ、組成物、ステップの群または組成物の群を包含するものとして解釈するべきである。
− 7nmol/Lまたは126mg/dl以上の空腹時血糖、
− 糖尿病の症状を伴う、11.1nmol/Lまたは200mg/dl以上の随時血糖(一日の任意の時間に採取)
− 2時間の間隔で測定した、11.1nmol/Lまたは200mg/dl以上の経口耐糖能試験(OGTT)値、OGTTは、2または3時間の時間間隔で得る、
などの臨床的に容認された糖尿病マーカーを有する。
STRO−1+細胞は、骨髄、血液、歯髄細胞、脂肪組織、皮膚、脾臓、膵臓、脳、腎臓、肝臓、心臓、網膜、脳、毛包、腸、肺、リンパ節、胸腺、骨、靭帯、腱、骨格筋、真皮および骨膜に見出される細胞であり、生殖細胞系、例えば、中胚葉および/または内胚葉および/または外胚葉に分化できる。
一例において、STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞は、例えば、目的となるタンパク質、例えば、治療効果および/または予防効果をもたらすタンパク質、例えば、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、膵リパーゼもしくはアミラーゼまたは血管形成の強化と関係のあるまたはその原因となるポリペプチド、または細胞の膵臓細胞または血管細胞への分化と関連のあるポリペプチドを発現および/または分泌するように遺伝子改変される。
膵機能障害の治療または予防または発症もしくは進行を遅延する、細胞または可溶性因子の能力の決定方法は、当業者に明らかとなろう。
(i)細胞または可溶性因子を、膵機能障害を患う被験対象に投与し、被験体の膵機能を評価するステップ、
(ii)(i)の被験体の膵機能と、細胞または可溶性因子を投与されたことがない、対照である膵機能障害を患う被験体の膵機能とを比較するステップ、
を含み、
対照である被験体と比較した、被験対象における膵機能の改善は、その細胞または可溶性因子が膵機能障害を治療したことを示す。
(i)細胞または可溶性因子を被験対象に投与し、次いで被験対象において膵機能障害を誘導するステップ、
(ii)(i)の被験体の膵機能と、細胞または可溶性因子を投与されたことがない、対照である膵機能障害を患う被験体の膵機能とを比較するステップ、
を含み、
対照である被験体と比較した、被験対象における膵機能の改善は、細胞または可溶性因子が膵機能障害の発症を予防または遅延することを示す。
本発明の一例において、STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞は、組成物の形態で投与される。好ましくは、このような組成物は、医薬として許容可能な担体および/または賦形剤を含む。
本発明の一例において、STRO−1+細胞に由来するおよび/または子孫細胞に由来する上清または可溶性因子は、例えば、適切な担体および/または賦形剤を含む組成物の形態で投与される。好ましくは、担体または賦形剤は、可溶性因子または上清の生物学的作用に有害な影響を与えない。
STRO−1+細胞に由来する上清または可溶性因子、STRO−1+細胞またはそれらの子孫は、他の有益な薬剤または生体分子(成長因子、栄養素)と共に投与され得る。他の薬剤と共に投与される場合、それらは、単一の医薬組成物で、または別々の医薬組成物で、同時に、または他の薬剤と連続して(他の薬剤の投与前または投与後のどちらか)投与され得る。同時投与できる生物活性因子は、抗アポトーシス剤(例えば、EPO、EPOミメティボディ(mimetibody)、TPO、IGF−IおよびIGF−II、HGF、カスパーゼ阻害剤);抗炎症剤(例えば、p38MAPK阻害剤、TGF−ベータ阻害剤、スタチン、IL−6およびIL−1阻害剤、PEMIROLAST、TRANILAST、REMICADE、SIROLIMUSおよびNSAID(非ステロイド系抗炎症剤;例えば、TEPOXALIN、TOLMETIN、SUPROFEN);免疫抑制剤/免疫調節剤(例えば、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス;mTOR阻害剤(例えば、SIROLIMUS、EVEROLIMUS);抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル);コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン);抗体、例えばモノクローナル抗IL−2Rアルファ受容体抗体(例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG);抗リンパ球グロブリン(ALG);モノクローナル抗T細胞抗体OKT3));抗血栓剤(例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、PPack(デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン)、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤および血小板阻害剤);および抗酸化剤(例えば、プロブコール、ビタミンA、アスコルビン酸、トコフェロール、コエンザイムQ−10、グルタチオン、L−システイン、N−アセチルシステイン)ならびに局所麻酔剤を含む。
本発明は、任意の例に従った本明細書に記載の方法に使用するためまたは方法に使用する際の医療デバイスをさらに提供する。例えば、本発明は、注射器またはカテーテルあるいはSTRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子および/または本発明の組成物を含む他の適切な送達デバイスを提供する。場合によって、注射器またはカテーテルは、任意の例に従った本明細書に記載の方法に使用するための指示書と一緒に包装されている。
STRO−1+細胞に由来する上清もしくは可溶性因子、STRO−1+細胞またはそれらの子孫は、外科的埋め込み、注入、送達(カテーテルまたは注射器を用いて)でき、あるいは修復または増強の必要のある部位、例えば被験体の膵臓または血液系内に直接または間接的に投与することができる。
治療/予防をモニタリングするための方法は、本明細書の記載に基づき、当業者には明らかと思われる。例えば、血糖値および/またはインスリンレベルおよび/またはアミラーゼレベルは、当分野において公知の方法および/または本明細書に記載の方法を使用して評価される。
1.1 材料および方法
マウスにおけるストレプトゾトシン(STZ)誘導性糖尿病
7〜8週齢の雄免疫不全NOD/scidマウス(NOD.CB17−Prkdcscid/J;Animal Research Centre、Perth、Australia)に、35mg/kgのβ細胞毒素であるストレプトゾトシン(STZ;Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)を、4時間の朝の絶食後に1〜4日目の毎日、腹腔内(i.p.)注射した。STZを、クエン酸ナトリウム緩衝液、pH4.5に溶解し、調製15分以内に注射した。マウスは滅菌条件下に維持した。
バンクに保存されていた骨髄細胞由来の、免疫磁気的(immunomagnetically)に選択されたヒトSTRO−1+間質細胞を、基本的にGronthos および Zannetino(Methods Mol Biol.449:45〜57頁、2008年)に記載のように培養増殖させ、Angioblast Systems、USAより入手した。ProFreeze(商標)−CDM(Lonza、USA)において凍結保存された継代4の、STRO−1+間質細胞を解凍し、2.5×106細胞を、急速注入用に200μlのビヒクル/マウスにおいて構築した。STZ処置後10日目、NOD/scidマウスに、麻酔をかけたマウスの胸壁を介して左心室に(動脈経路)単回投与で注射した。対照マウスには、動脈経路または静脈経路を介して200μlのビヒクル(7.5%DMSOおよびアルファMEMを含有するProFreeze(商標)−CDM)を注射した。
4時間の朝の絶食後にグルコメーター(glucometer)(Optimum Xceed(商標) Diabetes Monitoring System; Abbott Diagnostics、Victoria、Australia)を用いて尾静脈血において血糖をアッセイした。血中インスリンは、32日目にマウスを死亡させる前に、麻酔をかけたマウスの心臓内穿刺によって得た血液に関して、マウス特異的ELISAキット(Ultrasensitive Mouse Insulin ELISA Mercodia、Uppsala、Sweden)を使用してアッセイした。
動物を、頸椎脱臼により安楽死させ、膵臓を取り出し、対称的に切り出し、半分を10%中性ホルマリン中で固定し、他をTissue−Tek OCT Compound(Sakura Finetek、Torrance、CA)に包埋し、ドライアイス上で凍結し、−70℃において貯蔵した。膵臓は本試験において分析の大部分に特に使用したが他の組織、例えば肺、肝臓、心臓、脾臓、胃、腸/盲腸、膀胱、精巣および脳は、組織病理学のために回収した。
膵臓の組織構造のために、ホルマリン固定し、パラフィン包埋した(FFPE)切片を、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)を用いて染色した。顕微鏡用スライドグラスにのせたFFPE組織切片(5μm)を、脱パラフィンし、圧力なべでクエン酸緩衝液中で加熱することによって抗原検索に供した。抗原検索後、切片を10%正常ヤギ血清を用いて2時間ブロックし、あらかじめ試験し、抗原検索した組織においてマウス特異的分子を検出することが実証されている以下の抗体:モルモット抗インスリン(1:100;Millipore、USA)、マウス抗グルカゴン(10μg/ml;クローンK79bB10;AbCAM)、マウス抗PDX−1(10μg/ml;クローン267712;R&D Systems)を使用して、免疫蛍光検出のために使用した。2時間の一次抗体インキュベーション後、スライドを、0.1%正常ヤギ血清/PBSを用いて5分間、3回洗浄し、種特異的二次抗体(1:400;ヤギ抗マウスAlexa Fluor555;Molecular Probeまたはヤギ抗モルモットローダミン;Jackson Laboratoriesまたはヤギ抗マウスIgG1−FITC;AbCAM)と一緒に、室温においてさらに90分間インキュベートした。対照は、一次抗体を省いて含んだ。膵臓組織中の平滑筋アクチン(SMA)の染色を、マウス抗SMA−FITCmAb(2mg/ml;クローン1A4;AbCAM)を使用して、直接免疫蛍光により実施した。
スライドを、Zeiss Observer Z1顕微鏡(Germany)により視察し、画像を、AxioCam MRmを使用して撮影した。H&Eまたはインスリン、グルカゴン、PDX−1およびSMAに対する抗体を用いて染色し、蛍光プローブを用いて検出した膵臓切片の撮影した画像を、Axio Vision Rel 4.7ソフトウェアを用いて分析した。個々の実験動物由来の、それぞれ5mmのH&E切片を使用して、島の合計数を数え、島のサイズを分析し(面積および直径の測定)、画像分析により測定した、それぞれの合計断面積に対して正規化した。加えて、抗インスリン、グルカゴンまたはPDX−1抗体を用いて染色した、それぞれ抗原検索した5μmのFFPE切片の、陽性に染色された細胞の合計数を数え、それぞれ測定した合計断面積または合計島面積に対して正規化した。様々な直径の膵臓微小血管の分布を数え、画像分析により測定し、試験したそれらのそれぞれの断面積に対して正規化した。すべての画像を、対象倍率20〜40×で分析した。
実験群の膵臓由来のRNA試料を、個々の凍結組織由来の合計100mmの切片からTrizol試薬中で抽出した。Trizol組織抽出物を、illustra RNAspin Mini RNA Isolation Kit(GE Healthcare、UK)を使用してRNAに関して精製した。全RNAを、分光光度的に定量化し、1μgを、oligo−dT(pdT12−18)およびMMLV逆転写酵素を用いて逆転写した。MafA、Ngn3およびPdx−1に関するネズミ遺伝子に対するプライマーを使用して、表1に明記した増幅条件下でTth Plus DNAポリメラーゼ(Roche Applied Science)を使用してcDNA試料をPCR増幅した。ベータアクチン遺伝子を使用して、標的遺伝子発現を正規化した。PCR産物を、UV照明下で可視化したバンドの濃度分析により、Kodak ID3.5ソフトウェアを使用して定量化した。
P値のためにスチューデントT検定を使用した。
NOD/scidマウスにおけるストレプトゾトシン誘導性高血糖
NOD/scidマウスにおいて、4日間の1日1回のSTZ35mg/kg/日の腹腔内注射により、高血糖を誘導した。試験1日目に、すなわち1回目のSTZ注射の前に、全群の動物(N=80)に関する平均空腹時血糖値(BGL)は、7mM+/−1.5標準偏差(SD)であった。試験10日目(すなわち、STZクールの完了後5日目)に、動物が、未処理マウスにおける平均グルコースレベルより3SDを超えて大きいBGLを有した場合、動物は高血糖を発症したと思われる。この基準に従って、高血糖を得なかったマウスを、その後すべての分析から除外した。10日目に、高血糖の上記の基準を満たしたマウスは29匹であった。これらのマウスにおいて、10日目の平均BGLは、15.2mM+/−0.6であり、ベースラインより217%増加していた。
図1に示すように、動脈内経路により高血糖マウスに注射された、単回用量の2.5×106のSTRO−1+細胞は、細胞療法後3週間のクールの間ずっとBGLの減少をもたらした。
STRO−1+細胞の単回動脈内注射を受けたSTZ処置マウスは、全3週間の追跡期間の間ずっと、10日目のベースラインのレベルに対して、平均BGLの持続性減少を実証した。図2に示すように、動物のこの群は全試験期間を通してずっと、療法前のレベルを下回る平均BGLを有したが、培地処置対照は、進行性のBGLレベルの増加を実証した。STZ処置後10日目にSTRO−1+細胞の動脈内注射を受けた群は、それぞれ7、14および21日目のベースラインBGLに対して、−11%、−14%および−4%の平均BGL減少を実証した。対照的に、動脈内に培地単独を受けた対照群は、それぞれ7、14および21日目のベースラインBGLに対して+8%、+20%および+17%の平均BGLの増加を実証した。
図3に示すように、マウス特異的インスリンELISAにより、処置後21日目に測定した循環血清中インスリンレベルは、STRO−1+細胞を、3週間前に動脈内注射された糖尿病マウスが、ビヒクル処置糖尿病マウスと比較して有意に高い循環内因性インスリンレベルを有したことを実証した(0.79mg/L+/−0.11対0.57mg/L+/−0.02;p=0.009)。
膵臓組織を、平滑筋アクチンタンパク質に対する直接コンジュゲートモノクローナル抗体(mAb)を用いて染色し、STRO−1+細胞療法が損傷した膵臓において動脈形成(arteriogenesis)を誘導するかどうかを決定した。免疫染色後、全切片をスキャンし、微小血管の合計数を数え、合計断面積に対して正規化した。血管数を数え、<20μm、20〜100μmおよび>100μmの3種の異なる血管径に、サイズに基づき分類した。図4は、STRO−1+細胞療法群において、直径<20μmの平滑筋アクチン陽性微小血管の数が、ビヒクル群と比較して176%増加した(299.8+/−52対169.1+/−18.5;p=0.01)ことを示す。したがって、STRO−1+細胞を用いた療法は、損傷した膵臓内で内径の小さい細動脈の反応を誘導する。
ヒトSTRO−1+細胞療法が、糖尿病NOD/scidマウスの内因性ベータ細胞において再生反応を誘導できるかどうかを評価するために、膵臓の発生およびベータ細胞の産生に関連する、PDX−1、MafAおよびNgn3転写因子のmRNAの発現レベルを試験した(Zhouら、Nature 455:627〜632頁、2008年)。図5Aに示すように、STRO−1+細胞療法群において、転写因子PDX−1に関する平均膵臓mRNAレベルが、ビヒクル群と比較して2.5倍増加した(p=0.01)。転写因子MafAおよびNgn3に関する膵臓mRNAレベルも増加が認められたが、有意には達しなかった。
STRO−1+細胞を用いた処置の全膵島数に対する効果をさらに評価した。図6Aに示すように、3週間前にSTRO−1+細胞の単回動脈内注射を受けた動物は、犠牲にした時点で培地単独を注射された対照と比較して膵島数が2倍を超えて多かった(0.78+/−0.07対0.38+/−0.07島/mm2、p=0.0012)ことを実証した。合計島数の増加の他に、処置群、図6Bおよび6Cの間に、平均島直径または島面積において有意な変化は認められなかった。
抗マウスインスリンmAb染色を使用して、健康な非糖尿病NOD/scidマウス、対照培地を用いて処置した糖尿病NOD/scidマウスおよびSTRO−1+細胞を用いて動脈内処置した糖尿病NOD/scidマウスの膵臓切片中の島内のベータ細胞数を定量化した。図7Aに示すように、ストレプトゾトシン処置により、健康な非糖尿病マウスと比較して島内のベータ細胞数が21%減少した(6726+/−450/mm2島面積対5289+/−387/mm2、p=0.04)。対照を与えられたストレプトゾトシン処置動物と比較して、STRO−1+細胞の動脈内注射はベータ細胞数を平均8%増加させ(5709+/−690/mm2)、非糖尿病動物と比較してベータ細胞の平均減少はわずか15%となった(p=NS)。図Bの蛍光顕微鏡写真において、代表的非糖尿病対照動物の島内ベータ細胞は、島の中心領域に典型的に密集して固まったインスリン陽性蛍光細胞の局在化を実証している。しかし、代表的STZ処置マウスにおいて、ベータ細胞は豊富とは言えず、島内で分離したパターンを表す。STRO−1+細胞を用いて処置した代表的マウスのベータ細胞は、より豊富で分離の少ない、中間パターンの蛍光を実証している。
本試験は、ストレプトゾトシンにより糖尿病としたNOD/scidマウスにおいて、ヒトSTRO−1+細胞の単回投与が、ベータ細胞の持続性再生および高血糖の逆行を誘導するために有効であったことの初めての証拠を提供する。糖尿病のストレプトゾトシン(STZ)誘導性実験モデルは、PDX−1遺伝子のノックダウン後に見られる糖尿病表現型と同様の糖尿病表現型をもたらし、インスリン産生ベータ細胞数が減少し、グルカゴン産生アルファ細胞が増加し、GLUT2 mRNAおよびタンパク質の発現が減少した(Liuら、Mol Ther 15:86〜93頁、2007年;およびWangら、Diabetes 47:50〜6頁、1998年)。STRO−1+細胞の単回投与は、持続性PDX−1の活性化、内因性ベータ細胞数の増加、グルカゴン発現アルファ細胞の減少およびインスリン産生の強化をもたらした。
Claims (25)
- それを必要とする被験体において膵機能を改善する方法であって、被験体に、STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子を投与するステップを含む方法。
- STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子の投与が膵臓ベータ細胞および/または膵島の再生を促進する、請求項1に記載の方法。
- STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、被験体において、血糖値を減少させる、および/または血中/血清中インスリンレベルを増加させる、請求項1または請求項2に記載の方法。
- STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、被験体において、膵臓ベータ細胞の数を増加させる、および/または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数を増加させる、および/または膵臓アルファ細胞の数を減少させる、および/または膵島の数を増加させる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、膵十二指腸ホメオボックス因子−1(PDX−1)の発現を増加させる、および/または被験体の膵臓におけるPDX−1発現細胞の数を増加させる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子の投与が、被験体の膵臓において、動脈形成または血管形成を誘導または促進する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体が、膵臓の内分泌機能および/または外分泌機能に関連する膵機能障害を患う、請求項1または6に記載の方法。
- 膵機能障害が、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、膵リパーゼまたはアミラーゼのレベルの異常に関連する、またはそれらを引き起こす、請求項7に記載の方法。
- グルカゴンレベルの異常が、グルカゴン分泌腫瘍によって引き起こされる、請求項8に記載の方法。
- 膵機能障害が、栄養の吸収不良に関連する、またはそれを引き起こす、請求項7に記載の方法。
- 膵機能障害が、膵炎、膵機能不全、後天性自己免疫不全症候群、がん、嚢胞性線維症またはゾリンジャー・エリソン症候群に関連する、請求項7に記載の方法。
- 膵機能障害が、低血糖もしくは高血糖、血清中アミノ酸レベルの減少、タンパク質尿、または壊死融解性移動性紅斑をもたらす、請求項7に記載の方法。
- 膵機能障害が、炭水化物代謝障害に関連する、またはそれを引き起こす、請求項7に記載の方法。
- 炭水化物代謝障害が、膵臓によるインスリン産生の減少、または膵臓によるアミラーゼ産生の減少によって引き起こされる、請求項7に記載の方法。
- 炭水化物代謝障害が糖尿病である、請求項13または請求項14に記載の方法。
- STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子が、被験体の血流に直接投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子が、動脈内投与される、請求項16に記載の方法。
- 被験体に投与されるSTRO−1+細胞が、STRO−1briである、および/または組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)を発現する、および/または子孫細胞および/もしくは可溶性因子が、STRO−1briであるSTRO−1+細胞および/もしくはTNAPを発現するSTRO−1+細胞に由来する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子が障害の診断後に投与される、膵機能障害の治療または進行の遅延のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 膵機能障害の発症および/もしくは進行および/または血糖値および/または血中/血清中インスリンレベルおよび/またはベータ細胞の数および/またはアルファ細胞の数および/または膵島の数および/またはPDX−1発現細胞の数および/またはPDX−1発現の量および/または血管の数をモニタリングまたは検出するステップをさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子が、前記STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子ならびに担体および/または賦形剤を含む組成物の形態で投与される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、祖先細胞の血管細胞への分化を誘導もしくは強化する因子をさらに含む、または組成物が組織特異的単分化能細胞を含む、請求項21に記載の方法。
- (i)膵機能障害の治療;および/または
(ii)膵機能の改善;および/または
(iii)膵臓ベータ細胞および/または膵島の再生の誘導または促進;および/または
(iv)血糖値の減少および/または血中/血清中インスリンレベルの増加;および/または
(v)膵臓ベータ細胞の数の増加および/または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および/または膵臓アルファ細胞の数の減少および/または膵島の数の増加;および/または
(vi)膵十二指腸ホメオボックス因子−1(PDX−1)の発現の増加および/または膵臓におけるPDX−1発現細胞の数の増加;および/または
(vii)膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進
のための、STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子あるいはそれらを含む組成物。 - (i)膵機能障害の治療;および/または
(ii)膵機能の改善;および/または
(iii)膵臓ベータ細胞および/または膵島の再生の誘導または促進;および/または
(iv)血糖値の減少および/または血中/血清中インスリンレベルの増加;および/または
(v)膵臓ベータ細胞の数の増加および/または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および/または膵臓アルファ細胞の数の減少および/または膵島の数の増加;および/または
(vi)膵十二指腸ホメオボックス因子−1(PDX−1)の発現の増加および/または膵臓におけるPDX−1発現細胞の数の増加;および/または
(vii)膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進
のための、STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子あるいはそれらを含む組成物の使用。 - (i)膵機能障害の治療;および/または
(ii)膵機能の改善;および/または
(iii)膵臓ベータ細胞および/または膵島の再生の誘導または促進;および/または
(iv)血糖値の減少および/または血中/血清中インスリンレベルの増加;および/または
(v)膵臓ベータ細胞の数の増加および/または膵臓アルファ細胞に対する膵臓ベータ細胞の数の増加および/または膵臓アルファ細胞の数の減少および/または膵島の数の増加;および/または
(vi)膵十二指腸ホメオボックス因子−1(PDX−1)の発現の増加および/または膵臓におけるPDX−1発現細胞の数の増加;および/または
(vii)膵臓における動脈形成または血管形成の誘導または促進
のための、STRO−1+細胞および/またはその子孫細胞および/またはそれらに由来する可溶性因子の、医薬品の製造における使用。
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