JP2012507382A - 結合アンテナによるインピーダンス分光 - Google Patents

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Abstract


【課題】媒体中の分子種の濃度を決定する分子分光方法を提供する。
【解決手段】 本発明の方法は、（ａ）一対のコイル状のアンテナを、誘電体分光測定の電極として用意するステップと、（ｂ）前記一対のアンテナを、前記媒体を通して通信可能に配置するステップと、（ｃ）前記一対のアンテナの少なくとも一方に、第１周波数でパワーを与えるステップと、（ｄ）前記（ｃ）ステップの間、前記第１周波数から第２周波数の範囲を走査するステップと、前記第１周波数と第２周波数の間の差が、第１周波数範囲を表し、（ｅ）前記（ｄ）ステップの間、前記一対のアンテナの少なくとも一方から信号を獲得するステップと、（ｆ）前記（ｅ）ステップの間、前記信号の値を、積分するステップと、前記積分は、前記第１周波数範囲の少なくとも一部で行われ、ｇ）前記積分された値から分子種の濃度を計算するステップと、を有する。
【選択図】 図１

Description

本発明は、分子分光方法に関し、特に流体（血液）或いは組織の一部を切り取ってサンプリングすることなく連続的に測定できる分子分光方法に関する。更に本発明は、生きた組織の分子分光方法に関し、これにより糖濃度或いは、他の少量の分子の量を決定する方法に関する。
誘電体或いはＲＦ分光法の従来の分光法は、得られた信号と血糖濃度（血糖値）の間の相関関係を示す。
この従来の方法は幾つかの欠点がある。電極の分極現象が起こり、Ｓ／Ｎ比の喪失、或いはこの方法を利用する装置を市販する際に大きな性能の妥協を必要とする。更に従来の方法は、低血糖或いは高血糖から生じる皮膚の電離インバランスのみを測定している。
Feldman et al.: Time Domain Dielectric Spectroscopy of Biological Systems,IEEE Transactions on Dielectrics and Electrical Insulation Vol.10,No.5 October 2003, A.Caduff et al. in " No"Non-invsSive glucose monitoring in patienls wtih diabetes: A novel system based on impedance spectroscopy ", Biosensors and Bioelectronics 22 (2006) 598-604, "A 31.5 GHz Patch Antenna Design for Medical lmplants", Ahmed et al, International Journal ofAntennas and Propagation, Volume 2008、 Kim et al. Implanted Antennas Inside a Human Body: Simulations, Designs, and Characterizations ", IEEE TRANSACTIONS ON MICROWAVE THEORY AND TECHNIQUES, VOL. 52, NO.8, AUGUST 2004, McClung(MS Thesis M.J.McClung, titled "calibration Methodology for a Microwave Non-Inzasive Glucose Sensor", Baylor University,Department of Electrical and Computer Engineering 2008)
本発明の目的は、従来の欠点を解決し、高いＳ／Ｎ比を有する血糖値を測定する非侵襲性の手段を提供することである。
本発明の更なる目的は、組織内のグルコース（以下「糖分」とも称する）をより直接的に測定する手段を提供し、これにより皮膚よりも深い部分の組織即ち細胞膜内の糖分の存在をより良く表す方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、組織内の糖分を非侵襲性で且つ連続性を有して直接測定する手段を提供することである。
本発明の更なる目的は、組織の選択が可能なように十分深い貫通力を有する組織内の糖分の非侵襲性で連続的且つ直接的な測定手段を提供することである。
本発明の更なる目的は、皮膚の接触に依存せず再現性がある方法を提供することである。本発明によれば、より高いＳ／Ｎ比と広いスペクトラルレンジを有する、糖分或いは他の分子を直接測定する手段を提供することである。
本発明の媒体中の分子種の濃度を決定する分子分光方法は、
（ａ）一対のコイル状のアンテナを、誘電体分光測定の電極として用意するステップと、
（ｂ）前記一対のアンテナを、前記媒体を通して通信可能に配置するステップと、
（ｃ）前記一対のアンテナの少なくとも一方に、第１周波数でパワーを与えるステップと、
（ｄ）前記（ｃ）ステップの間、前記第１周波数から第２周波数の範囲を走査するステップと、
前記第１周波数と第２周波数の間の差が、第１周波数範囲を表し、
（ｅ）前記（ｄ）ステップの間、前記一対のアンテナの少なくとも一方から信号を獲得するステップと、
（ｆ）前記（ｅ）ステップの間、前記信号の値を、積分するステップと、
前記積分は、前記第１周波数範囲の少なくとも一部で行われ、
（ｇ）前記積分された値から分子種の濃度を計算するステップと、
を有する。
本発明ののインビボの媒体中の分子の分光装置は、
（ａ）一対のコイル状アンテナと、
前記一対のアンテナの一方は、他のアンテナと通信状態に、生きた器官の一部を含む第１誘電体媒体を間にして配置され、
（ｂ）可変周波数パワー生成器と、
前記パワー生成器は、前記一対のアンテナのそれぞれと通信状態にあり、
（ｃ）信号検出器と、
前記信号検出器は、前記一対のアンテナのそれぞれと通信状態にあり、生成された周波数範囲で、前記各アンテナの送信信号と反射信号を収集し、
（ｄ）計算手段と、
前記計算手段は、検出された信号から複数の信号伝搬定数を決定し、其処にある分子種の濃度を計算し、
前記一対のアンテナは、１００ＭＨｚ以下に第１共振点を有し、
前記分子種の濃度は、第１周波数から第２周波数の周波数範囲にわたって、前記複数の信号伝搬定数を積分することにより計算され、
前記第２周波数は、１ＧＨｚ以下である
を有する。
本発明の媒体中の分子種の濃度を決定する分子分光装置を構成する方法は、
（ａ）サンプル媒体を用意するステップと、
前記サンプル媒体を介して、分子種の複数の濃度は、既知であるか又は分子分光プロセスの手段で決定でき、
（ｂ）一対のコイル状のアンテナを、誘電体分光測定の電極として用意するステップと、
（ｃ）前記一対のアンテナを、前記サンプル媒体を通して通信可能に配置するステップと、
（ｄ）前記一対のアンテナの少なくとも一方に、第１周波数でパワーを与えるステップと、
（ｅ）前記（ｄ）ステップの間、前記第１周波数から第２周波数の範囲を走査するステップと、
前記第１周波数と第２周波数の間の差が、第１周波数範囲を表し、
（ｆ）前記（ｅ）ステップを複数回繰り返すステップと、
各ステップ（ｆ）は、既知又は分子分光法により決定された分子種の濃度をに対応し、
（ｇ）前記（ｆ）ステップの間、前記一対のアンテナの一方から、信号を獲得するステップと、
このステップにより、複数の信号伝搬パラメータの値を決定し、
（ｈ）前記信号伝搬パラメータと、既知または決定された分子種の濃度の第１サブセットとの第１相関積を計算するステップと、
（ｉ）前記信号伝搬パラメータと、既知または決定された分子種の濃度の第２サブセットとの第２相関積を計算するステップと、
前記第２サブセットは、第１サブセットより大きく
（ｊ）前記第１相関積と第２相関積とを、第１周波数範囲にわたって比較するステップと、
（ｋ）前記第１周波数範囲内に選択領域を有する信号伝搬パラメータを特定するステップと、
前記相関積の絶対値は、５０ＭＨｚの幅を有する連続する第２周波数範囲にわたって、０．７５以上である
（ｌ）前記（ｋ）ステップで特定された信号伝搬パラメータの積分値を、Ｑ−バンドパラメータを提供する連続する第２周波数にわたって、計算するステップと、
（ｍ）Ｑ−バンドパラメータと既知または決定された分子種の濃度との相関を計算するステップと、
このステップにより、校正式を与える
を有する。
本発明の方法を実行する装置のブロック図。 図１のアンテナの実施例を表す平面図。 図２Ａのアンテナの拡大図。 アンテナ支持モールドの第一実施例を表す断面図。 図３ＣのラインＢ−Ｂに沿った拡大断面図。 図３ＡのラインＣ−Ｃに沿った拡大断面図。 アンテナ支持モールドの他の実施例の平面図。 図３Ｄのアンテナ支持モールドの第１斜視図であり、手が挿入された状態を表しアンテナへの外部接続が示されている図。 図４Ａのアンテナ支持モールドの第２斜視図であり、手と指が内部ポケットにはない状態を示す図。 組織内にある図２のアンテナの理論上の電界のプロット図。 指の両側にアンテナを配置したアンテナ支持モールドの第１実施例の第１斜視図。 手を支持したポケットを見る位置からの見た第２斜視図。 ４個のアンテナを配置した手の甲の平面図。 ４個のアンテナを配置した手のひらの平面図。 図６、７の一対のアンテナの断面展開図。 図８Ａのコイル状のアンテナの巻回パターンの平面図。 図８Ｂのアンテナの拡大部分図。 図１、２のアンテナで周波数スキャンの結果を解析するのに用いられる等価回路図。 指が図３のアンテナ支持モールド内に挿入された状態（点線）と挿入されていない状態（実線）における、３００ｋＨｚ−８００ＭＨｚの間の周波数スペクトル範囲において、Ｓ１１とＳ１２のパラメータのスペクトル応答の比較を表す図。 指が図３のアンテナ支持モールド内に挿入された状態（点線）と挿入されていない状態（実線）における、３００ｋＨｚ−８００ＭＨｚの間の周波数スペクトル範囲において、Ｓ１１とＳ１２のパラメータのスペクトル応答の比較を表す図。 試料或いは組織の同一の突出領域をラフにサンプリングするために、様々な長さの結合電極の２つの対を配置したアンテナ・システムの一実施例の断面展開図。 試料或いは組織の同一の突出領域をラフにサンプリングするために、様々な長さの結合電極の２つの対を配置した同一アンテナのアンテナ・システムの他の実施例の断面展開図。 図１２Ａの結合アンテナの平面図。 試料或いは組織の同一の突出領域をラフにサンプリングするために、様々な長さの結合電極の２つの対を配置した同一アンテナのアンテナ・システムの他の実施例の断面展開図。 図１３Ａの結合アンテナの平面図。 関数γ２４（ω）の例を表す図。横軸：周波数 縦軸：γＳij んー１３ −−−モデル関数校正 −血糖値校正 ０ 所定の周波数 図８Ａ，８Ｂのアンテナ構成を用いたＳ１２のアンテナ伝送スペクトラムを表す図。 横軸：周波数 縦軸：振幅 非侵襲性で連続的に血糖値をモニタする装置の校正プロセスのステップを表すフローチャート図。 選択されたモデル回路パラメータの集積強度と特定の狭周波数範囲にわたり集めたものの、温度依存性の観測された相関を表す図。横軸：時間 縦軸：温度 − 温度（熱電対） −−−１４４．３２ＭＨｚ−１５４．０９ＭＨｚからのＲｅＺ11信号の 正規化した平均強度 表１のＱバンドパラメータを用いたテスト対象の予測血糖濃度と実際の血糖濃度との比較図。横軸：時間（分） 縦軸：血糖値（ｍｇ／ｄｌ） γＳｌ、＜ＤＴ＞ 回帰＆予測 複数のテスト対象からの図１８Ａに示すデータのクラーク・グリッド・プロット図。横軸：基準濃度（ｍｇ／ｄｌ） 予測濃度（ｍｇ／ｄｌ） 表２のＱバンドパラメータを用いたテスト対象の予測血糖濃度と実際の血糖濃度との比較図。 複数のテスト対象からの図１９Ａに示すデータのクラーク・グリッド・プロット図。横軸：基準濃度（ｍｇ／ｄｌ） 予測濃度（ｍｇ／ｄｌ） 図１６の校正ステップ後、非侵襲性で連続的に血糖をモニタする装置を用いるステップを表すフローチャート図。
図１に本発明の本発明の装置１００を示す。この本発明の装置１００は、in vivoでの検出或いはin vitroでのサンプリング検出用に配置される。本発明の装置１００は、一対のコイル状或いはパッチ状のアンテナ１１１、１１２を有する。アンテナ１１１、１１２は、テスト用チューブ１０（in vitroでの測定）の両側、或いは手１１又は足又は例えば指（in vivoでの測定）の両側に配置される。テスト用チューブ１０の代わりに、連続的に流れる誘電体媒体をサンプリングすることもできる。例えばプロセス・ストリーム内のパイプ内がサンプリングされる。アンテナ１１１、１１２に、ベクトル・ネットワーク・アナライザ１２０を介してエネルギーが加えられる。ベクトル・ネットワーク・アナライザ１２０は、コンピュータ１３０或いはマイクロプロセッサと通信が可能なように配置されて、計算プロセスと校正プロセスを実行する。同一或いは別のコンピュータ又はマイクロプロセッサで、ベクトル・ネットワーク・アナライザ１２０を制御する。温度計１５５又は他の温度測定手段でサンプルの温度或いは体温を測定する。温度測定手段の一例は、サーモカップル或いは非接触型の赤外線温度計であり、これもコンピュータ１３０と通信している。
高品質のケーブルとコネクタを用いて、アンテナ１１１、１１２をベクトル・ネットワーク・アナライザ１２０に接続し、Ｓ／Ｎ比を最小にし、被測定物或いはサンプルの動き対する変動を最小にする。
最初の実験に於いて、温度は、アンテナ１１１、１１２を温度制御ボックス１５０内にサンプルと共に配置することにより、制御される。温度制御ボックス１５０は、リレー・ボックス１６０と通信可能なファンとヒーター（図示せず）を有する。リレー・ボックス１６０が制御ボックス１７０に接続される。制御ボックス１７０は、コンピュータ１３０と通信可能で、ベクトル・ネットワーク・アナライザ１２０の制御、データの獲得、温度計（サーモカップル）１５５からの温度測定値の獲得を容易にする。温度計１５５は、手足或いは指１１に或いはその近傍に配置される。
図１−４、６−８に示すアンテナ構造は、in vivoで使用される場合には、非侵襲性で配置される。更にアンテナは、５０ｋＨｚでエネルギーが加えられるが、２００ｋＨｚ−９００ｋＨｚが好ましい。その結果、電界が深いまで貫通し、誘電体の従来の分光法よりもより正確な測定が可能となり、更に血糖の組織の選択性の測定が可能となる。血糖の濃度の測定手段は、糖尿病患者に対して極めて利点がある。この糖尿病患者は、血糖値を一日中正確にモニタし、食物摂取とインシュリンの管理をする。
従来の誘電体分光法と比べると、本発明の方法は、Ｓ／Ｎ比が高く、且つ糖分或いは他の分子のスペクトル範囲が広い。
人体の糖分（血糖値）を非侵襲性の誘電体分光法で測定することは、２つの点で複雑であるが、これらは本発明で解決できる。第１点として、生化学システムの導電性は、容量性アンテナでは電極の分極化を引き起こす。この電極の分極化の影響は、電極表面の電荷の蓄積と電気の二重相の形成から生じ、特性信号を覆ってしまう。このような影響を回避する様々な方法が提案されている。例えば非特許文献１の方法である。
更に非特許文献２によれば、誘電体分光法は、血糖値を直接測定しておらず、高血糖と低血糖変動の影響が、血液、細胞、体液（ＩＳＦ）の電離バランスの変化を引き起こし、間接的な測定となる。この理由は、従来の容量性のセンサの電界は、皮膚とそれに近い下部組織を、１−２ｍｍの深さ程度にしか貫通しないからである。
これに対し本発明の方法は、より正確で再現可能な結果を生成できる。これは電極の分極化を回避し、組織により深く浸透して検査することができるからである。
図２は、螺旋構造を有するアンテナ１１１、１１２の平面図である。この螺旋構造においては、連続する導電線が、複数回同一面に巻き付けられる。４回以上の巻回が角にある。全体形状は、四角形、長方形、円形或いは楕円形である。パッチ形状のアンテナの形状は、ループ、コイル、螺旋、ジグザグ、或いはそれ等の組み合わせである。一般的に図２Ａ、２Ｂに示すように、アンテナ１１１、１１２のストリップ或いはリボン形状の部分（導電線）は、幅（Ｗ）が１００ミクロンで、隣接する導電線の中心間距離（Ｃ−Ｃ）は２００ミクロンで、一般的に少なくとも複数回（４０回）の巻回がある。アンテナは、プリント回路基板、フレキシブルなフィルム（登録商標カプトン）の上にプリントされる。これを図８Ａに示す。現在このようなアンテナは、ＰＣＢ材料から構成され、例えばRogers Corporationから市販されているＴＭＭＡ１０／Ｉであり、誘電率εは１０．８で、最小厚は０．３８ｍｍである。図２Ａに示すように、四角形のパッチアンテナにおいては、巻回は、幅Ｗ１が２００ミクロンの四角の周りに巻かれる。アンテナの全長は、約７０ｃｍである。
パッチ型アンテナの貫通深さは、周波数とアンテナ構造に依存する。in vivoのアプリケーションに於いては、貫通深さは、電磁放射の水分子の吸収により制限され、その結果周波数依存性がある。一般的に、アンテナの損失は、周波数が４００ＭＨｚを超えると増加する。これに関しては非特許文献３を参照のこと。非特許文献４によれば、４００ＭＨｚで活性化されたアンテナは、伝達される通信信号は２０ｃｍ貫通する。３０ＭＨｚ−８００ＭＨｚの周波数範囲では、７０ｄＢに対応する貫通範囲は、５−１０ｃｍの範囲である。このような損失は、移植された医療機器と外部モニタ或いは制御システムとの間の無線通信に対するパッチ型アンテナの設計にとって重要である。
図２のアンテナ１１１、１１２の貫通範囲は、３００ｋＨｚ−４００ＭＨｚのような非常に低い周波数において、約３−５ｃｍの有効貫通範囲を示すような下部組織の様々な特性を仮定することにより、モデル化できる。アンテナ１１１、１１２は、手足即ち器官の対向する側に留置され、直接糖濃度を測定する。
図５に、図２のアンテナに対する、組織内への電磁界の貫通のシュミレーション結果を示す。図５は、ｘ−ｙ面の計算上の電磁界の強度の斜視図である。電磁界の強度を電圧対しプロットしている。クロスハッチングしたパターンの強度レベルに対応する電圧は右側に示す。ＥＭフィールドは２ＭＨｚで計算した。この周波数に於いて、皮膚の誘電率はεｒ＝９００で、導電率はσ＝０．１２Ｓ／ｍと仮定した。この構成に於いて、パッチ型のアンテナ１１０は、同軸ケーブルのコアに接続され、点線のグリッドラインは、５ｍｍ間隔で、１ｃｍの幅の四角の電極がｘ−ｚ面に配置され、四角のラベルアンテナ１１０’で示した外形を有する。電界強度は、電極から３−５ｍｍ内で最大１．４Ｖであり、パワーは１−２ｃｍ内で０．４Ｖに落ちるだけである。斯くして、このアンテナの一般的貫通深さは、この低周波数に於いて、３−５ｃｍである。
次に血糖値の測定を、最初にアンテナ１１１、１１２を皮膚に配置し、その後アンテナにベクトル・ネットワーク・アナライザ１２０により、周波数走査モードで順番にエネルギーを加え、送信パワーと反射パワーがアンテナの周波数範囲を走査することにより、測定した。この周波数スイープ速度は、測定時のＳ／Ｎ比に影響を与える、高速にするとＳ／Ｎ比を下げることができる。電流モードに於いては、ＶＮＡスペクトラムのサンプリング・レートは８００ＭＨｚで３０秒である。このプロセスの間、生のデータが得られ、４個の信号伝搬パラメータが計算される。これは周波数により幾分変わる。かくして目的とする分子種の濃度を決定する。
パッチ型のアンテナ１１１、１１２はある貫通深さと強度を有するが、その値は、その構造と検査されている誘電体媒体との信号相互作用に大きく依存する。本発明の装置を検査深さは従来方法よりも遙かに深く、アンテナを皮膚に接触させる必要はない。本発明のアンテナを用いる実施例においては、図３Ｃにおいて、アンテナ支持モールド３０１は、アンテナ１１１、１１２を内包する。アンテナ支持モールド３０１は、手足又は指１１或いは他の付属物の形状に合わせて形成され、検査対象である手足或いは内臓を包囲してアンテナ１１１、１１２を配置することにより、目的とするスキンからアンテナを離すことができる。アンテナ支持モールド３０１は、この実施例では指の周りに適切にフィットする。図３Ａ−３Ｄにアンテナ支持モールド３０１の実施例を示す。実際のモールドを用いて、図１０Ａと図１０Ｂに示す実験データを生成できる。アンテナ支持モールド３０１は、透明なギブス或いは透明な他の材料から形成され、この材料は、１０−９００ＭＨｚの範囲で信号減衰率が低いのが好ましい。化合物例えばＯＲＦＩＴ（登録商標）Classicを形成する組成キャストを用いることもできる。これ等の材料は、ＯＲＦＩＴ Industries of Wijnegem ，Belgium から市販されている。
このような支持構造においては、各アンテナは共通の面で巻かれ、一対のアンテナは、それぞれ共通の面が並列に離間して配置される。しかしサンプリングされる器官の部位によっては、一対のアンテナは互いに隣接して配置してもよい。
従来技術とは対照的に、アンテナは、皮膚と直接接触させることは好ましくないことが見出された。高い電界がかかった組織の領域は、弱い電界よりもＳ−パラメータに対しより大きな影響力を有する。皮膚上に配置されたアンテナの電界は、皮膚層で最大となる。その為、皮膚層は、Ｓ−パラメータに対し大きな影響力を及ぼす。外側の皮膚の層はＶＮＡデータのシステマティックなエラーの源であるが、その理由は温度、湿度のような環境状態が変わることにより影響されるからである。その為、測定値に対しそのような影響を減らすことが好ましい。その解決方法は、アンテナを皮膚から誘電体材料の層で離すことである。次善策は、一定の環境状態を維持するようなホルダー（インキュベータ）を形成することである。
皮膚から離す距離（図８Ａのスペーサー８０２の厚さ）は約１ｍｍである。３００μｍから４−５ｍｍの厚さを有する誘電体スペーサーで十分である。この間隔をあける媒体は、ＯＲＦＩＴから化合物を構成する上記キャスト或いは誘電体媒体である。
斯くしてアンテナを皮膚から離すことにより、実際の血糖値（ＹＳＩ方法により測定された値）と本発明のシステムとの間のより良好な相関が得られる。本発明の方法は、皮膚の状態、即ち接触状態、湿度、接触圧力等に影響されず、又組織の代表的なサンプリングを反映する。従来の誘電体分光方法は、アンテナを皮膚のサンプル大きくは間接性の組織に配置するのに対し、本発明の方法は患者の動脈血と静脈血の大部分をサンプルすることができるからである。
一実施例に於いて、図３Ａ−３Ｃのアンテナ支持モールド３０１は、１本の指を包囲し、アンテナ１１１、１１２を指の両側に配置している（図３Ｃ）。これに対し、図３Ｄのアンテナ支持モールド３０１は、全ての指をグローブのように包囲し固定するが、アンテナ１１１、１１２は指の両側に配置する（図３Ｃ）。
図４Ａは、図３Ｄのアンテナ支持モールド３０１の外見図であり、このアンテナ支持モールド３０１は、各指をグローブのポケットに保持して手全体を収納する。ケーブル４０１は、アンテナ１１１をＶＮＡに外部コネクタ３０２で接続する。測定時に指を完全に固定することにより。アンテナ位置は手全体がモールド内に入るときにより、動きづらくなりずれなくなる。これにより測定精度を上げることができる。斯くして、アンテナ支持モールド３０１は、各患者に対しオーダーメイドになるのが好ましいが、グローブのような一般的なサイズで提供することもできる。更に温度計１５５を皮膚の温度を測定するために、モールドの内側表面に入れたりモールド内に入れることもできる。
アンテナ対を体の部分の両側（反対側）に配置することに加えて、アンテナ対は、互いに同一側で互いに隣接して配置することもできる。従って、本発明の方法で採用されるパッチ型のアンテナは、患者に対し適切に校正するとより、再現性あるシステマチックな測定結果を生み出す。
アンテナを配置する他の場所は、耳たぶ、前腕、手首、頭、足等である。更に本発明のアンテナシステムを、膵臓のような気管内の血糖をより正確に測定するため、腹部に開けた穴に、例えば太い血管即ち動脈の近傍に配置することも可能である。斯くして測定に使用される身体の一部に応じては、特定の構造を採用することは、より連続的なモニタリングが必要とされる患者にとっては好ましいものである。以下の議論から、患者の身体の様々な部分に対応する最適なアンテナ構造は、手と指から連続的に測定する為に、現在のところ好ましい構造のものとは異なるかも知れない（図６−８）。例えば採用されるアンテナのサイズと数である。図６−８の実施例に於いて、アンテナ支持モールド３０１は患者の手の一部を包囲して、２つの対のアンテナを通信状態におく。
１個のアンテナ対で上記の周波数スキャンを行った場合、ベクトル・ネットワーク・アナライザ１２０は、４個の主な信号伝搬パラメータを生成する。Ｓ２２、Ｓ１１は反射係数を表し、Ｓ２１、Ｓ１２は伝搬係数を表す。
以下のモデルに於いて、Ｓ−パラメータは時間と周波数の関数である。
Figure 2012507382
反射係数と伝搬係数Ｓｉｊは、４個のインピーダンス・パラメータＹ１１、Ｙ１２、Ｙ２１、Ｙ２２に以下の式を用いて変換される。
Figure 2012507382
ここでＺ0は５０Ωであり、基準インピーダンスである。
図２のアンテナのモデル化と介在するサンプル即ち誘電体媒体のモデル化は、図９の電気回路により可能である。以下の式を用いて更なるパラメータが得られる。
Figure 2012507382
図１０Ａ、１０Ｂで示す、選択されたパラメータＳ１１、Ｓ１２に対し、サンプル（例、指）がアンテナの間に存在しない場合（実線）には、強い共振が見られ、伝搬係数と反射係数は、特定の周波数で高くなる。この周波数は、０から８００ＭＨｚの間で周期的に変わる。
比較するために、図１０Ａと１０Ｂは、テスト目的の指が、アンテナの間のプローブ領域に挿入された時（点線）のパラメータＳ１１とＳ１２も示す。共振特性とスペクトラム特性は劇的に変化するが、これは組織内の分子種との相互作用が原因である。
Ｓｉｊパラメータのスペクトラム強度のクロス変動の大部分は、アンテナの共鳴パターンにより支配されるが、広範囲な統計解析により、スペクトラムの一部は、患者の血糖値と相関関係があることが判った。
同時に血糖のより正確且つ再現性の高い測定値は、異なる指と手のモールド内の４本のアンテナを用いることにより得られる。これを図６Ａ、６Ｂに示す。アンテナ支持モールド３０１は、アンテナに対し４個の外部コネクタ３０２を有する。
更なる改善は、アンテナが４角形の形状（図８）を有し、手を囲むように向いているとき（図７）に得られる。斯くしてアンテナ１１１，１１２は、アスペクト比は２：１であるのが好ましい。更に優れた結果は、矩形のアンテナの長手軸が指に直交しているとき（図７Ａ、７Ｂ）のときに得られる。
図８Ａ、８Ｂに示すように、アンテナ対１１１ａ／１１２ａとアンテナ対１１１ｂ／１１２ｂは、１ｃｍ×２ｃｍの外部寸法を有し、フラットなアンテナコイルは７５μｍの幅（Ｗ）で、隣接する巻回から１２５μｍ離間しており（中心間距離Ｃが２００μｍ）である。これにより、２０−２５回の巻回を有する全長が約１３０ｃｍのアンテナが得られる。個々のアンテナはラベル１（１１１ａ）、２（１１２ａ）、３（１１１ｂ）、４（１１２ｂ）を付して、数式に合うようにしている。４本のアンテナを配置して、少なくとも１０個の基本的なＳ−パラメータの測定と解析を実行する。即ち１０個のパラメータには、４個の反射係数（Ｓ１１、Ｓ２２、Ｓ３３、Ｓ４４）と６個の伝搬係数（Ｓ１２、Ｓ１３、Ｓ１４、Ｓ２３、Ｓ２４、Ｓ３２、Ｓ３４）がある。反射係数と伝搬係数（即ちパラメータ）を得る為に、実験データによる振幅と位相を、データ解析とデータ抽出を行うために、一緒に或いは別々に用いることができる。伝搬係数Ｓ１３、Ｓ２４は、手の同一の側に配置されるアンテナに関する。この場合、電磁放射が組織を貫通して伸びるが、コイル状アンテナの面に直交して伝搬はしない。伝搬係数Ｓ１２、Ｓ３４は、手の反対側（真裏）に配置されるアンテナに関する。この場合、電磁放射は組織を貫通し、コイル状アンテナの面に直交して伝搬する、伝搬係数Ｓ１４、Ｓ２３は、手の真裏ではない反対側に配置されたアンテナに関する。この場合、電磁放射が組織を貫通して伸びるが、コイル状アンテナの面に直交しては伝搬しない。
本発明のアンテナ設計の共鳴特性は、従来の誘電分光法に対し、患者のin-vivoでの糖分の値を測定するのに利点がある。又アンテナ設計は糖分或いは他の分子をin-vitorで測定するのに利点がある。
１００−８００ＭＨｚ（０．１−０．８ＧＨｚ）の所望の範囲内で深く貫通する電磁波を生成するアンテナを配置することにより、特に血糖と良好な相関性がある狭い周波数帯域を発見する機会がある。血糖の非侵襲性の測定に対する初期のアプローチの前進を阻む誤測定に対し無関係になる。
これは、アンテナ１１１，１１２の共鳴特性が、目的媒体に同調した時によく当てはまる。その結果、伝達損失は−５０ｄｂ以下であり、１００ＭＨｚと８００ＭＨｚの間では、約−３００ｄＢであり、１ＭＨｚ−５００ＭＨｚの間ででは、更に好ましい。
本発明の方法を用いて生きた組織の糖分を検出するために、コイル状アンテナは、第１の共鳴点を有するのは、１００ＭＨｚ以下好ましくは５０ＭＨｚ以下である。
コイル状アンテナは、２００ＭＨｚの範囲にわたって、特定の媒体に於いて、平坦な伝達係数の特性領域を有する。この２００ＭＨｚにおいては、伝送は３０ｄＢ以下しか変わらず、更に好ましくは２０ｄＢ以下しか変わらない、伝送損失も−５０ｄＢ以下で、好ましくは−３０ｄＢ以下である。この範囲は第１共鳴周波数よりも高い周波数範囲である。
マイクロウエーブ・アンテナの第１共鳴の周波数は、アンテナ長さに反比例するために、この要件に合致するには、相反するニーズがあり、挑戦的事項となる。即ちアンテナは、患者の便宜のためにできるだけ小さくしなければならず、しかし局部的な測定が可能となる程長くなければならない。この両方の要件は、アンテナの幅とスペースをできるだけ狭くするが、複数回の折り曲げてアンテナ長を長くすることにより達成できる。例えば図８のアンテナ１１１は、少なくとも１５−２０の巻回を有する。これは、アンテナが１ＧＨｚ以上で第１共鳴を有し、共鳴周波数におけるシフトを測定する従来の誘電体分光法とは対照的である。これに関しては非特許文献5を参照のこと。ここに開示されたアンテナは、僅か３個の広く離間した巻回を有し、且つ受信アンテナは、この短いコイル状アンテナと同一側の親指上に配置された一対のストリップである。その為非特許文献５により測定された周波数シフトは、実際には伝搬係数ではなく反射係数である。
本発明の方法と装置は、従来の誘電体分光法よりも幾つかの理由でより正確である。第１の理由としては、主要な共振ピークが糖分の誘電緩和特性と強い相互作用を提供し、他の分子からの吸収の影響を少なくすることができるからである。斯くして本発明の方法は、従来技術で問題となった電極の分極化の影響を排除できる。更に本発明の方法は、測定がより皮膚の深い場所で行われるために、生体内の糖分の量をより正確に表すことができる。
本発明の方法によるより深い場所での組織のサンプリングは、一時的に安定した結果を生成する。即ち皮膚の温度や皮膚の状態、例えば汚れや湿度等に影響されない結果を生み出す。
誘電体スペクトラムは、ユーザ即ち患者の生理状態と電極の配置位置により変わる共鳴システムから得られるために、全ての患者或いはテスト対象物に適用可能なスペクトルの汎用ライン或いは範囲を、正確に規定することは不可能である。
しかし、特定の身体の一部或いは器官と通信するよう配置された特定のアンテナを付けたユーザ即ち患者にとって、実際の血糖濃度に十分相関するようなスペクトラム範囲を特定することが、可能となる。
従って本発明の他の態様は、各患者に対するこのようなスペクトラムの場所を発見するプロセスであり、これを用いて、連続的且つ非侵襲性に、正確に糖分レベルを決定する手段として用いることである。
本発明の更なる態様は、更なる丈夫な血糖値測定手段を提供することである。
本発明の方法は、本発明のアンテナを具備した患者或いは被測定体からのデータ収集を必要とするが、実際の血糖のレベルを記録するのに十分長い期間、行われる。
このような装置を留置する最も単純なモードは、血糖値に基づいて患者に警告することである。これにより、患者が健康食を食べる或いはインシュリンを飲むことにより、糖分源を管理することにより、危険な血糖値の変動を制御できるようにする。
このような装置を留置する方法は、患者が血糖値のレベルをより狭い範囲に制御して、長期にわたり糖尿病の合併症を最小にする、例えば糖尿病による網膜症や感染のし易さを改善する。
血糖値の正確且つ連続的な測定ができることにより、人工膵臓内に組み込むことができる。人工膵臓とは、閉鎖フィードバックループで、糖分レベルに応じてインシュリンを連続的に提供するポンプである。この実施例を実験結果に基づいて以下説明する。
実験方法とその結果
図６−８のアンテナ支持モールドを用いて、ＶＮＡスペクトラムを、市販のデータ捕獲システムとプログラム（Lab View）を用いて、連続的に収集した。通常ＶＮＡスペクトラムは、１６００個の測定ポイント（周波数）からなる。この測定ポイントは、１ＭＨｚから８００ＭＨｚに線形に分布している。４個のポートモデルＶＮＡ（例えばAgillent Technologies, Santa Clara,CAから市販されている）が、１６個のスペクトラムＳｉ，ｊ（ｉ，ｊ＝１，．．，４）を提供する。そのうち４個のスペクトラムＳｉ，ｉは、反射パラメータに対応し、残りの１２個のスペクトラムＳｉ，ｊが伝送パラメータに対応する。Ｓｉ，ｊは、Ｓｊ，ｉに、人体の組織のような往復媒体においては、等しい為に、１０個のパラメータＳｉ，ｊ，ｉ＞＝ｊ 上部の三角マトリクスＳｉ，ｊに対応する。
１６個のＶＮＡスペクトラムを獲得する時間は、約３０秒である。伝送モードのＶＮＡのＳＮＲは、−１２０ｄＢで、伝送モードの信号レベルは、−３０ｄＢから−７０ｄＢの間である。これは周波数に依存する。
サンプル時間τで連続モードで集められた各ＶＮＡスペクトラムＳｉ，ｊは、Ｎ×Ｍのマトリクスに組み立てられる。
Figure 2012507382
ここでＭ＝１６００は、周波数ポイントの数であり、Ｎは収集されたスペクトラムの数である。
データの相互相関解析（Data cross-correlation analysis）
周波数ωｋをＳｉ，ｊ（ωｋ，ｔｎ）で固定すると、時間関数ｆｋ（ｔ）＝Ｓ（ωｋ，ｔ）が得られる。但し、ｉ，ｊは省いている。そこで次の相関関数を考える。
Figure 2012507382
式２．１に続いてρ（ｋ，ｌ）はＭ×Ｍのマトリクスでρ（ｋ，ｌ）の値は−１と１の間の値である。
相関グラム解析（Correlelogram analysis）
次にサンプリング時間ｔｋ，ｋ＝１，２．．．，Ｋの同一セットで測定した目標関数ｇ（ｔ）（例えば糖濃度）を有すると仮定すると、このセットは、全ての時間ｔｎ’のサブセットである。ｎ＝１，２，．．．Ｎ
２つの関数であるｇ（ｔ）とＳｉ，ｊ（ω，ｔ）から相関の積ができる。
Figure 2012507382
相関積は、測定した反射係数Ｓｉｊと伝搬係数Ｓｉｊの、測定した血糖濃度の一部に対する相関関数である。他の分子の濃度を決める場合には、他の分子の濃度を用いる。関数γｉｊ（ω）は、データＳｉｊ（ω，ｔ）と目標関数との間のある周波数で類似性の程度を表す。定義式（２．１）が示すように、関数τｉｊの絶対値は１以下である。
一連の値ｇ（ｔ）を用いて得られたこの相関積は、oral glucose tolerance test（ＯＧＴＴ）でも得ることができ、これは測定した反射係数或いは伝搬係数Ｓｉｊが、実際の糖濃度と高い相関関係があるようなスペクトラム範囲を特定する。
図１４は、相関積の関数γ２４（ω）を表す。同図に於いて実線は、相関対周波数を表し、これはＯＧＴＴの間で得られた糖濃度の全ての値である。点線は、このデータの半分を用いて同一の計算を行った結果を示す。この実験に於いて、このデータは、ＯＧＴＴにより誘導された糖分の上昇と降下の前に得たものである。糖分の広いピークを用いてＯＧＴＴからのこれ等のカーブを生成して、血糖レベルがより安定する前後の期間を予測することができる。式（２．１）から、Ｓｉｊが周波数の平滑な関数の場合には、相関積関数γｉｊも平滑な関数となる。上記の計算は、別の部分データの組を用いても実行できる。
上記の実験例によれば、関数γ２４（ω）の挙動は、高周波範囲３５０ＭＨｚから８００ＭＨｚでは比較的平坦であるが、低周波数範囲（２００ＭＨｚ以下）ではかなり大きい。「平坦」とは、δγｉｊ／δ（ω）が、１０ＭＨｚ−２００ＭＨｚの範囲内のそれよりも、小さいことを意味する。この狭い周波数バンドが、アンテナの放射パターンに対応する。最も好ましいアンテナは、２００ＭＨｚの周波数範囲以下に複数の共鳴領域を有する。その結果、例えば２００ＭＨｚ以上の応答は、比較的平坦である。
図１５は、図８のアンテナに対するＳ１２の好ましいスペクトラム応答を示す。これは、アンテナは、テスト目的の手のひらの周りで指のすぐ下に配置され、これは図７Ａ、７Ｂに示したものと同じである。
関数γｉｊの挙動が平滑な周波数範囲即ちＱ−バンドを定義するのが好ましい。この周波数範囲は、関数γｉｊの絶対値は、あるしきい値以上である。
これまでの実験は、同一サイズと同一パターンのアンテナを用いたが、アンテナを２本又は４本用いると、２つの同一のアンテナを２つの異なる対として配置できる。この場合、各アンテナ対の共鳴特性は異なる。本発明のこの態様の３つの実施例を図１１−１３に示す。これにより、有効な最適スペクトラル範囲の拡張が可能となり、例えば伝送特性が、比較的平坦で且つ十分高く、一方の対のアンテナは、第１スペクトル範囲に対し最適化される。第１のスペクトル範囲は、他のアンテナ対の最適スペクトル範囲の下に少なくともその一部がある。アンテナ対は、アンテナコイルのスペースを変えたり、ライン幅を同一にしたり或いは変えることにより、同一エリアを占有できる。このような場合、スペクトラム範囲を一部オーバーラップさせることが好ましい。このスペクトラム範囲で有効な情報が得られ、Ｑ−バンドの選択或いは更なるクロス相関が可能となる。
異なる対のアンテナは、図７に示す配置以外に様々な方法で配置できる。例えばアンテナ支持モールド３０１の上半分のアンテナ１１１ａ，１１１ｂは、図１１に示すように横方向に重ね合わせるが、ＰＣＢ又は柔軟性のあるキャリアテープ８０１の一部の別の部分に、若干離して配置することもできる。この場合スペースは、テープ或いはＰＣＢの厚さである。他の対アンテナ１１２ａ、１１２ｂについても同様である。斯くしてアンテナ対１１１ａ／１１２ａのアンテナは、長くなり、短い或いは低い第１の共鳴周波数を有し、アンテナ対１１１ｂ／１１２ｂのアンテナは、短くなり、長い或いは大きな第１共鳴周波数を有する。アンテナ対１１１ａ／１１２ａとアンテナ対１１１ｂ／１１２ｂのアンテナ対の間のスペースの差は、これは組織を通したものであるが、ＰＣＢ又はキャリアテープ８０１の厚さの２倍である。
別の構成として、図１２Ａ、１２Ｂに示すように、アンテナ対１１１ａ／１１２ａとアンテナ対１１１ｂ／１１２ｂは、サンプル即ち組織を通して同一のスペースを有するが、これは、ＰＣＢ又はキャリアテープ８０１上に隣接してラッピングされた導電性トレースを配置することにより行われる。そして短いアンテナ１１１ｂは、第１のそして外部接点を有し、これはＰＣＢ又はキャリアテープ８０１を貫通する。図１２Ｂでは、短いアンテナ１１１ｂは点線で示す。
図１３に示す実施例において、アンテナ１１１ａは、長いが、これは内側で短いアンテナ１１１ｂの一部を切替器１３０１で接続する。その結果、螺旋トレース内にある切替器１３０１を用いて、１個の螺旋トレースが完成する。
有効なスペクトル範囲を拡張することに加え、オーバーラップする複数のアンテナ対を有することは、各対に対し組織内で異なる貫通深さを提供し、皮膚の近くの組織の糖分と、遙かに深い静脈と動脈の組織との連続的な比較が可能となる。皮膚に近い組織内の糖分は、介在組織をより多く表すので、これは、患者或いはテスト媒体の糖分の傾向の予測を提供し、更に測定値のより高い精度が得られる。
斯くして信号伝搬パラメータＳｉｊの様々な組の獲得の後、校正プロセス全体は、マイクロプロセッサ等で完全に自動的に行われる。このプロセスは、データ即ちＳｉ，ｊ（ωｍ，ｔｎ）を獲得し、その後少なくとも２組のｒｉｊを、独立して測定された血糖の値の全部或いは一部を用いて下記の式によって計算する。更にこの２つの組の比較は自動プロセスで行われる。
Ｑ−バンドの抽出。
血糖濃度ｌの最終予測式は、Ｓｉｊパラメータのスペクトル応答の周波数インターバル即ちバンドを特定する必要がある。このモデル関数と測定した糖分の濃度とは十分相関がある。これは数式として、全ての周波数バンドωｋ，ωｉのセットとして表すことができる。ｌ≧ｋ その結果不等式（２．３）は、Ｑ−バンドと称する。
Figure 2012507382
ここでｃはしきい値である。即ちＱ−バンドの組は、ｒｉｊの絶対値がしきい値ｃ以上となるようωｋからとωｉの間のバンド幅から選択される。この相関しきい値ｃは、少なくとも０．７５である。理想的にはこのＱ−バンドは、オーバーラップしてはならない。斯くして各Ｑ−バンド内では、Ｓｉ，ｊと目標関数ｇ（ｔ）の相関は、しきい値以上である。図１４は、３個のＱ−バンドの例を示し、目標関数（部分糖分データ）とＳ２４との相関が、０．７５以上であり、これは点線の円１４０１で示す。
各Ｑ−バンド（ωｋ，ωｉ）ｉｊに対し、インデックスｉ，ｊは、Ｓｉ，ｊのインデックスに対応する。インターバル（ωｋ，ωｉ）にわたってＳｉ，ｊ（ω，ｔ）を平均化することにより、特徴関数を抽出できる。
Figure 2012507382
定義式（２．３）により、ｆｋｉｊ（ｔ）と目標関数ｇ（ｔ）の相関は、しきい値ｃ未満とはならない。
斯くして、上記の式により、患者の血糖濃度（ｇ（ｔ））と極めて高い相関関係があるＱ−バンドの組から、特徴関数を生成できるアルゴリズムが提供できる。
斯くして、二重のアンテナ装置である本発明の装置１００を用いる好ましいモードは、最初のＯＧＴＴの間、各患者に対する前記の計算を実行するか、或いは実際の糖分濃度が極めて正確に独立した方法で測定できる時には、血糖濃度の大きな変動の間、スペクトラムデータを集める機会を与える診断プロセスを実行する。これにより所定のＱ−バンドにおいて、Ｓｉｊパラメータの候補の組を提供して、患者の血糖濃度を連続して計算する予測式を得る。このような組には、１０個から３０個のＱ−バンドがある。約１２人の患者の解析では、７個から１０個のＳｉｊパラメータに対し、１個から４個のＱ−バンドを特定する全体的な流れが解明された。
最終予測式は、式（２．５）の特徴関数から得られるが、これは、各特徴関数に対する様々な既知の回帰方法により行われる。特徴関数は、１０−３０個のＱ−バンドの前の組の候補として選択されたＱ−バンドパラメータの値を積分することにより、得られる。
Ｑ−バンド周波数範囲にわたって、特定のＳｉｊパラメータに対応する特徴関数に対応する相関係数を比較することにより、最高の相関関係がある特徴関数のみを最終予測式として用いることができる。更に最終予測式で使用される特徴関数を抽出し選択するために、限られた組のＳｉｊパラメータを選択する更なる基準を用いるのが好ましい。これらの基準の中で、血糖が極めて安定な期間にわたり、Ｑ−バンドの時間的安定性を比較するのが好ましい。この場合、Ｑ−バンドを発見するのに用いられるバンド幅全体にわたってスキャンせずに、狭いＱ−バンドのみを繰り返してスキャンしてもよい。このようなスキャンは３０秒よりも速く、時間的安定性を比較し、Ｓ／Ｎ比を比較するために、必要により繰り返される。斯くして最終予測式を抽出するのに用いられるＱ−バンドは、最高のＳ／Ｎ比を有するものに基づいて選択される。
外部の影響例えば温度とアンテナ支持モールド３０１の配置位置に対し感受性のないＳｉｊ／Ｑ−バンドのパラメータを選択するのが好ましい。温度との相関関係の展開は、十分な温度変動がある場合には、各Ｑ−バンドに対し容易に実行できる。これは本発明の装置１００が非接触型のＩＲサーモメータのサーモカップルを含む場合には、最初のデータ収集ステップの間或いはその後の何れかで行われる。
図１７は、選択されたモデル回路パラメータの積分された強度の温度依存性の相関を示す。この積分は、温度には強い相関性があるが、血糖へは強い相関性が無い特定の狭い周波数範囲にわたって行われたものである。血糖測定をベースにした従来の誘電体分光法とは対照的に、本発明によれば、温度変動を実験的に修正する必要がある場合には、サンプルされた皮膚の深さの実際の温度を見積もる温度センサの必要はない。その理由は、測定システムそのものが、サンプルされる深さにある組織の実際の温度を測定する手段を提供するからである。斯くして、本発明の方法は、検査対象の温度変動やその環境変動に対する校正と修正を提供する手段を、改善することができる。
患者或いは検査対象にアンテナを取付ける位置に対する候補のＱ−バンドの感受性に関しては、より再現性の高い結果は、候補のＱ−バンドにわたってスペクトラムを繰り返し獲得し、その後Ｓｉｊ値の標準偏差を計算することである。Ｓｉｊ値は、低い標準偏差のＱ−バンドを選択するために、Ｑ−バンド幅にわたって集められたものである。
理想的には、全てのＳｉｊとそれに関連するバンド領域パラメータの限定的選択が行われ、回帰解析（regression analysis）が実行される。多変数回帰用に、様々な形態のChemometrics技術が複数のＳｉｊパラメータに対し実行される。これは、本発明の目的が診断ツールを提供すること、そして１個のＳｉｊパラメータが線形回帰により抽出されるからである。この１個のＳｉｊパラメータは、医療で重要な糖分の値（血糖値）によく合う。斯くして最も適切なＱ−バンドを選択する別の基準は、回帰解析内の最低エラーに基づくことである。
図１６のフローチャートは、上記の測定と校正ステップを要約したものであり、Ｑ−バンド選択に対する別の基準を示す。
校正プロセスの別の態様は、最適のＳｉｊパラメータを選択することである。このＳｉｊパラメータは、病院等で或いは糖尿病患者が通常使用するような従来の方法で測定した血糖濃度と極めて相関性がある。
このような最適化の一部は、指をアンテナ支持モールド３０１内に出し入れするときに起きる最小ノイズとエラーに対し、特定のパラメータを頑強にすること、或いは複数のアンテナ対を、血糖を測定する指或いは手以外の体の他の部分上に配置し保持する構造体に頑強にすることである。
診療への試行が上記の技術を用いて行われた。この試行から得られた予測血糖のレベルは、図１８，１９のクラーク・グリットで比較された。患者／検査体の小さなサブセットで特定された最多のＱ−バンドを、テーブル１と２に示す。テーブル１，２において第１カラムは、信号パラメータ（強度）を表す。これは、フェーズに対する「ｐｈ」のサブスクリプトで特別に示していない場合である。第２カラムは、このバンドに対するチャネル番号範囲を表す。第３カラムは、Ｑ−バンドに対する等価周波数レンジ（単位ＭＨｚ）である。第４カラムは実際の血糖の測定値との相関係数である。これはＹＳＩ方法で行われた。テーブル１は更に第５カラム−第７カラムまである。これらは、再配置エラーに対する標準偏差を示す。第５カラムは、温度に対する相関係数を示す。第７カラムは、Ｑ−バンドのＳ／Ｎ比を表す。これは、信号振幅により割り算された再配置エラーのＳＴＤとして計算されたものである。
テーブル１は、被検体がＯＧＴＴをし、高血糖状態になった時に行われたテスト結果である。糖分の濃度（血糖値）は１００−３５０ｍｇ／ｄｌである。テーブル２は、被検体が管理され低血糖状態になるようインシュリンのドーズ量を制限したものであり、血糖値は５０−１７５ｍｇ／ｄｌである。テーブル中の１０個の最適のＱ−バンドの予測結果を、線形回帰の後、平均化して上記の最終線形予測式を得て、これを回帰と予測の実線とＹＳＩにより測定された血糖の測定値（破線）と比較して示す。

Figure 2012507382
テーブル１のＱ−バンドからのデータの平均値を、図１８Ａの実際の糖分の濃度に対しプロットした。それに対応するクラークグリット（Clark grid）を、患者のグループに対し図１８Ｂに示す。

Figure 2012507382
テーブル２のＱ−バンドからのデータの平均値を、図１９Ａの実際の糖分の濃度に対しプロットした。それに対応するクラークグリット（Clark grid）を、患者のグループに対し図１９Ｂに示す。
図２０は、図１６の校正ステップの後に、血糖を非侵襲性で且つ連続的にモニタする装置を用いるステップを表すフローチャート図である。
以上の説明は、本発明の一実施例に関するもので、この技術分野の当業者であれば、本発明の種々の変形例を考え得るが、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。特許請求の範囲の構成要素の後に記載した括弧内の番号は、図面の部品番号に対応し、発明の容易なる理解の為に付したものであり、発明を限定的に解釈するために用いてはならない。また、同一番号でも明細書と特許請求の範囲の部品名は必ずしも同一ではない。これは上記した理由による。用語「又は」に関して、例えば「Ａ又はＢ」は、「Ａのみ」、「Ｂのみ」ならず、「ＡとＢの両方」を選択することも含む。特に記載のない限り、装置又は手段の数は、単数か複数かを問わない。
１１ 手足又は指
１００ 本発明の装置
１１１，１１２ アンテナ
１２０ ベクトル。ネットワーク・アナライザ
１５５ 温度計
１３０ コンピュータ
１５０ 温度制御ボックス
１６０ リレー・ボックス
１７０ 制御ボックス
３０１ アンテナ支持モールド
３０２ 外部コネクタ
４０１ ケーブル
８０１ ＰＣＢ又はキャリアテープ
図中の英文の翻訳
図１６ 予測と相関
アンテナ対を取り付ける
血糖値が変化する 血糖値の測定 温度測定 複数の誘電体スペクトラムを獲得する
様々な実濃度との相関積を計算する 測定された血糖値を用いて行う
相関積と実濃度とを比較する
最低基準にあうＱ−バンドを特定する 平坦なアンテナ応答の所定のスペクトラム領域内 の最小バンド幅にわたり高い相関
Ｑ−バンドを選択する 基準は、ＳＮＲ、再配置誤差、温度安定性、
時間的安定性を含む
選択されたＱ−バンドを用いて回帰解析を行う 拡散値を集める
最終Ｑ−バンドを選択する 基準は、ＳＮＲ、再配置誤差、温度安定性、
時間的安定性、相関の質を含む
予測式

図２０ 診療での予測使用
アンテナ対を取り付ける
温度測定、 以前に選択したＱ−バンドに複数の誘電体スペクトラムを獲得する
Ｑ−バンドの安定性を確認する 基準は、ＳＮＲ、再配置誤差、温度安定性、
時間的安定性を含む
最終Ｑ−バンドを選択する
予測式を用いて血糖値を計算する

Claims (20)

  1. 媒体中の分子種の濃度を決定する分子分光方法において、
    （ａ）一対のコイル状のアンテナを、誘電体分光測定の電極として用意するステップと、
    （ｂ）前記一対のアンテナを、前記媒体を通して通信可能に配置するステップと、
    （ｃ）前記一対のアンテナの少なくとも一方に、第１周波数でパワーを与えるステップと、
    （ｄ）前記（ｃ）ステップの間、前記第１周波数から第２周波数の範囲を走査するステップと、
    前記第１周波数と第２周波数の間の差が、第１周波数範囲を表し、
    （ｅ）前記（ｄ）ステップの間、前記一対のアンテナの少なくとも一方から信号を獲得するステップと、
    （ｆ）前記（ｅ）ステップの間、前記信号の値を、積分するステップと、
    前記積分は、前記第１周波数範囲の少なくとも一部で行われ、
    （ｇ）前記積分された値から分子種の濃度を計算するステップと、
    を有する
    ことを特徴とする媒体中の分子種の濃度を決定する分子分光方法。
  2. 前記媒体は、生きた組織であり、
    前記アンテナは、２００ＭＨｚ幅の第２周波数範囲以下に第１共振点を有する
    ことを特徴とする請求項１記載の分子分光方法。
  3. 前記アンテナは、２００ＭＨｚ幅の第２周波数範囲で前記媒体と相互作用し、
    前記第２周波数範囲の送信変動は、３０ｄｂ以下であり、伝送損失は、−５０ｄｂ以下であり、
    前記第１周波数範囲は、前記第２周波数範囲の少なくとも一部を含む
    ことを特徴とする請求項１記載の分子分光方法。
  4. 前記媒体は、生きた組織であり、
    前記アンテナは、１００ＭＨｚ以下に第１共振点を有する
    ことを特徴とする請求項３記載の分子分光方法。
  5. 前記分子種は、糖分である
    ことを特徴とする請求項４記載の分子分光方法。
  6. 前記第２周波数範囲の伝送損失は、−３０ｄｂ以下である
    ことを特徴とする請求項５記載の分子分光方法。
  7. （ａ）一対のコイル状アンテナと、
    前記一対のアンテナの一方は、他のアンテナと通信状態に、生きた器官の一部を含む第１誘電体媒体を間にして配置され、
    （ｂ）可変周波数パワー生成器と、
    前記パワー生成器は、前記一対のアンテナのそれぞれと通信状態にあり、
    （ｃ）信号検出器と、
    前記信号検出器は、前記一対のアンテナのそれぞれと通信状態にあり、生成された周波数範囲で、前記各アンテナの送信信号と反射信号を収集し、
    （ｄ）計算手段と、
    前記計算手段は、検出された信号から複数の信号伝搬定数を決定し、其処にある分子種の濃度を計算し、
    前記一対のアンテナは、１００ＭＨｚ以下に第１共振点を有し、
    前記分子種の濃度は、第１周波数から第２周波数の周波数範囲にわたって、前記複数の信号伝搬定数を積分することにより計算され、
    前記第２周波数は、１ＧＨｚ以下である
    ことを特徴とするインビボの媒体中の分子の分光装置。
  8. 前記第１の対のアンテナは、測定対象器官の同一側で互いに隣接して配置される
    ことを特徴とする請求項７記載の分子分光装置。
  9. （ｅ）包囲体を更に有し、
    前記包囲体は、生きた器官挟んで反対側にある一対のアンテナを、前記生きた器官の一部を収納するギャップの間に保持し、
    前記包囲体は、第１面と第２面とを対向して有し、
    前記第１面と第２面は、直交する、
    （ａ）前記一対のアンテナの内の第１アンテナ（１１１）は、第１共通面に配置されたコイル状導電体のパスを有し、前記包囲体によりサポートされ、
    前記第１共通面は、前記包囲体の第１面の背後に、第２誘電体媒体（８０２）中に入るよう、第１距離だけ離間して、配置され、
    （ｂ）前記一対のアンテナの内の第２アンテナ（１１２）は、第２共通面に配置されたコイル状導電体のパスを有し、前記包囲体によりサポートされ、
    前記第２共通面は、前記包囲体の第２面の背後に、第２誘電体媒体（８０２）中に入るよう、第２距離だけ離間して、配置され、
    ことを特徴とする請求項７記載の分子分光装置。
  10. （ｆ）第２のアンテナ対を更に有し、
    前記第２のアンテナ対は、他のアンテナ対と信号通信状態に第１誘電体を介して配置され、
    前記第１誘電体は、生きた組織を含み、
    （ｇ）可変周波数パワー生成機を更に有し、
    前記可変周波数パワー生成機は、前記各アンテナ対を信号通信可能状態にある
    ことを特徴とする請求項７記載の分子分光装置。
  11. 前記第１と第２のアンテナの対は、隣接して配置される
    ことを特徴とする請求項１０記載の分子分光装置。
  12. 前記第１と第２のアンテナの対は、異なる第１共振周波数を有する
    ことを特徴とする請求項１０記載の分子分光装置。
  13. 前記第１と第２のアンテナの対は、生きた器官のオーバーラップする部分をサンプルする為に、オーバーラップする
    ことを特徴とする請求項１０記載の分子分光装置。
  14. 前記第１と第２のアンテナの対の一方の対は、他方の対の中にコイル状に巻かれ、同一面内に配置される
    ことを特徴とする請求項１０記載の分子分光装置。
  15. 前記第２の誘電体媒体（８０２）は、３００μｍ−５ｍｍの間の厚さを有する
    ことを特徴とする請求項１０記載の分子分光装置。
  16. （ａ）サンプル媒体を用意するステップと、
    前記サンプル媒体を介して、分子種の複数の濃度は、既知であるか又は分子分光プロセスの手段で決定でき、
    （ｂ）一対のコイル状のアンテナを、誘電体分光測定の電極として用意するステップと、
    （ｃ）前記一対のアンテナを、前記サンプル媒体を通して通信可能に配置するステップと、
    （ｄ）前記一対のアンテナの少なくとも一方に、第１周波数でパワーを与えるステップと、
    （ｅ）前記（ｄ）ステップの間、前記第１周波数から第２周波数の範囲を走査するステップと、
    前記第１周波数と第２周波数の間の差が、第１周波数範囲を表し、
    （ｆ）前記（ｅ）ステップを複数回繰り返すステップと、
    各ステップ（ｆ）は、既知又は分子分光法により決定された分子種の濃度をに対応し、
    （ｇ）前記（ｆ）ステップの間、前記一対のアンテナの一方から、信号を獲得するステップと、
    このステップにより、複数の信号伝搬パラメータの値を決定し、
    （ｈ）前記信号伝搬パラメータと、既知または決定された分子種の濃度の第１サブセットとの第１相関積を計算するステップと、
    （ｉ）前記信号伝搬パラメータと、既知または決定された分子種の濃度の第２サブセットとの第２相関積を計算するステップと、
    前記第２サブセットは、第１サブセットより大きく
    （ｊ）前記第１相関積と第２相関積とを、第１周波数範囲にわたって比較するステップと、
    （ｋ）前記第１周波数範囲内に選択領域を有する信号伝搬パラメータを特定するステップと、
    前記相関積の絶対値は、５０ＭＨｚの幅を有する連続する第２周波数範囲にわたって、０．７５以上である
    （ｌ）前記（ｋ）ステップで特定された信号伝搬パラメータの積分値を、Ｑ−バンドパラメータを提供する連続する第２周波数にわたって、計算するステップと、
    （ｍ）Ｑ−バンドパラメータと既知または決定された分子種の濃度との相関を計算するステップと、
    このステップにより、校正式を与える
    を有する
    ことを特徴とする媒体中の分子種の濃度を決定する分子分光装置を構成する方法。
  17. （ｎ）前記（ｆ）ステップの間、前記媒体の温度を測定するステップと、
    これにより、複数の信号伝搬パラメータの値を決定する
    ことを特徴とする請求項１６記載の方法。
  18. （ｏ）複数のＱ−バンドパラメータを獲得するステップと、
    （ｐ）前記Ｑ−バンドパラメータを、（ｉ）−（ｖ）の内の少なくとも１つで特徴付けるステップと、
    （ｉ） Ｓ／Ｎ比
    （ｉｉ） 再配置エラー
    （ｉｉｉ） 温度安定性
    （ｉｖ） 時間安定性
    （ｖ） 分子種の既知または決定された濃度の相関の質
    （ｑ）前記複数の特徴付けられたＱ−バンドパラメータから、前記のステップ（ｐ）に基づいて、小さなサブセットを選択するステップと、
    前記（ｍ）ステップは、前記小さい方のサブセットから選択されたＱ−バンドパラメータを用いる
    ことを特徴とする請求項１６記載の方法。
  19. 前記媒体は、流体と生きた組織の少なくとも一方であり、
    前記分子種は、糖である
    ことを特徴とする請求項１６記載の方法。
  20. 前記（ａ）ステップは、複数の異なる濃度の複数の分子種を提供するステップを含み、
    前記（ｌ）ステップは、複数のＱ−バンドパラメータを提供し、前記各Ｑ−バンドパラメータは異なる分子種と相関付けられる
    ことを特徴とする請求項１５記載の方法。
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